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Fisiopatología e inmunología de la

esclerosis múltiple

Pathophisiology and immunology of multiple sclerosis


José Enrique Vargas Manotas, Basilio Vagner Ramírez

RESUMEN
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central
(SNC) mediada por células T. Patológicamente se caracteriza por desmielinización, inflamación multifocal,
gliosis y pérdida de oligodendrocitos y axones
La etiología de la EM no está totalmente descifrada pero hay una fuerte evidencia de factores de riesgo gené-
ticos y ambientales. Con respecto al “riesgo” genético, existen genes que han demostrado susceptibilidad para
EM como los del sistema HLA II y sus haplotipos extendidos.
PALABRAS CLAVES. Esclerosis Múltiple, Inflamación, Respuesta Autoinmune, Autoinmunidad (DeCS).
(José Enrique Vargas Manotas, Basilio Vagner Ramírez. Fisiopatología e inmunología de la esclerosis múl-
tiple. Acta Neurol Colomb 2012;28:3 (Supl 3:1)5-10).

SUMMARY
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS)
mediated by T cells. Characterized pathologically by demyelination, multifocal inflammation, gliosis and loss
of oligodendrocytes and axons.
The etiology of MS is not fully decoded but there is strong evidence of genetic risk factors and environmental.
With regard to “risk” genetic, there are genes that have shown susceptibility to MS and the HLA system II
and extended haplotypes.
KEY WORDS. Multiple Sclerosis, Inflammation, Degeneration, Autoimmunity (MeSH).
(José Enrique Vargas Manotas, Basilio Vagner Ramírez. Pathophisiology and immunology of multiple scle-
rosis. Acta Neurol Colomb 2012;28:3 (Supl 3:1)5-10).

INTRODUCCION drocitos y axones (3). Existen 4 formas clínicas de


La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad la EM, recaída remisión (RR), secundaria progresiva
crónica inflamatoria autoinmune del sistema ner- (SP), primaria progresiva (PP) y primaria recaída (PR)
vioso central (SNC) mediada por células T (1,2). (4). El síndrome clínico aislado (SCI) caracterizado
Patológicamente se caracteriza por desmielinización, como la manifestación inicial de la enfermedad es
inflamación multifocal, gliosis y pérdida de oligoden- un primer episodio neurológico causado por infla-

Recibido: 7/03/12. Revisado: 10/04/12. Aceptado: 21/08/12.


José Enrique Vargas Manotas, Neurólogo Clínico, Especialista en diseño y evaluación de proyectos, Especialista en gerencia hospitalaria,
Especialista en gerencia de la calidad, Diplomado en demencias, Diplomado en mercadeo en salud, Director de investigaciones en neu-
rología BIOS, Miembro comité de ética independiente Fundación BIOS. Barranquilla. Basilio Vagner Ramírez. Médico, Especialista en
Neurología clínica. Jefe de la Sección de Neurología, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia. Docente asociado de Neurología
clínica, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana y CES, Medellín, Colombia.
Correspondencia: basilio_vagner@hotmail.com

Acta Neurol Colomb Vol. 28 No. 3 Septiembre Suplemento (3:1) 2012


Revisión
mación/ desmielinización en uno o más sitios del superficie de las células presentadoras de antígenos
SNC (5,6). (APC), un ejemplo de estas células los constituyen
los macrófagos monocitos en la periferia y células
La etiología de la EM no está totalmente des-
dendríticas y microgliales del SNC. La unión al TCR
cifrada pero hay una fuerte evidencia de factores
de riesgo genéticos y ambientales (7). Con res- por el complejo antígeno-MHC desencadena una
pecto al “riesgo” genético, existen genes que han señal que estimula las células T, sin embargo si bien
demostrado susceptibilidad para EM como los del la señal TCR es necesaria para la activación de la
sistema HLA II y sus haplotipos extendidos, HLA- célula T usualmente no tiene suficiente intensidad
DRB5*0101-HLADRB11501-HLA-DQA1*0102- para activarla, por lo que se requieren otras señales,
HLA-DQB1*0602 (8, 9). Otros genes implicados no llamadas señales coestimuladoras (16).
relacionados con HLA fueron el receptor alfa de la Varias familias de moléculas coestimuladoras y
interleucina 7 (IL7R), el receptor alfa de la interleu- sus receptores de células T (RCT) desempeñan pape-
cina 2 (IL2Rα) y el miembro 1B de la familia kinesina les fundamentales en la regulación de las respuestas
(KIF1B) (10-13). Como factor de riesgo ambiental, inmunes. Un sistema coestimulador importante en la
se propone al virus de Epstein-Barr (VEB) ya que activación de células T en EM, está representado por
existe evidencia (seropositividad) de un potencial las moléculas CD28 CTLA-4, unidas a la APC por
rol activador de éste en la mayoría de los pacientes el CD80 o CD86. La unión de CD2-CD80 estimula
de EM (14). la célula T, mientras que la unión CD80-CTLA-4
La patogénesis de EM presenta un componente puede producir una señal inhibidora (17) (Figura 1).
inflamatorio y uno degenerativo (15). El componente La naturaleza del antígeno que se presenta en
inflamatorio está relacionado con la exacerbada res- EM y la producción coestimuladora de citocinas
puesta inmune celular y humoral, que causa desmie- dentro del nódulo, polarizan la diferenciación celular
linización y pérdida de oligodendrocitos; la respuesta a CD4+ T helper 1 (TH1), TH2, TH17 o células
neurodegenerativa es la responsable del incremento T reguladoras (TReg) y CD8+ citotóxicas. Estas
de la discapacidad, pérdida axonal y atrofia cerebral. células autoreactivas luego de su expansión clonal
circulan por arterias leptomeníngeas y atraviesan la
barrera hematoencefálica (BHE); en la disrupción
FISIOPATOLOGÍA de la BHE, interviene un complejo de moléculas
La esclerosis múltiple es una enfermedad específicas de adhesión celular como la molécula de
mediada por células Th1 CD4+, como han demos- adhesión intercelular I (ICAM-1) y la molécula de
trado los estudios en encefalomielitis autoinmune adherencia celular vascular 1 (VCAM1). Los ligandos
experimental (EAE), modelo por excelencia de la para ICAM-1 y VCAM-1 (LFA-1 y VLA-4, respec-
patología en el cual los ratones luego de ser inmuni- tivamente) se identifican en las células inflamatorias
zados con péptidos derivados de mielina, desarrollan perivasculares en las lesiones de EM. En los estudios
una enfermedad similar a la EMRR, caracterizada por realizados con anticuerpos monoclonales dirigidos
inflamación del SNC y desmielinización. contra VLA-4 se observa una disminución de la
infiltración por células inflamatorias. Algunas meta-
La cascada de activación inmunológica en
loproteinasas como MMP-9 y MMP-2 también están
EM comienza con la activación de la respuesta
involucradas en la disrupción de la BHE en pacientes
inmune innata a través de las células dendríticas
probablemente por respuesta regulatoria a células con EM, digieren la fibronectina y el colágeno de la
T; la presentación de antígeno entre células T y membrana basal (18, 19) (Figura 2).
célula presentadora de antígeno (APC) permite la Al atravesar la BHE y llegar al SNC, las células
expansión clonal en el nódulo linfático. Las células T (Th1, Th17, CD8+ citotóxicas y células B.) son
T reconocen antígenos que se unen con fuerza sufi- reactivadas, clonalmente expandidas y diferencia-
ciente a su receptor (TCR); para que este proceso das por un autoantígeno presentado por las células
se de, el fragmento de antígeno apropiado debe ser dendríticas (20). Conjuntamente, los astrocitos y la
presentado al TCR en la zona del complejo mayor de microglia activada incrementan la producción de
histocompatibilidad (MHC), el cual se expresa en la citocinas inflamatorias, especies reactivas de oxígeno,

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Figura 1.
Actividad de las moléculas coestimuladoras.

Figura 2.
Diferenciación linfocitaria y actividad

excitotoxicidad por glutamato y la producción de de los canales de sodio-calcio, es decir eflujo de sodio
anticuerpos contra la proteína de mielina (Tabla 1). e influjo del calcio, lo cual produce daño celular
mediado por la cascada de calcio que intervienen en
la fisiopatología de la EM. Adicionalmente el óxido
Degeneración axonal nítrico (ON), induce daño mitocondrial y la hipoxia
El daño axonal en pacientes con EM, es el resul- debido a la inflamación perivascular contribuye a la
tado de la desmielinización y la expresión anormal falla de energía axonal, lo cual se traduce en la pérdida
de canales de sodio localizados en la membrana, tal funcional de producción de ATP y la habilidad del
fenómeno se presenta por el intento de restablecer axón de mantener el potencial celular y de exportar
la conducción normal incrementando la entrada de Na+. La entrada de Ca2+ aumenta desproporcio-
sodio a la célula, esto produce una disminución y nadamente su concentración intracelular, activa la
potencial bloqueo en la velocidad de conducción. expresión de enzimas como la óxido nítrico sintasa
Posteriormente, se presenta una inversión en el flujo (NOS), las proteasas y las lipasas (21). Por último,

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Tabla 1. Células, complejos celulares y respuesta inmune.

CÉLULAS TH1 (CD4+) Expresan interferón gama (IFN-‫)ץ‬, factor de necrosis tumoral beta (FNT-β), IL2, óxido
nítrico y activan los macrófagos (17)
CÉLULAS Th17 (CD4+) Liberan IL17, la cual tiene una acción proinflamatoria y se ha encontrado en altas
concentración de mRNA en pacientes con EM. Su supervivencia y crecimiento depende
de la liberación de IL23 por los macrófagos y células dendríticas.(22)
CÉLULAS Th2 (CD4+) Liberan, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 y factor trasformador del crecimiento β, regulando de
esta manera el sistema inmune y limitando la inflamación. (21)
CÉLULAS CD4+ CD25+Treg Regulan la acción inflamatoria. Aunque la concentración de número de células T
reguladoras ha resultado similar en sangre periférica y en LCR de pacientes con EM con
respecto a controles sin enfermedad, estas células han presentado defectos en la
capacidad de suprimir la respuesta inmune contra mielina (16).
CÉLULAS CD8+ Células efectoras directas, encontrándose líneas clónales u oligoclonales en los sitios
de lesión. Se encuentran en mayor proporción en las lesiones y promueven la
permeabilidad vascular de SNC. Cuando son reactivadas entran en contacto directo con
el axón, ocasionando un fenómeno de desmielinización y liberación de sustancias
citotóxicas con la capacidad de ocasionar transección neural (17).
CÉLULAS B Rol importante en la producción constante de inmunoglobulinas en LCR y en la síntesis
de tejido linfoide en el cerebro de pacientes con EMSP. En la mayoría de los casos,
existe síntesis oligoclónal de IgG). En EM el plasmoblasto presenta una corta vida, son
células principalmente productoras de anticuerpos, y tanto las células B como los
monocitos se correlacionan con la progresión de la enfermedad y a su vez facilitan el
aumento de moléculas coestimuladoras. Las células B como la microglía son células
APC (20).

los canales Nav de los axones, incrementan la acti- La placa aguda representa la primera etapa de for-
vación de la microglia y de los macrófagos, lo cual mación de la lesión, se caracteriza por presentar már-
contribuye a la producción de los ON y de mayor genes definidos de la pérdida de mielina, infiltración
fagocitosis (22). de células inmunes y el edema del parénquima. Los
componentes de flujo de células inmunes alrededor
Adicionalmente, se han asociado al daño axonal
de los vasos (denominado manguito perivascular)
citoquinas, superóxidos, células T CD8+ y la exci-
incluyen los linfocitos T, monocitos y macrófagos.
totoxicidad por glutamato.
Las células que expresan CMH, se distribuyen de
manera uniforme por la lesión, se cargan de lípidos y
La Placa extraen de manera activa la mielina de los axones. Hay
reactividad glial en toda la lesión, sobre todo en los
Las placas de desmielinización inflamatoria en astrocitos hipertróficos. Sin embargo, las cicatrices
el SNC, son la característica patológica de la EM. gliales densas no son típicas de la placa aguda (6).
La destrucción de la mielina y de oligodendrocitos
La placa crónica se caracteriza por presentar una
son elementos esenciales de la placa, la cual está
región de hipocelularidad con la pérdida de mielina
compuesta por una amplia variedad de características
y cicatrices gliales. La placa crónica se divide en
patológicas e inmunológicas.
dos formas demostrando evolución temporal de la
Tradicionalmente, la clasificación de la placa de destrucción activa que se presenta en el borde de la
EM, se ha basado en la progresión temporal, o en las lesión (placa crónica activa) y una lesión que carece
etapas de la destrucción inflamatoria. En consecuen- de la destrucción inflamatoria activa (placa silenciosa
cia, las lesiones agudas, crónicas activas y crónicas crónica). En las lesiones crónicas activas, la inflama-
silenciosas, se creen que se producen a lo largo de ción continúa a lo largo del borde, con una apariencia
una línea de tiempo (23). histológica similar a las lesiones agudas, presentan

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microglia, macrófagos activados y los vasos san- REFERENCIAS
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La presencia de anticuerpos y complemento
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es característica en las lesiones crónicas activas. Se remitting multiple sclerosis: pathology of the newly
observan a menudo áreas de remielinización en el forming lesion. Ann Neurol. 2004; 55: 458-468.
borde de las lesiones, pero puede abarcar la totalidad 3. NOSEWORTHY, JH, LUCCHINETTI, C, RODRI-
de la lesión. GUEZ, M, WEINSHENKER BG. Multiple sclerosis,
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Las lesiones crónicas silenciosas se caracterizan
4. LUBLIN FD, REINGOLD SC. “Defining the clini-
por la pérdida de los rasgos inflamatorios a lo largo cal course of multiple sclerosis: results of an inter-
de los bordes. Es poco común encontrar remielini- national survey. National Multiple Sclerosis Society
zación y células progenitoras de oligodendrocitos (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of
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debido al fenómeno “burn out”, en el que hay 46: 907–911.
mínima actividad inflamatoria en los bordes de la 5. MILLER D, BARKHOF F, MONTALBAN X,
lesión. Esta característica se acompaña de una pér- THOMPSON A, FILIPPI M. Clinically isolated syn-
dida total de los oligodendrocitos y una reducción dromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natu-
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degradación de la mielina; el patrón III, por la acen- 10. ZHANG Z, DUVEFELT K, SVENSSON F, MAS-
tuada pérdida de oligodendrocitos en el borde activo TERMAN T, JONASDOTTIR G, SALTER H, EMA-
HAZION T, HELLGREN D, FALK G, OLSSON
de la lesión y de la glicoproteína asociada a la mielina, T, HILLERT J, ANVRET M. Two genes encoding
y el patrón IV, por la distrofia de los oligodendro- immune-regulatory molecules (LAG3 and IL7R)
citos y la ausencia de placas de remielinización. Es confer susceptibility to multiple sclerosis. Genes
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importante destacar que estos distintos patrones se
11. BOOTH DR, ARTHUR AT, TEUTSCH SM, BYE
pueden observar consistentemente dentro de las C, RUBIO J, ARMATI PJ, POLLARD JD, HEARD
muestras de un mismo paciente, pero pueden variar RN, STEWART GJ. Gene expression and genotyp-
entre pacientes, lo que indica el patrón individual de ing studies implicate the interleukin 7 receptor in the
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