ARTICULO: CÁNCER Y ENVEJECIMIENTO: UNA

ASOCIACIÓN BIOLÓGICO COMPLEJO

PRESENTADO POR:
MARIA DEL PILAR GRAFFE GONZALEZ
PRESENTADO A:
VIVIANA CAICEDO

FUNDACION UNIVERSITARIA MARIA CANO

FISIOTERAPIA
NEIVA
2018

1
 Cáncer y envejecimiento: Una
Asociación biológico complejo

Ana Patricia Navarrete-Reyes 1 *, Enrique Soto-Pérez-de-Celis 1 y Arti Hurria 2

1 Geriatría Clínica, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México;
2 Programa de cáncer y el envejecimiento de la División de Oncología Médica y Terapéutica de Investigación, City of Hope Comprehensive Cancer

Center, Duarte, California, EE.UU.

ABSTRACTO

El cáncer es una de las principales causas de muerte en los países tanto desarrollados como en desarrollo. También es un problema de salud particularmente
significativo en las poblaciones de edad avanzada ya que la mitad de todos los cánceres se producen en pacientes de 70 años o más. El cáncer es una
enfermedad del envejecimiento, y como tal hay una fuerte asociación biológica entre los mecanismos del envejecimiento y la carcinogénesis. Durante las
últimas décadas, se han descrito los mecanismos de envejecimiento que ejercen efectos pro y anti-oncogénicos, y actualmente está siendo investigado el
papel de estos mecanismos en el tratamiento del cáncer y el pronóstico. En esta revisión se describen las diferentes teorías del envejecimiento y la evidencia
sobre el vínculo biológico entre estos mecanismos y la carcinogénesis. Además, se revisan las implicaciones de la biología del envejecimiento sobre el
tratamiento y el pronóstico de los adultos mayores con cáncer, y las oportunidades para la investigación traslacional sobre biomarcadores de

envejecimiento en esta población de pacientes. (INVES REV CLIN 2016; 68:. 17-24)

palabras clave: Cáncer. Mayor. Oncogénesis. Tratamiento para el cáncer.

INTRODUCCIÓN visto con el envejecimiento y el proceso de la carcinogénesis. El objetivo de

esta revisión es describir la evidencia actual sobre las relaciones biológicas

Uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades entre el envejecimiento, carcinogénesis, y el tratamiento del cáncer, y para

crónicas está aumentando la edad, y el cáncer representa una excepción a este comprender la importancia de considerar estos enlaces en el diseño de la

hallazgo. Biológicamente hablando, el envejecimiento es un proceso de investigación sobre el cáncer en los adultos mayores.

disminución progresiva de rasgos morfológicos y fisiológicos, mientras que,

desde un punto de vista bioquímico, el envejecimiento se caracteriza por la

acumulación de cambios moleculares relacionadas con la edad. Durante las

últimas décadas, se han descrito los mecanismos de envejecimiento que ejercen Teorías sobre el envejecimiento

efectos favorables y los antioncogénico, y esto ha ayudado a aclarar entre el

deterioro funcional progresivo Se han propuesto varias teorías sobre el envejecimiento, aunque ninguno
de ellos es universalmente aceptada. Varios
.

Autor correspondiente:
* Departamento de Geriatría Ana Patricia
Navarrete-Reyes
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

Vasco de Quiroga 15, Colonia Sección XVI Tlalpan

CP 14000, Ciudad de México, México E-mail: Recibido para publicación: 11/09/2015 Aceptado para
ap_navarrete09@hotmail.com publicación: 16-12-2015

2
de ellos se describirá a continuación para proporcionar un marco teórico
para la asociación entre el cáncer y el proceso de envejecimiento.
la teoría de la acumulación de mutaciones
La teoría de la acumulación de mutaciones se basa en la suposición de que la
selección natural no tiene un efecto sobre las mutaciones sin efectos
perjudiciales hasta más tarde en la vida. Asimismo, se propone que los genes
mutados se acumulan a través del tiempo y, finalmente, se expresan como el
envejecimiento 1.
Otras teorías sobre el envejecimiento, tales como la teoría del estrés
oxidativo, pueden entenderse como parte de la teoría de la acumulación
mutación ya que ambos de ellos atribuyen envejecimiento para el daño
producido por compuestos reactivos. modificaciones moleculares que se
encuentran frecuentemente asociados a los compuestos reactivos incluyen
hipometilación general 2, hipermetilación de las islas CpG, y la acumulación y
/ o deslocalización de la heterocromatina.
En respuesta a la acumulación de modificaciones moleculares, se necesitan
mecanismos de respuesta al daño. Uno de estos mecanismos es la respuesta al
daño del ADN (DDR), que ayuda en el mantenimiento de la integridad del
genoma y epigenoma como respuesta a estímulos tóxicos. El DDR puede
conducir a la muerte celular programada o la detención del ciclo celular, sino
también para la reparación del ADN y la cromatina. La reparación puede inducir
mutaciones y epimutaciones que favorecen la degeneración celular y la
proliferación celular no controlada, los cuales posteriormente pueden aumentar
el riesgo de cáncer 3.
pleiotropismo antagónica
Esta teoría afirma que los genes que favorecen la reproducción se pueden
seleccionar de forma prioritaria, a pesar de que podrían estar asociados con
inconvenientes más adelante en la vida 4. Ambos p53 y p16 INK4a
proporcionar ejemplos útiles; estas proteínas tienen efectos contra el cáncer a lo
largo de la vida de un individuo, pero ya que su expresión en diferentes tejidos
se regula positivamente con la edad 5-7, que pueden ser más fácilmente afectados
por las mutaciones y epimutaciones. En las células humanas, ambas
mutaciones y epimutaciones de la p16 INK4a
locus se ha demostrado que favorecen la carcinogénesis 8.
soma desechable
La teoría de la soma desechable fue propuesta en 1977, y se basa en la
suposición de que los organismos deben optimizar la asignación de
recursos entre el mantenimiento somático, el crecimiento
reproducción. Demasiado alta
inversión en el mantenimiento somático, cuando se elevan las probabilidades de
morir a causa de la mortalidad extrínseca, representaría una pérdida. A la
inversa, también bajo una inversión probablemente daría lugar a la muerte
prematura. La teoría sugiere que los organismos se desarrollan exactitud
diferencial de la promoción de mecanismos de líneas de células somáticas y
germinales. En las células somáticas, la reducción de la precisión permite el
ahorro de energía, el desarrollo acelerado y la reproducción, mientras que lleva
a la eventual deterioro y muerte. Por otro lado, en las células germinales, los
altos niveles de precisión se mantienen de modo que las células defectuosas
pueden ser eliminados 9.
BIOLOGÍA TELÓMERO
senescencia replicativa es un mecanismo que conduce a la detención del
crecimiento irreversible después de un número de divisiones celulares durante
el cultivo en serie 10. senescencia replicativa pertenece a un proceso más
complejo caracterizado por la detención del ciclo celular permanente, la
inducción de inhibidores de quinasa dependientes de ciclina, la expresión de
galactosidasa asociada a la senescencia beta, alteraciones morfológicas y
metabólicas, la cromatina significativo y remodelación nuclear, cambios en el
programa transcripcional de la célula , y la secreción de un conjunto específico
de factores. Senescencia celular aumenta con la edad y pueden ser inducidas
por el daño molecular, lo que lleva al desarrollo de fenotipos de
envejecimiento-asociado. Este conjunto de fenómenos está estrechamente
asociado con la función telomérica. Los telómeros son estructuras de
nucleoproteína que contienen secuencias repetitivas de ADN situadas en el
extremo de cada cromosoma 11.
Cada división celular induce la pérdida de parte de estos telómeros.
Cuando se alcanza una longitud de los telómeros críticamente corta, una
cascada de eventos que conduce a la inhibición de la proliferación a
puede través de la senescencia replicativa o apoptosis sobreviene 12,13. En
algunas poblaciones de células, acortamiento de los telómeros puede
invertirse a través de la síntesis de una enzima específica (la
telomerasa). Vale la pena señalar que para mantener el desarrollo de
tejidos y la regeneración adecuada, se requiere la función de los
telómeros normal. Sin embargo, la senescencia celular tiene otros
ejecutores críticas incluyendo retinoblastoma 1 (regulado por p16 INK4a) y
p53, ambos de los cuales también están implicadas en la tumorigénesis.
Los niveles de p16 INK4a se han descrito para aumentar progresivamente
con la proliferación de células 14,15, y la depresión del locus CDKN2A (la
codificación locus para p16INK4a y p19ARF) se puede acelerar a través
de la expresión de ciertos oncogenes (senescencia oncogén inducida) 16,1
y la
3
Senescencia y CÁNCER de auto-renovación, sino como un organismo envejece este proceso puede
deteriorarse, lo que resulta en una piscina de células madre disminuida.
Esta reducción puede no ser únicamente de naturaleza cuantitativa, sino
Algunos estudios han demostrado la presencia de un alto número de
también cualitativa, con las células madre restantes que muestran
células senescentes en lesiones pre-neoplásicas, lo que sugiere que la
habilidades dañadas a proliferar y diferenciarse. Estos cambios pueden, a
senescencia celular tiene un papel anti-oncogénica 18-20. Se cree que la
su vez, contribuirá a deterioro de la función inmune, como ocurre en el
senescencia oncogén activado por representa un mecanismo de
contexto de las células madre hematopoyéticas, por ejemplo 27,28.
protección temprana contra la proliferación excesiva de células de
oncogenes que expresan. Además, la senescencia celular puede inducir
efectos oncolíticos a través del sistema inmune 21,22.

El destino de las células madre se determina por un intrincado equilibrio entre

Sin embargo, todavía no se sabe si se trata de la senescencia replicativa, la
la proliferación, la detención de células, la auto-renovación y diferenciación.
senescencia inducida por estrés, o ambos que inducen mecanismos
Dado que las células madre tienen una vida larga, se incrementa el riesgo de
antiproliferativos.
adquirir mutaciones. Por lo tanto, los mecanismos específicos de protección
del genoma se ponen en acción. Las células madre hematopoyéticas son
La senescencia también puede promover el cáncer a través de vías
capaces de mantener la detención del ciclo celular, lo que minimiza los errores
extrínsecas e intrínsecas. El trabajo previo muestra que las especies
y las mutaciones inducidas por la replicación del ADN. Sin embargo, esta
reactivas de oxígeno, debido a su alta mutagenicidad, promueven los
detención del ciclo celular también conduce a la incapacidad de usar la
interruptores moleculares necesarias para la aparición de células
recombinación homóloga para reparar el daño del ADN ya que este
post-senescentes con características tumorigénicas 23. Otra visión sostiene
mecanismo puede ser sólo se activa en la fase S del ciclo celular. mecanismos
que el cáncer representa una rebelión metabólica contra el envejecimiento
alternativos (de extremos no homólogos de unión) son más propensos a
host. Se ha demostrado que las células cancerosas amplifican
errores y deben utilizarse cuando las células madre hematopoyéticas son de
metabolismo mitocondrial oxidativo, lo que contrasta con los cambios
reposo, lo que aumenta el riesgo de mutaciones.
metabólicos envejecimiento inducida descritos clásicamente como un
interruptor hacia la glucólisis aerobia. Como resultado, se establece un
escenario metabólica de dos compartimentos; las células cancerosas son
oxidativo, y el anfitrión de envejecimiento es glicolítica 24. La amplificación
del metabolismo mitocondrial oxidativo probable implica la expresión de
Es de destacar que las células madre en diferentes órganos utilizan
genes tales como PCG1a / b (regulador transcripcional positivo de genes
distintos mecanismos para mantener la integridad genómica, aunque las
mitocondriales) y la activación de su diana aguas abajo del factor nuclear
razones de este fenómeno no están claras. Sin embargo, se sabe que
respiratorio 1 (NRF1). Se ha propuesto que la pérdida de actividad de la
hay una acumulación agedependent de daño del ADN en las células
telomerasa durante el proceso de envejecimiento induce la activación de
madre a través de diferentes órganos 29,30, incluso en la presencia de estos
p53, que a su vez disminuye la expresión de PCG1a / b y sus objetivos 25.
mecanismos de protección.

Durante DDR, p53 se fosforila y se induce la detención de células G1. Supresión

Además, las células senescentes expresan un perfil secretora se caracteriza por
la presencia de cantidades incrementadas de citoquinas proinflamatorias y
factores de crecimiento. Estos cambios pueden inducir defectos proliferativas o
degenerativos en las células no senescentes vecinos con un doble papel en la
oncogénesis, contribuyendo a la distancia de tumor mediante la activación de la
inmunidad 21,22, sino también la inducción de transición mesenquimal y la
invasividad de las células premalignas 26.
En los tejidos con una alta tasa de recambio celular, las células madre adultas
son en gran parte responsables del mantenimiento de la homeostasis tisular.
Las células madre son capaces
de los aumentos de p53 proliferación de células madre, la capacidad de
renovación de las células, y de-diferenciación en modelos animales 32-34. El daño
del ADN puede conducir a la diferenciación prematura de las células madre,
como en el sesgo mieloide de las células madre hematopoyéticas.
La senescencia y apoptosis tienen implicaciones diferentes, dependiendo
del tipo de célula, la cantidad de daño en el ADN, y el grado de disfunción
de los telómeros. Una vista popular es que los cambios funcionales de las
células madre a través del tiempo son un subproducto de mecanismos
supresoras del cáncer, donde p53 y p16 Ink4a, tanto los reguladores de la
supresión de tumores y la senescencia, ilustran la teoría Pleiotropia
antagónica

4
También hay varios reguladores extrínsecos de destino de células madre,
incluyendo el microambiente así como factores paracrinos y sistémicos
han descrito al menos dos mecanismos celulares extrínsecos para promover
cambios oncogénicos: (i) pérdida de competencia proliferativa, y (ii)
alteración en la eliminación inmune de las células
competencia proliferativa es el proceso por el que la selección de las células
no dañadas de la piscina de células madre se lleva a cabo 37.
más células con acumulan daño en el ADN, que restringen la piscina celular
y contribuyen a la selección de clones premalignas vástago 38.
el agotamiento inmune mediada es una integridad del tejido proceso
favoreciendo 21,22. Algunas mutaciones asociadas con la extensión de la vida
útil se han descubierto en los últimos años, la mayoría de ellos implicados
en el equilibrio de la ingesta de energía, almacenamiento y uso en
respuesta a las condiciones ambientales. Por ejemplo, la insulina, factor de
crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), y el objetivo de las vías de
rapamicina puede ser activado por la disponibilidad de alimentos, mientras
que la restricción de alimentos activa AMPK y sirtuinas. vías de extensión
asociada Vida útil inhiben la antigua o estimulan el último, la disminución de
las enfermedades degenerativas, incluyendo el cáncer. Ejemplos de
estímulos extrínsecos para estas vías incluyen la restricción calórica sin la
malnutrición y el ejercicio 39-42. Uno de los objetivos de abajo más importantes
de IGF-1 de señalización es el objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR),
que es una treonina quinasa / serina conservada que regula el crecimiento
celular, el envejecimiento, y el metabolismo 43. Es un modulador clave del
envejecimiento y la enfermedad relacionada con la edad, y su inhibición se
extiende la vida útil de los organismos y confiere protección contra una lista
creciente de patologías relacionadas con el envejecimiento
mTOR es frecuentemente activa en los cánceres humanos, y su inhibición
se ha planteado la hipótesis de que un mecanismo potencial para
contrarrestar tanto el proceso de envejecimiento y la carcinogénesis 45. Un tal
inhibidor, metformina, ha recibido recientemente una considerable cantidad
de atención debido a su potencial como un regulador del crecimiento de las
células cancerosas. A nivel celular, la metformina tiene un profundo efecto
en la tasa de respiración mitocondrial y en la producción de ATP
metformina afecta a múltiples vías celulares a través de la activación de la
proteína quinasa activada por AMP (AMPK) por la quinasa de hígado 1, lo
que conduce a una disminución en la señalización y la proliferación del
factor de crecimiento a través de la inhibición de mTOR 47.
hasta ahora los estudios epidemiológicos han mostrado resultados
discordantes, y los ensayos que exploran el papel de la metformina en
diferentes tipos de cáncer están actualmente reclutando participantes 46,48.
Por otro lado, la inhibición de IGF-1 así como las vías dependientes de hormonas de
27,35,36. Se crecimiento puede perjudicar aún más el mantenimiento de la masa muscular en
pacientes de edad avanzada, lo que contribuye a los fenómenos clínicos frecuentes
en este grupo de edad, tales como la fragilidad (un estado que se caracteriza por
senescentes. disminución de la fuerza, velocidad de la marcha , y la actividad física, y la poca
resistencia). La Tabla 1 resume las implicaciones de las diferentes teorías de
Al envejecer, envejecimiento en condiciones de envejecimiento y la oncogénesis.
Por otro lado,
ENVEJECIMIENTO Y la terapia antineoplásica
Como hemos visto, aunque no hay una explicación unificada aceptado para el
envejecimiento, hay varios mecanismos que pueden ser responsables de este
proceso. Además, la mayoría de estos mecanismos comparten características
comunes con la carcinogénesis, que representa un vínculo fisiológico entre el
cáncer y el envejecimiento. Desde que se utiliza la quimioterapia por primera
vez en la primera mitad de la 20 º siglo 49, ha habido un crecimiento exponencial
en la cantidad y calidad de los tratamientos disponibles para los pacientes con
cáncer. Esto, a su vez, ha llevado a un aumento en el número de
sobrevivientes de cáncer, la mayoría de los cuales han sido expuestos a algún
tipo de terapia antineoplásica sistémica. De hecho, sólo en los EE.UU., a partir
de 2014 había cerca de 14,5 millones de personas con un historial de cáncer,
de los cuales el 46% tenían 70 años de edad o más (el tratamiento del cáncer
y de los hechos y las cifras Survivorship 2014-15) 50. Algunos de los
44. La vía de sobrevivientes de cáncer de emisiones a largo plazo se enfrentan a incluir un
inicio temprano de la disminución de la cognición, la fatiga crónica, cambios en
la piel, y otros, que se ve comúnmente con el envejecimiento. Esto ha llevado
a la investigación de la quimioterapia y otros tratamientos contra el cáncer
como causas de envejecimiento acelerado, y para la búsqueda de
biomarcadores de envejecimiento en los pacientes sometidos a tratamientos
antineoplásicos con intención curativa.
46. La
Quimioterapia y envejecimiento
acelerado
Sin embargo,
La quimioterapia puede potencialmente causar o acelerar varios de los
factores de estrés celulares que han sido implicados en el proceso de
envejecimiento normal, incluyendo el daño por radicales libres, el daño del
ADN directa, acortamiento de los telómeros, y neuroendocrino disfunción /
inmunológica 51.
Recientemente, ha habido un creciente interés en medir este efecto con
el fin de orientar la toma de decisiones clínicas y para comprender
mejor la forma en que
5
 Teorías del envejecimiento Implicaciones en términos de envejecimiento Implicaciones en términos de la oncogénesis

la teoría de la acumulación Propone que los genes mutados se acumulan a través del En respuesta a la acumulación de modificaciones moleculares,
de mutaciones tiempo y, finalmente, se expresan como el envejecimiento. mecanismos de respuesta al daño se ponen en acción. Reparación de
modificaciones moleculares puede inducir mutaciones y epimutaciones,
Teorías como la teoría del estrés oxidativo y la teoría de daño favoreciendo la degeneración celular y la proliferación celular
del ADN pueden entenderse como aspectos de esta teoría. incontrolada y, posteriormente, aumentando el riesgo de cáncer.
síndromes progeroides, enfermedades genéticas que
parecen estar envejecimiento acelerado, con frecuencia se
originan en genes que están relacionados con la reparación
del ADN o el metabolismo.

pleiotropismo Se afirma que los genes que favorecen la reproducción podrían
antagónica ser seleccionados como una prioridad a pesar de que podrían
estar asociados con inconvenientes más adelante en la vida.
p53 y p16 INK4a son proteínas que proporcionan efectos contra el cáncer durante toda
la vida; Sin embargo, ya que su expresión en diferentes tejidos se regula
positivamente con la edad, que pueden ser más fácilmente afectados por las
mutaciones y epimutaciones. Estos epimutaciones han demostrado favorecer la
carcinogénesis.

soma desechable Se basa en la suposición de que los organismos deben En las células germinales, los altos niveles de precisión se mantienen de modo que las células

optimizar la asignación de recursos entre el defectuosas pueden ser eliminados.

mantenimiento somático, el crecimiento y la

reproducción.
acortamiento de los Estrechamente asociado con la senescencia celular. A fin Alto número de células senescentes se encuentra en las lesiones preneoplásicas
telómeros de mantener el desarrollo del tejido adecuado y la que sugieren que la senescencia celular tiene un papel anti-oncogénica. Sin
regeneración, se requiere la función de los telómeros embargo, la senescencia también puede promover el cáncer. especies reactivas
normal. de oxígeno, debido a su alta mutagenicidad, promueven los interruptores
moleculares necesarias para la aparición de células post-senescentes con
características tumorigénicas. Las células senescentes expresan un perfil de
secreción que pueden inducir la proliferación y la degeneración en las células
vecinas.

el tratamiento puede afectar a los sobrevivientes de cáncer a largo plazo. se ha relacionado con la exposición celular a compuestos gerontogenic
Como ya hemos visto, un mecanismo común final para todos los factores de como el arsénico, dieta alta en grasas, la luz UV, y el tabaquismo 55. Estos
estrés es la inducción de la senescencia celular, que es a su vez hallazgos fueron traducidos recientemente para el envejecimiento humano
fuertemente asociado con la activación del locus INK4 / ARF (CDKN2A) en por Sanoff, et al., Que estudió la expresión de p16 tanto INK4a y ARF mRNA
el cromosoma 9p21.3, que codifica la p16 INK4a y proteínas supresores de en CD3 + linfocitos de 33 mujeres con cáncer de mama etapa I-III antes y
tumores ARF 52. Estas dos proteínas juegan papeles importantes en la en tres puntos de tiempo diferentes después de recibir quimioterapia
senescencia mediante el control del retinoblastoma (en el caso de p16 INK4a) y adyuvante basada en antraciclina 52. tanto p16 INK4a y ARF se incrementaron
p53 (en el caso de ARF) vías supresores de tumores 53. Debido a que son no por la administración de la quimioterapia adyuvante, con un aumento
sólo los biomarcadores pasivos de envejecimiento, sino también absoluto del 75% (equivalente a 14,7 años de envejecimiento cronológico).
desempeñar un papel fundamental en el envejecimiento de los organismos, Los autores también estudiaron una cohorte de sección transversal de los
los cambios en la expresión de estas proteínas en respuesta a diferentes sobrevivientes de cáncer de mama tratadas previamente (mediana de
factores estresantes se han estudiado tanto en modelos preclínicos y en tiempo después de la finalización de la quimioterapia de 3,4 años), la
pacientes con cáncer. P16 INK4a
búsqueda de un aumento similar en ambos marcadores, lo que equivale a
10,4 años de envejecimiento cronológico. La quimioterapia también se ha
demostrado que causa la disfunción de los telómeros tanto en células
se ha demostrado que es un buen en vivo marcador de la senescencia celular, sanas y neoplásicas interfiriendo directamente con el complejo de
así como un marcador de insultos de tejido que pueden no representar la nucleoproteína shelterin, en particular con
senescencia celular tal como el tejido hiriendo causada por diversos factores de
estrés 54. La activación de p16 INK4a y la inducción de senescencia en modelos
murinos

6
la unión del factor de repetición telomérica de unión 2 56. expresión de p16 INK4a fue de 5,8 veces mayor en las biopsias de cuero cabelludo

Si bien estos estudios muestran que la quimioterapia puede de hecho tener que en las biopsias de piel no irradiada 60. La terapia de radiación es también capaz

propiedades gerontogenic, las posibilidades de traslación de los resultados de telómeros perjudiciales, ya sea directamente a través de eventos de ionización

observados son aún desconocidos, y los ensayos que estudian las implicaciones o indirectamente a través de alteración después de la irradiación de los

de este envejecimiento acelerado en el pronóstico y el estado funcional de los mecanismos de mantenimiento de los telómeros 59. Este daño en el ADN telomérico

sobrevivientes de cáncer están en curso (NCT01472094). puede teóricamente inducir acelerado acortamiento de los telómeros en las células

normales, que a su vez podría conducir a un envejecimiento acelerado. Sin

embargo, un estudio clínico realizado en 25 pacientes con tumores sólidos

sometidos a tratamiento con la terapia de radiación mostró que la longitud del

RADIOTERAPIA telómero no fue afectada por la radiación ionizante 61.

Y de envejecimiento acelerado

La terapia de radiación juega un papel fundamental en el tratamiento de

tumores malignos sólidos y hematológicos, y hasta el 50% de los pacientes de
cáncer requieren que para el tratamiento de la enfermedad localizada, control Biomarcadores del envejecimiento y la toma de
local, y la paliación 57. Aunque el objetivo de la radioterapia moderna es destruir decisiones clínicas en oncología
las células cancerosas sin afectar los tejidos adyacentes, que todavía tiene el
potencial de causar daño a las células normales. La radiación causa la muerte La medición y la cuantificación de las propiedades gerontogenic de fármacos o
celular por varios mecanismos (apoptosis, autofagia, y la pérdida de la combinaciones de fármacos específicos mediante el empleo de biomarcadores
supervivencia clonogénico, entre otros), que en última instancia, inducir la de envejecimiento podría ser particularmente útil para decidir si para administrar
necrosis o la senescencia 58. Además, la radiación ionizante también puede quimioterapia, especialmente cuando los beneficios absolutos de los
inducir cambios biológicos significativos en los tejidos que son ampliamente tratamientos son pequeños 62. Un biomarcador ideal de envejecimiento debe
separados de la zona irradiada, causando efectos secundarios no objetivo, que predecir la velocidad a la cual una persona está envejeciendo, debe supervisar
pueden ser perjudiciales para los supervivientes del cáncer a largo plazo 59. Los un proceso fundamental para la biología del envejecimiento, debe ser capaz de
estudios que miden diferentes biomarcadores han demostrado que la ser probado repetidamente, y debe tener un modelo animal en el que se
exposición a la radiación ionizante tiene el potencial de aumentar el repliquen 63. Varios biomarcadores candidatos han sido estudiados (Tabla 2),
envejecimiento molecular. Por ejemplo, un estudio en 10 supervivientes de la todos los cuales tienen ventajas y limitaciones. La medición de la longitud de los
leucemia linfoblástica aguda encontró que la telómeros, que se ha demostrado que disminuye con el envejecimiento, se ha
caído en desuso debido a su variabilidad,

Tabla 2. biomarcadores potenciales de envejecimiento

Biomarcador de envejecimiento Ventajas desventajas

marcadores proinflamatorias La identificación de “fenotipo de envejecimiento” sesenta y cinco Inespecífica, se puede aumentar en intercurrente enfermedades falta de un

(IL-6, la proteína C Fáciles de medir en la práctica clínica papel causal en el envejecimiento

reactiva)

productos finales de glicación Asociada con una mayor mortalidad en los adultos mayores 66 La falta de un papel causal en el envejecimiento de diferentes
avanzada edades disponibles para la medición, la falta de datos relativos a
Fáciles de medir en muestras de sangre y orina la más útil

Senescencia beta tinción directa en los tejidos, altamente reproducible La falta de especificidad para el envejecimiento de

galactosidasa in vitro 67 la falta de un papel causal en el envejecimiento

asociada
La longitud del telómero Inversamente correlacionada con la edad cronológica 68 Alta variabilidad interindividual 62
Se puede medir a partir de sangre periférica Los ensayos son caros y engorrosos
p16INK4A mRNA en los Alta correlación con la edad cronológica Validado in vitro en Difícil de realizar en el ámbito clínico debido a problemas con
linfocitos T modelos animales y en células humanas la clasificación de células T

IL: interleucina; EDAD: avanzado producto final de glicación.

7
baja reproducibilidad, y los altos costos. marcadores más recientes, tales
como la p16 antes mencionado INK4a, parece ser más prometedor en los
estudios en humanos, pero se han visto obstaculizados por el hecho de que
su medición requiere el aislamiento de linfocitos T de sangre periférica con
el fin de obtener ARN de buena calidad 62.
La obtención de un biomarcador de alta calidad de envejecimiento podría
potencialmente representar un cambio en la forma en que muchas decisiones se
toman en el tratamiento de pacientes con cáncer, y tal vez sobre todo en los
adultos mayores. A pesar de que la investigación reciente ha desplazado el foco de
cronológico a la edad fisiológica en la planificación de tratamiento para un paciente
de cáncer mayores 64, todavía hay lagunas que llenar con respecto a la elección
apropiada de la terapia en esta población. El establecimiento de la “edad
molecular” del paciente podría ayudar a proporcionar a los pacientes con
tratamientos adaptados destinados a lograr resultados óptimos mientras se
minimizan los efectos tóxicos. Esto representa un apasionante campo de la
investigación, y los cambios en los marcadores biológicos de envejecimiento debe
considerarse como criterios de valoración de traslación relevantes en el diseño de
ensayos clínicos terapéuticos en oncología.
CONCLUSIONES
En conclusión, el envejecimiento y el cáncer tienen una relación muy
compleja, no sólo desde el punto de vista biológico, sino también por la
forma en que el envejecimiento puede influir en el resultado de cáncer y sus
tratamientos. En el futuro, los investigadores traslacionales y clínicos deben
tener en cuenta esta relación compleja en el diseño de ensayos clínicos en
todo el espectro del tratamiento del cáncer. Incluyendo biomarcadores del
envejecimiento en los estudios clínicos potencialmente podría mej orar
nuestra comprensión de los efectos del cáncer y su tratamiento en la
senescencia de las células normales. Además, la inclusión de estos criterios
de valoración de traslación en los ensayos clínicos que nos daría una mayor
comprensión de la toxicidad a largo plazo de los tratamientos contra el
cáncer. Finalmente, ser capaz de correlacionar estos marcadores de
envejecimiento con los resultados funcionales en pacientes sometidos a
tratamiento potencialmente permitirnos predecir estos resultados y que tal
vez abrir el camino para que las intervenciones preventivas. Sin lugar a
dudas, la investigación sobre los cambios relacionados con
envejecimiento en el cáncer es necesario para dirigir las estrategias de
prevención para el futuro, la comprensión de la forma en que el tratamiento
se puede adaptar para los adultos mayores, y la mejora de los resultados de
cáncer en esta población de pacientes.
Referencias
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