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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE COAHUILA

Facultad de Ciencias Químicas

Laboratorio de Química Orgánica III


Dra. Aidé Sáenz Galindo
Reporte: FÁRMACO SINTÉTICO. SÍNTESIS DE LA BENZOCAÍNA
A PARTIR DEL ÁCIDO P-AMINOBENZOICO

Equipo: Daniela Morales Moreno


Pedro Francisco Moreno Medina
Edgar Alan Martínez Torrecillas

RESPONSABLE: Daniela Morales Moreno


5°semestre

Fecha: 6 de noviembre de 2017


INTRODUCCIÓN
Los fármacos sintéticos son aquellos que son fabricados en un laboratorio
mediante un cambio de un producto origen, éstos sirven para prevenir
enfermedades o disminuir el efecto de éstas. Según consultado los fármacos
sintéticos aumentaron mucho su producción en los últimos 50 años sin embargo
en los últimos años los médicos buscan usar un método más natural con sus
pacientes.
Los fármacos sintéticos son obtenidos como ya previamente mencionado
mediante la modificación, alteración o sustracción de un compuesto natural o de
otro sintético previamente realizado como ejemplo el empleado en esta práctica
la modificación del p-amino benzoico para la obtención de la benzocaína.
Ahora en la actualidad la mayoría de medicamentos son en su mayoría o una
parte productos sintéticos como por ejemplo la aspirina o ácido acetilsalicílico, la
ampicilina usada como antibiótico, la betaina que se usa para tratar la falta de
algunas enzimas entre otros.
El producto sintetizado en esta práctica fue la benzocaína a partir del ácido p-
amino benzoico previamente mencionado. La benzocaína sirve como principio
activo para diferentes medicamentos por ejemplo el anestefarin usado en el
embarazo como antiséptico para bacterias aerobianas al igual que el angileptol.
La síntesis de la benzocaína fue llevada a cabo mediante una esterificación de
Fisher al poner el ácido p-amino benzoico con etanol y ácido sulfúrico como
catalizador.
En un artículo publicado por Heber Isac Arbildo Vega en el 2015 se prueba la
efectividad de la benzocaína con otros productos en pacientes que requieren
punción en la mucosa oral.
Stephan Warnke†, Jongcheol Seo†, Jasper Boschmans‡, Frank Sobott‡, James
H. Scrivens§, Christian Bleiholder∥, Michael T. Bowers∥, Sandy
Gewinner†, Wieland Schöllkopf†, Kevin Pagel*⊥, and Gert von Helden*† en el 2015
realizan pruebas con la dependencia de solubilidad de la benzocaína y la
permitividad.
En agosto de 2015 se reporta se informa de un caso único de
metahemoglobinemia adquirida en un recién nacido, en el cual la sola aplicación
de una pequeña cantidad de crema con benzocaína a la herida quirúrgica indujo
metahemoglobinemia clínica importante que puso en riesgo su vida. El paciente
recibía, al mismo tiempo, paracetamol como medicación postoperatoria habitual,
por lo que se revisa y sustenta la posibilidad de que el paracetamol —un oxidante
leve— haya contribuido, de forma aditiva, con la benzocaína a la formación
importante de metahemoglobina. Se revisa el tratamiento y se proponen medidas
para evitar la metahemoglobinemia asociada con caínas en el recién nacido.
(Boletín médico del hospital infantil de México, Julio-Agosto 2015).
En mayo de 2017 se realiza un estudio en la especie Guppy Poecilia Vivipara,
en el que fueron comparados los efectos anestésicos de la benzocaína junto al
eugenol y el mesilato de tricaína. Los atributos deseados en un anestésico
incluyen: poco tiempo de inmersión y recuperación, que no pueda ser tóxico para
el ser humano ni especies animales y efectos fisiológicos poco duraderos, pero
lo necesario para el procedimiento.
Para el estudio se realizó una prueba donde se aplicaban concentraciones
diferentes de cada anestésico, resultando la benzocaína y la tricaína como los
más eficientes para el tratamiento, sin embargo, la benzocaína fue considerada
la mejor opción por ser asequible económicamente para su uso en gran escala.
(Aquaculture Reports, Mayo 2017)
En abril de 2017 se examinaron los efectos de la benzocaína para el control de
la eyaculación precoz. El estudio fue hecho en hombres mayores de 18 años,
con determinadas características. Se utilizó un método doble ciego, donde a
algunos de los participantes se les proporcionaron wet wipes con 4% de
benzocaína y a otros wet wipes “placebo”. Los resultados fueron notablemente
significativos, demostrando que la benzocaína en dosis controladas podría
ayudar con dicha condición.
(The Journal of Urology, Abril 2017)
En México existen varias empresas sintetizadoras y proveedoras de benzocaína
como por ejemplo:
ASSA QUIMICA (UNIQUIM)- en Metepec, Edo. Méx. México
Abaquim: situados en Cerrada de Colima 4 Col. Roma, México, Ciudad de
México C.P. 6700. México.
Y otras tantas en otros lugares
Alcan International Network (AIN) - Estados Unidos de América.
Factores & Mercadeo S.A:- Fontibon, Bogotá, Bogotá C.P. 110921. Colombia.
PARTE EXPERIMENTAL
El objetivo de la práctica fue la síntesis de la benzocaína, utilizando el ácido p-
aminobenzoico.
Material a utilizar:
 Matraz redondo de 250ml
 Matraz de 250 ml
 Baño de hielo
 Tubo condensador (tubo refrigerante)
 Baño de hielo
 Parrilla de calentamiento
 Baño de arena
 Soporte universal
 Pinzas para soporte
 Agitador magnético
 Embudo de separación de 250 ml
 Embudo de filtración
Equipos empleados:
 Rotavapor
Reactivos:
 Ácido p-aminobenzoico (2.7g)
 Etanol (40ml)
 Ácido sulfúrico concentrado (2.5ml)
 Bicarbonato de sodio (1g)
 Éter (70ml)
 Sulfato de sodio (10g)
Reactivo Propiedades
Ácido p-aminobenzoico Forma: sólido
Color: Amarillo claro
Olor: inodoro
Punto de fusión:186-189°C
Densidad: 1.38 g/cm3
PM: 137.14g/mol
Fórmula: C₇H₇NO₂
Estructura:
Etanol Forma: líquido transparente
Color: incoloro
Punto de fusión: -130°C
Densidad: 789 kg/m³
Punto de ebullición: 78.3°C
PM: 46.07
Fórmula: C2H6O
Estructura:

Ácido sulfúrico Forma: Líquido aceitoso


Color: café/incoloro
Punto de fusión: 3-64°C
Densidad: 1,84 g/cm³
Punto de ebullición: 274°C
PM: 98,079 g/mol
Fórmula: H2SO4
Estructura:

Bicarbonato de sodio Forma: sólido


Color: blanco
Punto de fusión:50 °C
Densidad: 2.2g/cm³
Punto de ebullición: NA
PM:84.01g/mol
Fórmula: NaHCO3
Estructura:

Éter Forma: líquido


Olor: dulce
Punto de fusión:-123 °C
Densidad: 0.71/m³
Punto de ebullición: 35°C
PM: 74.12g/mol
Fórmula: C2H5OC2H
Estructura:

Sulfato de sodio Forma: Polvo


Color: blanco
Punto de fusión: 884 °C anhidro
(32,4°C decahidrato)
Densidad: 2,664 g / cm 3
(anhidro)
1,464 g / cm 3
(decahidrato)
Punto de ebullición: 1429°C
PM: 142.04g/mol
Fórmula: Na2SO4
Estructura:

Procedimiento:
 Se colocaron 2.739 g de ácido p-aminobenzoico en un matraz redondo de
250 mL y se adicionaron 40 mL de 95% etanol, se agitó suavemente para
ayudar a disolver el sólido.
 Se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se le agregaron 2.5ml de ácido
sulfúrico concentrado.
 Se puso la solución en reflujo durante 75min. Se tuvo cuidado de no
sobrecalentar el matraz ni tener una velocidad de reflujo violenta.
 Se agitó el contenido del matraz con un agitador magnético, se le retiró
del calentamiento transcurridos los 75min.
 Una vez frio, se le añadieron porciones de bicarbonato de sodio para
neutralizar la solución, hasta tener un pH de 9.
 Se adicionaron 70ml de éter. Se vertió en un embudo de separación. Se
lavó el matraz con éter, para asegurar que toda la benzocaína se
transfirió.
 Se agitó el embudo 3 o 4 veces, liberando la presión de vapor que se
generó después de cada agitación. La mezcla se separó y se recuperó la
capa de éter.
 Se secó el éter con sulfato de sodio, se filtró el sulfato y se destiló en el
rotavapor.
 Se adicionó un poco de etanol caliente y se calentó la mezcla para que el
aceite se disolviera.
 Se adicionó agua y se enfrió la mezcla agitando vigorosamente en un
baño de hielo.
 Se colectó el producto por filtración.
Moles:
Ácido p-aminobenzoico: 2.739g/(137.14g/mol)= 0.0100 moles
Etanol: ( (40ml)(0.798g/ml) )/ (46.07g/mol)= 0.6929 moles
Ácido sulfúrico: (2.5ml)(1.84g/ml)/(98.079g/mol)= 0.0469moles
Diagrama de flujo

2.7g de
benzocaína+40ml Destilar en
Filtrar
de etanol rotavapor

Adicionar etanol
Enfriar en baño de
Secar con Na2SO4 caliente. Calentar la
hielo
mezcla

Separar con un
Agregar agua.
Adicionar 2.5ml de embudo.
Enfriar mezcla en
H2SO4 Recuperar la fase
baño de hielo
superior

Colocar en manta En un matraz de Colectar


de calentamiento 250, agregar benzocaína por
con reflujo (75min) NaHCO3- filtración
DIAGRAMA DE FLUJO
MEDIDAS DE SEGURIDAD
 Llevar gafas protectoras siempre. Las salpicaduras son relativamente
frecuentes y los ojos son muy sensibles hacia la práctica totalidad de los
materiales orgánicos.
 Llevar ropa adecuada. No sólo es imprescindible llevar bata, sino que hay
que evitar llevar pantalones cortos, sandalias, etc.
 Antes de utilizar un aparato, comprobar que funciona correctamente. Aquí
se puede englobar el material de vidrio, el cual hay que verificar que no
tiene ninguna rotura antes de agregarle ningún producto.
 Manejar todos los productos químicos con gran cuidado. Estos pueden
ser tóxicos, corrosivos, inflamables, explosivos, con posibles propiedades
cancerígenas, etc.
 Para evitar el contacto de los productos con la piel, es recomendable
utilizar guantes. En caso de contacto, en general, se debe lavar con
abundante agua, a menos que las hojas de seguridad o lineamientos
previamente consultados indiquen lo contrario.
 Mantener el área de trabajo limpia.
 Recoger líquidos o sólidos que se derramen inmediatamente. Para ácidos
y bases conviene neutralizar previamente.
 Lavarse las manos antes de abandonar el laboratorio.
RESULTADOS
El mecanismo propuesto para realizar la síntesis de la benzocaína fue el
siguiente:

Figura 1. Mecanismo para la síntesis de la benzocaína


Se cree que el objetivo fue logrado, ya que en el espectro de IR se observa que
existen varias señales que corresponde a la molécula que se buscaba, sin
embargo, creemos que lo obtenido fue en cantidades mínimas, ya que al
seleccionar la capa etérea, cometimos un error y seleccionamos la equivocada,
por lo que las señales que presenta el espectro, pueden ser debido a eso.
Además al realizar las pruebas de solubilidad, éste compuesto fue no polar,
mientras que en la literatura consultada, se señala que la benzocaína es soluble
en agua.
Solvente Comportamiento
Agua No soluble
Hexano Soluble
La benzocaína es una molécula polar, ya que existen diferencias entre las
electronegatividades de sus átomos, como en la unión N-C y en la función
carbonilo que posee.
La reacción que se pretendía llevar a cabo es una esterificación, utilizando como
catalizador un ácido para evitar la formación de subproductos, el rendimiento
teórico o esperado, eran 3.298g, sin embargo, el rendimiento real fue mucho
menor, se obtuvo un porcentaje de rendimiento de 4.6%.
El punto de fusión consultado de la benzocaína pura es de 88-90°C, pero el
obtenido fue de 51°C.
Los resultados de la cromatografía en capa fina mostraron resultados
interesantes:
De derecha a izquierda se encuentran la materia prima, la mezcla y el producto
final, al observar la columna del producto final se observa una línea que termina
en un punto (cerca de la espátula) ese punto es un subproducto obtenido, bien
puede ser algún contaminante presente durante el proceso que no se pudo
eliminar.
Los resultados de RF fueron los siguientes:
Materia prima: (1.6cm)/(5.1com)= 0.31
Producto: (5cm/5.1cm)= 0.98
Subproducto: (3.8cm/5.1cm)= 0.74

Fig2. CCF de la benzocaína realizada


Observaciones generales:
 Durante el reflujo pudieron observarse 2 fases, ambas del mismo color,
sin embargo una “acuosa” y la otra no.
 Al momento de agregar el ácido, el color de la solución pasó de
blanquecina a transparente.
 Los mililitros de bicarbonato necesarios para ajustar el pH fueron 60ml en
el primer dia de la práctica, la segunda sesión fue necesario ajustarlo de
nuevo utilizando más de 40ml.
 Al agregar el bicarbonato se observaron burbujas en la solución.
 Se utilizó sulfato de sodio para absorber agua antes de ser llevado a
filtración.
 Después de ser procesado en el rotavapor, el producto fue enfriado en un
baño de hielo, se le añadió agua y se obtuvo un sólido amarillo y una
suspensión blanquecina.
Resultados de espectro de FT-IR
Los resultados obtenidos fueron los siguientes:
101
100

95
3336.81cm-1, 95.65%T

90

85

80

75
%T

719.39cm-1, 75.14%T

1728.35cm-1, 74.14%T
70
1071.40cm-1, 71.79%T

65 1270.96cm-1, 68.04%T

60

55
2848.48cm-1, 57.35%T

50 2916.06cm-1, 48.61%T

47
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 600
cm-1
Nombre Descripción
Algo Verde Muestra 914 Por Administrator Fecha martes, octubre 24 2017

De acuerdo con el espectro, las señales obtenidas pertenecen a:


Número de onda (cm-1) Asignación
3500-3300 NH
2800-3000 Estiramiento de alcanos
1725-1700 Cetonas
700-750 CH (oscilación)

Al ver las señales marcadas, se seleccionaron las más relevantes, se observa


que existe un grupo cetona en el espectro, al igual que una unión –NH que son
partes significativas o relevantes en la molécula, sin embargo no se observa una
señal en el número de onda 1750-1735 que pertenece a los ésteres.
Después de los análisis anteriores podría concluirse que si bien se pudo obtener
la benzocaína, se obtuvo como una “impureza” es decir, en vez de obtenerse a
la benzocaína como producto principal, se pudo obtener como un subproducto,
que no era lo esperado, esto debido a que durante el proceso de selección de
las fases se cometió un error seleccionando la fase incorrecta. Esto se concluye
dado que en la CCF si se observa un cambio notorio en el RF de la materia prima
y del producto, en el espectro si puede observarse la presencia de partes
importantes de la molécula buscada, pero en los análisis de solubilidad se
obtuvieron datos que no concordaban con lo ya reportado.
Cuestionario
a) Nombre de la IUPAC del compuesto sintetizado, incluir estructura.
4-aminobenzoato de etilo
O

H2N O CH3

b) Características del producto obtenido.


Punto de fusión: 51°C.
Color: Blanco-amarillo.
Aspecto: Sólido.
Solubilidad: Soluble en solventes no polares.
c) Peso molecular del compuesto.
165 g/mol
d) Indiquen la función del H2SO4.
Actúa como un catalizador para que la reacción se lleve a cabo en un
tiempo más corto.
e) Mencione las características físicas de todas las materias primas que
se emplearon, tanto las líquidas como las sólidas.
Ácido p-aminobenzoico: color blanco, granos pequeños.
Etanol: líquido transparente, olor característico.
Ácido sulfúrico: líquido transparente, aceitoso.
Bicarbonato de sodio: Sólido blanco.
Éter: líquido de olor característico, transparente.
Sulfato de sodio: sólido blanco cristalino.
f) Escriba la reacción general incluyendo los moles de cada uno de los
compuestos utilizados, así como del producto final.
Ácido p-aminobenzoico (0.0196mol) + Etanol (0.686mol) 
Benzocaína(0.000939mol)
g) Grupos funcionales presentes, es necesario incluir la estructura
obtenida.
Amina (-NH2)
H
R N
H
Éster ( R-COO-R´,)
O

R OR´
h) Función del NaHCO3.
Se utiliza para neutralizar la solución después del reflujo
i) Explique por qué es importante ajustar el pH.
Es importante ajustar el pH de la solución debido a que la reacción se está
llevando a cabo en condiciones ácidas y por lo tanto se tiene que ajustar
a un pH básico, en este caso pH=9. Para que el compuesto se encuentre
en condiciones más estables.

j) Medidas de seguridad del H2SO4.


Medidas técnicas de protección:
Asegurar una buena ventilación y renovación de aire del local.
Control límite de exposición: VLA-ED: 1 mg/m3 VLA-EC: 3 mg/m3
Protección respiratoria: En caso de formarse vapores/aerosoles, usar
equipo respiratorio adecuado. Filtro P.
Protección de las manos: Usar guantes apropiados ( neopreno, PVC).
Protección de los ojos: Usar gafas apropiadas.
Medidas de higiene particulares: Quitarse las ropas contaminadas. Usar
ropa de trabajo adecuada. Lavarse manos y cara antes de las pausas y al
finalizar el trabajo.
Controles de la exposición del medio ambiente: Cumplir con la legislación
local vigente sobre protección del medio ambiente. El proveedor de los
medios de protección debe especificar el tipo de protección que debe
usarse para la manipulación del producto, indicando el tipo de material y,
cuando proceda, el tiempo de penetración de dicho material, en relación
con la cantidad y la duración de la exposición.
k) Cantidad en mg o g que se obtuvo del producto de reacción.
0.155 g de benzocaína
l) Indique los cambios de color que se observaron.
La materia prima presentaba un color blanco, el producto obtenido era
amarillo.
Durante el reflujo pudieron observarse 2 fases, ambas del mismo color,
sin embargo una “acuosa” y la otra no.
Al momento de agregar el ácido, el color de la solución pasó de
blanquecina a transparente.
m) ¿Cuántas fases se formaron después del tratamiento de reflujo?
Se formaron dos fases

Anexos
Fotografías tomadas durante la práctica:

Solución en reflujo
Producto obtenido

Bibliografía:
http://www.scielo.cl/pdf/ijodontos/v9n2/art08.pdf
http://pubs.acs.org.proxy.infosal.uadec.mx/doi/10.1021/jacs.5b01338
https://.merckmillipore.com%2FINTERSHOP%2Fweb%2FWFS%2FMerck-CH-
Site%2Fde_DE%2F-%2FCHF%2FShowDocument
https://quimica.unam.mx/wp-content/uploads/2016/12/12etanol.pdf
http://iio.ens.uabc.mx/hojas-seguridad/acido_sulfurico.pdf
http://www.sigmaaldrich.com/mexico.html
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1665114615001628
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352513416301314
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022534717346098
Libro consultado: GRIFFIN,Roger. “Química orgánica moderna”, 12ª edición.
Ed. Reverté, 1981. Pp 198