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ANTIDEPRESIVOS

Omaira Velázquez de Campos


Profesor agregado
Cátedra de Farmacología
Escuela Luis Razetti, U.C.V.
1
DEPRESIÓN

• Es una patología, no una debilidad del


carácter.
• Tan incapacitante como enfermedad
coronaria, diabetes o artritis.
• Muchas enfermedades orgánicas cursan
con depresión.
• EEUU: 10 a 14 x 106 deprimidos. Sólo 1/3
está en tratamiento.
2
3
DEPRESIÓN
• 16.000 suicidios por año por depresión
en EEUU
• 1 de cada 7 deprimidos intenta suicidio
• Suicidio: 7a causa de muerte en EEUU
• 70% de los suicidas han acudido a su
médico tratante en los 6 meses
anteriores

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¿En Venezuela?
• 6,9% de los venezolanos sufre depresión,
23,8% trastornos de ansiedad y 3,65% de
trastornos bipolares, según el último
estudio del Ministerio del Poder Popular
para la Salud, realizado en 2008.
• 25 suicidios en Carabobo en 2012, según
INE. Más del 90% de los suicidas tienen
algún trastorno mental: cuadro depresivo
o abuso de drogas.
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DEPRESIÓN
Vox populi
• Los hombres casados
tienen menor incidencia
de depresión que los • Las mujeres tienen el
hombres solteros doble de incidencia
• Las mujeres casadas que los hombres.
tienen mayor incidencia
de depresión que las
mujeres solteras • Depresión y dolor
como presentación
inicial

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DEPRESIÓN
• El objetivo del tratamiento es la remisión
completa, no la mejoría.
• Riesgo de recurrencia: significativo. 50%
después de un episodio, 70% después de
2 episodios, 90% después de 3 episodios.
• El tratamiento antidepresivo no debe ser
menor de 8 meses, en algunos casos
debe ser mayor de un año.
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Criterios Clínicos para el
Diagnóstico de Depresión Mayor
1. Tristeza patológica (Irritabilidad)
2. Apatía. Anhedonia 5 de 9
3.  Apetito y/o peso
4. Insomnio. Hipersomnia
5. Agitación. Retardo psicomotriz
6.  Energía. Fatigabilidad
7. Sentimientos de culpa. Minusvalía
8.  Concentración. Indecisión
9. Pensamientos de muerte. Ideación
suicida
DSM- IV-TR. APA, 2000
Depresión menor o distimia
2 o más de los siguientes síntomas:
1. Pérdida o aumento de apetito
2. Insomnio o hipersomnia
3. Falta de energía o fatiga
4. Baja autoestima
5. Dificultades para concentrarse o para tomar
decisiones
6. Sentimientos de desesperanza
10
Neurotransmisores y
Comportamiento

Serotonina
Noradrenalina
Ansiedad,
Irritabilidad
Impulso
Vigilancia
Estado de
Animo,
Emoción,
Función
Cognitiva Apetito,
Motivación Líbido,
Agresividad

Placer,
Vitalidad
Dopamina
Neurotransmisores y
Comportamiento

Serotonina
Noradrenalina
Ansiedad,
Irritabilidad
Impulso
Vigilancia
Estado de
Animo,
Emoción,
Función
Cognitiva Apetito,
Motivación Líbido,
Agresividad

Placer,
Vitalidad
Dopamina
Neurobiología de la Depresión

FUNCION DA

FUNCION 5HT FUNCION NA


DEPRESION

FUNCION ACh
Neurobiología de la Depresión
ANHEDONIA

ANOREXIA, VITALIDAD,
FUNCION DA
ALT. SUEÑO MOTIVACION

FUNCION 5HT FUNCION NA


DEPRESION

ESTADO DE
ANIMO FUNCION ACh

ALT. SUEÑO
DEFICIT MEMORIA
Neurobiología de la Depresión

ANHEDONIA

ANOREXIA, VITALIDAD,
FUNCION DA
ALT. SUEÑO MOTIVACION

FUNCION 5HT FUNCION NA


DEPRESION

ESTADO DE
ANIMO FUNCION ACh

CRF
ALT. SUEÑO
DEFICIT MEMORIA
ANSIEDAD
Cel T, NK

CORTISOL
PROBABILIDAD
DE INFECCION
ONCOGENES
Normal

Sobrevivencia y
Crecimiento Normales

Modificado de Fernández A.,


2001
Normal Depresión
Glucocorticoides

BDNF
Otras lesiones
Sobrevivencia y Atrofia o muerte neuronales:
Crecimiento Normales de neuronas •Hipoxia-
isquemia
•Hipoglicemia
•Neurotoxinas
•Virus

Factores
genéticos Modificado de Fernández A.,
2001
Antidepresivos

Serotonina y
Noradrenalina
BDNF

Glucocorticoides

Supervivencia y
Crecimiento elevado

Modificado de Fernández A.,


2001
DEPRESIÓN: TEORÍA DE LAS
MONOAMINAS

• En un primer momento, se pensó que la


depresión se debía a carencia de ciertas
monoaminas, fundamentalmente
noradrenalina y serotonina.
• Las drogas que depletan monoaminas
producen depresión (reserpina).
• En pacientes deprimidos hay disminución
de metabolitos de NE, 5HT.
19
5HT normal: ni
ansiedad ni
Exceso 5HT: depresión
ansiedad

Déficit 5HT:
depresión

20
DEPRESIÓN: TEORÍA DE LOS
RECEPTORES

• La depleción de los neurotransmisores


lleva a una regulación hacia arriba de
los receptores.
• Estudios post-mortem de pacientes que
han cometido suicidio: aumento de
receptores 5HT en corteza frontal.

21
Estado normal

Ansiedad
Depresión

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ANTIDEPRESIVOS

• Los antidepresivos aumentan el nivel de


los neurotransmisores (NT), con lo que se
produce una baja en la regulación de los
receptores (R).
• El efecto sobre los NT es inmediato,
mientras que el efecto sobre los R demora
días y hasta 2 semanas.

23
NT

Estado de ánimo

Nivel de receptores

semanas 24
ANTIDEPRESIVOS
• Los antidepresivos iniciales fueron los
inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO) y
los tricíclicos (ATD3C).
• Posteriormente se descubrieron los
inhibidores selectivos de recaptación de
serotonina (ISRS) y otras moléculas con
acción diversa (bloqueo de recaptación,
antagonismo), fundamentalmente sobre NE
y 5HT.
25
Evolución de los
Antidepresivos

Agomelatina

Terapia electroconvulsiva (ECT)


ANTIDEPRESIVOS
• IMAO.
• Accidente. Droga anti TBC (iproniazida)
• 1950-60: IMAO sin acción anti TBC
• Irreversibles, No selectivos (MAO A,
MAO B)
– Efecto tiramina
• IMAO A reversibles: IRMA
• (IMAO B: Parkinson)

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ANTIDEPRESIVOS TIPO IMAO
• IMAO clásicos (Irreversibles y no selectivos)
– Fenelzina
– Tranilcipromina
– Isocarboxazida
• IRMA (Inhibidores reversibles de MAO A)
– Moclobemida (Aurorix)
• Inhibidores selectivos de MAO B
– Selegilina (Deprenyl)

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ANTIDEPRESIVOS TIPO IMAO
• Inhibición de la MAO A: ligada a efectos
antidepresivos y a efectos hipertensivos. Para
revertir el efecto de los IMAO irreversibles, se
debe esperar que se regenere la enzima (> 1
semana)
• Efecto tiramina. Dieta

• MAO B: convierte algunos sustratos tipo amina (pro-


toxinas) en toxinas que lesionan las neuronas. IMAO
B: se utilizan en Parkinson (selegilina)
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ANTIDEPRESIVOS
• ADTC (tricíclicos): Descubiertos cuando
se estaban descubriendo los
antipsicóticos (CPZ) (1950-60)

• Bloquean recaptación de NE, 5HT y


menos de DA

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ANTIDEPRESIVOS TC
• Clomipramina (Anafranil)
• Imipramina (Tofranil)
• Amitriptilina (Tryptanol)
• Nortriptilina
• Protriptilina
• Maprotilina (Ludiomil)
• Amoxapina
• Doxepina
• Desipramina
• Trimipramina (Surmontil)
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ANTIDEPRESIVOS TC
• Además de bloquear la recaptación de
NA y 5HT, tienen otros efectos:

– antagonista 1 adrenérgico
– antihistamínico
– anticolinérgico

• Alta fijación a tejido miocárdico

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ANTIDEPRESIVOS TC

• ALTA EFICACIA EN DEPRESIÓN

• BAJO ÍNDICE TERAPÉUTICO

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Inhibidores Selectivos de
Recaptación de Serotonina (ISRS)
• Similares a los ATD3C, pero sin los efectos
de bloqueo de recaptación adrenérgica,
antagonista 1, antimuscarínico o
antihistamínico
• Efecto sobre citocromo P450

• Eficacia: similar a los ATD3C, más eficaces


para trastorno obsesivo-compulsivo, y con
mejor tolerancia
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ISRS

• Fluoxetina (Prozac)
• Sertralina (Zoloft)
• Paroxetina (Paxil)
• Fluvoxamina (Luvox)
• Citalopram (Lexapro)

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ANTIDEPRESIVOS:
OTROS ENFOQUES
• Agonista melatonérgico
• - Agomelatina
• Moduladores adrenérgicos (NDRI)
– Bupropión
• Inhibidores duales NA- 5HT (SNRI)
– Venlafaxina
• SARI: Antagonistas 5HT2 y bloqueantes de
recaptación 5HT2
– Trazodona; Nefazodona
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ANTIDEPRESIVOS
ACCIONES FARMACOLÓGICAS

• 1. ACCIÓN ANTIDEPRESIVA
– Sanos: No modifican el estado de ánimo, no
producen euforia, no crean adicción
– Deprimidos: Latencia. Inducción de manía
– Acción similar en los distintos grupos
– Diferencias en aparición y gravedad de
efectos secundarios

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ANTIDEPRESIVOS
ACCIONES FARMACOLÓGICAS

• 2. ACCIÓN ANSIOLÍTICA Y SEDANTE


– Bloqueo 1
• 3. ACCIÓN ANALGÉSICA
– AT3C (Dolor neuropático, neuralgias)
• OTRAS ACCIONES
– Variadas, se relacionan con la afinidad por
distintos receptores

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REACCIONES ADVERSAS DE
LOS ANTIDEPRESIVOS
• EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS: Sequedad
bucal, taquicardia, constipación, retención
urinaria, visión borrosa; desorientación, delirio,
alucinaciones

• EFECTOS CARDIOVASCULARES:
Hipotensión ortostática, taquicardia, depresión
directa del miocardio, arritmias severas en caso
de sobredosis (3C)

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Aumento peso Mareos
Sedación H1 P.A.
Arritmias

Sedación M1, 5HT


Sequedad de boca
Visión borrosa
Constipación
Dolor abdominal
REACCIONES ADVERSAS DE
LOS ANTIDEPRESIVOS (2)
• OTROS EFECTOS:
• Sedación
• Ataxia
• Crisis convulsivas (bupropión, maprotilina)
• Confusión, pérdida de memoria
• Precipitación de fase maníaca en T. Bipolar

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REACCIONES ADVERSAS DE
LOS ANTIDEPRESIVOS (3)

• OTROS EFECTOS:
• Trastornos GI, disfunción eréctil,
anorgasmia, trastornos de la eyaculación,
priapismo
• Aumento de peso, hepatitis alérgica,
erupciones cutáneas, fotosensibilidad
• INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

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REACCIONES ADVERSAS DE
LOS ANTIDEPRESIVOS (4)
• RIESGO DE SUICIDIO Y USO DE
ANTIDEPRESIVOS

• SOBREDOSIS: La ingesta de una


cantidad equivalente a 15 días de
tratamiento con AD3C puede ser letal

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INTOXICACIÓN POR AD
• Riesgo presente, a tener en cuenta
• Exacerbación de efectos secundarios
• CV: taquicardia sinusal o
supraventricular, hipotensión,
extrasístoles, arritmias, fibrilación
ventricular
• Neurológico: excitación, convulsiones,
depresión respiratoria, coma

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INTOXICACIÓN POR AD (2)

• Pronunciados efectos antimuscarínicos


• Larga duración de los efectos
• Tratamiento: Observación cuidadosa y a
largo plazo. Fenitoína, diazepam,
bloqueantes betaadrenérgicos,
fisostigmina

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Sobredosis de tricíclicos: ECG

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ALGUNOS DATOS FC
T½ Metabolito T ½ (h) EE
Fármaco XP (%)
(h) activo metabolito (días)

Amitriptilina 9-46 Sí 16-88 4-10 90-97


Venlafaxina 3-7 9-13 3 25-29


Fluoxetina 96-144 96-384 28-35 94,5


Sertralina 26 62-104 7-10 98

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Posibles Consecuencias de la Falla en
Alcanzar la Resolución Completa de los
Síntomas
• Mayor riesgo de recaídas
• Riesgo de suicidio y abuso de drogas
• Limitaciones psicosociales
• Limitación en el trabajo
• Empeora pronóstico
• Mayor utilización de servicios médicos

Thase ME J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl 22): 3-6


Hirschfeld RM JAMA 1997; 277 (4): 333-340
48
Desórdenes Afectivos
Bipolares

49
50
51
Síntomas de manía
• Euforia anormal o excesiva.

• Irritabilidad inusual.
• Disminución de la necesidad de dormir.
• Ideas de grandeza.
• Conversación excesiva.
• Pensamientos acelerados.
• Aumento del deseo sexual.
• Energía excesivamente incrementada.
• Falta de juicio.
• Comportarse en forma inapropiada en situaciones sociales.
52
Problemas en el diagnóstico y
tratamiento de BP (bipolar)
• Los pacientes no reportan síntomas maníacos o se
sienten mejor con estos síntomas
• Los trastornos concomitantes, especialmente abuso de
sustancias, pueden enmascarar los rasgos de BP
• Los médicos raramente entrevistan a los familiares de
los pacientes. Son personas “en riesgo”
• BP significa un estigma mayor que depresión unipolar,
por lo que “se prefiere” el diagnóstico de depresión

53
LITIO
• El más ligero de los metales alcalinos
• Catión monovalente ≈ Na+ y K+
• No tiene papel fisiológico conocido
• No es sedante, depresivo o euforizante
• Puede reemplazar al Na+ en un potencial
de acción aislado, pero no es sustrato de
la bomba de Na+: no puede mantener un
potencial de acción
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Historia del uso médico del litio

55
LITIO
• Introducido en Australia (1.949)
• EEUU: 1.970
• Toxicidad. Uso no controlado. Confusión
con otras sales
• Se estudian sustitutos, como
carbamazepina (CBZ), valproato,
lamotrigina, otros antiepilépticos y
antipsicóticos
56
LITIO
• Enfermedad bipolar (Trastorno maníaco
depresivo)
• Desórdenes esquizoafectivos
(combinado con antipsicóticos)
• Esquizofrenia resistente
• Depresión resistente

57
LITIO
• Mecanismo de acción preciso:
desconocido
• Inhibe la liberación provocada por la
despolarización y dependiente de Ca++
de NE y DA de los terminales nerviosos
• Inhibe la monofosfatasa de inositol, por
lo que interfiere con la vía del inositol

58
59
LITIO

• Disminuye la concentración cerebral de


inositol (espectroscopía de resonancia
magnética). Las consecuencias
fisiológicas se desconocen, pero se
piensa que interfiere con mecanismos
de neurotransmisión mediados por la
vía del fosfoinositol

60
LITIO
• También lleva a disminución del
funcionamiento de proteíncinasas en
el cerebro

• Este efecto es compartido con


valproato, pero no con CBZ

61
LITIO
• Interfiere con la actividad de las
proteínas G (estimulante e inhibidora)
• Puede modificar algunas respuestas
hormonales mediadas por adenilciclasa
o PLC, incluyendo las acciones de
hormona antidiurética (ADH) y
tiroestimulante (TSH)

62
LITIO
• Absorción: completa en 8 h
• Tmax: 2- 4 h
• Vd ≈ agua corporal (0,7- 0,9 L/ kg)
• No se une a proteínas plasmáticas
• 95% se elimina por la orina
• T ½ = 20- 24 h

63
LITIO
• Depleción de Na+ (diuréticos) = retención
de Li+
• Sobrecarga de Na+ = ↑ excreción de Li+
• AINES (Indometacina, ibuprofeno,
naproxen): ↑ reabsorción de Li+: ↑ Toxicidad

64
LITIO
• Posología:
– 600- 2.400 mg/ día (900- 1.500)
– Determinar Cp
• Cp terapéutica: 0,5 – 1,0 mmol/ L
• Cp tóxica: 1,5 mmol/ L
(Bajo rango terapéutico)
• Confusión, convulsiones, coma y muerte

65
LITIO
• Toxicidad: relacionada con los niveles
séricos y la rapidez con la que se alcanza
el pico
• Intoxicación aguda: vómitos, diarrea
profusa, temblor grueso, ataxia, coma,
convulsiones; signos neurológicos focales
que llevan al coma y a la muerte. Otros:
arritmia, hipotensión, albuminuria

66
LITIO
• Efectos adversos a dosis terapéuticas:
• Reacciones dermatológicas, acné, temblor
fino, náuseas, vómitos, diarrea, poliuria y
polidipsia, diabetes insípida nefrogénica,
somnolencia, ganancia de peso

• Bocio, interferencia con la iodinación de


tirosina y síntesis de T4: Hipotiroidismo
• Dismorfogénesis: Contraindicado en
embarazo 67
LITIO
• Tratamiento de la sobredosis: No hay
antídoto
• Diálisis (hemodiálisis o d. peritoneal)
• Asegurar Na y H2O
• Los pacientes deben ser cooperadores,
debe tenerse clara la posología, y debe
haber ingesta adecuada de agua y sodio,
y función cardíaca y renal normales

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70
1. Neuropsychobiology. 2007;55(3-4):123-31.
Protein kinase C inhibition by tamoxifen antagonizes
manic-like behavior in rats: implications for the
development of novel therapeutics for bipolar disorder.
Einat H, Yuan P, Szabo ST, Dogra S, Manji HK.

2. Tamoxifen Shows Promise as Rapid Treatment for Acute Mania


Anthony J. Brown, MD
Bipolar Disorders 2007;9:561-570.

3. Harefuah. 2004 Jun;143(6):420-5, 462.

[Possible involvement of protein kinase C in the pathophysiology


and treatment of bipolar disorder]

Einat H, Chen G, Manji H.

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Puntos a considerar en el manejo
de BP
• Curso vital
• Reconocer y tratar abuso de sustancias
• Tratar vigorosamente los efectos secundarios
• Psicoterapia, educación
• La depresión representa 2/3 de la morbilidad
• Riesgo de los antidepresivos en inducir manía y
ciclado
• Alto riesgo de suicidio

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