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INFORME DE BIOEQUIVALENCIA

Estudio de bioequivalencia de tabletas y capsulas de Fenitoína (100mg) en


voluntarios mexicanos sanos mediante un estudio cruzado replicado

LOVAAR Laboratoire S.A. de C.V.


Av Instituto Politécnico Nacional s/n, Nueva Industrial Vallejo,
C.P.07738 Ciudad de México, CDMX
Tel. 5729 6000 http://www.encb.ipn.mx/Paginas/index.html

Periodos de conducción del estudio


Recepción de muestra 11 septiembre 2017
Validación del método analítico 25 septiembre 2017
Perfiles de disolución 2-6 octubre 2017

Fecha de emisión: 19 Diciembre 2017 Página 1 de 15


Este INFORME de estudios de Perfiles de Biodisponibilidad corresponde exclusivamente para los
medicamentos indicados en este documento.
La información reportada en este documento solo puede reproducirse parcialmente o en su totalidad con la
aprobación de LOVAAR Laboratoire S.A. de C.V.
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Declaración de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Laboratorio

El personal involucrado en el presente estudio declara que cuenta con la


capacitación y experiencia necesaria para el desarrollo de las actividades que
requieren llevarse a cabo como equipo de trabajo del laboratorio analítico,
comprometiéndose a seguir cabalmente todos y cada uno de los procedimientos
descritos en los procedimientos descritos en los protocolos autorizados, mantener
la confidencialidad de los datos obtenidos, llevar a cabo los registros que garantizan
la trazabilidad del trabajo realizado y salvaguardar en todo momento el orden y la
seguridad de toda persona dentro del laboratorio.

Los responsables que firman el presente documento declaran el cumplimiento y


estricto apego a las Buenas Prácticas de Laboratorio, a la Norma Oficial Mexicana
NOM-177-SSA1-2013, la regulación nacional aplicable y demás disposiciones
oficiales en materia, así como los Procedimientos de Operación del Sistema de
Gestión de Calidad del Instituto Politécnico Nacional; asegurando así la calidad de
los procesos, cumplimiento de los objetivos prestablecidos en el presente informe
para la obtención de resultados analíticos de validez comprobable.

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Contenido
1. Resumen .................................................................................................................... 5
2. Objetivo ...................................................................................................................... 6
3. Alcance ....................................................................................................................... 6
4. Justificación del estudio .............................................................................................. 6
5. Descripción del fármaco ............................................................................................. 6
6. Descripción de los medicamentos del estudio ............................................................ 8
7. Balance de los medicamentos de estudio ................................................................... 8
8. Diseño Experimental ................................................................................................. 10
9. Análisis estadístico ................................................................................................... 14
10. Referencias ........................................................................................................... 14

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1. Resumen
Para comparar la Biodisponibilidad del medicamento de prueba denominado Biodan®
conteniendo 100 mg de Fenitoína sódica en tabletas de 100 mg del lote FXS2361 fabricado
por Bioresearch de México, S.A de C.V. respecto al medicamento de referencia Epamin®
conteniendo 100 mg de Fenitoína sódica en tabletas del lote B10940 fabricado por Pfizer,
S.A. de C.V., se realizó un Estudio de Biodisponibilidad in vivo para determinar si dos formas
farmacéuticas multifuente de liberación inmediata, de administración peroral, son
bioequivalentes, en plasma sanguíneo.
La cuantificación del principio activo de Fenitoína sódica en el perfil de Biodisponibilidad se
realizó en un estudio de dosis única, por vía oral, bajo condiciones de ayuno, cruzado (2 x
2), con dos tratamientos, dos periodos, dos secuencias, con asignación al azar de las
secuencias y con un periodo de lavado entre cada dosis en 24 pacientes sanos, realizando
un estudio aleatorizado y otro cegado.
El perfil de disolución se evaluó en plasma, obteniendo 3 mL de muestra en los tiempos 0
(antes de la administración), 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0,
8.0, 10.0 y 12 horas después de la administración del fármaco evaluando la química
sanguínea que evalúe la función hepática, renal, lípidos y glucosa; además de realizar
análisis de orina, biometría hemática completa con cuenta diferencial, y estudios para
descartar la presencia de hepatitis B y C, VIH y VDRL.
Las muestras se centrifugan a 3500 rpm a 4°C por 10 minutos para separar el plasma. Las
muestras de plasma se almacenan a -70°C hasta el análisis.

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2. Objetivo
Determinar si el producto de prueba denominado Biodan® conteniendo 100 mg de
Fenitoína sódica en tabletas de 100 mg del lote FXS2361 fabricado por Bioresearch de
México S.A de C.V. es bioequivalente con el producto de referencia Epamin® conteniendo
100 mg de Fenitoína sódica en tabletas del lote B10940 fabricado por Pfizer, S.A. de C.V.

3. Alcance
El presente estudio de comparación de Perfiles de Biodisponibilidad aplica al medicamento
de prueba denominado Biodan® conteniendo 100 mg de Fenitoína sódica en tabletas de
100 mg del lote FXS2361 fabricado por Bioresearch de México S.A de C.V. respecto al
medicamento de referencia Epamin® conteniendo 100 mg de Fenitoína sódica en tabletas
del lote B10940 fabricado por Pfizer, S.A. de C.V.

4. Justificación del estudio


Se requiere demostrar la similitud entre los Perfiles de Biodisponibilidad de la formulación
oral de tabletas de 100 mg de Fenitoína sódica con denominación distintiva Biodan® con
número de lote FXS2361 y fecha de caducidad de Agosto del 2019 fabricado por
Bioresearch de México S.A de C.V. respecto a la formulación oral de tabletas de 100 mg
de Fenitoína sódica con denominación distintiva Epamin® con número de lote B10940 y
fecha de caducidad de Mayo 2019 fabricado por Pfizer, S.A. de C.V.
Basado en lo anterior, se realizó un estudio comparativo de Perfiles de Biodisponibilidad de
Biodan ® comprimidos de 100 mg de Bioresearch de México S.A de C.V. respecto a
Epamin® comprimidos de 100 mg de Pfizer, S.A. de C.V.

5. Descripción del fármaco

Fenitoína
Descripción Polvo cristalino blanco o casi blanco, ligeramente
higroscópico.
Fórmula desarrollada

Fórmula condensada C15H12N2O2


Nombre según IUPAC 5,5 - difeniltetrahidro - 1H - 2,4 - imidazolediona
Propiedades fisicoquímicas
Peso molecular (g/mol) 252.268
Punto de fusión 286 ° C
Solubilidad en agua 32 mg / L (a 22 °C)
pka
Absorción UV máx.

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Indicaciones terapéuticas según información para prescribir (IPP) del


medicamento de referencia
Se emplea para el tratamiento de las crisis parciales y tonicoclonicas generalizadas.
También se utiliza como parte del tratamiento urgente del estado epiléptico y se ha
utilizado para el control profilactíco de las convulsiones asociadas con neurocirugía o
traumatismo craneal grave. También se ha utilizado en el tratamiento de la neuralgia del
trigémino. Por vía tópica tiene acción inhibidora de la colagenasa, usándose para el
tratamiento de úlceras de tejidos blandos.

Propiedades farmacocinéticas de Omeprazol según información para prescribir


(IPP) del medicamento de referencia
Absorción Biodisponibilidad 70-100% oral, 24,4% rectal. Rápida tasa de
absorción con pico de concentración de sangre se espera en 1 ½ a 3
horas.
Distribución Se distribuye ampliamente por el organismo
Metabolismo Principalmente hepático. La mayoría de la dosis (hasta 90%) se
metaboliza en 5- (4'-hidroxifenil) -5-fenilhidantoína (p-HPPH). Este
metabolito sufre glucuronidación adicional y se excreta en la
orina. CYP2C19 y CYP2C9 catalizan la reacción mencionada
anteriormente.
Eliminación La mayor parte del fármaco se excreta en la bilis como metabolitos
inactivos que luego se reabsorben del tracto intestinal y se excretan
en la orina. La excreción urinaria de fenitoína y sus metabolitos se
produce en parte con filtración glomerular pero, lo que es más
importante, por secreción tubular.
Vida media 22 horas (rango de 7 a 42 horas)
Cmax 10-20 µg/mL
Tmax 1.5-3 horas

Propiedades farmacodinámicas
La fenitoína es un fármaco antiepiléptico que puede ser útil en el tratamiento de la
epilepsia. El sitio primario de acción parece ser la corteza motora donde se inhibe la
propagación de la actividad convulsiva. La fenitoína reduce la actividad máxima de los
centros cerebrales responsables de la fase tónica de las convulsiones tónico-clónicas
(gran mal). La fenitoína actúa amortiguanado la actividad cerebral no deseada, evitando
la apricion de convulsiónes mediante la reducción de la conductancia eléctrica entre las
células cerebrales; mediante su acción sobre los canales de sodio en la membrana
celular neuronal, limitando la propagación de la actividad convulsiva y reduciendo la
propagación de las crisis. Al promover el eflujo de sodio de las neuronas, la fenitoína
tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por la estimulación
excesiva o los cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio de la
membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación post-tetánica en las sinapsis. La
pérdida de potenciación post-tetánica impide que los focos convulsivos corticales
detonen áreas corticales adyacentes. Hay algunos indicios de que la fenitoína tiene otros
efectos, incluyendo el control de la ansiedad y la estabilización del estado de ánimo,
aunque nunca ha sido aprobado para esos fines por la FDA.

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Precauciones y medidas de seguridad


El personal analítico debe manipular el equipo analítico, equipos, instrumentos,
materiales, reactivos, medicamentos del estudio, muestras analíticas, sustancias de
referencia y consumibles, entre otros con apego a las Buenas Prácticas de Laboratorio e
indicaciones del proveedor.
El personal analítico debe aplicar las medidas de seguridad personal (al menos bata,
gafas de seguridad y guantes) durante el tratamiento de las muestras analíticas.

6. Descripción de los medicamentos del estudio

Característica Medicamento de Medicamento de prueba


referencia
Denominación común
Fenitoína sódica Fenitoína sódica
internacional
Denominación genérica Fenitoína Fenitoína
Denominación distintiva Epamin ® Biodan®
Forma farmacéutica Capsulas Tabletas
Tipo de Liberación Inmediata Inmediata
Presentación (dosis) 100mg 100mg
No. Registro Sanitario 21502 SSA IV 4279 SSA IV
No. De Lote B10940 FXS2361
Fecha de Caducidad Mayo 2019 Agosto 2019
Condiciones de Consérvese a temperatura Consérvese a temperatura
almacenamiento ambiente a no mas de ambiente a no mas de
30°C en un lugar fresco y 30°C en un lugar fresco y
seco seco
Laboratorio Bioresearch de MéxicoS.A
Pfizer,S.A. de C.V.
de C.V.

Efectos adversos
En pacientes tratados con fenitoína, los efectos secundarios son frecuentes, pero algunos
remiten con una disminución de la dosis o al proseguir la administración. Los descritos
con mayor frecuencia son falta de apetito, cefaleas, mareo, nerviosismo transitorio,
insomnio, y alteraciones gastrointestinales como náuseas, vómitos, y estreñimiento. A
menudo se desarrolla sensibilidad e hiperplasia gingival, en especial en pacientes más
jóvenes. El acné, el hirsutismo, y la tosquedad de los rasgos faciales asociados con el
tratamiento son especialmente indeseables en adolescentes y mujeres.

7. Balance de los medicamentos de estudio


Condiciones de almacenamiento de los documentos de resguardo

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a) Almacenamiento por un año a partir de la fecha de emisión del informe o hasta


que el medicamento caduque, lo que suceda primero
b) Almacenamiento a temperatura ambiente de 15 – 30 °C con una humedad relativa
<60%, a menos que el marbete indique otra condición
c) Almacenar en lugar con acceso restringido

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8. Diseño Experimental
Diseño experimental Estudio de dosis única, por vía oral, bajo
condiciones de ayuno, cruzado (2 x 2), con dos
tratamientos, dos periodos, dos secuencias, con
asignación al azar de las secuencias y con un
periodo de lavado entre cada dosis
Tamaño de muestra El estudio incluyó un total de 12 voluntarios sanos
Aleatorización y cegamiento Estudio aleatorizado y ciego
Criterios Criterios de inclusión:
Mexicanos sanos de sexo masculino y / o
femenino entre las edades de 18 y 55 años
Índice de masa corporal (IMC) de 18 a 26,9 kg /
m2 o ± 10% de variación del peso ideal; y un peso
corporal total> 50 kg (110 libras).
Un documento de consentimiento informado
firmado y fechado por el sujeto o un
representante legalmente aceptable.
Criterio de exclusión:
Evidencia o antecedentes de enfermedades
hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares,
gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas,
psiquiátricas, neurológicas o alérgicas
clínicamente significativas (incluidas las alergias
a medicamentos, pero excluyendo alergias
estacionales, asintomáticas y no tratadas al
momento de la dosificación).
Cualquier condición que posiblemente afecte la
absorción del fármaco (por ejemplo,
gastrectomía).
Una muestra positiva de drogas en la orina.
Duración 11 días (2 dosis con un periodo de lavado de 7
días entre cada dosis)
Administración del fármaco La administración del medicamento de referencia
como del de prueba será en condiciones de
mínimo 10 horas de ayuno a las 7 am con la
ingesta de 250 mL de agua a temperatura
ambiente.
Estudios de laboratorio y gabinete Las pruebas clínicas de laboratorio deben ser
como mínimo:
Examen general de orina;
Química sanguínea que evalúe la función
hepática, la renal, lípidos y glucosa en ayunas;
Biometría hemática completa con cuenta
diferencial, y
Los estudios para descartar la presencia de
hepatitis B y C, VIH y VDRL.
La vigencia de estas pruebas será como máximo
de 3 meses siempre que no existan datos clínicos
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que indiquen algún cambio en el estado de salud


de los sujetos de investigación.
Las pruebas de gabinete deben incluir:
electrocardiograma con vigencia de 3 meses, a
menos que haya patología reportada en ese
periodo.
Las pruebas cualitativas de abuso de drogas y de
embarazo se deben realizar durante el proceso
de selección y previo al ingreso en cada periodo
del estudio.
Tipo de fluido a obtener Matriz biológica: plasma sanguíneo
Procedimiento de recolección: Se toman
muestras de sangre de vena antecubital en un
tubo anticoagulante (EDTA sódico) mediante un
catéter permanente.
Número de muestras: 17
Tiempos de muestreo: 0 (antes de la
administración), 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5,
2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0 y 12 horas
después de la administración del fármaco.
Volumen de las muestras: 3 mL
Volumen total del muestreo: 51 mL
Manejo de muestras biológicas Manejo de las muestras: Las muestras se
identifican con un código que permita
diferenciarlas de cada tiempo de muestreo, así
como para cada sujeto y si corresponden al
medicamento de referencia o al de prueba.
Almacenamiento y resguardo: Las muestras se
centrifugan a 3500 rpm a 4°C por 10 minutos para
separar el plasma. Las muestras de plasma se
almacenan a -70°C hasta el análisis.

Método analítico La curva de calibración se estableció con valores


de 0.6, 1.3, 2.5, 5, 7.5 y 15mg/mL de fenitoína
basándose en la concentración máxima
plasmática reportada en la bibliografía la cuál
corresponde a 10-20μg/mL.
Para la selección del estándar interno se inyectó
1 μl de soluciones de bifenilo (0.1, 1, 5 y 10
mg/mL), ácido capróico (0.1, 1, 5 y 10 mg/ml) y
ácido caprílico (0.1, 1, 5 y 10 mg/mL) con metanol
para conocer los tiempos de retención de cada
estándar interno y poder conocer a que
concentración podía ser detectada por el
cromatógrafo, se escogió al bifenilo debido a que
este presenta un tiempo de retención menor al de
fenitoína.

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Se realizó otra curva de calibración que llevaba la


fenitoina (1, 1.5, 2, 2.5, 3 y 3.5 mg/mL y bifenilo
(0.1 mg/mL) a la cual se le hizo regresión lineal.
En 6 tubos de ensaye (uno para cada punto de la
curva) se pusieron 0.5 mL de
plasma, 1 mL de cada punto de la curva de
calibración que llevaba fenitoína y
bifenilo y 2 mL de cloruro de metileno, cada tubo
se llevó a un vortex y se agitó
durante 30 segundos. Posteriormente se llevaron
los tubos a una centrífuga a
7,000 rpm y 10 minutos, para cada tubo se retiró
el sobrenadante, se retiró la
pastilla y se inyectó 1 μL de la solución restante
en el cromtógrafo, se obtuvieron
los cromatogramas y se calculararon las
relaciones de las áreas de las curvas, se
calculó regresión lineal.
Para la extracción sólido líquido primero se midió
cuanto volumen cabía en un
cartucho, para retirar el volumen que cupo en el
cartucho se acondicionó una
manguera al extremo del cartucho que iba
conectado a una jeringa de 10 mL, para
llevar a cabo la extracción sólido-líquido se activó
el cartucho haciéndole pasar 0.5
mL de metanol y retirarlo con la jeringa y se
desechó ese volumen, se transfirió 1
mL de cada tubo que contenía 0.5 mL de plasma,
1 mL de cada punto de la curva
(contenía la fenitoína y bifenilo) y 2 mL de cloruro
de metileno) el cual ya
estaba previamente agitado y se jaló el émbolo
de la jeringa hasta que no quedara
líquido en el cartucho, el líquido que fue retirado
se transfirió a un tubo de ensaye
del cual se inyectó 1μL en el cromatógrafo y se
repitió este procedimiento para los
tubos restantes.

Muestras control:
-Muestra control bajo. 1.8µg
-Muestra control medio: 7.5µg
-Muestra control alto: 12.3µg
Recepción de muestras Para la recepción de las muestras se verifica que
la temperatura de distribución se haya mantenido.
Frecuencia de monitoreo de Durante el estudio se realiza la toma de
signos vitales y periodos de frecuencia cardiaca y los alimentos en el
alimentación siguiente horario:
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Desayuno: 10 am
Comida: 2 pm
Cena: 7 pm
Condiciones de seguridad Procedimientos de seguridad para los sujetos de
investigación.
Mantener los barandales de seguridad en alto
para evitar riesgo de caídas.
Movilizar al sujeto de investigación para evitar
úlceras por presión cada 2 horas.
Valorar constantes vitales.
Mantener la adecuada identificación del sujeto de
investigación.
Reportar cualquier reacción adversa que indique
el sujeto de investigación.
Monitoreo de su estado
Presión arterial
Temperatura
Frecuencia cardiaca
Frecuencia respiratoria
Pulso
Dilatación de pupilas.
Oximetría de pulso.
Vigilancia de su internamiento.
Asegurar el régimen alimentario del sujeto de
estudio así como su consumo a las horas
correspondientes.
Asegurar el acondicionamiento del paciente
brindándole todos los servicios necesarios para el
mismo de forma que sea cómoda su estancia.
Indicaciones y restricciones.
Indicaciones:
No debe salir del área que le corresponde.
No debe tomar ningún líquido ajeno a lo que le
provea el estudio.
No debe comer nada ajeno al estudio.
Avisar de cualquier reacción adversa que
presente.
Restricciones:
No puede fumar.
No puede beber ninguna bebida
alcohólica.
No debe de ingerir ninguna droga.
No debe ingerir ningún medicamento sin
supervisión médica.
Procedimientos especiales
Realizar electrocardiograma continuamente.
Eventos adversos Procedimientos para detectar, evaluar y manejar
los eventos adversos de cualquier tipo y

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severidad, reportados en el formato adecuado


para ello.

9. Análisis estadístico
Parámetros farmacocinéticos Los parámetros farmacocinéticos se
calculan individualmente para cada sujeto
desde el perfil de plasma-tiempo utilizando
un enfoque no compartimentado.

Pruebas estadísticas para establecer El análisis estadístico de los parámetros de


bioequivalencia bioequivalencia se determina mediante el
Software del DAS 3.2.5. Para Cmáx,
AUC0-t y AUC0-∞.
Se utiliza el análisis de varianza para
evaluar el periodo, el sujeto de
investigación y los efectos de secuencia del
medicamento.
Las pruebas t doble unilateral de
Schuirmann se realiza para los parámetros
farmacocinéticos de fenitoína entre las dos
formulaciones.
Estos parámetros estadísticos incluyendo
el coeficiente de variación (CV), se utilizan
para describir las concentraciones
plasmáticas en cada punto de tiempo y
cada una de las propiedades
farmacocinéticas.

Criterios de la estadística de • ANOVA  Efecto secuencia y periodo


bioequivalencia • Criterio  p es mayor a 0.05 no existe
efecto
• Cmáx  CV intrasujeto mayor a 30%
• Criterio Cmáx 75 a 133%
• Prueba t doble unilateral de Shuirmann
• Criterio  Bioequivalencia si se
presenta una p menor a 0.05

10. Referencias
 NOM 177 SSA1 2013, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar
que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los
Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos
para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse
los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que
realicen las pruebas de biocomparabilidad.

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 Ling He et al. (2013) Lack of effect of colesevelam HCl on the single-dose


pharmacokinetics of aspirin, atenolol, enalapril, phenytoin, rosiglitazone, and
sitagliptin, Diabetes Research and Clinical Practice, 104(3). 401-409.
 Phenytoin, Toxicology data network, recuperado de : https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-
bin/sis/search2/r?dbs+hsdb:@term+@rn+57-41-0, fecha de consulta: 06/12/2017
 Phenytoin, recuperado de: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00252
 Quiroga P, Ruiz M. (2016) Procesos Biofarmacéuticos. Su relación con el diseño de
formas farmacéuticas y el éxito de la farmacoterapia,Argentina: Editorial de la
Universidad Nacional de La Plata, pp. 131 - 155

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