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Rev Fac Med UNAM Vol. 53 No. 2 Marzo-Abril, 2010

Artículo original

Farmacogenética y farmacogenómica:
hacia una medicina personalizada
Samuel Banda Gurrola, Esteban Jovani Torres Guevara, Héctor Javier Chávez Ramírez

Facultad de Medicina, Universidad Juárez del Estado de Durango, México

Resumen tras en unos no existía efecto terapéutico, en otros ocurría
una reacción de toxicidad; en ambos casos, con el conse-
Tras la reciente secuenciación del genoma humano, exis- cuente fracaso de la terapia. Sin embargo, durante mucho
te una brecha cada vez más grande entre las capacidades de tiempo dichos problemas se agruparon bajo la denomina-
la tecnología biomédica y las habilidades diagnósticas del ción de «idiosincrasia», y las explicaciones a ese fenómeno
clínico en su práctica diaria. Dentro de las herramientas de nunca se tomaron en cuenta, o no se indagó en ellas.
las nuevas ciencias genómicas está la farmacogenómica, En 1959, Vogel fue el primero en introducir el término
junto con su predecesora: la farmacogenética, disciplinas farmacogenética para explicar la variación individual en la
que intentan predecir la manera en que un individuo en es- respuesta a medicamentos,1 basándose en estudios previos
pecífico responde a la administración de algún fármaco en que demostraron la variación en la actividad de diversas
especial, lo que anteriormente se denominó «idiosincrasia a enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos, varia-
medicamentos», con la finalidad de personalizar la terapia. ción que se presentaba incluso en gemelos univitelinos,
Este artículo tiene por objetivo hacer una revisión sencilla quienes comparten el 100% de sus genes.1,2 Con el adveni-
de las bases genéticas de la respuesta a fármacos que tienen miento de las tecnologías basadas en el ADN se logró la
importancia clínica. secuenciación completa del genoma humano, y con ella la
llegada de las ciencias genómicas que estudian el genoma
Palabras clave: Farmacogenética, farmacogenómica, como un todo y no enfocándose en genes específicos.
medicina personalizada, polimorfismos, citocromo P450. Destaca la medicina genómica, cuya finalidad es predecir
la susceptibilidad de una persona a diversas enfermedades, a
Summary fin de modificar factores como el estilo de vida; y dentro de
aquélla surge la farmacogenómica, que estudia en su conjun-
Alter the whole genome sequentiation, there is a bigger to a todos los genes farmacológicamente relevantes.3
gap between the capabilities of biomedical technology and Determinantes de la respuesta a fármacos. Los factores
the diagnostic of the clinician on its practice. One of the que influyen en el desempeño de una sustancia en el orga-
genomic sciences is the pharmacogenomics; the discipline, nismo son numerosos. Se les puede dividir en aquéllos pro-
like its predecessor, pharmacogenetics, attemps to predict pios del fármaco, como la presentación del mismo y la do-
the way a specific individual reacts to a medicament, for- sis/vía; los debidos a patología hepática o renal subyacente,
merly called «medicament idiosyncrasy», with the aim of que per se requieren de ajuste de dosis; y aquellos que son
personalize the therapy. The objective of this article is to propios del individuo, en estos últimos tenemos el aspecto
make a simple review of the genetic basis of medicament genético (figuras 1 y 2). Hay que recalcar que la respuesta a
response with a clinical importance. fármacos es algo «multifactorial».
El genoma humano es muy variable, si bien sólo el
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Key words: Pharmacogenetics, pharmacogenomics, per-
sonalized medicine, polymorphisms, cytochrome P450.
1.5% del mismo es finalmente expresado como una pro-
teína, a lo largo de toda la secuencia podemos encontrar
sitios en los que pueden ocurrir cambios bases; («errores
Introducción de ortografía» genéticos); estos sitios se ha estimado que
los hay cada 1,000 pares de bases (bp),4 a estos cambios
Desde que se empezaron a utilizar los fármacos, se hizo se les denomina polimorfismos de un solo nucleótido
evidente que algunos individuos respondían mejor o peor (SNP); también existen las repeticiones de tripletas de
al mismo medicamento, incluso a las mismas dosis; mien- bases, o polimorfismos de longitud, esta denominación

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Lógicamente.Samuel Banda Gurrola y cols. lo cual lo activa o inactiva. hidrolasas. Factores que condicionan la respues- ta a fármacos. • Receptores dógenas para eliminarlas del organismo.com Figura 1. además • Metabolizador intermedio de ser la fuente de la variabilidad biológica. 56 .2 Dentro de las enzimas implicadas en el metabolismo de Por ende. capaces de mediar en reacciones www. cromo P450. La variación se da a diversos niveles: etcétera. Constituyen una superfamilia de en- variaciones en el fenotipo del individuo: zimas con un grupo hemo. y de acuerdo • Metabolizador rápido o extensivo (EM) con el análisis inicial del genoma humano. • Otras enzimas llevadas a cabo preferentemente por el P450. de «polimorfismo» es porque suelen darse en más del 1% • Metabolizador lento (PM) de la población. la respuesta de un individuo a un fármaco podrá ir fármacos encontramos el extenso grupo de enzimas del cito.medigraphic. a diferencia de las mutaciones. los • Canales iónicos SNPs de estas enzimas son importantes en su funcionamien- to. la segunda • Transportadores de membrana fase consiste en conjugaciones con diversas sustancias en. recordando que el metabolismo se divide en fases: La fase 1 consiste en modificaciones a los grupos polares de • Citocromo P450 las moléculas de un fármaco. numerosas transferasas. existen cerca • Metabolizador ultrarrápido de 7 millones de SNPs. proteasas. Con base en polimorfismos y metabolismo se obtienen Citocromos P450. desde un fracaso terapéutico hasta una reacción de toxicidad.

o bien acelerarlo. La medicina genómi- ca y la práctica diaria. mismo que se retiró del CYP1A1. funciones. especialmente en la producción de factores rela- subfamilia A y alelo 1. Es bien conocido debido a que sus polimorfis- presión de P450: se unen a un receptor nuclear denominado mos influyen sobre el metabolismo del agente mefenitoína. Una característica importante es que son inducibles y ducción de dichos factores. Estos compuestos representan secundario de esta última. también puede ser inducido por el nifedipino. Artículo original de oxidación-reducción. y de diversas reacciones vada inducción de CYP1A1 y puede tener un riesgo mayor de endógenas. y reduce el metabolismo del pueden ser también inhibidos mediante mecanismos diver.7 Aproxi.6. participa en la activación de mercado en agosto de 2001 tras ocurrir varias muertes por numerosos compuestos procarcinógenos que en la vejiga acti. AhR (receptor de aril-hidrocarburos). jantes del endotelio9. al igual que otros inhibidores de la bomba de protones. H. la rabdomiólisis es un efecto nas.9 sos.5 por ejemplo. y se encargan del metabolismo de madamente una décima parte de la población muestra una ele- fármacos. Además.medigraphic. CYP2C8 está involucrado en el metabolismo bolismo de otro.com Figura 2. una letra que indica CYP2C8. 57 . rabdomiólisis en pacientes que lo recibieron en combina- van arilaminas presentes en numerosos colorantes. Se ha identificado un polimorfismo en nes distintos del citocromo P450 en todos los organismos este gen (CYP2C8*3) que afecta significativamente a la pro- vivos.10 un buen ejemplo de cómo una sustancia puede inducir la ex. de numerosos tóxicos. Participa en la conocida reacción del ácido ara- la subfamilia y otro número que designa el gen de que se quidónico para formar numerosos compuestos con diversas trate.8 número que designa a la familia P450. del cual se sospechó que inhibía el que en el pulmón son responsables de la activación de nitrami. mientras ción con gemfibrozil. pylori debido a que el omeprazol es sustrato de CYP2C19. CYP1A1 significa el gen P450 de la familia 1. dioxinas e hidrocarburos.11 www. Se han identificado más de 400 ge. éste funciona como un Los polimorfismos influyen también en el tratamiento contra factor de transcripción que favorece la síntesis de citocromos. CYP2C19. Junto con CYP1A2. que posteriormente activarán las sustancias tóxicas. Así. un medicamento puede inhibir el meta. metabolismo de cerivastatina. del hipolipemiante cerivastatina. paclitaxel. Se denominan con la raíz CYP seguido de un desarrollar determinados tipos de cáncer.

técnicas como la reacción en cadena de polime- G6PD. luego de la ingestión de dichos agentes.17 miento se da en la comunidad afroamericana. β-bloquean. La barrera hematoencefálica funciona usuales. entre los que se incluyen antihipertensivos como como una bomba que elimina hacia la luz diversos com- debrisoquina. na. Existe un polimorfismo en la posición 3435 (C3435T). otros. investigación de nuevos fármacos para tomar en cuenta las El gen NAT2 es muy polimórfico y también tiene un pa. aunque tam- bolizar a cerca de la quinta parte de los medicamentos más bién en otras partes. doras.15 Tecnología Para una lista completa de todos los polimorfismos y su significado remitir al lector a la página web del Comité de Para poder tipificar todos aquellos genes de interés. antipiréticos. cuyo mejor rendi- www.14 Algunos polimorfismos aumen. orina de color negro. El gen «Multidrug Resistance 1» (MDR1) una realidad inminente. colchicina.ki. el utilizar ARN y no ADN es posible analizar y cuantificar la paciente desarrolla fiebre. etcétera.medigraphic. entre ellos numerosos medicamentos. en un peque- respuesta a numerosos biomedicamentos. lo que disminuye la expresión del gen. ranitidina. como sería si se anemia hemolítica. En cuanto a inhibidores encontra- un papel importante en la hepatotoxicidad por acetaminofen mos: esteroides. antiarrítmicos como flecainida. Esta enzima es inducible por uno de sus princi. ingeniería recombinante. DOCUMENTO lo que impidePOR ES ELABORADO la toxicidad de mu- MEDIGRAPHIC hibridizan con el ARN del sujeto de estudio. cuando las tecnologías genómicas son MDR1 (P-GP).20 Conclusiones Transportadores En estos tiempos. y antip. entre y tetracloruro de carbono. para la tipificación de genes de importancia así como con el grado de invasividad de este cáncer en la en farmacología. NAT2).Samuel Banda Gurrola y cols. yor riesgo de Parkinson. o microarreglo.12. predisponien. En estos momentos pel importante en la activación de arilaminas. que posterior- tales como sulfamidas. y consiguientemen- rio tener en cuenta la condición del paciente respecto al te los valores de P-Gp en el duodeno. y se piensa que este último tiene bidores de la proteasa. Actualmente existen en el mercado los primeros kits dis- transferasa (NAT1. que da lugar a una hemólisis grave en ción merece el «microarray». mente se escanea y se analiza con software especializado. Esta enzima par. como la primaquina y cloroquina. variaciones genéticas entre individuos. dadero reto. ivermectina. pues debe aprender no sólo de exploración físi- 58 . ción permite que el fluorocromo emita luz. Al mentos antimaláricos.19 y se están modificando los protocolos de pared vesical. que per- Otras enzimas miten el análisis de miles de genes a la vez en una estación de trabajo. dicha proteína se expresa fundamen.se nuevas ciencias genómicas se valen de técnicas novedosas. basados en la tecnolo- de acetilador lento y la presencia de carcinoma de vejiga. la otra realidad es que éstas se ale- da lugar a una glicoproteína transmembranal denominada jan cada vez más del médico. y no sólo su presencia. dicha hibrida- chas sustancias.3 Otros sustratos de P-Gp incluyen: tetraciclinas. seen la mutación tendrán una absorción intestinal de la di- cinoma pulmonar. condicionan- tes como metoprolol y propanolol. talmente en el borde libre de los entericitos. rasa (PCR). Es bien conocida la deficiencia de glucosa-6-fos. ño casete se colocan muchas sondas en posiciones específi- ticipa en la generación y mantenimiento del glutatión y cas. goxina notablemente disminuida. nitrofuranos y medica. las personas que po- CYP2D6. ya existe un medicamento autorizado.18 tan el riesgo de intoxicación por exposición a plaguicidas diversos. doxorrubicina y varios antirretrovirales inhi- pales sustratos: el etanol. cimetidi- CYP2E1. y los pobres metabolizadores tienen ma. CYP6D6. N-acetiltransferasas Impacto y perspectivas Se han clonado y secuenciado los genes de la N-acetil.com do tanto a cáncer vesical como pulmonar en pacientes fuma- dores o laboralmente expuestos. automatizadas y en muchos casos miniaturizadas.cypalleles. Este miembro de los CYP’s se encarga de meta. opioides. Los grandes metabolizadores poseen riesgo de car. gos los fármacos psiquiátricos y cardiovasculares es necesa. las Nomenclatura de los alelos del P450 en www. para quien constituye un ver- glicoproteína P (P-Gp).16 usara ADN. antidepresivos. Se ha asociado con el fenotipo ponibles para el laboratorio clínico. unidas a moléculas fluorescentes (fluorocromos) y se NADPH ESTE intracelulares. Especial men- fato-deshidrogenasa. sicóticos como el haloperidol y la tioridacina.8. puestos. gía microarray.13 Se han detectado varios SNPs en las secuencias codifica- Se ha sostenido recientemente que para utilizar sin ries. do así la biodisponibilidad de los mismos. ictericia y expresión de un gen.

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