Asma

La incidencia de asma se ha duplicado desde 1980. De hecho, se acepta que asma y alergias son producto de nuestra
"civilización". Sentados delante del televisor en locales cerrados, ajenos al contacto con la Naturaleza, los niños están
expuestos al polvo de alfombras y muebles, factores precipitantes de asma. Otra causa del aumento podría ser la menor
incidencia de infecciones en la infancia, circunstancia que genera una respuesta inmune que podría suprimir reacciones
alérgicas posteriores. Así, los sujetos expuestos al bacilo tuberculoso o al virus de la hepatitis A padecen menos alergias;
por otra parte, se ha demostrado que las células inmunes procedentes de fetos prematuros o a término, que carecen de
"experiencia inmune" previa, se multiplican cuando se exponen a polvo de ácaros. En los EE.UU. hay 14 millones de
asmáticos, mueren 5.000 cada año y la tendencia es a aumentar; es un problema cuyo crecimiento hay que atajar con
nuevas ideas farmacoterápicas.
El asma no es más que un cuadro inflamatorio broncopulmonar. Los alergenos que lo precipitan proceden de ácaros,
cucarachas, polen, pelo de animales; y los factores precipitantes pueden ser aire frío, viriasis, ejercicio, estrés. Los
alérgenos activan la secreción de hasta una docena de citoquinas en los linfocitos T, que atraen células inflamatorias hacia
vías áreas. Los eosinófilos secretan histamina y leucotrienos, que favorecen la extravasación de líquido, provocando
edema pulmonar, broncoconstricción, aumento de moco y obstrucción de vías áreas, con la consiguiente dificultad
respiratoria.
A pesar de ingentes esfuerzos para comprender la etiopatogenia del asma, sólo disponemos de tratamientos sintomáticos,
que actúan en etapas finales de la cascada inflamatoria. Así, los broncodilatadores despejan las vías áreas, y los
antihistamínicos y corticosteroides reducen la inflamación. Aun cuando los leucotrienos se habían asociado al asma hace
más de 50 años, sólo ahora se han logrado fármacos para evitar la activación de células inflamatorias, así como la
inflamación y la broncoconstricción. Hace unos meses, la FDA (oficina gubernamental para el control de medicamentos en
los EE.UU.) ha aprobado el uso clínico de Zileuton, un fármaco que inhibe la síntesis de leucotrienos, y de Zafirleukast,
que bloquea los receptores para leucotrienos en el músculo liso. Estos fármacos yugulan de forma radical las crisis de
asma, si bien sólo son eficaces en la mitad de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos. Los fármacos anti-PAF
(Factor Activador de Plaquetas) despertaron ilusiones que no han cristalizado en la clínica.
Pero los buscadores de fármacos anti-asma acuden ahora a dianas en el origen de la cascada inflamatoria, con la
razonable hipótesis de que cuanto antes se ataje la reacción inflamatoria, más eficaz va a ser la terapia. Por ejemplo, en
etapas tempranas de la crisis asmática están superactivados los linfocitos TH2, hecho que se traduce en una elevación de
los niveles de IgE. Si se logra interceptar la interleuquina-5, secretada por los linfocitos TH2, que es responsable de la
migración de los eosinófilos, se podría prevenir la respuesta inflamatoria, como se ha comprobado en animales. Los
anticuerpos anti-interleuquina-5 previenen tanto la inflamación eosinofílica como la broncoconstricción inducidas en
animales de experimentación; dados estos buenos resultados, están en vías de realizarse algunos ensayos clínicos con
este anticuerpo en pacientes asmáticos. La otra estrategia se dirige a un dominio específico de la IgE, el que se une al
mastocito; se trata de fabricar anticuerpos específicos contra ese sitio, para prevenir la unión de la IgE al mastocito y su
consiguiente actividad secretora de mediadores inflamatorios. Los resultados de un ensayo clínico en 400 pacientes de
asma verán la luz a finales del verano; entonces podremos calibrar la eficacia de esta nueva medicación. Otra curiosa
estrategia inmunoterápica consiste en provocar la activación del subtipo de linfocitos TH1 que, a su vez, suprimirían la
activación de los TH2.
Tratar el asma con un fármaco que actúe en vías distales de la cascada inflamatoria, como lo hacemos ahora, es un
abordaje simplista. La idea de neutralizar algún paso más próximo al inicio de la cadena inflamatoria podría ser más eficaz.
Estas nuevas opciones farmacoterápicas para el asma (anti-leucotrienos, anticuerpos anti-interleuquina-5) se ven con gran
esperanza, sobre todo por los médicos, los pacientes y sus familiares que todavía ven morir a niños en plena crisis de
asma, sin que los fármacos hoy disponibles puedan evitar tan dramático desenlace. He vivido recientemente un caso así,
en un niño de 12 años de Guadarrama, y no podía creer que ni los potentes agonistas beta-2 ni los corticosteroides
pudieran contener el cuadro de bronconstricción, edema pulmonar y asfixia que acabó tan prematuramente con la vida de
mi joven vecino.
Antonio G. García
Hepatotoxicidad por antibióticos
Carmen IBAÑEZ RUIZ.

Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de

Medicina. Universidad Autónoma de Madrid.
La hepatitis asociada a fármacos se reconoce en la mayoría de las ocasiones después de que los fármacos son
introducidos en el mercado. Esto es debido a que es una reacción adversa en general poco frecuente, la incidencia de test
hepáticos anormales en la población general (no expuesta) es de 0,01, de hepatitis de 0,001 y de colestasis de 0,0001;
esto significa que para detectar riesgos relativos de 2 con un error alfa de 0,05 (2 colas) y un error beta de 0,2 se requiere
un número de pacientes en el grupo expuesto al fármaco de 2.319, 23.518 y 235.000 para cada una de las alteraciones,
respectivamente. Para detectar un caso, con una probabilidad del 95%, se hubiera necesitado incluir en los ensayos
clínicos 300, 3.000 y 30.000 pacientes respectivamente para cada una de las alteraciones hepáticas.
Cerca de 1.000 fármacos han sido implicados como posibles causantes de lesión hepática aguda. Entre 1974 y 1993, de
los 29 fármacos que fueron retirados por problemas de seguridad en el Reino Unido, USA y España, el daño hepático fue la
causa en el 28% de los casos (1).
En un estudio realizado mediante revisión de la literatura de Enero de 1990 a Julio de 1995 de las bases de datos
HEPATOTOX, MEDLINE y EMBASE se ha realizado una actualización de los conocimientos sobre asociación de lesión
hepática aguda y antibióticos, se han excluido los antituberculosos, antimicóticos, antivirales, antiprotozoarios y
antisépticos. La tabla 1 reproduce los resultados de este estudio (2).
La clasificación de lesión hepática utilizado en este artículo se basa en las definiciones estandarizadas propuestas en un
Consenso Internacional sobre criterios de trastornos hepáticos inducidos por fármacos (3). En ausencia de datos
histológicos, una lesión hepática se considera hepatocelular cuando el caso presenta un incremento aislado de
alaninoaminotransferasa (GPT) dos veces superior al límite superior de la normalidad o si el cociente entre el incremento
de alaninoaminotransferasa y fosfatasa alcalina, expresadas ambas como incremento en veces sobre el límite superior de
la normalidad, es igual o mayor de 5. El término de hepatitis colestática se emplea para designar un incremento aislado
mayor de 2 veces sobre el límite superior de la normalidad de la fosfatasa alcalina o si el cociente entre el incremento de
alaninoaminotransferasa y fosfatasa alcalina, expresadas ambas como incremento en veces sobre el límite superior de la
normalidad, es igual o inferior de 2. Se denomina lesión hepática aguda mixta cuando los dos enzimas experimentan un
incremento superior a dos veces el límite superior de la normalidad o cuando el cociente oscila entre 2 y 5.
La lesión hepática aguda con patrón hepatocelular habitualmente cursa como una hepatitis vírica y puede en ocasiones
evolucionar a fallo hepático fulminante. La lesión aguda colestática puede ser similar a una obstrucción biliar y en general
tiene mejor pronóstico. Sin embargo, la hepatitis colestática se asocia a colangitis aguda en los primeros estadíos y se
puede observar en estadíos más avanzados rarefacción de los conductos biliares o ductopenia, definida como menos del
50% de los canalículos portales. En varios de estos casos el curso de la colestasis puede prolongarse y evolucionar
clínicamente como una cirrosis biliar primaria.
Vamos a detenernos en dos de las asociaciones de lesión hepática aguda y antibiótico que aparecen en la tabla 1, ambos
son ejemplos de como evoluciona el conocimiento sobre seguridad de los medicamentos a lo largo del tiempo, mientras se
incrementa el número de pacientes expuestos al fármaco.
El daño hepático por penicilinas es extremadamente raro, sin embargo están bien documentadas las reacciones
colestáticas por algunos derivados de las penicilinas como flucloxacilina, cloxacilina y oxacilina (4).
Desde 1988, en que se publicó el primer caso de hepatitis colestática asociada a amoxicilina-clavulánico, se han
publicado aproximadamente 25 más (5-13). La relación de causalidad entre la administración de amoxicilina-clavulánico y
un cierto tipo de hepatitis colestática parece bastante bien establecido. Las manifestaciones histopatológicas son una
colestasis centrizonal. Suelen ser alteraciones benignas y reversibles. Los síntomas pueden aparecer unos días después
de iniciar el tratamiento o hasta 4 semanas después de haberlo suspendido; la recuperación puede necesitar más de dos
meses. Prácticamente todos son adultos que han recibido amoxicilinaclavulánico por vía oral. Sólo se ha descrito un caso
en un niño de 4 años y la relación de causalidad no fue clara. Se cree que el clavulánico, sólo o en combinación con la
amoxicilina, es el responsable, ya que las alteraciones hepáticas con amoxicilina son prácticamente desconocidas. Además
en reexposiciones esporádicas con amoxicilina-clavulánico reaparecieron las alteraciones, pero no con la amoxicilina (6).
Estas hipótesis iniciales han sido confirmadas en un estudio retrospectivo de cohorte realizado en el Reino Unido para
estimar el riesgo de enfermedad hepática aguda, con 93.433 pacientes que habían tomado amoxicilina-clavulánico y
360.333 amoxicilina sola, en edades comprendidas entre 10 y 79 años y seguidos de 1991 a 1992. Se detectaron 35 casos
de lesión hepática aguda idiopática, ninguno mortal. Había 14 casos en el grupo de amoxicilina sola. Las características de
la lesión fue colestática, incremento sobre el valor normal de GPT/incremento sobre el valor normal de fosfatasa alcalina
menor o igual a 2, en las tres cuartas partes de los pacientes. La incidencia de lesión hepática aguda en los que tomaron
amoxicilina sólo fue de 0,03 por 10.000 prescripciones con un intervalo de confianza del 95% para la odds ratio de 0,2-0,5.
La odds ratio de lesión hepática aguda en los tratados con amoxicilina-clavulánico frente a los tratados con amoxicilina sola
es de 6,3 (intervalo de confianza del 95%: 3,2-12,7). El riesgo era mayor en los pacientes ancianos con cursos repetidos de
amoxicilina-clavulánico (14).
El otro grupo de antibióticos en el que consideramos interesante detenernos es el de las quinolonas, en especial
ciprofloxacino. El ciprofloxacino fue estudiado mediante un sistema de monitorización de eventos ligados a la prescripción
en 11.477 pacientes a los que se les había realizado alguna prescripción entre noviembre de 1988 y enero de 1989, el 50%
mujeres. Se produjeron nueve casos de ictericia o hepatitis entre 2 y 12 meses después de un curso de ciprofloxacino pero
ninguna se consideró relacionada con el fármaco (15).
Sin embargo, han sido notificados casos de colestasis intrahepática aguda asociada a ciprofloxacino (16, 17, 18), hepatitis
aguda citolítica (19) y dos fallecimientos secundarios a lesión aguda hepatocelular (20, 21). El hallazgo anatomopatológico
en la autopsia de uno de los pacientes fue necrosis extensa centrolobular. Ambos pacientes habían recibido otros fármacos
hepatotóxicos. También se han comunicado dos hepatitis fulminantes que requirieron trasplante hepático (19).
En FEDRA, base de datos de reacciones adversas a medicamentos del Sistema Español de Farmacovigilancia, existen 9
notificaciones de lesiones hepáticas asociadas a ciprofloxacino, 6 varones y 3 mujeres; 5 son alteraciones enzimáticas, 1
ictericia, 1 hepatitis (sin especificar), 1 lesión hepatocelular y 1 colestática. El tiempo entre el inicio del tratamiento y el inicio
de la reacción es inferior a 10 días en todos los casos menos en dos que superó el mes, en uno de estos últimos se había
retirado ciprofloxacino 10 días antes. En la mayoría de los casos se habían administrado otros fármacos hepatotóxicos
concomitantemente.
La citotoxicidad in vitro en hepatocitos de rata se produce con concentraciones 20 veces superiores a las concentraciones
séricas medias de ciprofloxacino que se alcanzan con dosis terapéuticas en humanos (22). Sin embargo, no hemos
encontrado estudios epidemiológicos que apoyen o refuten la posible asociación de ciprofloxacino a lesión hepática;
mientras se realizan o publican estos estudios los médicos deben considerar el ciprofloxacino como un pasible agente
etiológico ante la aparición de una lesión hepática aguda durante o inmediatamente después de un curso de tratamiento
con este fármaco.

Tabla 1.- Antibióticos asociados a lesión hepática aguda

Fármacos Características principales Relación Frecuencia estimada
causal*
Penicilinas - Hepatocelular o colestática; casos aislados de lesión aguda de Posible - 0,3-0,4/10.000
Amoxicilina conducto biliar y/o ductopenia Definida - 1,7/10.000; más frecuente en
Amoxicilina- - Colestática o mixta; inicio de síntomas frecuentemente Posible pacientes >55 años, varones y los
clavulánico retrasado tras retirar el tratamiento; posibles lesiones agudas y Probable tratados más de 10 días
Ampicilia crónicas de conductos biliares pequeños; ocasionalmente Probable - 0,2/10.000
Cloxacilina granulomas Definida - 1,6 por millón DDD#
Dicloxacilina - Hepatocelular o colestática; casos aislados de ductopenia Posible - 1,6 por millón DDD#
Flucloxacilina - Colestática Probable - 0,8-1/10.000; más frecuente en
Nafcilina - Colestática Definida pacientes >55 años y los tratados
Oxacilina - Colestática o mixta; inicio de síntomas frecuentemente más de 14 días
Ticarcilina- retrasado tras retirar el tratamiento; posibles lesiones agudas y - No estimado
clavulánico crónicas de conductos biliares pequeños; ocasionalmente - No estimado
granulomas - No estimado
- Colestática e hiperbilirrubinemia
- Hepatocelular
- Colestática
Cefalosporinas - Barro biliar y litiasis biliar Definida - 21-43%; frecuencia más alta en
Ceftriaxona - Colestática o mixta Definida niños y con dosis >1g/día
Cefalexina - 0,2-0,6/10.000
Macrólidos - Colestática o mixta Definida - No estimado
Claritromicina - Colestática o hepatocelular; posible fallo hepático fulminante; Definida - 4-2/10.000
Eritromicina casos aislados de lesión de conducto biliar y ductopenia Posible - No estimado
Roxitromicina - Colestática Definida - No estimado
Troleandomicina - Colestática (mayor frecuencia en pacientes expuestos a ambas
y anticonceptivos orales); casos aislados de ductopenia
Tetraciclinas - Colestática o mixta; casos aislados de ductopenia Posible - No estimado
Doxiciclina - Hepatocelular o mixta; posible fallo hepático fulminante; Definida - No estimado
Minociclina hepatitis autoinmune Posible - 1/48.000
Oxitetraciclina - Esteatosis microvesicular colestática y hepática Definida - No estimado
Tetraciclina - Esteatosis microvesicular colestática y hepática; casos aislados
de ductopenia
Quinolonas - Hepatoceluar y colestática; posible fallo hepático fulminante Posible - No estimado
Ciprofloxacino
Sulfonamidas - Hepatocelular, mixta o colestática; posibles lesiones agudas y Definida - 0,3-1/10.000
Trimetoprim- crónicas de conductos biliares pequeños; ductopenia; posible Definida - No estimado
sulfametoxazol fallo hepático fulminante
Dapsona - Hepatocelular, mixta o colestática; reacciones de
hipersensibilidad generalizada; posible fallo hepático fulminante
Otros - Colestática pura e ictericia Definida - 6% (oral) a 17% (intravenosa)
Acido fusídico - Hepatocelular, mixta o colestática Probable - 0,4/10.000
Trimetoprim

*: Relación causal valorando la secuencia temporal y las posibles causas alternativas. Una relación causal se considera
definitiva cuando hay reexposición positiva y/o la frecuencia es mayor que la tasa de lesión hepática idiopática, probable
cuando hay acúmulo de casos bien documentados y posible cuando hay pocos casos publicados a pesar de una amplia
utilización del fármaco. #= La DDD (Dosis Diaria Definida) utilizada para cada fármaco es la dosis media de mantenimiento
para las indicaciones más frecuentes y está expresada por 1000 habitantes y día. Refleja la proporción de población que
puede recibir el tratamiento de un fármaco dado.
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