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ESCOLA SUPERIOR DE

TECNOLOGIA DA SAÚDE
DE COIMBRA - IPC

Alvos Moleculares: Proteínas


Proteínas transportadoras
Péptidos ou proteínas como fármacos
Enzimas

Aula 4
Alvos Moleculares: Proteínas
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•Proteínas transportadoras
• Membrana celular
• Local de ligação que “reconhece” e liga molécula
especifica
• Fármacos que impedem de funcionar normalmente,
ligando-se a eles:
• Se a ligação for forte, impede o transporte natural
• Podem afectar mais do que um tipo de neurotransmissor

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Alvos Moleculares: Proteínas
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•Proteínas transportadoras
• Fármacos que se ligam às proteínas transportadoras impedem a
recaptação de neurotransmissores (Ex: dopamina, serotonina,
noradrenalina)
• Inibidores não selectivos da recaptação da noradrenalina: prolongam
actividade adrenérgica
• Antidepressivos tricíclicos

• Inibidor selectivo da recaptação da noradrenalina

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•Proteínas transportadoras
• Inibidores da recaptação da noradrenalina e da serotonina

Depressão Depressão
ansiedade ansiedade
dor neuropática pânico

• Inibidores da recaptação da noradrenalina e da dopamina

auxiliar da cessação tabágica Perturbação de Hiperactividade com


Défice de Atenção (PHDA) em crianças
com 6 ou mais anos

Perturbação de Hiperatividade e Défice de


Atenção (PHDA) em crianças com 6 ou mais
Química dos Fármacos - Zélia Barbosa anos, adolescentes e adultos 4
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•Proteínas transportadoras
• Inibidores selectivos da recaptação da serotonina

* Episódios Depressivos Major *


Perturbação Obssessivo-Compulsiva * Episódios Depressivos fase inicial
Pânico
Bulimia Nervosa

Episódios depressivos major.


Pânico com ou sem agorafobia.
Ansiedade social (fobia social).
Perturbação obsessiva-
compulsiva (POC)
Idem Sertralina +
Ansiedade
generalizada

Idem Escitalopram +
POC em adultos e 6-17 anos Episódio depressivo major.
Stress Pós-Traumático Perturbação Obsessivo-Compulsiva

• Inibidores da recaptação da serotonina, noradrenalina e também em menor


extensão dopamina
Inibidor apetite retirado do mercado
por efeitos CV graves
Sibutramina

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•Péptidos ou proteínas como fármacos


Geralmente pouco absorvidos por via oral, tem de ser injectados

•Hormonas
• Insulina
• Calcitonina
• Factores de crescimento
• Interferão técnicas DNA recombinante
• Eritropoietina
•…
• Teriparatida
estimula a formação de osso, nos
osteoblastos, aumenta a absorção de Ca
dos alimentos e previne a sua perda
pela urina 6
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Fármacos: Proteínas
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•Péptidos ou proteínas como fármacos


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• Péptidos
• Etanercept (AR inibição do αTNF), Abatacept…
• Ciclosporina
• Goserelina
• Teriparatida
• Enfuvirtide

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Fármacos: Proteínas
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•Péptidos ou proteínas como fármacos

• Enzimas recombinantes
• Glucarpidase (FDA, 2012 - carboxipeptidase G2)
• Conversão do MTX em DAMPA e glutamato
• Agalsidase beta (forma recombinante da α-galactosidase
A humana, D. de Fabry)

• Imiglucerase (D. Gaucher)

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•Anticorpos monoclonais
• Reconhecimento da “assinatura química“ da célula/macromolecula

• Potencial? Imunossupressores
Antivirais
Anticancerígenos

• Anticorpos como fármacos


• Omalizumab
• Adalimumab, Infliximab

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•Anticorpos monoclonais
• Anticorpos como fármacos
• Ranibizumab (fragmento do Bevacizumab)- Anti VEGF

• Reslizumab (asma, IL-5)

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•Anticorpos monoclonais
• Anticorpos como fármacos
• Denosumab (osteoporose)
• Belimumab (lúpus eritematoso sistémico)
• Natalizumab (esclerose múltipla)

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Proteínas

Enzimas
Proteínas: Enzimas
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• Enzimas
• Proteínas catalisadoras que ligam substratos e participam em
reacções

• Processo reversível
• Local activo com aac
• Perto ou na superfície
• Mais hidrofóbico

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Proteínas: Enzimas
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•Enzimas
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• Reguladas
• Aumentar ou
• Inibir actividade catalítica
• Local de ligação alostérico

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Proteínas: Enzimas
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•Enzimas
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• Reguladas
• Controlo interno
• Controlo por feedback
• Controlo externo

• Isoenzimas
• catalizam as mesmas reacções mas diferem na estrutura
primária, especificidade de substrato e distribuição tecidular
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• Inibidores enzimáticos
• Inibidores competitivos (reversíveis)
• Sulfonamidas- inibição de cofator da síntese de DNA
bacteriano

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Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
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• Inibidores enzimáticos
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• Inibidores competitivos (reversíveis)


• Anti-congelante (etilenoglicol)
• Estatinas (HMGR)

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Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
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• Inibidores enzimáticos
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• Inibidores competitivos (reversíveis)


• Estatinas (HMGR)

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Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
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• Inibidores enzimáticos
• Inibidores não competitivos (irreversíveis)

• Penicilinas

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Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
• Inibidores enzimáticos
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• Inibidores não competitivos (irreversíveis)


• Dissulfiram

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Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
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• Inibidores enzimáticos
• Inibidores não competitivos (irreversíveis)
• Orlistato
• Inibidores da bomba de protões

Figura 3 - Ilustração esquemática da ativação da pró-droga no canalículo da


célula parietal, seguido da inibição irreversível da bomba H+,K+ ATPase pelo
IBP ativo. (a) IBP passa da corrente sanguínea para os canalículos da célula
parietal (b) protonação do IBP (c) modificação de sua estrutura química para
um derivado sulfonamida e posterior ligação com a bomba H+,K+ ATPase.
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Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
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•Inibidores enzimáticos
• Inibidores alostéricos

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Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
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• Inibidores enzimáticos
• Substratos suicidas
• Participam numa reacção catalisada e são convertidos numa
espécie altamente reactiva, formam ligação covalente com a
enzima inibindo-a irreversivelmente
• (5-FU)
• Ácido clavulânico

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Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
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•Inibidores enzimáticos
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• Inibidores selectivos de isoenzimas


• Anti inflamatórios (ciclooxigenase 1 e 2)

• Inibidores da MAO
• MAO A (noradrenalina e serotonina); MAO B (dopamina)

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Usos clínicos dos inibidores enzimáticos
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•Microrganismos
• Bactérias
• Atacando uma enzima crucial
• Impede crescimento
• Morte
• Vírus
• Aciclovir,
• Zidovudina,
• Saquinavir

• Inibidores enzimáticos das nossas enzimas


• Exemplos: Inibidores da bomba protões,
anticolinesterases
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Usos clínicos dos inibidores enzimáticos
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Importante - Proteínas
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• Estrutura 1ária: ordem que os aac se ligam uns aos outros


• Estrutura 2ária:
• α-hélice; folha-β; volta- β Max. Interacções favoráveis
• Estrutura 3ária: min. Interacções desfavoráveis
• forma tridimensional
• Resíduos polares de aac na superfície: Lig. de H com água
• Resíduos não polares de aac no interior: Lig. Van der Waals
• Proteínas transportadoras, enzimas e receptores são alvos
farmacológicos comuns
• Proteínas transportadoras são essenciais para as moléculas
polares atravessarem membranas
• Fármacos cujo alvo sejam as proteínas estruturais virais podem
prevenir a sua entrada nas células do hospedeiro
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Importante - Proteínas
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• A tubulina é uma proteína estrutural crucial na mobilidade e


divisão celular

• Alcalóides da vinca ligam-se à tubulina inibindo a polimerização

• Paclitaxel e derivados ligam-se à tubulina acelerando a


polimerização e estabilizando os microtúbulos

• Proteínas transportadoras são essenciais para as moléculas


polares atravessarem membranas celulares. Pode desenhar-se
fármacos para tirar partido deste sistema de transporte, de modo
a aceder à célula ou a bloquear a proteína transportadora.
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Importante
• Hormonas são usadas em terapêutica , normalmente são
susceptíveis ao metabolismo e são pouco absorvidas por via oral.

• Anticorpos são proteínas importantes na resposta imunitária,


identificam compostos/células estranhas, marcando-as para
destruir. São usados em terapêutica e podem ser usados para
transportar fármacos a alvos específicos.

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Importante - Enzimas
• Proteínas catalisadoras que ligam substratos e participam no mecanismo
das reacções.
• O local activo da enzima, normalmente é uma fenda que contém
importantes aac que ligam aos substratos ou participam no mecanismo
da reacção.
• A ligação ao substrato envolve ligações intermoleculares e ajustes de
forma
• São reguladas por controle interno/externo
• Controle externo envolve regulação por um mensageiro fora da célula
que envolve fosforilação
• A inibição enzimática é reversível quando há interacções molecular e
irreversível quando há ligações covalentes

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Importante - Enzimas
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• Inibidores enzimáticos competitivos ligam-se ao local activo da enzima e


competem com o substrato

• Inibidores alostéricos ligam-se a um local que não é o activo (alostérico),


alterando a sua forma, de maneira ao seu local activo deixar de ser
reconhecido

• Substratos suicidas actuam como substrato e são convertidos em


espécies altamente reactivas, que vão reagir com resíduos de
aminoácidos com ligações covalentes e são inibidores irreversíveis

• Fármacos selectivos para isoenzimas geralmente têm menos efeitos


colaterais e são mais selectivos na acção

• Inibidores enzimáticos: grande variedade de aplicações

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