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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARIT

UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICO BIOLÓGICAS Y


FARMACÉUTICAS
QUÍMICO FARMACOBIOLÓGO

VIRUS RABIA

MICROBIOLOGÍA GENERAL

DRA. VERÓNICA ALEJANDRA MONDRAGÓN JAIMES

FRANCISCO JAVIER FERIA OLIMON

5°C
INTRODUCCIÓN

La rabia, palabra derivada de la antigua raíz india: “rabh”, que significa conducta violenta (Llamas,
Orozco; 2009), es una enfermedad que se transmite de animales a seres humanos (zoonosis) que
es causada por virus del género Lyssavirus, familia Rhabdoviridae, orden Mononegavirales
(Valderrama, et al: 2005). Los virus pertenecientes a la familia Rhabdoviridae incluidos en el orden
Mononegavirales (afectan a los vertebrados), se clasifican en tres géneros: Vesiculovirus (virus dela
estomatitis vesicular), Lyssavirus (virus de la rabia) y Ephemerovirus (virus de la fiebre efímera
bovina).

El virus de la rabia se encuentra presente casi en todos los continentes excepto en la Antártida; se
ha registrado su existencia en 106 países, siendo el perro el transmisor principal. La rabia presenta
dos ciclos epidemiológicos: el ciclo urbano que afecta a perros, gatos y otras especies animales en
contacto cercano con el hombre, y el ciclo selvático, que involucra reservorios como zorrillos y
murciélagos. Desmodus rotundus es el reservorio natural más importante del virus de la rabia en las
áreas tropicales y subtropicales, desde el norte de México hasta el norte de Argentina y Chile
(Delpietro et al., 1992; Da Rosa et al., 2006; Kobayashi et al. ., 2008; Loza-Rubio et al., 2012).

IMPORTANCIA MÉDICA Y AMBIENTAL

En la antigüedad la rabia era descrita y clasificada como una acción que se relacionaba a las fuerzas
sobrenaturales y posteriormente se identificó como una enfermedad virulenta transmitida por el
contacto de animales infectados. En 1885 y 1887 Louis Pasteur y el Dr. Eduardo Liceaga, estudiaron
a esta enfermedad que promulgaron la vacuna antirrábica (Llamas, Orozco; 2009).

Las influencias antropogénicas, incluido el cambio climático, han alterado y continuarán alterando
la distribución geográfica de las especies que transmiten patógenos de interés para la vida silvestre,
el ganado y los humanos (Bellard et al., 2013).

El virus de la rabia es el virus más importante en el género Lyssavirus porque, su distribución, alto
nivel de mortalidad, costos médicos y económicos lo convierten en la zoonosis viral más importante
(Escobar, et al; 2015). Según la OMS señala que en los países en desarrollo presentan más del 99%
de las muertes por rabia humana y que esta zoonosis no ha sido puesta bajo control en los países
afectados. En los seres humanos, la rabia es responsable de alrededor de 60,000 muertes en todo
el mundo cada año (Hampson et al., 2011; Organización Mundial de la Salud (OMS), 2013). En
América Latina como en México la incidencia de casos de rabia humana transmitida por perro se
encuentra en descenso. Pero la transmitida por murciélago ha tenido un aumento importante,
principalmente en países de América del Sur donde al mismo tiempo los brotes han afectado a
numerosas personas (Gómez, et al; 2006). Actualmente, la rabia se considera una enfermedad
desatendida, pero es un importante problema de salud pública, tanto una enfermedad emergente
como una reemergente ( Rupprecht et al., 2002; Blanton y Rupprecht, 2008 ).

La enfermedad por infección rábica sigue siendo un rompecabezas, pues su patogenia no está
totalmente comprendida y no hay suficiente explicación del porqué de su letalidad. A pesar de que
ya existe una vacuna antirrábica y el tratamiento postexposición temprano es efectivo, una vez que
aparecen los signos neurológicos no existe ningún tipo de tratamiento posible (Castellanos,
Hurtado: 2001).
MORFOLOGÍA Y CICLO

Todos los Rhabdovirus tienen forma de bala: un cilindro con un extremo redondeado y el otro
extremo aplanado. Los Rhabdovirus poseen una molécula de RNA negativo de una sola hebra, con
una longitud aproximada de 12.000 nucleótidos. En el caso del virus rábico, su genoma codifica para
las cinco proteínas estructurales que conforman al virus: la nucleoproteína (N), la fosfoproteína (P),
la proteína de matriz (M), glicoproteína de superficie (G) y la polimerasa viral (L). El tamaño
promedio es de 180 nm de largo por 75 nm de diámetro y está rodeado por una bicapa lipídica que
es proveniente de la célula huésped obtenida durante la gemación. En esta bicapa lipídica está
inmersa la glicoproteína de superficie (que es integral de membrana), la cual es considerada como
responsable del anclaje a las células y, la respuesta inmune en el huésped. La Proteína G se organiza
en forma de homotrímeros, lo cual tiene una gran importancia al reconocer el receptor cuando se
va a infectar a la célula y en el proceso de fusión de membrana durante el desnudamiento
(Castellanos, Hurtado: 2001).

El interior del virión lleva una nucleocapside helicoidal, la cual está envuelta por la matriz
lipoproteíca y sobre la cara más superficial se encuentran los polímeros de glicoproteína. El virus no
tolera pH debajo de 3 ni arriba de 11, es inactivado por la luz ultravioleta, la luz solar, la desecación,
la exposición a formaldehido, tripsina, b-propionolactona y los detergentes. Después de la
inoculación viral el antígeno puede ser detectado por inmunofluorescencia.

Una vez que el virus se encuentra en el huésped sucede la interacción a la célula huésped, existe
evidencia de que la proteína G del virus, es la que inicia esta interacción con la molécula receptora
celular, por lo cual el virus entra a la célula por el proceso de endocitosis. La membrana de la célula
huésped forma posos recubiertos de clatrinas y rodea totalmente a los virus en sus receptores, hasta
quedar totalmente recubierto en una estructura endosomica que contiene de dos a cinco viriones.

La chaperona Hsp70 juega un papel central en múltiples procesos dentro de las células, incluida la
traducción de proteínas, el plegamiento, el tráfico intracelular y la degradación. Esta proteína está
implicada en la replicación de numerosos virus. Se ha demostrado que la infección por el virus de la
rabia induce la expresión celular de Hsp70, que se acumula en las estructuras similares al cuerpo de
Negri, donde tiene lugar la transcripción viral y la replicación. Además, Hsp70 está presente tanto
en nucleocápsides purificadas de células infectadas como en viriones purificados. Se ha demostrado
que Hsp70 interactúa con la nucleoproteína N (Lahaye; et al. 2011)

Los virus requieren de una célula huésped para lograr su replicación. Se considera que la primera
molécula de la célula huésped con la que se une un virus, es la responsable de la entrada y es la que
define el tropismo del virus. Esta molécula no sólo participa en la unión del patógeno sino en la
promoción de la infección.
MECANISMO DE TRANSMISIÓN

El virus de la rabia causa una infección en el sistema nervioso que puede provocar la muerte. El virus
se encentra presente en la saliva del animal portador que al momento se realizar la infección en los
músculos o en la piel, desde allí el virus puede ser capturado directamente por las fibras nerviosas,
sensitivas, motoras y automáticas o puede presentarse un periodo de replicación en el musculo
esquelético. Una vez que el virus es captado por las fibras nerviosas, el virus viaja hacia los cuerpos
de las neuronas motoras y sensoriales con la ayuda del transporte axonal retrógrado y desde allí, es
llevado hasta el sistema nervioso central (SNC) donde tiene una reproducción de manera muy
eficiente dando como resultado una encefalitis, que generalmente es letal. Desde el encéfalo, el
virus puede pasar a otras zonas del cuerpo, especialmente a las glándulas salivales, medula
suprarrenal, cornea y corazón, ente otros, y descendientes por los nervios periféricos sensoriales y
automáticos (Castellanos, Hurtado: 2001).

Es importante el hecho de que el virus ingrese y se disperse a través de vías por las conexiones
neuronales lo protegen de la acción del sistema inmunológico. Por esta razón, una vez que el virus
ha ingresado al interior de los axones de los nervios periféricos su dispersión hacia el resto del
sistema nervioso.

También se establece que en seres humanos, la aparición de los primeros síntomas puede tardar
algunas semanas o meses (Tsiang, 1993). Esto se debe a que el virus puede permanecer ese tiempo
‘latente’ o replicándose en el tejido inicialmente infectado (músculo o piel) sin ingresar al sistema
nervioso. Este es el tiempo durante el cual el tratamiento con suero antirrábico y la vacuna lo
pueden neutralizar.

HISTORIA NATURAL DE LA RABIA EN EL HOMBRE

La rabia en humano está distinguida por cinco estados:

-PERIODO DE INCUBACIÓN: generalmente puede ser de 20 a 90 días; de acuerdo a las variables de


la cantidad del inóculo y la distancia del sitio de inoculación y el SNC.

-PERIODO PRODRÓMICO: Ocurre de dos a diez días postexposición, en esta etapa 50 a 52% de los
pacientes experimentan dolor o parestesias en el sitio de inoculación. Otros síntomas incluyen:
hipertermia, cefalalgia, nauseas, vomito, agitación, irritabilidad; sugiriendo estos últimos
involucramiento neurológico con duración de dos a diez días.

-PERIODO NEUROLÓGICO: Los signos neurológicos incluyen: hiperactividad, alucinaciones,


convulsiones, parálisis. Puede que algunos de los enfermos mueran en esta etapa por problemas
cardiacos u otros inconvenientes.

-PERIODO DE COMA: Ocurre de siete a diez días posterior al periodo neurológico. Una variedad de
complicaciones ocurren en esta fase: respiratorias, neurológicas: aumento de la presión
intracraneal, hipotalamiento produciendo diabetes insípida, difusión automática produciendo
hipertensión, hipotensión, arritmias, hipertermia e hipotermia.

-PERIODO DE MUERTE: Puede ocurrir dos o tres días posteriores al periodo de coma. Hay personas
que se llegan a recuperar pero es muy raramente (Llamas, Orozco; 2009).
PATOLOGÍA

La presencia del virión y su interacción con la célula huésped neuronal se traduce en cambios
macroscópicos poco específicos a nivel medular y encefálico; a diferencia con otros tipos de
encefalitis de etiología viral radica principalmente en su distribución topográfica, la encefalomielitis
rábica afecta fundamentalmente la sustancia gris y hasta ahora se desconoce si esta distribución
está dictada por la presencia de actividad colinérgica, aun así, la localización de las lesiones del
sistema límbico una gran correlación clínico-patológica de la adaptación viral a estas estructuras
neuronales.

Los hallazgos microscópicos demuestran infiltrado perivascular de linfocitos y células plasmáticas,


hemorragias perivasculares, nódulos gliomesenquimatosos compuestos de astrocitos, microglias y
algún grado de neuronofagia frecuentemente encontrado, con infiltrado perineural de células
inflamatorias.

El bulbo raquídeo que se encuentra en el tronco cerebral es el más afectado, con lesiones en todos
los núcleos grises. En protuberancia, la porción tagmental y los núcleos motores son los más
afectados. En mesencéfalo, la sustancia gris periacueductal y los núcleos del techo, así como núcleo
rojo y formación reticular.

En el diencéfalo y ganglios basales se observan lesiones en el hipotálamo, periventricular y ventral,


así como eminencia media; glóbulos pallidus y algunos núcleos del tálamo.

A pesar de todos los hallazgos histopatológicos, este tiene una presentación variable en el grado de
lesión, llegando a ser mínimo pero a pesar de esto el desenlace es fatal. La correlación clínica y
patológica en estos casos fatales con lesiones severas demuestra que la afección del tronco cerebral,
sitios donde se integran una serie de reflejos y funciones viscerales, impredecibles para la vida, se
constituyen lesiones que por sí solas justifican un 100% de la mortalidad en los casos de rabia.
Estudios clínico-patológicos indican también que alteraciones pulmonares, infecciosas, por
alteraciones en el recambio alveolocapilar, alteraciones miocárdicas ocurren en la rabia humana y
pueden ser factores determinantes en esta enfermedad.

DIAGNOSTICO

La primera lesión cerebral diagnosticada fue reportada por Adolchi Negri en 1903, quien describió
un organismo dentro de un citoplasma neuronal, que llegó a considerar como protozoario, ahora
conocido como acumulación de antígenos virales. La baja sensibilidad de los métodos para detectar
los Cuerpos de Negri hicieron de la técnica de anticuerpos inmunofluorescentes (IFA) el método más
eficaz del diagnóstico.

Después de la multiplicación en el SNC, el virus se dirige en forma centrifuga a través de los nervios
o los órganos periféricos, epitelio corneal como impronta para tinción de anticuerpos
inmunofluorescentes (prueba de Schneider), IgM e IgG para rabia, biopsia de piel de 3 a 5 nm de
profundidad para demostración del antígeno viral en la terminaciones nerviosas que rodean el
folículo piloso, aislamiento del virus a partir de saliva o aspirado traqueal por inoculación son
métodos de diagnóstico premortem, incluyendo la demostración de Anticuerpos neutralizantes en
suero o líquido cefalorraquídeo (LCR), en ausencia de inmunización activa o pasiva. Los exámenes
de diagnóstico postmortem incluyen el método de tinción de Cellers para la detección de Cuerpos
de Negri, aunque la observación de estos cuerpos de inclusión citoplasmática confirman el
diagnóstico de rabia, sólo se encuentran en 75 a 80%. Debido a la baja sensibilidad el resultado se
confirma por prueba directa de Acs.

La aplicación de técnicas moleculares como la reacción en cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas
en inglés) y análisis de secuencias de nucleótidos, prometen aumentar la sensibilidad para el
diagnóstico premortem e identificación del RNA viral aun en muestras mal conservadas y
probablemente en muestras de más de dos semanas después del inicio de la enfermedad clínica,
cuando se han desarrollado Acs.neutralizantes (Llamas, Orozco; 2009).

TRATAMIENTO

Existen regiones donde la rabia es un gran problema de salud pública por lo que cualquier
mordedura de animal se debe considerar sospechosa y se deben de tomar medidas de precaución.

Cuando se sospecha rabia se debe iniciar el tratamiento inmediatamente para reducir al mínimo la
cantidad de virus inoculados. La herida se debe de tratar de una manera especial; se debe limpiar
profundamente con jabón, agua, cloróxido en dilución 1:20 o con compuestos de amonio
cuaternario (cloruro de benzalconio al 1 a 40%) que produce la inactivación del virus. También,
aplicar Isodine o alcohol al 40 o 70%. No se debe de aplicar vendaje compresivo, administrar toxoide
tetánico o antibiótico si es necesario.

Realizar inmunización pasiva con suero antirrábico:

a) Inmunoglobulina antirrábica humana


b) Antisuero equino

Es preferible la IGRH porque el antisuero equino puede causar enfermedad en el suero.

También existe la inmunización activa con vacunas antirrábica:

a) Vacuna humana de células diploides (VHCD). Hay dos preparados:


1. Cepa viral Pitman-Moure que se hace crecer en cultivos de células diploides humanas.
2. Cepa viral Kissling adaptadas a células diploides de pulmón fetal de mono Rhesus.
Ambas son eficaces y seguras
b) Existen otras vacunas que han resultado eficaces: Vacunas purificado de células VERO
(PVRV) VerorabMR, ImovaxMR, Rabies VeroMR, TCRVerorabMR y la vacuna purificada de
células de embrión de pollo (PCECV) RabipurM.

Tras la exposición y lo más rápido posible, se debe de administrar cinco dosis de VHCD. La primera
dosis va acompañada de IGRH, las dosis deben administrarse en 28 días, en los días 0, 3, 7, 14 y 28
o 30. Las OMS también recomienda un ciclo de 21 y de 90 días. La mujer embarazada en riesgo
también puede recibir la vacunación.

Existen nuevas modalidades de tratamiento antirrábico post-exposición sugeridos por la OMS que
hablan sobre el tipo de exposición o daño que se presenta y el tipo de vacuna que debe de utilizarse
y el tipo de terapia o dosis que debe de ser administrada.

Las vacunas producidas en tejido nervioso han sido ampliamente usadas, desde la original que fue
creada y utilizada por Pasteur, hasta las elaboradas por Fermi o Semple, la mayoría está en desuso
por las reacciones provocadas por el factor “encefalitogénico” que posee el tejido nervioso. Se
motiva al uso de tejido cerebral no mielinizado lo que llevó a Fuenzalida y Palacios a la producción
de la vacuna en cerebro de ratón lactante, sin embargo, esta vacuna produce complicaciones
neurológicas. El virus en embrión de pato conduce a una vacuna menos inmunogénica, presentando
complicaciones en menos de 1% en los primeros 15 días de su aplicación.

La profilaxis preexposición es recomendada para personas con alto riesgo para la exposición a la
enfermedad como: veterinarios, espeleólogos, laboratoristas, personas que manejan animales;
deben de recibir profilaxis con VHCD. La recuperación de la rabia clínica es posible y requiere un
manejo interdisciplinario (Llamas, Orozco; 2009).

CONCLUSIÓN

El contagio por el virus de la rabia ocasiona una enfermedad muy mortal, los países subdesarrollados
en especial las personas que viven en pobreza extrema son los más vulnerables. Este virus es muy
antiguo, incluso se cree que existe antes de que el hombre existiera en la Tierra, por lo que suena
imposible erradicarlo. El virus una vez que es inoculado puede expresarse en un corto periodo de
tiempo o también puede no expresarse y seguirse reproduciendo. Es importante seguir estudiando
este virus y su comportamiento como enfermedad, para así crear tratamientos que ayuden a los
pacientes que ya tienen un mayor grado de enfermedad. Es difícil ya que el virus ataca directamente
el sistema nerviosos central por lo que se busca alguna manera o vía de poder detener la infección.
No estamos lejos de conocer totalmente al virus y que factores o mecanismos ayudarían a
detenerlo.

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