You are on page 1of 19

Sella Turcica and Parasellar Region

Walter Kucharczyk and Marieke Hazewinkel
Radiology department of the University of Toronto, Canada and the Radiology department
the Medical Centre Alkmaar, the Netherlands

Publicationdate August 10, 2008

This review is based on a presentation given
by  Walter  Kucharczyka  and  was  adapted  for
the  Radiology  Assistant  by  Marieke
In  this  review  a  systematic  anatomic
approach  to  differential  diagnosis  of  a  sellar
or parasellar mass is described.

By  clicking  on  one  of  the  subjects  in  the  list
on the left, you will go directly to this item.
If  you  have  printing  problems  with  the
margins  of  the  document,  you  may  have  to
adjust the margins in the page set up of your
internet  browser,  which  you  will  find  in  the
top left of the menu bar.

Anatomic Approach to Differential Diagnosis

In  order  to  analyze  a  sellar  or  parasellar

mass  on  MRI  we  use  the  following  anatomic

1. First identify the pituitary gland and
sella turcica.
2. Then determine the epicenter of the
lesion and whether it is in the sella or
above, below or lateral to the sella.
3. If it is in the sella, determine whether or
not the sella is enlarged.
4. Once the location of the mass is clear,
analyze the signal intensity patterns: is
the lesion cystic or solid?
5. Does it contain any abnormal vessels?
6. Are there any calcifications? And so on.
7. Finally establish a Differential Diagnosis.
Pituitary gland 
On  a  coronal  section  through  the  brain  the
reference  structure  is  the  pituitary  gland
which lies in the sella turcica. 
It is usually larger in females than in males ­
in  females  the  superior  border  tends  to  be
convex,  whereas  in  males  it  is  usually
The most common abnormalities that arise in
the  pituitary  gland  are  pituitary  adenoma,
Rathke's cleft cyst and craniopharyngioma. 

Pituitary stalk 
The next structure to identify is the pituitary
This  is  a  vertically  oriented  structure  which
connects the pituitary gland to the brain. 
It is thinner at the bottom and thicker at the
Embryologically,  it  is  also  derived  from
Rathke's  cleft  epithelium  and  therefore  the
pathologies,  which  can  arise  in  the  pituitary
gland can also arise in the stalk. 
There  are  a  few  unusual  things  to  be
considered  in  children,  such  as  germinomas
and eosinophilic granulomas. 
In  adults  metastases  and  occasionally
lymphoma can arise in the pituitary stalk. 

Optic chiasm 
Another  major  structure  in  the  suprasellar
cistern is the optic chiasm. 
It is an extension of the brain and looks like
the number 8 lying on its side. 
It is glial tissue ­ therefore the most common
tumors to originate here are gliomas. 
In  the  US  and  Europe  another  frequent
pathology  in  this  region  is  demyelinating
disease ­ particularly multiple sclerosis. 
This  can  also  be  associated  with  some
swelling of the optic chiasm. 
Further  cephalad  lies  the  base  of  the  brain,
which at this location is the hypothalamus. 
Anatomically  the  hypothalamus  forms  the
lateral walls and floor of the third ventricle. 
The  most  common  pathologies  to  arise  here
are  gliomas  ­  in  children  hamartomas,
germinomas and eosinophilic granuloma.

Carotid artery 
A very important structure in this area is the
internal carotid artery. 
It  runs  a  complex  anatomic  course  as  it
passes through the skull base shaped like an
S on lateral views. 
It passes through the cavernous sinus. 
The  segment  cranial  to  this  is  known  as  the
supracavernous segment.
This  bifurcates  into  the  anterior  cerebral
artery,  which  passes  cranially  to  the  optic
chiasm, and the middle cerebral artery, which
runs laterally. 
Aneurysms and ectasias are pathologies that
can arise here. 
One  must  also  be  aware  of  congenital
variations in the course of the internal carotid
Sometimes it is very medially positioned and
can actually lie in the midline.

Cavernous sinus 
The  cavernous  sinus  is  a  paired  complex  of
venous channels.
In  the  lateral  wall  of  the  sinus  run  nerve  III
(oculomotorius),  IV  (trochlearis),  V1  and  V2
The sixth cranial nerve (abducens) runs more
medially  and  is  located  caudal  to  the  carotid
The  most  common  pathologies  occurring  in
the  cavernous  sinus  include  schwannomas
arising  from  the  cranial  nerves  and
inflammation, which can lead to thrombosis.
This  is  known  as  cavernous  sinus
Carotid­cavernous  fistulas  are  fistulous
communications  between  the  carotid  artery
and the veins of the cavernous sinus.
The meninges cover the cavernous sinus.
They are thicker laterally and superiorly than
medially and inferiorly. 
The  most  common  tumor  to  arise  from  the
meninges is of course the meningioma. 
Dural metastasis is the second most common
tumor to arise here. 
Also  inflammatory  pathologies  occur  in  the
basal meninges ­ the most common infection
being tuberculous meningitis. 
Of  the  non­infectious  inflammatory
pathologies sarcoidosis is the commonest.

Sphenoid sinus 
Inferior  to  the  pituitary  gland  lies  the
sphenoid sinus. 
This  structure  contains  air  and  is  lined  by
mucosa and bone.
Posterior to the sphenoid sinus lies the clivus
(not  shown  on  this  coronal  section  through
the brain). 
Pathology  that  arises  in  this  area  includes
carcinomas  arising  from  the  mucosa  of  the
sphenoid  sinus  ­  squamous  cell  carcinoma
and  adenoid  cystic  carcinoma  are  the  most
Chordomas  arise  in  the  clivus  and
chondrosarcomas  and  osteosarcomas  also
occur in this area.
Metastases can occur anywhere. 
Bacterial or fungal inflammatory processes in
the  sphenoid  sinus  can  spread  intracranially
via the cavernous sinus. 

Pituitary Microadenoma

By  definition,  pituitary  microadenomas  are

less than 10 mm in diameter and are located
in the pituitary gland. 
These  images  show  a  classic  case:  on  T1  a
lesion  about  3­4  mm  in  diameter,  slightly
hypointense  compared  to  normal  pituitary
tissue, located in the pituitary gland.
On T2, the lesion is slightly hyperintense. 
The  differential  diagnosis:  pituitary
microadenoma or Rathke's cleft cyst (the two
Pituitary Microadenoma
can be indistinguishable).
The  sensitivity  of  an  unenhanced  MRI  scan
for  detecting  pituitary  microadenomas  is
about 70%. 
It  is  not  always  necessary  to  give
intravenous  contrast  for  detecting  pituitary
microadenomas  as  patients  with  a  negative
scan  generally  receive  the  same
symptomatic  treatment  as  patients  with  a
microadenoma  (usually  these  patients  are
women  with  symptoms  of
The  purpose  of  the  scan  is  to  rule  out  any
large lesions. 
In  possible  surgical  candidates  (for  example
patients  with  failed  medical  therapy  or
pituitary  disease  not  amenable  to  medical
therapy  such  as  Cushing's  disease)  it  is
necessary  to  give  contrast  to  localize  the
lesion as accurately as possible.

On  an  unenhanced  scan,  approximately  70%

of  all  pituitary  microadenomas  can  be
If  you  give  gadolinium,  you  can  reduce  the
false­negative rate from 30% to 15%. 
As  mentioned  earlier,  this  usually  does  not
affect patient management.

Coronal  T1  and  T2­weighted  images  and  T1­

weighted images before and after gadolinium.
In  this  patient  the  lesion  in  the  pituitary
gland  is  only  detectable  after  the
administration of intravenous contrast. 
The  differential  diagnosis:  pituitary
microadenoma or Rathke's cleft cyst. 

Pituitary Macroadenoma
By  definition,  pituitary  macroadenomas  are
adenomas over 10mm in size. 
They tend to be soft, solid lesions, often with
areas of necrosis or hemorrhage as they get
As  they  grow,  they  first  expand  the  sella
turcica and then grow upwards. 
In this example of a pituitary macroadenoma
there  is  suprasellar  extension  with  elevation
and compression of the optic chiasm. 
Because  they  are  soft  tumors,  they  usually
indent at the diaphragma sellae, giving them
a 'snowman' configuration. 
This  is  one  feature  that  can  help  distinguish
between  a  pituitary  macroadenoma  and  a
Another  feature  which  can  help  differentiate
them is enlargement of the sella turcica ­ this
generally  only  occurs  with  pituitary
macroadenomas that originate in the sella.

On  the  left  another  example  of  a  pituitary

The  lesion  starts  in  the  sella,  which  is
enlarged,  and  extends  into  the  suprasellar
Note  the  classic  'snowman'  configuration
caused  by  constriction  by  the  diaphragma
Notice  the  blood­fluid  level,  indicating

The usefulness of observing the inclination of
the  diaphragmatic  leaflets  was  referred  to
On  the  T2­weighted  images  on  the  right  you
can  see  that  the  leaflets  are  displaced
upwards  by  this  macroadenoma  which
started in the sella and is growing upwards. 
A  lesion  originating  above  the  sella  and
growing  downwards  would  push  the  leaflets
in  the  other  direction  (this  can  be  seen  with
meningiomas for example).
Usually  the  diagnosis  of  a  macroadenoma  is
Sometimes  a  meningioma  can  give  a  similar
On the left an example of a meningioma. 
Note  there  is  no  diaphragmatic  constriction
and  there  is  uniform  enhancement  after  the
administration  of  intravenous  gadolinium
which is typical of meningioma.

These  images  are  of  a  transsphenoidal

resection of a pituitary macroadenoma. 
After  the  bony  floor  of  the  sella  turcica  has
been  removed,  the  dura  is  incised  with  a
cruciate incision. 

Because  the  pressure  above  the  dura  is

larger  than  the  pressure  below,  the
macroadenoma  then  delivers  itself  into  the
sphenoid sinus. 
Intra­operative  MRI  was  performed  in  an
experimental  setting  to  determine  whether
the  neurosurgeon  had  successfully  removed
all of the tumor. 

Because  using  this  surgical  approach  means

a  limited  field­of­view,  it  is  important  to
know beforehand what it is you are operating
As  we  will  see  there  are  lesions  you  do  not
want to operate using this approach!

Another  common  pathway  of  extension  is

laterally into the cavernous sinus. 
It  is  not  always  possible  to  tell  if  there  is
cavernous sinus invasion, but there are three
signs  to  look  out  for:  ­Is  there  more  than
50%  encirclement  of  the  carotid  artery?
Note:  meningiomas  tend  to  constrict  the
carotid  artery,  macroadenomas  do  not.  ­Is
there  lateral  displacement  of  the  lateral  wall
of  the  cavernous  sinus  compared  to  the
opposite side? ­Is there an increased amount
of  tissue  interposed  between  the  carotid
artery  and  the  lateral  wall  of  the  cavernous

At medical school they teach you that a rare
manifestation  of  a  common  lesion  is  more
likely than a rare abnormality. 
Since  pituitary  adenomas  are  the  most
common  lesions  of  the  skull  base,  it  is
prudent  to  always  include  them  in  the
differential diagnosis if you can not identify a
normal  pituitary  gland  when  confronted  with
a mass in this region. 
This patient presented with nasal obstruction.
She  went  to  an  ENT  specialist  who  saw  a
large  endonasal  mass  and  she  was  referred
to  the  neurosurgeon  for  planned  major  skull
base resection. 
The  neurosurgeon  had  seen  something
similar  before,  and  checked  her  prolactin­
This  was  4000  (25  or  less  is  normal).
Endonasal biopsy revealed prolactinoma. 
After  treatment  with  bromocriptine  the  mass
shrunk down and no surgery was necessary.

Rathke Cleft Cyst

Rathke's  cleft  cyst  is  the  second  of  three

pathologies  derived  from  Rathke's  cleft
The cyst is fluid­filled and has very thin walls
with  a  thickness  of  only  one  or  two  cell
This is illustrated by the microscopic image. 
These  walls  can  contain  cells  which  secrete
fluid, allowing the cyst to grow and compress
adjacent structures.

Rathke's  cleft  cysts  can  occur  either  in  or

above the sella turcica. 
On  the  images  above  there  is  a  normal
pituitary  gland,  a  normal  optic  chiasm  and  a
normal carotid artery on each side. 
The  pituitary  stalk  is  not  identifiable,
however, due to a round mass in this area. 
The  mass  has  a  high  signal  intensity  on  the
unenhanced T1­images. 
Now  the  only  two  things  that  are  this  bright
on  unenhanced  T1­weighted  images  are
either  fluid  (blood  or  proteinacious  fluid)  or
Solid masses are not this bright. 
Therefore  it  is  most  likely  a  cystic  structure
originating  from  the  pituitary  stalk,  probably
a Rathke's cleft cyst. 
A  cystic  craniopharyngioma  is  also  in  the
differential diagnosis. These images illustrate
the importance of unenhanced T1 images.
They  allow  you  to  appreciate  that  the
abnormality  is  located  in  the  pituitary  stalk
If you were only presented with images after
the  administration  of  intravenous  contrast,
you  might  think  the  pituitary  gland  was
abnormal as well.

These  T1,  T2  and  T1­weighted  images  after

gadolinium  demonstrate  another  Rathke's
cleft cyst located in the pituitary gland. 
Unlike  the  normal  pituitary  tissue  and
pituitary  stalk  it  does  not  enhance  after  the
administration of intravenous contrast. 
The  normal  pituitary  tissue  is  compressed
and  displaced  far  to  the  left.  It  is  important
to  recognize  this  as  it  could  be  mistaken  for
an enhancing component of the cystic mass.

In  general,  all  extra­axial  masses  ,  i.e.

masses outside of the brain like the pituitary
gland  and  stalk,  will  enhance  because  they
do not have a blood­brain barrier. 
If  you  have  a  non­enhancing  extra­axial
mass, there are three possibilities:

1. Rapid arterial flow (eg. large blood
2. No cellular tissue (eg. cyst).
3. No blood supply (eg. infarcted mass).

Craniopharyngioma  is  the  third  of  the  three
pathologies  derived  from  Rathke's  cleft
Technically  these  are  benign  tumors,  but
unlike  Rathke's  cleft  cysts,  they  have  thick
walls and are locally invasive. 
Macroscopically,  it  is  a  complex  mass  with
multiple  nodules  at  the  base  of  the  brain,
sinuating along the fissures. 
Often, it can not be completely resected. 
The picture on the right shows a thick­walled
cyst as part of the craniopharyngioma.

In  over  50%  of  cases  craniopharyngiomas

have a pathognomonic appearance. 
On  these  unenhanced  and  enhanced  T1­
weighted  sagittal  images,  a  compressed
pituitary gland can be identified. 
There  is  a  large  intrasellar  and  suprasellar
mass  with  cystic  and  enhancing  components
as well as calcifications. 
These  findings  in  a  child  are  virtually
pathognomonic  for  craniopharyngioma
(perhaps  with  only  a  dermoid  in  the
differential diagnosis).

Coronal images of the same mass.

And axial images.
Unenhanced CT shows the calcifications more
After intravenous contrast the total extent of
the  lesion  and  its  cystic  components  are
much less evident.


The  most  common  intracranial  tumor  in

adults  is  the  meningioma  with  20%  of
occurring at the skull base. 
This  is  an  autopsy  specimen  with  the  brain
removed,  showing  a  meningioma  sitting  on
the diaphragma sellae. 
Meningiomas are almost always solid lesions,
sometimes with a cyst on the edge. 
They can lift up the arachnoid a little bit and
enhance uniformly as a general rule.

On  the  top­left  unenhanced  and  enhanced

CT­images,  the  main  differential  diagnosis  of
the  enhancing  mass  would  include
meningioma,  pituitary  adenoma  and  an
The  post­constrast  MR­image  on  the  top­
right  rules  out  an  aneurysm  as  a  possible
diagnosis (no flow void), but on axial images
a pituitary adenoma and meningioma are still
difficult to differentiate. 

Notice  the  spread  of  the  lesion  along  the

The epicentre of the lesion is above the sella.
On  the  coronal  images  (T1  and  T1­
postcontrast),  a  compressed  pituitary  gland
can  be  identified  at  the  bottom  of  the  sella
Above  it  lies  a  large  mass,  partially
intrasellar and partially suprasellar.
Although  the  diaphragma  sellae  can  not  be
identified  on  these  images,  it  is  probably  a
suprasellar mass growing downwards. 
When  pituitary  macroadenomas  get  this  size
they  usually  have  areas  of  hemorrhage  or
Meningioma. T1WI and T1WI­postcontrast necrosis ­ in mengiomas this is less often the


This is an important case to keep in mind. 
This  patient  is  a  woman  in  her  late  forties,
who  presented  to  her  family  doctor  with
The  family  doctor  did  a  number  of  tests,
including  a  determination  of  her  prolactin
This was about 150 (25 or less is normal). 
Thinking the patient had a pituitary adenoma,
the family doctor ordered this CT scan. 
It is easy to get tunnel vision when reporting
on  a  scan  like  this  as  a  radiologist  when  the
clinical  information  includes
hyperprolactinemia and galactorrhea. 
Of  course  your  first  thought  is  a  pituitary
If  you  look  at  the  location  of  the  lesion
however  (partially  in  the  sella  turcica  and
partially  in  the  cavernous  sinus),  there  are
other possibilities, including a meningioma or
an aneurysm. 
The  radiologist  reported  this  as  a  pituitary
adenoma,  and  the  patient  was  treated  with
The  bromocriptine  had  no  effect,  and  the
patient went to a neurosurgeon for a surgical
The neurosurgeon ordered this MRI. 
The lesion partly in the right cavernous sinus
and  partly  in  the  sella  turcica  is
predominantly  black  on  this  T1­weighted
In  general  there  are  three  things  that  are
black on MRI: air, bone and rapid blood flow.
In this case it is black due to rapid blood flow
in a carotid aneurysm.

This is the corresponding angiogram. 
Obviously, this is not a lesion to be operated
on transsphenoidally!

Why  did  the  aneurysm  cause

hyperprolactinemia  and  galactorrhea  in  this
It was caused by compression of the pituitary
The  pituitary  stalk  connects  the
hypothalamus  to  the  pituitary  gland  and
hormones  produced  in  the  hypothalamus  are
transported  to  the  anterior  lobe  of  the
pituitary gland via portal veins running along
the stalk. 
Hypothalamus hormones either stimulate (green Most  of  these  hormones  stimulate  the
arrow) or inhibit (red arrow) the production of production of other hormones in the pituitary
pituitary hormones. gland  (such  as  TRH,  GnRH,  GHRH  and  CRH),
but  the  release  of  dopamine  inhibits  the
production of prolactin by the anterior lobe of
the pituitary. 
Therefore when the stalk is compressed by a
mass  or  is  transected,  the  level  of  prolactin
rises  while  all  the  other  hormone  levels
This is known as the 'Stalk Section Effect'. It
is  the  reason  why  masses  other  than
adenomas can cause hyperprolactinemia. 
This  is  also  why  an  unenhanced  MRI  scan
suffices in a patient with hyperprolactinemia:
it  is  not  the  size  of  the  microadenoma,  but
ruling out other pathology that matters.

On  the  left  the  T1­weighted  image  of  a

thrombosed  aneurysm  with  high  signal
intensity on the unenhanced scan. 
It  originates  in  the  intracavernous  segment
of  the  right  internal  carotid  artery.  On  the
right  the  T2­weighted  images:  the
thrombosed aneurysm has a dark rim.

This is an example of a partially thrombosed
aneurysm in the suprasellar cistern. 
The  patent  lumen  is  black  on  these  T1­
weighted images.
It  is  surrounded  by  clot  of  different  ages
arranged  in  layers  reaching  from  the  lumen
to the wall. 
It resembles an onion cut in half.

On the left an autopsy specimen. 
You  can  see  that  this  patient  suffered  a
massive  intraventricular  and  subarachnoid
The  layers  of  bloodclot  are  very  nicely
reflected in the MR images.

Aneurysm vs Meningioma

One  of  the  most  difficult  differential

diagnoses  on  CT  is  aneurysm  versus
In  this  patient  there  is  a  large  mass  on  the
right hand side, possibly originating from the
meninges or cavernous sinus. 
On  CT  it  is  impossible  to  tell  whether  this
mass is an aneurysm or a meningioma.
This is an MRI of the same patient. 
The mass is predominantly black and there is
a  large  flow  artefact  running  in  the  phase­
encoding direction. 
These  findings  correspond  to  rapid  blood
flow,  and  the  mass  must  therefore  be  an

Angiogram of the same patient. 
It  demonstrates  that  the  flow  in  the
aneurysm  is  not  laminar,  but  that  it  swirls,
gradually filling the lumen with contrast.


Hamartomas are masses of dysplastic tissue
found almost exclusively in young children.
One  of  the  most  common  locations  is  the
floor of the third ventricle.
This is a pathology specimen showing a small
nodule hanging in the suprasellar cistern.
They  are  benign  lesions,  but  patients  do
succumb  to  them  because  of  the  bad

These  are  CT  images  of  a  hamartoma

suspended  from  the  floor  of  the  third
It  does  not  enhance  after  the  administration
of intravenous contrast.
MR  images  of  a  similar  small  nodule
suspended  from  the  floor  of  the  third

The  best  images  to  see  hamartomas  on  are

enhanced sagittal T1­weighted MR images. 
Here  you  can  see  the  non­enhancing
hamartoma  attached  to  the  tuber  cinereum
between  the  pituitary  stalk  and  mamillary
There really is no differential diagnosis.

Hamartoma (red arrow) posterior to the
enhancing pituitary gland and stalk.

Hypothalamic and Chiasm Glioma

Gliomas  can  occur  in  any  part  of  the  brain

and  the  optic  chiasm  is  a  common  location,
particularly  in  patients  with
neurofibromatosis type 1. 
This  enhanced  CT  shows  an  example  of  an
optic  nerve  glioma  in  a  patient  with
There  is  a  suprasellar  mass  which  is
indistinguishable from the optic chiasm.

Optic nerve glioma in a patient with
Further forward at the level of the orbits the
optic nerve is abnormal on both sides.

These  consecutive  coronal  MR­images  show

the mass at the optic chiasm and the swollen
optic nerves.

On these axial images you can see the optic
nerves  and  chiasm  enhance  after  the
administration of intravenous gadolinium. 
The  way  a  patient  is  normally  positioned,
slices through the nerves themselves are not
These  slices  can  be  used  to  make  oblique
images along the axis of the nerves.

With these images as a result. 
Note  the  enhancement  of  the  nerve  after
intravenous  contrast  with  sparing  of  the
Approximately 25% of optic nerve gliomas do
not  enhance,  so  a  lack  of  enhancement
should  not  prevent  you  from  making  the

This is another example of a right­sided optic
nerve  glioma  with  enhancement  after
Note the normal pituitary gland and stalk.

The  following  case  concerns  a  9­year­old

male with a history of headache, nausea and
Sagittal  T1  images  before  and  after
intravenous  contrast  show  a  mass  in  the
midline, on the floor of the third ventricle. 
The mass enhances after gadolinium.
Continue with next images.

Germinoma (Courtesy of Dr. Susan Blaser)

T2­  and  T1  weighted  sagittal  images  of  the

same  patient  show  a  similar  mass  in  the
epiphysial area. 
This  is  a  germinoma  ­  an  intracranial  germ
cell  tumor  that  occurs  primarily  in  children
and adolescents. 
These are typical localisations.
These lesions crawl along the floor of the 3rd


Chondromas are the most common lesions of
the  clivus,  also  a  favored  location  for
metastases and chondrosarcomas. 
This patient has a normal pituitary gland. 
Posterior  to  this  is  a  large,  fungating  mass
positioned at the level of the clivus. 
The  CT  shows  some  calcifications  in  this
The differential diagnosis for this mass would
be chondroma or chondrosarcoma. 
Chordomas  tend  to  occur  in  the  midline,
whereas  chondrosarcomas  tend  to  occur  off
the midline.

The  patient  on  the  left  is  a  patient  with  lung

cancer  who  presented  with  a  sixth  cranial
nerve palsy. 
The abnormality is in the clivus, which should
have  a  high  signal  intensity  on  this  sagittal
T1­weighted  image  (as  in  the  image  on  the
A low signal intensity means the normal fatty
marrow  has  been  replaced  by  some  other
In this case by tumor metastasis. 
Also  lymphomas,  myelomas  or  diffuse  bone
abnormalities can give this appearance. 
Therefore  always  take  a  minute  to  look  at
the clivus.

So  again  in  order  to  analyse  a  sellar  or

parasellar mass on MRI we use the following
anatomic approach:

1. First identify the pituitary gland and
sella turcica.
2. Then determine the epicenter of the
lesion and whether it is in the sella or
above, below or lateral to the sella.
3. If it is in the sella, determine whether or
not the sella is enlarged.
4. Once the location of the mass is clear,
analyze the signal intensity patterns: is
the lesion cystic or solid?
5. Does it contain any abnormal vessels?
6. Are there any calcifications? And so on.
7. Finally establish a Differential Diagnosis.