JEJUM INTERMITENTE & IMPLICAÇÕES METABÓLICAS

Ana Beatriz Baptistella

Gustavo Barbosa dos Santos

As recomendações usuais para ingestão alimentar sugerem maior fracionamento do número

de refeições diárias, com intervalos de 2 a 3 horas, totalizando 5 a 6 refeições por dia. Alguns
possíveis efeitos metabólicos dessa intervenção para a saúde incluem (a) maior saciedade; (b)
redução de episódios compulsivos; (c) maior biodisponibilidade dos nutrientes; (d)
manutenção de níveis sanguíneos constantes de compostos bioativos; (e) melhor regulação
glicêmica; (f) redução do nível de cortisol sanguíneo; entre outros. De uma forma geral, o
aumento do fracionamento das refeições (> 3 refeições/dia) tem sido associado com maior
tempo de esvaziamento gástrico, aumento das concentrações de hormônios intestinais
envolvidos na saciedade e menores níveis plasmáticos de insulina e glicose1,2. Além disso, essa
conduta contribuiria para o controle de peso, por evitar longos períodos de jejum e aumentos
na secreção de cortisol que, em longo prazo, poderiam prejudicar o processo de
emagrecimento.

Neste sentido, a revisão sistemática e metanálise de Nakamura, Walker e Ikuta (2016)3 avaliou
os efeitos do jejum e da restrição calórica sobre os níveis de cortisol plasmático como um
indicador de estresse durante estas condições. Foram analisados 13 estudos (n=357), dos quais
4 empregaram o jejum em sua metodologia (com duração entre 2,5 a 6 dias; n=39) e os demais
a restrição calórica (duração de até 360 dias; n=318). Em comparação à restrição calórica, o
jejum ocasionou elevação mais significante do cortisol, o que sugere, segundo os autores, a
ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em condições de restrição alimentar severa3.
Contudo, em situações menos severas de restrição calórica, os níveis de cortisol foram
aumentados apenas durante o primeiro período, e tendem a reduzir ao longo do tempo da
intervenção se aproximando aos níveis basais, indicando que esta elevação é transitória e mais
expressiva apenas durante o jejum mais severo em curto prazo3. Vale ressaltar que o cortisol
sérico não é considerado padrão-ouro na avaliação do estresse e, ademais, os estudos
incluídos apresentaram grande heterogeneidade de metodologias e baixo número amostral, o
que, em conjunto, impossibilita estabelecer uma relação causal.

Com o objetivo de avaliar os efeitos do fracionamento de refeições em parâmetros

metabólicos de mulheres com síndrome do ovário policístico (SOP), pesquisadores da Grécia4
compararam os efeitos de dois padrões alimentares: seis versus três refeições ao dia. Para
tanto foram randomizadas, 40 mulheres com SOP, com IMC médio de 27 kg/m 2, recebendo
uma dieta padrão isocalórica com 40% de carboidratos, 25% de proteínas e 35% de lipídios
durante 12 semanas, consumida em três ou seis refeições ao dia; após esse primeiro período
os grupos foram cruzados e seguiram a nova intervenção por mais 12 semanas. Durante esse
período foram realizadas, quinzenalmente, avaliações antropométricas, aceitação da dieta,
fome subjetiva, saciedade e o desejo por alimentos. Com relação aos parâmetros metabólicos,
foram realizadas as seguintes avaliações pré- e pós-intervenção: glicemia e insulinemia de
jejum; hemoglobina glicada (HbA1c), marcadores hepáticos e do perfil lipídico, além do teste
de tolerância oral a glicose (com carga de 75g de glicose)4.

Não houve, entre os grupos, diferença significativa na saciedade ou no desejo de comer. Ou

seja, consumir um número menor de refeições ao longo do dia não interferiu negativamente
na saciedade e no desejo de comer, apesar de os indivíduos consumindo seis refeições ao dia
terem apresentado menor sensação de fome4.

Com relação aos parâmetros antropométricos, as duas intervenções levaram a reduções

semelhantes na circunferência da cintura e no IMC. Já para os marcadores metabólicos, o
maior número de refeições ao longo do dia promoveu menores níveis plasmáticos de insulina
de jejum e aumento significante na sensibilidade a insulina após o teste de tolerância oral a
glicose4.

Esses resultados são corroborados por outros trabalhos com metodologia semelhante, em
mulheres eutróficas e obesas, indicando efeitos benéficos do maior fracionamento das
refeições nos marcadores de insulina5-8. Entretanto, há estudos com resultados conflitantes
aos citados, que não encontraram melhora significativa nos níveis de insulina, mesmo entre
indivíduos com sobrepeso e/ou obesidade9-11. Assim, não há um consenso sobre os efeitos
desse tipo de intervenção em outros marcadores bioquímicos e antropométricos, nem
resultados com estudos de longo prazo.

Outro ponto de discussão com relação ao fracionamento diário das refeições é a sensação de
fome. A princípio, um maior fracionamento das refeições levaria ao controle da fome. De fato,
Bachman & Raynor (2012)12 encontraram essa relação: mulheres recebendo dietas (entre 1200
e 1500 calorias) fracionadas a cada 2 a 3 horas (totalizando cerca de 6 refeições/dia)
apresentaram redução significante da fome, após 6 meses de acompanhamento, quando
comparadas ao fracionamento diário de 3 refeições. Esses resultados são corroborados por
diversos estudos apresentados no simpósio “Eating Patterns and Energy Balance: A Look at
Eating Frequency, Snacking, and Breakfast Omission”, em 2009, indicando melhor controle do
apetite com o fracionamento de 6 refeições ao dia, quando comparado a 3 refeições/dia13.
Entretanto podemos destacar também resultados conflitantes: Leidy e colaboradores (2010)14
observaram que uma dieta hiperproteica é capaz de promover saciedade e plenitude
independentemente do fracionamento das refeições; porém quando comparado ao consumo
de 3 refeições por dia, o padrão com 6 refeições por dia promoveu menor plenitude,
independente da quantidade de proteína ingerida em indivíduos obesos ou com sobrepeso.
Contrariamente, indivíduos magros apresentaram mais fome e maior desejo de comer quando
consumiram 6 refeições ao dia, em comparação com 3 refeições/dia, associada com maior
área sobre a curva para as análises de glicemia e menores valores para a curva de
insulinemia15. Esses resultados indicam que essa intervenção não promoveu reduções nos
níveis de glicemia e insulina entre as refeições que pudessem influenciar a sensação de fome –
efeitos atribuídos ao consumo de dietas isocalóricas entre os dois modelos de intervenção15.

Diante desses resultados, é importante refletirmos sobre as práticas nutricionais adotadas no

consultório em relação ao fracionamento das refeições, com o objetivo de respeitar a rotina
alimentar do paciente. É importante considerar quais aspectos clínicos podem ser beneficiados
com a manipulação do número de refeições ao longo do dia e a real aplicabilidade prática na
rotina alimentar do paciente. Será que todos os pacientes se beneficiarão do maior
fracionamento das refeições? Até que ponto devemos “obrigar” o paciente a se alimentar a
cada 2,5 a 3 horas? Não seria mais prudente e prático respeitar o fracionamento usual do
paciente, fazendo a correção da qualidade e da quantidade nutricional dessa dieta?

De acordo com a Academia Americana de Nutrição e Dietética, em seu mais recente Position
Paper sobre intervenções para o tratamento de adultos com sobrepeso e obesidade16, há
poucos estudos randomizados, controlados e de longo prazo sobre a influência da frequência
alimentar na perda de peso – e esses estudos não encontraram efeitos benéficos na perda de
peso com maior fracionamento das refeições.

Nesse sentido, fica evidente a importância de novas pesquisas sobre o efeito do fracionamento
das refeições e tempo de ingestão, já que esses fatores têm sido associados como possíveis
influenciadores da obesidade e desequilíbrios metabólicos. Ainda não há consenso sobre a real
influência dos padrões alimentares, como o hábito de “pular” refeições, realização de lanches
intermediários, padrão irregular e a frequência e momento da ingestão alimentar, no controle
do peso.

Quando pensamos em individualidade bioquímica, é importante considerar o padrão alimentar

individual, tais como, número de refeições realizadas, horários das refeições e quantidade
alimentar consumida. O sucesso da intervenção nutricional é dependente dessas variáveis, já
que a proposta de alimentação deverá respeitar as preferências alimentares do paciente, bem
como sua rotina alimentar e hábitos de vida. Desta forma, é importante avaliar
criteriosamente qual fracionamento dietético será proposto.

Por outro lado, estratégias que incluem restrição dietética e restrição calórica têm ganhado
força em virtude de recentes achados científicos indicando efeitos metabólicos benéficos.

O jejum tem sido praticado por milênios devido a crenças religiosas, sendo parte das principais
culturas mundiais. Por outro lado, alguns indivíduos têm o hábito de realizar períodos de jejum
por acreditarem em seus benefícios à saúde. Importante considerar que as pessoas são
expostas diariamente ao jejum, durante o período noturno, associado ao ritmo circadiano
humano – o corpo humano está muito bem adaptado a curtos períodos de jejum, e o jejum
noturno de 8 horas ou mais, é comum para a grande maioria das pessoas17.

1. JEJUM & EVOLUÇÃO HUMANA

Com exceção da sociedade atual e dos animais domesticados, o padrão alimentar de muitos
mamíferos é caracterizado pelo consumo energético intermitente: animais carnívoros matam
e comem suas presas apenas algumas vezes na semana ou ainda com menos frequência; os
antropoides caçadores-coletores frequentemente se alimentam de maneira intermitente,
dependendo da disponibilidade dos alimentos18.

Do ponto de vista evolutivo, a capacidade de resistir a períodos de escassez de alimento e ao

jejum prolongado, ou seja, ao jejum intermitente, foi determinante para a sobrevivência da
nossa espécie18. Muitas adaptações para a sobrevivência nestes períodos de escassez de
alimentos são conservadas entre os mamíferos, incluindo função de órgãos para captação e
armazenamento da glicose rapidamente mobilizada (estoques de glicogênio hepático) e
substratos energéticos de longa duração (como ácidos graxos no tecido adiposo). Estas
adaptações parecem ocorrer não apenas no aspecto metabólico, mas, também, cognitivo. Em
mamíferos, a restrição calórica severa resulta em atrofia da maioria dos órgãos, exceto do
cérebro19. De uma perspectiva evolucionária, isso sugere que a manutenção da função
cognitiva, sob condição de escassez alimentar, seja determinante para a sobrevivência. Em
teoria, esta melhora cognitiva aumentaria as chances de o animal/indivíduo criar novas
maneiras de encontrar alimento. Em roedores, por exemplo, alternar dias de alimentação
normal com dias de jejum (estratégia chamada de jejum intermitente) pode aumentar a
função cerebral, indicada por melhora no desempenho de testes comportamentais de função
sensorial e motora, além de aprendizado e memória20,21.

Análises historiográficas mostram adaptações comportamentais que permitiram a aquisição e

armazenamento de alimentos em muitas espécies – incluindo os humanos, nos quais a
evolução da capacidade cognitiva levou à revolução agrícola, cerca de 10 mil anos atrás, e
resultou em uma disponibilidade de alimentos durante todo o ano18. Entretanto, nos últimos
50 anos, houve um aumento considerável na disponibilidade de alimentos de alta densidade
calórica (grãos refinados, açúcares, gorduras, xarope de milho, entre outros) que passaram a
compor as refeições diária da grande maioria da população mundial22.

O consumo diário de refeições de alta densidade energética, associado ao estilo de vida

sedentário, contribui de maneira plausível para o surgimento da obesidade e doenças
relacionadas, como as principais causas de morbidade e mortalidade, conforme apresentado
na figura 118. Importante destacar que a obesidade também tem se tornado um problema de
saúde entre animais experimentais alimentados de maneira ad libitum23-25 – entretanto essas
condições não são observadas em animais selvagens e em humanos caçadores-coletores26.

Figura 1. Relação entre aumento da obesidade e fatores de estilo de vida.

Fonte: Adaptado de Mattson et al. (2014)18.

Desta forma, podemos concluir que a ingestão alimentar de forma intermitente faz parte da
evolução humana e representa um pilar importante para nossa evolução. Por outro lado, já
estão bem estabelecidos os efeitos da modernização da alimentação e da maior
disponibilidade de alimentos de alta densidade energética na saúde humana.

Atualmente, a prática do jejum (em seus diferentes protocolos) tem sido realizada com o
objetivo de promover alteração no uso de substratos energéticos resultando assim, em
respostas metabólicas adaptativas para a saúde humana. Estima-se que com a redução do
glicogênio hepático induzida pelo jejum, o organismo potencializaria outras vias de geração de
energia incluindo gliconeogênese, lipólise, oxidação de gorduras e cetogênese21.

2. PROTOCOLOS DE JEJUM

A restrição calórica voluntária, definida como uma intervenção nutricional com redução do
consumo energético e manutenção da qualidade nutricional (distribuição de macronutrientes),
tem sido associada a efeitos benéficos na expectativa de vida e longevidade em modelos
experimentais com ratos e primatas, sendo uma das intervenções não genéticas e não
farmacológicas mais estudadas27,28. Preconiza-se que a restrição calórica corresponda a
redução de 20 a 40% do consumo calórico diário, porém com manutenção da frequência das
refeições. Estudos iniciais, desenvolvidos em 1935, demonstraram que a simples redução do
consumo calórico sem gerar desnutrição foi suficiente para praticamente dobrar a expectativa
de vida em ratos29.

Outro protocolo utilizado, a restrição dietética, engloba diversas estratégias nutricionais de

amplo escopo que promovem restrições específicas de macronutrientes e/ou de padrões
alimentares, incluindo: jejum periódico, “starvation” de curto período, dietas que mimetizam o
jejum, jejum intermitente, dietas normocalóricas com deficiências planejadas (principalmente
de macronutrientes – proteínas ou carboidratos) e alimentação em períodos restritos (time-
restricted feeding – que envolve a ingestão alimentar em períodos específicos de 4 a 6 horas
por dia)28. Essas intervenções são relativamente recentes e têm sido associadas a efeitos
benéficos na saúde geral e em alguns casos a longevidade.
O protocolo mais frequentemente utilizado, o jejum (definido como ato consciente e
voluntário de não se alimentar por períodos entre 12h a 3 semanas), é caracterizado como
uma intervenção dietética extrema, com ausência total do consumo alimentar ou restrição
alimentar de 60% ou mais do valor calórico total. Atualmente, diferentes protocolos foram
criados com variações na duração e frequência do jejum, conforme demonstrado no quadro 1.

Quadro 1. Diferentes protocolos de jejum

Protocolo Descrição
Jejum completo em dias Dias de jejum absoluto (sem alimentos ou bebidas com energia)
alternados ou ingestão máxima de alimentos com até 25% das necessidades,
alternados com dias de alimentação (consumo ad libitum)
Jejum modificado Consumo de 0-25% das necessidades energéticas em dias de
(intermitente) jejum programado (restrição pode chegar a 50-100%), que podem
ser 1-2 dias na semana intercalados com 5-6 dias de consumo ad
libitum
Restrição do tempo de Consumo energético ad libitum dentro de janelas de horários
alimentação (TRF – time específicos (3-4h, 7-9h, 10-14h) criando períodos de jejum dentro
restricted feeding) da rotina (entre 10 a 21h), compreendendo entre 1 a 3 refeições
ao dia. O protocolo mais comum propõe o consumo alimentar
das 10h às 18h
Jejum religioso Diferentes propostas de jejum de acordo com objetivos religiosos
e espirituais, em dias fixos do calendário (por exemplo, jejum
relacionado à Páscoa entre indivíduos católicos)
Jejum do Ramadã Jejum do nascer ao pôr do sol durante o mês do Ramadã
permitindo o consumo de uma grande refeição ao anoitecer e
uma refeição leve ao amanhecer (cada período dura aprox. 12h)
Fonte: Adaptado de Patterson et al. (2015)30.

Por último, o protocolo do jejum intermitente se refere à prática do jejum em dias alternados
ou em período específico do dia (que pode variar de 10 a 21 horas de restrição alimentar
total), enquanto que o jejum periódico se refere à restrição severa por dois ou mais dias de
forma periódica (a cada duas semanas, mensalmente, etc.)28.

Dentre os protocolos de jejum, alguns merecem destaque e têm sido mais estudados:
 Método 16/8: Também chamado de “O protocolo Leangains” é composto por 2 refeições
diárias em uma janela de 8 horas (por exemplo, uma refeição às 13h e outra às 21h),
totalizando 16 horas de jejum.
 Método do jejum completo: jejum durante 24 horas, uma ou duas vezes por semana.
 Dieta 5:2: Ficou conhecida popularmente pelo livro “The Fast Diet”, onde em dois dias não
consecutivos da semana, os indivíduos só consomem 500-600 calorias e voltam a consumir
alimentos normalmente nos outros 5 dias.

Essas intervenções compartilham efeitos similares, mas frequentemente distintos, sobre

diferentes biomarcadores (incluindo níveis de glicemia e insulinemia) sugerindo o
envolvimento de mecanismos sobrepostos31.

Um efeito metabólico de destaque é que tanto o jejum intermitente quanto o periódico

podem aumentar a expectativa de vida mesmo quando há pouca ou nenhuma restrição no
consumo calórico32,33 – entretanto, mais estudos clínicos são necessários para sustentar a
aplicabilidade e segurança do jejum à saúde. Contudo, em alguns casos específicos, o jejum
intermitente pode ser uma estratégia nutricional útil na prática clínica, devendo ser aplicada
com critério e responsabilidade, de acordo com a individualidade bioquímica de cada paciente.

3. MECANISMOS DE AÇÃO & RESPOSTAS ADAPTATIVAS

Sabe-se que o jejum resulta em cetogênese, promove importantes alterações em vias

metabólicas e processos celulares, incluindo resistência ao estresse, lipólise e autofagia, e
pode ter aplicações clínicas (sendo, em alguns casos, tão efetivo quanto o uso de
medicamentos – como em convulsões e danos cerebrais associados e modulação da artrite
reumatoide)19,21.

O jejum com duração entre 12 e 24 horas pode resultar em redução de 20% ou mais dos níveis
de glicose e grande depleção do glicogênio hepático, além de levar a mudanças de vias
metabólicas onde a glicose extra-hepática, corpos cetônicos derivados de lipídios e os ácidos
graxos livres são utilizados como fontes de energia19. Esse mecanismo é essencial já que o
cérebro utiliza, preferencialmente, glicose como fonte de energia, diferente da maioria dos
tecidos corporais que pode usar ácidos graxos como fonte de energia. Em situações de
estresse energético como o jejum, o cérebro passa a utilizar, também, corpos cetônicos
(especificamente beta hidroxibutirato e acetoacetato) como substrato energético. O beta-
hidroxibutirato é tão importante para a saúde cerebral que seus níveis plasmáticos durante o
jejum são cerca de 5 vezes maiores do que os outros substratos.

Os corpos cetônicos são produzidos, principalmente, nos hepatócitos a partir do acúmulo de

acetil-coA, induzido pelo jejum. Nesta situação, o oxaloacetato que seria utilizado na primeira
reação do ciclo de Krebs, com o acetil-coa, para a formação de citrato, é desviado para a
formação de piruvato e glicose, num processo chamado gliconeogênese. Isso levaria ao
acúmulo de acetil-coa vindo da beta oxidação dos ácidos graxos liberados na corrente
sanguínea pelos adipócitos, ou a partir da conversão de aminoácidos cetogênicos. Os corpos
cetônicos são, então, transportados para a corrente sanguínea e levados aos outros órgãos,
servindo de substrato energético após serem novamente convertidos à acetil-coa nos tecidos.
Assim, a síntese dos corpos cetônicos é uma forma do fígado transferir esqueleto carbônico
oxidável, provenientes do acetil-coa, para os tecidos periféricos e para o sistema nervoso
central.

Com a depleção do glicogênio hepático, os corpos cetônicos, o glicerol derivado da gordura e

os aminoácidos contribuem com cerca de 80g/dia de glicose gerada pela gliconeogênese
(quantidade praticamente toda consumida pelo cérebro) (figura 2). Dependendo da
composição corporal essas diferentes fontes energéticas permitem que o organismo humano
sobreviva por até 30 dias sem nenhum suprimento alimentar.

Figura 2. Esquema representativo da formação dos corpos cetônicos

As respostas adaptativas ao jejum sofrem influências de mecanismos de regulação cerebral,
conforme demonstrado na figura 3. Com o objetivo de otimizar a função cerebral e o
metabolismo energético periférico, durante o jejum ocorrem alterações neuroquímicas e na
atividade neuronal, já que o cérebro se comunica com todos os órgãos periféricos envolvidos
no metabolismo energético. O jejum aumenta a atividade do sistema parassimpático, por meio
da acetilcolina, nos neurônios autonômicos que inervam o intestino, coração e artérias,
resultando em melhora da motilidade intestinal e redução da frequência cardíaca e pressão
arterial. Ainda, como parte das respostas adaptativas, o jejum aumenta a sensibilidade a
insulina nas células musculares e hepáticas, e reduz a produção de IGF-1, além de promover
redução da inflamação e estresse oxidativo19.

Como dito anteriormente, o estresse energético severo, induzido pelo jejum resulta em
redução do tamanho de diversos órgãos (fígado, coração e rins) exceto do cérebro – refletindo,
de uma perspectiva evolucionária, a importância da manutenção da função cognitiva sob
condições de escassez alimentar.

Figura 3. Papel central dos sistemas nervoso e endócrino como mediadores das respostas
adaptativas nos principais órgãos em resposta ao jejum

BDNF: fator neurotrófico derivado do cérebro, FGF2: fator de crescimento de fibroblasto 2, HSP-70: proteína de
choque térmico 70, GRP-78: proteína-78 regulada pela glicose, HO-1: heme oxigenase 1, IGF-1: fator de crescimento
símile à insulina 1.
 Fonte: Adaptado de Longo & Mattson (2014)19.

O jejum é capaz de induzir ainda, diferentes respostas neuroendócrinas. Inicialmente, ocorre

ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal devido a redução da disponibilidade de glicose
cerebral, redução dos níveis de insulina e leptina e sensação de fome34 – essa ativação do eixo
HHA leva ao aumento inicial nos níveis de noradrenalina, adrenalina, dopamina e cortisol,
seguido por redução a médio prazo, indicando um processo de adaptação. Tal efeito
metabólico sugere que o jejum pode ter importante efeito hormético (um equilíbrio entre
benefícios em longo prazo do jejum com possíveis prejuízos imediatos do insuficiente aporte
calórico).

Os neurotransmissores cerebrais também podem estar implicados nas respostas centrais e

neurobiológicas34. O sistema serotoninérgico está intimamente envolvido na regulação do
consumo alimentar e também serve como um sistema transmissor que é prontamente
influenciado por fatores nutricionais: períodos de jejum promovem elevação na liberação e
turnover de serotonina, devido ao aumento na disponibilidade de triptofano cerebral, seu
precursor. Leva ainda, a downregulation de transportadores de serotonina e alteração no
padrão de liberação (conforme estudos experimentais)35,36. Esse aumento na disponibilidade
de serotonina parece ser induzido pelo BDNF37,38. Desta forma, a modulação da disponibilidade
central de serotonina induzida pelo jejum pode ser um potencial mecanismo de resposta
adaptativa, estando associada às adaptações cerebrais.

4. EFEITOS METABÓLICOS À SAÚDE HUMANA

4.1 Jejum & Doenças Crônicas

Dentre os possíveis mecanismos propostos para os efeitos benéficos do jejum, Patterson et al.
(2015)30 postulam que o jejum intermitente pode influenciar positivamente a regulação
metabólica por meio de efeitos no ciclo circadiano, na microbiota intestinal e fatores de estilo
de vida (Figura 4).

Figura 4. Associação do jejum intermitente com microbiota intestinal, ciclo circadiano e

fatores de estilo de vida e relação com regulação metabólica e doenças crônicas
 Fonte: Adaptado de Patterson et al. (2015)30.

Diversos estudos já demonstraram os efeitos benéficos da restrição calórica na melhora de

índices funcionais, redução de fatores de risco metabólicos para doenças crônicas e melhora
da expectativa de vida39-43.

Dados clínicos e epidemiológicos são consistentes em demonstrar a capacidade do jejum em

retardar o processo de envelhecimento e doenças associadas. Os principais fatores implicados
no envelhecimento que podem ser acelerados pelo estilo de vida com excesso de consumo
alimentar e retardados pela restrição energética incluem: (a) dano oxidativo a proteínas, DNA
e lipídios; (b) inflamação; (c) acúmulos de proteínas e organelas disfuncionais; (d) elevação da
glicose, insulina e IGF-1 (embora o IGF-1 reduza com a idade e sua deficiência severa esteja
associada com algumas patologias)19.

Entre os principais efeitos relevantes do jejum sobre o envelhecimento e doenças, estão as

mudanças nos níveis de IGF-1, IGFBP1 (proteínas carreadoras do IGF-1), glicose e insulina19.
Períodos de jejum de três ou mais dias podem levar a uma redução de 30% nos níveis de
insulina e glicose, bem como à rápida queda nos níveis de IGF-1 – o principal fator de
crescimento em mamíferos que, assim como a insulina, está associado com envelhecimento
acelerado e câncer44. O jejum por 5 dias em humanos parece reduzir os níveis de IGF-1 em até
60%, além de aumentar em até cinco vezes os níveis de IGFBP1, diminuindo a fração livre de
IGF-145 – entretanto esses efeitos foram promovidos pelo jejum associado à restrição proteica,
já que a restrição calórica não leva a redução do IGF-1 se não for associada à restrição
proteica46.

Além dos efeitos metabólicos supracitados, o jejum parece representar um forte estímulo
fisiológico equivalente a um estresse biológico moderado, ativando assim diferentes respostas
endócrinas e neurobiológicas (tanto ao nível sistêmico como em vias de sinalização molecular).
Diante disso, algumas hipóteses têm sido propostas para explicar seus efeitos benéficos à
saúde34:
1. Hipótese de resistência ao estresse: sugere que após o jejum (ou restrição calórica) ocorra

aumento na resistência ao estresse, o que permite que as células se tornem mais resistentes a
danos metabólicos, oxidativos e genotóxicos, indicando um possível efeito hormético do
jejum47-49.
2. Hipótese do estresse oxidativo: propõe que, sob jejum, há menor produção de radicais

livres na mitocôndria devido a redução na utilização energética, reduzindo o dano celular50.

3. Hipótese de adaptação a escassez: o jejum poderia levar a reprogramação metabólica

celular gerando adaptação a escassez nutricional, retardando processos metabólicos

envolvidos em diferentes fisiopatologias, incluindo modulação da ativação do NFB (envolvido
na inflamação celular)51.
4. Hipótese da autofagia: a autofagia age como um mecanismo de defesa, por degradar e

reciclar organelas celulares envelhecidas ou defeituosas, e é estimulada sob condições de

estresse, preservando estruturas celulares e prevenindo a morte celular; tanto o jejum como
alguns nutrientes são potentes reguladores fisiológicos da autofagia52,53.
5. Hipótese do AGE (Produtos finais da glicação avançada): a ligação dos AGE’s com seus

receptores resulta em ativação celular, com aumento da expressão de mediadores

inflamatórios e estresse oxidativo – fato que associa os AGE’s com a patogênese e progressão
de doenças inflamatórias e aumento da atividade do NFB. Assim, o jejum parece reduzir a
exposição do organismo humano aos AGE’s54.

Mais recentemente, Yang e colaboradores (2016)55 avaliaram os efeitos do protocolo de jejum

em dias alternados (ADF, do inglês alternate-day fasting) na melhora da obesidade,
hiperglicemia, resistência a insulina, inflamação e esteatose hepática em modelo animal. Para
tanto, 30 animais foram divididos em três grupos: grupo 1 (recebendo dieta padrão), grupo 2
(recebendo dieta rica em gordura de forma ad libitum) e grupo 3 (recebendo dieta rica em
gordura de forma ad libitum em dias alternados com jejum absoluto). Ao final de 12 meses de
acompanhamento, os animais do grupo 3 apresentaram maior redução do peso corporal e dos
níveis de glicemia de jejum, além de melhora da resistência a insulina e da esteatose hepática,
quando comparados aos animais recebendo dieta rica em gorduras55. Ainda, o ADF levou a
menores níveis de transaminases, indicando menor dado hepatocelular. Concomitantemente,
o jejum suprimiu a expressão do TLR-4 (toll-like receptor 4) e do NF-B, Interleucina 1, TNF-
e amiloide-A (genes inflamatórios)55. Assim, pode-se concluir que o jejum em dias alternados
atenuou danos hepáticos, além de promover modulação dos marcadores inflamatórios.

Teng et al. (2013)56 desenvolveram um estudo com o objetivo de determinar o efeito do jejum
intermitente sobre parâmetros metabólicos e dano ao DNA. Para tanto, foram selecionados 56
indivíduos, aleatoriamente divididos em dois grupos para seguir o protocolo de jejum
intermitente (redução de 300-500 calorias/ dia combinado com dois dias de jejum Ramadã –
consumo de uma refeição leve pela manhã seguido de 13 horas de ausência total do consumo
alimentar com consumo de uma refeição completa após o pôr-do-sol) ou controle
(manutenção dos hábitos alimentares usuais). Ao final de 12 semanas, os indivíduos do grupo
jejum apresentaram redução significativa do peso corporal, IMC, porcentual de gordura, tecido
adiposo, pressão arterial, colesterol total e lipoproteína de baixa densidade. Houve ainda,
redução no dano ao DNA no grupo jejum, em comparação ao controle56.

Outro estudo conduzido pelo mesmo grupo de pesquisadores e utilizando o mesmo protocolo
de jejum, mostrou redução nos sintomas de depressão e no nível de estresse emocional57.
Corroborando com este, Hussin e colaboradores (2013)58 apontam que a prática de jejum
intermitente em indivíduos saudáveis esteve associada com melhora do estado de humor
(redução significativa dos sentimentos de tensão, raiva e confusão). Em ambos os estudos,
pode ser observada a redução significativa do peso corporal, IMC e porcentagem de gordura
nos participantes que seguiram o protocolo de jejum intermitente57,58.

Apesar da escassez de estudos clínicos com desenho experimental adequado e comprovação

clínica, uma revisão de três ensaios clínicos sobre os efeitos do jejum em humanos
demonstrou melhora no controle do peso e de desfechos metabólicos, incluindo menor
prevalência de doenças cardiovasculares e diagnóstico de diabetes59.

Varady (2016)60 elaborou uma revisão de estudos com humanos que avaliaram o impacto do
jejum intermitente na homeostase da glicose. Os principais estudos avaliados são
apresentados a seguir, no quadro 2. O autor concluiu que ainda não está claro que essa
conduta é uma medida efetiva na regulação da glicemia devido à escassez de estudos,
indicando a necessidade de pesquisas clínicas para a recomendação do jejum como alternativa
para a prevenção e tratamento de desordens metabólicas.

Quadro 2. Principais estudos avaliando a relação do jejum com homeostase da glicose

Fonte: Adaptado de Varady (2016)60.

Nesse sentido, devido às diferentes respostas adaptativas que o jejum é capaz de promover
em marcadores inflamatórios e metabólicos, pressupõe-se que tal estratégia de manipulação
nutricional, quando bem aplicada e controlada, poderia contribuir para o manejo clínico de
doenças crônicas com fisiopatologia permeada por estados inflamatórios. Entretanto são
necessários mais estudos clínicos bem delineados, de longa duração, para estabelecer os reais
efeitos do jejum no controle metabólico.

4.2 Jejum & Composição Corporal

Os estudos sobre os efeitos do jejum no controle de peso em humanos ainda são escassos e
limitados. Entretanto, há indicadores de que diferentes protocolos podem contribuir com a
perda de peso, além de promover efeitos positivos em parâmetros metabólicos.

Estudos experimentais com o protocolo de jejum intermitente indicam efeitos benéficos,

incluindo65-68:
 Redução da gordura abdominal;
 Redução dos níveis de leptina e resistina;
 Aumento dos níveis de adiponectina;
 Redução do tamanho do adipócito, da proliferação celular e dos níveis de IGF-1.
No ano de 2012, foi publicado um estudo em modelo animal na conceituada revista científica
Cell Metabolism avaliando o efeito da administração de uma dieta normal vs. uma dieta com
alto conteúdo de gordura, de forma livre (ad libitum) ou com restrição no tempo de
alimentação durante a noite (momento em que esses animais normalmente ficam acordados)
sobre o aumento de peso e tecido adiposo em ratos69. Para tanto, os animais foram expostos a
ciclo claro/escuro de 12h, sendo que os grupos alimentados em horários restritos recebiam a
ração (normal ou hiperlipídica) 1 hora após a suspensão da iluminação e 3 horas antes do início
da iluminação, totalizando 8 horas. Foi encontrado que, independente da composição da
dieta, o protocolo de restrição da ingestão alimentar promoveu menor ganho de peso
comparado ao consumo ad libitum69.

Em outro estudo sobre o tema70, um grupo de pesquisadores da Universidade de Illinois

avaliou os efeitos do jejum em dias alternados (dias de jejum com até 25% das necessidades
energéticas, alternados com dias de alimentação ad libitum) sobre o peso corporal em
indivíduos eutróficos e com sobrepeso, por 12 semanas. O grupo que seguiu o protocolo do
jejum em dias alternados apresentou redução de 5,2 kg do peso corporal (p<0,001) e de 3,6 kg
de massa adiposa (p<0,001) ao final do período de estudo, enquanto o grupo controle
apresentou reduções menores de 1kg e de 0,5kg, respectivamente. Não foi observada
diferença significativa da massa livre de gordura em comparação ao grupo controle70.

Corroborando com este achado, Harvie e colaboradores (2011)71 avaliaram os efeitos do jejum
intermitente (dois dias seguidos com ingestão de 25% das necessidades energéticas
acompanhados de 5 dias de consumo ad libitum) e da restrição calórica (25% das necessidades
energéticas) por 7 dias em 107 mulheres com IMC > 28kg/m². As duas intervenções propostas
levaram a reduções nos níveis de leptina, proteína C-reativa, perfil lipídico (colesterol total,
LDL-colesterol e triglicerídeos) e pressão arterial. Apesar de reduções modestas (p=0,04), o
protocolo de jejum promoveu melhores resultados nos níveis de insulina de jejum e resistência
a insulina71. Esses dados indicam, desta forma, que o protocolo do jejum intermitente é tão
efetivo quanto a restrição calórica contínua na redução do peso e melhora de marcadores
bioquímicos, representando uma alternativa interessante de tratamento dietoterápico.

Vale ressaltar que alguns indivíduos relatam dificuldade em controlar a fome durante os
períodos de jejum e que essa sensação não diminui ao longo do tempo 72 – desta forma a
aplicação prática dessa intervenção dietética deve ser cuidadosamente avaliada, respeitando-
se a individualidade bioquímica bem como as respostas de cada paciente, não representando,
portanto, uma intervenção de saúde pública viável.

A escassez de estudos bem controlados e os resultados conflitantes deixam claro a

necessidade da realização de mais pesquisas acerca do efeito dos diferentes protocolos de
jejum sobre a composição corporal. Até o momento, apesar da possibilidade do jejum ser
eficiente na melhora da composição corporal em situações pontuais, dentro de um
planejamento dietoterápico individualizado e controlado, as evidências disponíveis não
justificam sua utilização de forma ampla e generalizada21.

4.3 Jejum & Performance Física

A prática de exercícios de endurance em jejum (popularmente conhecidos como AEJ –

aeróbico em jejum) tem sido cada vez mais adotada tanto por indivíduos que desejam
melhorar a composição corporal como entre aqueles que buscam a melhora da performance.
Isso porque, a redução do glicogênio hepático e muscular, juntamente com baixos níveis de
insulina, levaria a redução no uso da glicose como substrato energético, aumentando assim a
mobilização dos estoques de lipídios21.

Um estudo recente examinou os efeitos do jejum intermitente (restrição do tempo de

alimentação) sobre alterações na composição corporal e força muscular em homens jovens
recreacionalmente ativos73. Para tanto, dezoito homens foram aleatoriamente divididos em
dois grupos submetidos a um protocolo de exercício resistido (3 vezes por semana),
acompanhado do consumo alimentar ad libitum ou do consumo alimentar intermitente (grupo
TRF – todas as calorias eram consumidas em um período de quatro horas, quatro dias por
semana, sendo que no período de alimentação, não houve limitações da quantidade ou tipo de
alimentos consumidos), por oito semanas. A composição corporal foi avaliada através da
absorciometria por raios-X de dupla energia (DEXA) e a área muscular transversal foi
determinada por ultrassonografia73.

Embora o grupo TRF tenha apresentado um menor consumo energético (em média, menos
650 kcal/ dia) em relação ao grupo controle, não houve diferença, entre os grupos, na
composição corporal. Ambos os grupos apresentaram aumento da área de secção transversa e
da força muscular. Apesar de não ter sido observada diferença significativa na força muscular
entre os grupos, os autores pontuaram que o tamanho do efeito foi maior no grupo TRF73.
Todavia, quando os estudos avaliam a performance de indivíduos em atividades de endurance,
os resultados são controversos. Estudo publicado em 201674 avaliou os efeitos do jejum
intermitente (três dias de jejum do amanhecer ao pôr do sol) sobre a performance física e
respostas metabólicas a sprints repetidos (2 séries: 5 tiros máximos de 5 segundos com 25
segundos de recuperação entre os tiros e 3 minutos de recuperação entre as séries, realizados
em esteira) em homens fisicamente ativos e mostrou que o jejum intermitente prejudicou o
desempenho (redução da velocidade) durante os dois primeiros sprints da segunda série74.
Entretanto, é importante ressaltar que esse protocolo avaliou a performance de maneira
aguda, não considerando as possíveis adaptações de longo prazo promovidas pelo jejum,
discutidas a seguir.

De forma oposta, Chaouachi et al.(2009)75 apontam em seu estudo com judocas de elite que o
jejum intermitente não está associado com a queda da performance tanto em atividades com
predominância aeróbia como anaeróbia – não houve diferença significativa entre os resultados
dos testes de corrida, Squat Jump e Counter movement Jump (os dois últimos, testes de
potência de membros inferiores), embora tenha sido relatado pelos atletas um aumento da
sensação de fadiga durante a prática do jejum intermitente.

Estudos com mulheres (obesas e eutróficas) demonstraram que a realização de diferentes

protocolos de exercícios (Treinamento intervalado de alta intensidade – HIIT ou 1 hora de
treinamento contínuo) após jejum ou em estado pós-prandial promoveram alterações
positivas na composição corporal, porém sem diferenças significativas entre os protocolos de
intervenção dietética76,77. Resultados semelhantes foram observados entre homens durante o
mês do Ramadã – que também apresentaram redução de peso tanto com o exercício em
estado pós-prandial como em jejum78.

No ano seguinte, Trabelsi e colaboradores (2013)79 avaliaram os efeitos do jejum na

composição corporal e parâmetros metabólicos de fisiculturistas submetidos a treinos de força
durante o Ramadã. Um total de 16 atletas foi dividido em dois grupos: 8 realizavam o treino no
final da tarde em estado de jejum e 8 à noite, após a última refeição do dia. Ao final do estudo,
os autores observaram que os dois protocolos propostos não promoveram mudanças na
composição corporal e no percentual de gordura. O jejum promoveu alterações em alguns
parâmetros bioquímicos e urinários (ureia, creatinina, ácido úrico, sódio, cloro e HDL-
colesterol), porém essas mudanças não foram diferentes entre os grupos avaliados79.
Apesar dos resultados conflitantes com relação à perda de peso e efeitos agudos na
performance, o exercício aeróbico em jejum é capaz de promover importantes respostas
adaptativas.

O treinamento de endurance induz adaptações do músculo esquelético que contribuem para a

melhor capacidade ao exercício físico. A mais importante destas adaptações é o aumento da
biogênese mitocondrial, que permite que o indivíduo pratique o exercício em intensidades
mais elevadas por um maior período de tempo.

É mostrado que a prática do exercício com baixos conteúdos de glicogênio muscular, como é o
caso da realização da atividade física em jejum, pode estimular o processo de biogênese
mitocondrial. Com a queda do glicogênio muscular, proteínas quinases (AMPK e p38MAPK) são
ativadas e, agindo de forma isolada ou em combinação, podem estimular subsequentemente
fatores de transcrição que aumentam a fosforilação e transcrição de PGC-1α (proteína co-
ativador 1 α do receptor ativado por proliferador do peroxisoma), um fator chave no aumento
do tamanho e quantidade de mitocôndrias80. Além disso, o exercício é capaz de ativar a
sirtuína-1 (SIRT-1), envolvida no aumento da PGC-1α.

A PGC-1α é um coativador transcricional, ou seja, uma proteína que aumenta a transcrição

sem necessariamente se ligar diretamente ao DNA: essa molécula interage com fatores de
transcrição que, então, se ligam ao DNA81. Desta forma, os fatores de transcrição identificam
genes específicos para serem ativados, enquanto o PGC-1α determina o volume, induzindo
todas as adaptações musculares ao exercício de endurance:
 Por interagir com fatores de resposta nuclear, o PGC-1α pode aumentar a biogênese
mitocondrial;
 Por interagir com os receptores ativados por proliferador de peroxissoma, o PGC-1α
pode aumentar a oxidação de gorduras;
 Pode aumentar os vasos sanguíneos por interagir com receptores  de estrógeno.

Além do exercício outros fatores podem estimular a transcrição da PGC-1, incluindo as

espécies reativas de oxigênio, o estresse e a liberação de cálcio (Figura 5).

Figura 5. Fatores que podem influenciar a transcrição da PGC-1

Fonte: Adaptado de BAAR (2014)81.

Ainda no núcleo, a PGC-1α ativa e se liga a fatores de transcrição que podem induzir o
aumento da expressão de uma variedade de proteínas envolvidas no transporte e oxidação de
glicose e ácidos graxos e, desta forma, otimizar as reações oxidativas. Assim, sugere-se que a
prática do exercício físico em jejum, poderia potencializar as adaptações do treinamento de
endurance, por estimular fortemente a biogênese mitocondrial80.

Portanto, tanto o treinamento físico quanto o planejamento nutricional devem ser pensados
de forma a maximizar a ativação desta via. O exercício em jejum, a restrição de carboidratos
antes, durante e após o exercício ou ainda a dieta cetogênica, surgem como estratégias
nutricionais importantes para potencialização das adaptações ao treino de resistência80,82-87.

Um estudo muito bem controlado abordou a questão da manipulação dietética e adaptações

ao treino de endurance82. Vinte homens fisicamente ativos foram submetidos a 4 sessões de
treinamento de endurance por semana, durante seis semanas, sendo que metade deles
realizava o treinamento em jejum enquanto a outra metade, após o café da manhã. Vale
destacar que o protocolo de treinamento era exatamente o mesmo para ambos os grupos,
assim como a dieta (padronizadas e fornecidas pelos pesquisadores). Dessa forma, o grupo
jejum recebia, à tarde, a mesma quantidade calórica ingerida, no café da manhã, pelo grupo
que se exercitava em estado pós-prandial. Ao final das seis semanas, o grupo jejum,
apresentou maior concentração de glicogênio muscular, maior atividade da citrato sintase (CS)
e da β-hidroxiacil-CoA desidrogenase (β-HAD), enzimas-chave do metabolismo aeróbio, além
de melhor controle glicêmico e maior utilização da gordura intramuscular durante o exercício
prolongado, quando comparado ao grupo alimentado82. Por outro lado, não houve diferença
na performance entre os grupos, provavelmente pelo fato do protocolo de treino ter sido
realizado em intensidade diferente do que o teste de performance. De qualquer forma, os
resultados sugerem que o treinamento regular de endurance, realizado em jejum, é uma
estratégia eficiente para estimular adaptações fisiológicas musculares que podem,
eventualmente, contribuir para melhora do desempenho.

Outro estudo que tratou a questão de forma bastante coerente foi o de Hansen et al. (2005)88.
Sete homens destreinados foram submetidos a cinco sessões de endurance por semana,
durante 10 semanas, em cicloergômetro unilateral, dessa forma que cada perna podia ser
submetida a um regime de treino distinto. Uma das pernas era submetida a duas sessões de
treino no mesmo dia, a cada dois dias, enquanto a outra perna era submetida ao mesmo
treinamento, entretanto, com apenas uma sessão por dia. Assim, a perna que realizava dois
treinos no mesmo dia, fazia a segunda sessão com baixos níveis de glicogênio muscular,
enquanto a outra perna realizava todas as sessões de treino, com estoques de glicogênio altos.
Os resultados foram bastante semelhantes ao estudo anterior (aumento de glicogênio, e da
atividade das enzimas CS e β-HAD), entretanto, dessa vez, com aumento significativo na
performance, avaliada pelo tempo de exaustão (19,7 ± 2,4 vs. 11,9 ± 1,3 min, perna com baixo
glicogênio e perna com alto glicogênio, respectivamente)88.

Estes resultados levaram a criação de uma estratégia nutricional denominada train low,
compete high (treinar em baixa, competir em alta, se referindo à concentração de glicogênio
muscular), onde durante algumas semanas (em média, de 3-12 semanas) algumas sessões de
treino são realizadas deliberadamente com baixo nível de glicogênio muscular, com intuito de
potencializar as adaptações ao treinamento. Então, próximo à competição (em média, 1-3
semanas), a dieta volta a ser manipulada, agora com intuito de repor os estoques de glicogênio
muscular84,88.

Portanto, o uso do jejum (assim como de outras estratégias nutricionais) com intuito de
potencializar as adaptações ao treino de resistência possui respaldo em evidências científicas
recorrentes, já sendo inclusive, aplicado na preparação de maratonistas de elite84 . Entretanto,
o sucesso deste tipo de intervenção depende, invariavelmente, (1) da aceitação do atleta ao
difícil padrão dietético imposto, (2) do período de adaptação (pois os melhores resultados
parecem ocorrer após, no mínimo, 4-6 semanas de intervenção), bem como (3) do tipo de
modalidade praticada, já que as melhores respostas ocorrem em modalidades de endurance.

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