I.

PENDAHULUAN Epilepsi merupakan salah satu penyakit saraf yang sering dijumpai, terdapat pada semua bangsa, segala usia dimana laki-laki sedikit lebih banyak dari wanita. Insiden tertinggi terdapat pada golongan usia dini yang akan menurun pada gabungan usia dewasa muda sampai setengah tua, kemudian meningkat lagi pada usia lanjut. Prevalensi epilepsi berkisar antara 0,5%-2%.1,2,3,4,5,6 Di Indonesia penelitian

epidemiologik tentang epilepsi belum pernah dilakukan, namun bila dipakai angka prevalensi yang dikemukakan seperti dalam rujukan, maka dapat diperkirakan bahwa bila penduduk Indonesia saat ini sekitar 220 juta akan ditemukan antara 1,1 sampai 4,4 juta penderita penyandang epilepsi. Sedangkan dari semua wanita hamil didapatkan antara 0,3%-0,5% penyandang epilepsi dan 40% masih dalam usia reproduksi.6,7 Kehamilan pada wanita penyandang epilepsi sampai saat ini masih dianggap sebagai kehamilan resiko tinggi, dikarenakan adanya pengaruh yang kurang baik dari epilepsi terhadap kehamilan dan sebaliknya serta pengaruh obat anti epilepsi terhadap janin.7 Sekitar 25%-33,3% serangan epilepsi akan meningkat selama hamil, dengan beberapa kemungkinan komplikasi-komplikasi pada saat kehamilan, persalinan dan pada janin.8 Dalam menghadapi kehamilan resiko tinggi seperti ini maka ibu hamil dengan epilepsi sebaiknya dibutuhkan penanganan secara terpadu antara ahli kebidanan dan ahli saraf agar dapat bebas dari serangan epileptik, serta ahli anak untuk memantau adanya gangguan perkembangan dan kelainan kongenital. Tulisan ini membicarakan mengenai epilepsi, pengaruh timbal balik epilepsi dan kehamilan, efek samping obat antiepilepsi pada janin dan penanganan ibu hamil penyandang epilepsi.

II. EPILEPSI A. Definisi Epilepsi didefinisikan sebagai kumpulan gejala dan tanda-tanda klinis yang muncul

disebabkan gangguan fungsi otak secara intermiten, yang terjadi akibat lepas muatan listrik abnormal atau berlebihan dari neuron-neuron secara paroksismal dengan berbagai macam etiologi.9 Sedangkan serangan atau bangkitan epilepsi yang dikenal dengan nama epileptic seizure adalah manifestasi klinis yang serupa dan berulang secara paroksismal,

2

yang disebabkan oleh hiperaktivitas listrik sekelompok sel saraf di otak yang spontan dan bukan disebabkan oleh suatu penyakit otak akut (“unprovoked”).10 Manifestasi serangan atau bangkitan epilepsi secara klinis dapat dicirikan sebagai berikut yaitu gejala yang timbulnya mendadak, hilang spontan dan cenderung untuk berulang. Sedangkan gejala dan tanda-tanda klinis tersebut sangat bervariasi dapat berupa gangguan tingkat penurunan kesadaran, gangguan sensorik (subyektif), gangguan motorik atau kejang (obyektif), gangguan otonom (vegetatif) dan perubahan tingkah laku (psikologis). Semuanya itu tergantung dari letak fokus epileptogenesis atau sarang

epileptogen dan penjalarannya sehingga dikenallah bermacam jenis epilepsi. B. Etiologi Epilepsi sebagai gejala klinis bisa bersumber pada banyak penyakit di otak. Sekitar 70% kasus epilepsi yang tidak diketahui sebabnya dikelompokkan sebagai epilepsi idiopatik dan 30% yang diketahui sebabnya dikelompokkan sebagai epilepsi simptomatik, misalnya trauma kepala, infeksi, kongenital, lesi desak ruang, gangguan peredaran darah otak, toksik dan metabolik. Epilepsi kriptogenik dianggap sebagai simptomatik tetapi penyebabnya belum diketahui, misalnya West syndrome dan Lennox Gastaut syndrome.11 Bila salah satu orang tua epilepsi (epilepsi idiopatik) maka kemungkinan 4% anaknya epilepsi, sedangkan bila kedua orang tuanya epilepsi maka kemungkinan anaknya epilepsi menjadi 20%-30%.12 Beberapa jenis hormon dapat mempengaruhi serangan epilepsi seperti hormon estrogen, hormon tiroid (hipotiroid dan hipertiroid) meningkatkan kepekaan terjadinya serangan epilepsi, sebaliknya hormon progesteron, ACTH, kortikosteroid dan testosteron dapat menurunkan kepekaan terjadinya serangan epilepsi.13,14,15 Kita ketahui bahwa setiap wanita di dalam kehidupannya mengalami perubahan keadaan hormon (estrogen dan progesteron), misalnya dalam masa haid, kehamilan dan menopause. epilepsi. C. Klasifikasi Ada dua klasifikasi epilepsi yang direkomendasikan oleh ILAE yaitu pada tahun 1981 dan tahun 1989.16,17 Perubahan kadar hormon ini dapat mempengaruhi frekwensi serangan

Klasifikasi ILAE tahun 1981 di atas ini lebih mudah digunakan untuk para klinisi karena hanya ada dua kategori utama. f. Serangan umum sederhana Parsial sederhana menjadi tonik-klonik Parsial kompleks menjadi tonik-klonik Parsial sederhana menjadi parsial kompleks menjadi tonik-klonik 2. .3 International League Against Epilepsy (ILAE) pada tahun 1981 menetapkan klasifikasi epilepsi berdasarkan jenis bangkitan (tipe serangan epilepsi): 1. Serangan parsial sederhana (kesadaran baik) Dengan gejala motorik Dengan gejala sensorik Dengan gejala otonom Dengan gejala psikis b. Serangan yang tidak terklasifikasi (sehubungan dengan data yang lengkap). d.Serangan fokal yaitu bangkitan epileptik yang dimulai dari fokus yang terlokalisir di otak. Klonik Tonik Atonik (Astatik) Tonik-klonik kurang 3.Gangguan kesadaran saat awal serangan c. Serangan parsial a. Absans (Lena) b. e. Serangan umum a. Mioklonik c. Serangan umum yaitu bangkitan epileptik terjadi pada daerah yang lebih luas pada kedua belahan otak. Serangan parsial kompleks (kesadaran terganggu) Serangan parsial sederhana diikuti dengan gangguan kesadaran . yaitu .

Umum a. Berkaitan dengan lokasi dan epilepsi umum (campuran 1 dan 2) .Epilepsi dengan serangan tonik-klonik pada saat terjaga .Kejang epilepsi mioklonik pada bayi .Kejang demam . Berkaitan dengan letak fokus a.Epilepsi tonik-klonik dengan serangan acak b.Berkaitan dengan obat-obatan . Simptomatik . Epilepsi yang berkaitan dengan situasi .Serangan neonatal 4.Serangan yang berkaitan dengan pencetus spesifik (refleks epilepsi) Lobus temporalis Lobus frontalis Lobus parietalis Lobus oksipitalis . Simptomatik 2.Epilepsi Absans pada remaja .Sindroma Lennox Gastaut 3.4 Klasifikasi menurut sindroma epilepsi yang dikeluarkan ILAE tahun 1989 adalah : 1.Berkaitan dengan alkohol . Idiopatik .Sindroma West (spasmus infantil) .Kejang neonatus benigna .Epilepsi Rolandik benigna (childhood epilepsy with centro temporal Epilepsi pada anak dengan paroksismal oksipital spike) b.Epilepsi mioklonik pada remaja . Idiopatik .Epilepsi Absans pada anak .Eklampsia .Kejang neonatus familial benigna .

sedangkan penderitanya sendiri tidak tahu sama sekali bahwa ia baru saja mendapat serangan epilepsi. sehingga terjadilah apa yang disebut sinkronisasi dari impuls. Secara teoritis faktor yang menyebabkan hal ini yaitu: . Patofisiologi Otak terdiri dari sekian biliun sel neuron yang satu dengan lainnya saling berhubungan. dopamine. sehingga diagnosis epilepsi hampir selalu dibuat berdasarkan alloanamnesis. Neurotransmiter yang berperan dalam mekanisme pengaturan ini adalah: . Golongan neurotransmiter lain yang bersifat eksitatorik adalah aspartat dan asetil kolin.18.19 Epileptic seizure apapun jenisnya selalu disebabkan oleh transmisi impuls di area otak yang tidak mengikuti pola yang normal.Glutamat. namun serangan epilepsi jarang bisa disaksikan langsung oleh dokter.GABA (Gamma Aminobutyric Acid). Neurotransmiter ini hubungannya dengan epilepsy belum jelas dan masih perlu penelitian lebih lanjut. D. Apabila mekanisme yang mengatur lalu-lintas antar neuron menjadi kacau dikarenakan breaking system pada otak terganggu maka neuron-neuron akan bereaksi secara abnormal. Lokasi yang berbeda dari kelompok neuron yang ikut terkena dalam proses sinkronisasi inilah yang secara klinik menimbulkan manifestasi yang berbeda dari jenisjenis serangan epilepsi. serotonin (5HT) dan peptida. sedangkan yang bersifat inhibitorik lainnya adalah noradrenalin. Satu-satunya pemeriksaan yang dapat membantu menegakkan diagnosis penderita epilepsi adalah rekaman elektroensefalografi (EEG). lalu-lintas impuls antar neuron berlangsung dengan baik dan lancar. Dalam keadaan normal. Namun alloanamnesis yang baik dan akurat sulit didapatkan.5 Diagnosis pasti epilepsi adalah dengan menyaksikan secara langsung terjadinya serangan. Hubungan antar neuron tersebut terjalin melalui impuls listrik dengan bahan perantara kimiawi yang dikenal sebagai neurotransmiter. Sinkronisasi ini dapat mengenai pada sekelompok kecil neuron atau kelompok neuron yang lebih besar atau bahkan meliputi seluruh neuron di otak secara serentak. karena gejala yang diceritakan oleh orang sekitar penderita yang menyaksikan sering kali tidak khas. yang bersifat sebagai brain’s inhibitory neurotransmitter. yang merupakan brain’s excitatory neurotransmitter .

18. Berbagai macam kelainan atau penyakit di otak (lesi serebral. Kemudian untuk bersama-sama dan serentak . hipoglikemia.6 . disebabkan konsentrasi GABA yang kurang. meningkatnya konsentrasi glutamat di otak. subkortek. Pada penderita epilepsi ternyata memang mengandung konsentrasi GABA yang rendah di otaknya (lobus oksipitalis). . thalamus.Pada dasarnya otak yang normal itu sendiri juga mempunyai potensi untuk mengadakan pelepasan abnormal impuls epileptik. hipoksia.Keadaan dimana fungsi neuron penghambat (inhibitorik) kerjanya kurang optimal sehingga terjadi pelepasan impuls epileptik secara berlebihan. Pada penderita peningkatan kadar glutamat pada berbagai tempat di otak. batang otak dan seterusnya. Sehingga dapat disimpulkan bahwa untuk timbulnya kejang sebenarnya ada tiga kejadian yang saling terkait : Perlu adanya “pacemaker cells” yaitu kemampuan intrinsic dari sel untuk menimbulkan bangkitan. - Hilangnya “postsynaptic inhibitory controle” sel neuron. hiponatremia. Disini fungsi neuron penghambat normal tapi sistem Keadaan ini ditimbulkan oleh epilepsi didapatkan 18.19 pencetus impuls (eksitatorik) yang terlalu kuat. Serangan epilepsi dimulai dengan meluasnya depolarisasi impuls dari fokus epileptogenesis.18. kelainan herediter dan lain-lain) sebagai fokus epileptogenesis dapat terganggu fungsi neuronnya (eksitasi berlebihan dan inhibisi yang kurang) dan akan menimbulkan kejang bila ada rangsangan pencetus seperti hipertermia. stroke. bermuatan listrik berlebihan dan hipersinkron dikenal sebagai fokus epileptogenesis (fokus pembangkit serangan kejang).19 Hambatan oleh GABA ini dalam bentuk inhibisi potensial post sinaptik. Fokus epileptogenesis dari sekelompok neuron akan mempengaruhi neuron sekitarnya untuk bersama dan serentak dalam waktu sesaat menimbulkan serangan kejang.19 Area di otak dimana ditemukan sekelompok sel neuron yang abnormal.Keadaan dimana fungsi neuron eksitatorik berlebihan sehingga terjadi pelepasan impuls epileptik yang berlebihan. . trauma otak. Perlunya sinkronisasi dari “epileptic discharge” yang timbul. mula-mula ke neuron sekitarnya lalu ke hemisfer sebelahnya. stimulus sensorik dan lain-lain.

24 Pengaruh kehamilan terhadap epilepsi didapatkan sepertiga wanita akan mengalami peningkatan serangan epilepsi.23. Pengaruh kehamilan terhadap frekwensi serangan epilepsi _____________________________________________________________________ Studi (tahun) Kehamilan Peningkatan(%) Tidak ada perubahan Penurunan (%) ___________________________________________________________________________________ Burnett (1946) 19 42 52 6 Mc Clure (1955) 20 55 25 20 Sabin & Ozorn (1956) 55 33 53 15 Klingman (1957) 120 61 33 6 Knight & Rhind (1975) 84 45 50 5 Total kehamilan 298 Berat rata-rata (%) 50 42 8 ___________________________________________________________________________________ Dikutip dari Donaldson dan Cartlidge 31. Banyak penelitian mengatakan terdapat peningkatan risiko komplikasi obstetrik pada wanita penyandang epilepsi dibandingkan dengan kehamilan normal.22 Pada keadaan tertentu (hipoglikemia otak. thalamus dan ganglia basalis yang secara intermiten menghambat discharge epileptiknya.36 . asidosis metabolik) depolarisasi impuls dapat berlanjut terus sehingga menimbulkan aktivitas serangan yang berkepanjangan disebut status epileptikus. III. Hal ini disebabkan adanya pengaruh kehamilan terhadap epilepsi dan sebaliknya. Pada gambaran EEG dapat terlihat sebagai perubahan dari polyspike menjadi spike and wave yang makin lama makin lambat dan akhirnya berhenti. Dulu dianggap berhentinya serangan sebagai akibat terjadinya exhaustion neuron.21.4. hipoksia otak. pengaruh epilepsi terhadap janin dan pengaruh obat anti epilepsi terhadap perkembangan janin.7 dalam waktu sesaat menimbulkan serangan kejang.25 Beberapa peneliti lain mendapatkan pengaruh kehamilan terhadap epilepsi seperti yang terlihat pada tabel di bawah ini. PENGARUH KEHAMILAN TERHADAP EPILEPSI Kehamilan pada wanita penyandang epilepsi tergolong mempunyai faktor risiko tinggi. sepertiga wanita akan mengalami perubahan serangan dan sepertiga wanita lagi akan mengalami penurunan frekwensi serangan. Setelah meluasnya eksitasi selesai dimulailah proses inhibisi di korteks serebri. Namun ternyata serangan epilepsi bisa terhenti tanpa terjadinya neuronal exhaustion.20. (karena kehabisan glukosa dan tertimbunnya asam laktat). Tabel 1.

Perubahan hormonal Kadar estrogen dan progesteron dalam plasma darah akan meningkat secara bertahap selama kehamilan dan mencapai puncaknya pada trimester ketiga. frekwensi serangannya akan meningkat selama kehamilan.28 Beberapa peneliti mengatakan bahwa bangkitan epilepsi lebih sering terjadi pada kehamilan. Meningkatnya frekwensi serangan kejang pada wanita penyandang epilepsi selama kehamilan ini disebabkan oleh6: A.26 Penderita lebih dari dua tahun bebas serangan maka risiko timbulnya serangan epilepsi selama hamil menurun atau tidak timbul. Sebaliknya .8 Peningkatan frekwensi serangan epilepsi ini tidak ada hubungan dengan jenis serangan.27 Wanita penyandang epilepsi yang sering mengalami serangan kejang umum atau fokal sebelum konsepsi akan lebih sering mengalami serangan selama kehamilan. Kerja hormon estrogen adalah menghambat transmisi GABA (dengan merusak enzim glutamat dekarboksilase). Bahkan ada yang mengatakan bahwa frekwensi serangan epilepsi meningkat pada waktu mengandung bayi laki-laki (64%) sedangkan waktu mengandung bayi perempuan (30%) tetapi beberapa peneliti lain tidak berpendapat demikian. Sedangkan kita ketahui bahwa GABA merupakan neurotransmiter inhibitorik. tidak akan mengalami peningkatan serangan kejang selama hamil. terutama pada trimester I dan hanya sedikit meningkat trimester III. Sedangkan kadar hormon khorionik gonadotropin mencapai puncak pada kehamilan trimester pertama yang kemudian menurun terus sampai akhir kehamilan.25 Wanita penyandang epilepsi yang makin sering mengalami serangan kejang setiap bulannya sebelum hamil. sedangkan wanita penyandang epilepsi yang dalam waktu sembilan bulan tidak pernah kejang atau hanya satu kali. sehingga wanita penyandang epilepsi dengan rasio estrogen-progesteron yang meningkat akan lebih sering mengalami kejang dibandingkan dengan yang rasionya menurun. obat anti epilepsi atau frekwensi serangan pada kehamilan yang lalu. lama menderita epilepsi. usia wanita penyandang epilepsi. sehingga nilai ambang kejang makin rendah dengan akibat peningkatan kepekaan untuk terjadinya serangan epilepsi. Seperti diketahui bahwa serangan kejang pada epilepsi berkaitan erat dengan rasio estrogen-progesteron.

penurunan protein binding plasma. nyeri pinggang. Keadaan ini dapat menimbulkan kejang. D. Penurunan serum albumin sesuai dengan bertambahnya usia gestasi mempengaruhi kadar plasma obat anti epilepsi. berkurangnya kadar albumin dan meningkatnya kecepatan drug clearance pada trimester terakhir. gastritis. meskipun masih selalu diperdebatkan. Tonus lambung dan pergerakannya menurun pada kehamilan sehingga menghambat pengosongan lambung. Kaolin menurunkan absorbsi sebanyak 60% dan magnesium trisilikat efeknya tidak nyata.9 kerja hormon progesteron adalah menekan pengaruh glutamat sehingga menurunkan kepekaan untuk terjadinya serangan epilepsi. meningkatnya volume distribusi. Perubahan metabolik Adanya kenaikan berat badan pada wanita hamil yang disebabkan retensi air dan garam serta perubahan metabolik seperti terjadinya perubahan metabolisme di hepar yang dapat mengganggu metabolisme obat anti epilepsi (terutama proses eliminasi). Dimethicone merupakan salah satu obat yang sering digunakan untuk hiperasiditas. dyspepsia. C. Mual muntah yang sering pada kehamilan trimester pertama dapat mengganggu pencernaan dan absorbsi obat anti epilepsi. gerakan janin dalam kandungan. nokturia akibat tekanan pada kandung kencing dan stress psikis. terjadinya alkalosis respiratorik dan hipomagnesemia. Perubahan farmakokinetik pada obat anti epilepsi Penurunan kadar obat anti epilepsi ini disebabkan oleh beberapa keadaan antara lain berkurangnya absorbsi (jarang). B. sehingga obat anti epilepsi yang terikat dengan protein berkurang dan menyebabkan peningkatan obat anti epilepsi bebas. Namun obat anti epilepsi ini akan cepat dikeluarkan sesuai dengan meningkatnya drug clearance yang disebabkan oleh induksi enzim mikrosom hati akibat peningkatan hormon steroid . Deprivasi tidur Wanita hamil sering mengalami kurang tidur yang disebabkan beberapa keadaan seperti rasa mual muntah. Semuanya ini dapat meningkatkan serangan kejang. ulkus duodenal dan abdominal distention dapat menurunkan absorbsi phenytoin sebanyak 71%.

Pada umumnya dalam beberapa hari-minggu setelah partus kadar obat anti epilepsi akan kembali normal. terutama wanita yang mendapat obat anti epilepsi asam valproat dan karbamazepin. gangguan perkembangan pada bayi yang dilahirkan. . Keadaan ini sering disertai dengan gangguan tidur. G.5 F. Suplementasi asam folat Penurunan asam folat (37%) dalam serum darah dapat ditemukan pada penderita yang telah lama mendapat obat anti epilepsi.6 Rendahnya asam folat selama kehamilan mempunyai risiko terjadinya insiden abortus spontan dan anomali neonatal.6 E. Psikologik (stres dan ansietas) Stres dan ansietas sering berhubungan dengan peningkatan jumlah terjadinya serangan kejang. karena sebagian besar obat anti epilepsi yang dikonsumsi berperan sebagai antagonis terhadap asam folat dan juga didapatkan thrombositopenia. Namun dapat dikatakan tidak sampai meningkatkan jumlah serangan kejang. Disamping itu intoksikasi alkohol mapun obat-obatan terlarang akan menyebabkan gangguan siklus tidur normal sehingga meningkatkan frekwensi kejang. phenytoin dan karbamazepin) sehingga timbul kejang. pada kehamilan trimester ketiga menjelang partus dan pada masa puerperium bagi ibu hamil yang sebelumnya tidak pernah mendapat suplemen asam folat.29 Suplementasi asam folat dapat mengganggu metabolisme obat anti epilepsi (phenytoin dan phenobarbital) sehingga mempengaruhi kadarnya dalam plasma.5 Jadi walaupun terdapat sedikit kekhawatiran terhadap pemberian asam folat namun dosis rendah minimal 0.4 mg/hari tiap hari secara teratur masih dianggap aman dan dapat dilanjutkan selama kehamilan pada wanita penyandang epilepsi. Penggunaan alkohol dan zat Penggunaan alkohol yang berlebihan akan menginduksi enzim hati dan menurunkan kadar plasma obat anti epilepsi (phenobarbital. Dosis tinggi (4 mg/hari) diberikan pada wanita hamil yang sebelumnya melahirkan anak dengan kelainan neural tube defect. hiperventilasi.10 (estrogen dan progesteron). gangguan nutrisi dan gangguan psikologik sekunder. Wanita hamil dengan epilepsi lebih mungkin menjadi anemia 11% (anemia mikrositer).

mengatasi edema dengan hiperventilasi dan pemberian kortikosteroid. herpes maternal ditemukan 6 kali lebih sering dan resiko timbulnya preeklampsia 50%-250%.5 sampai 4 kali. Pada pemeriksaan CT Scan dan MRI kepala ditemukan edema difus dan perdarahan otak. Pada wanita hamil penyandang epilepsi. Sedangkan kematian ibu hamil sewaktu serangan kejang sangat jarang sekali (di Inggris hanya sekitar 1 per tahun) dan penyebab kematian karena asfiksia pada saat serangan.5 Eklampsia atau Pregnancy Induced Hypertension (PIH) adalah hipertensi ensefalopati yang mendadak timbul menyebabkan fibrinoid arterio nekrosis disertai perdarahan dengan akibat disrupsi atau kerusakan tunika media arteriola.31 . Jadi pada wanita penyandang epilepsi.30 Risiko pada ibu dapat terjadi trauma fisik. Hal ini harus segera diatasi dengan menurunkan tekanan darah misalnya dengan Ca channel blocker. PENGARUH EPILEPSI DAN OBAT ANTI EPILEPSI TERHADAP KEHAMILAN DAN JANIN A. hiperemesis gravidarum sebagian besar akibat dosis tinggi obat anti epilepsi.6. 27% tidak meneruskan penggunaan obatnya dengan alasan ketakutan akan efek samping (termasuk teratogenik) dan kekhawatiran pengaruhnya pada bayi yang diberi ASI. insiden komplikasi eklampsia tidak meningkat.26 IV. Dari penelitian terhadap 125 wanita hamil dengan epilepsi. yaitu perdarahan pervaginam sekitar 7%-10% pada trimester I dan III. Sebenarnya obat anti epilepsi di ASI jumlahnya relatif sedikit. Pengaruh terhadap kehamilan Komplikasi serangan epilepsi pada kehamilan terjadi 1. yang lebih sering ditemukan adalah preeklampsia.11 Hal lain yang meningkatkan frekwensi serangan kejang pada wanita penyandang epilepsi selama kehamilan adalah faktor kesengajaan menghentikan makan obat karena takut efek obat terhadap janin yang dikandungnya. obat anti epilepsi bukanlah kontraindikasi untuk pemberian ASI. merembesnya protein serum terjadilah edema vasogenik. menurunnya kemampuan neuropsikologik dan kemungkinan untuk dilakukannnya seksio sesaria.

3* 8. Pengaruh terhadap janin Kejang tonik klonik hanya terjadi kurang dari 2% dari wanita hamil penyandang epilepsi. Kejang umum tonik klonik sekali saja atau tunggal akan mempengaruhi denyut jantung janin menjadi lambat (transient fetal bradycardia selama 20 menit). sedangkan bila kejang berulang dan berlangsung lama komplikasi terhadap jantung menjadi lebih berat serta dapat mengganggu sirkulasi sistemik janin sehingga bisa timbul hipoksia.3 7. Kematian pada janin lebih sering disebabkan saat serangan ibu hamil mengalami kecelakaan seperti terjatuh. kemampuan untuk hidup janin menurun seperti Apgar skor yang rendah.9% 0.36 * P value <0.8 Perinatanal 31. Serangan epilepsi pada wanita hamil dapat menyebabkan kelainan atau kematian pada janin. luka bakar dan tenggelam.2% 1.9% 5.30 Pengaruh lainnya yang dapat dijumpai akibat kejang pada wanita hamil yaitu keguguran 3-4 kali dari kehamilan normal.1% 2.1% Angka Mortalitas Janin (per 1000 kelahiran) Stillbirth 5. infeksi.4% 3.01 B.0% Berat lahir < 2500 g 7.4 ____________________________________________________________________________ Dikutip dari Yerby Ms dkk dan Cartlidge 30. 5.6 Kematian neonatal 29.8* 14.2% Cleft lip or palate 1. Sedangkan trauma dapat menyebabkan pecahnya selaput ketuban.5% 2.423 Hiperemesis gravidarum 1%-3% 0.8% Perdarahan pervaginam 5. persalinan prematur. gangguan perkembangan janin (berat badan lahir rendah dan kelahiran prematur) menjadi 2 kali lipat serta terjadi perdarahan .EF/EV 6.5% 4.0 Kematian postnatal 5.7% Hipoksia 1. lahir mati dan kematian perinatal .4% Usia gestasi < 37 minggu 8.1 % .7% Lahir dengan .SC 3.3% 2.7% Malformasi kongenital 4.3 3.2% Preeclampsia 7.12 Tabel 2. Komplikasi maternal dan janin pada wanita hamil penyandang epilepsi _____________________________________________________________________________ Komplikasi maternal & janin Epilepsi Bukan epilepsi _____________________________________________________________________________ Total kehamilan 371 125.

gemetar (tremor).6 Namun karena lebih sering terjadi persalinan prematur maka vitamin K (10-20 mg/hari) ini diberikan pada 2-4 minggu terakhir.36 Gejala ini mulai timbul pada saat bayi telah meninggalkan rumah sakit sehingga membuat kepanikan pada ibunya.9%). Keadaan ini dapat dicegah dengan memberikan vitamin K dosis tinggi pada minggu terakhir kehamilan.31 Bila status epileptikus timbul saat kehamilan biasanya sepertiga dari ibu-ibu dan setengah dari janin tidak dapat diselamatkan dan harus segera diatasi tanpa memandang kehamilannya. Defisiensi vitamin K disebabkan oleh obat anti epilepsi secara kompetitif menghambat transpostasi vitamin K melalui plasenta dan ditambah dengan kadar vitamin K yang rendah pada kehamilan. IX dan X yang tergantung pada vitamin K.25%-11.6.35 Perdarahan pada neonatus terjadi dalam 24 jam pertama dari awal kehidupan. 5. Biasanya semua gejala ini akan berakhir dalam 1 atau 2 minggu. kematian neonatal serta kematian perinatal didapatkan dua kali lipat lebih banyak daripada populasi umum. dimana setelah dilakukan induksi persalinan ternyata bayi yang meninggal sudah mengalami maserasi. penggunaan dosis tinggi obat anti epilepsi dan kadar asam folat yang rendah. Pengaruh terhadap neonatus Bayi lahir mati. Pada ibu yang mendapat asam valproat dan phenytoin selama hamil.6 Bayi dari ibu yang mendapat phenobarbital akan mengalami risiko timbulnya drug withdrawal 7 hari setelah partus.5. bayinya dapat mengalami serangan kejang intrauterin dan perinatal. nafsu makan yang besar disusul dengan muntah-muntah. Keadaan ini disebabkan kekurangan atau defisiensi faktor pembekuan II. mudah terangsang (hipereksetibilitas).13 intra kranial.5% (normal 2%-3%) pada yang mendapat obat anti epilepsi politerapi. dengan gejala sebagai berikut kegelisahan. juga retardasi mental dan gangguan perkembangan bahasa. tetapi ada yang berpendapat karena memang sudah ada faktor . Perdarahan neonatus harus diberi fresh frozen plasma untuk mengatasi koagulopati.34 C. Beberapa studi atau penelitian mendapatkan hampir sebagian besar malformasi kongenital terjadi akibat pengaruh obat anti epilepsi yang diberikan pada wanita hamil trimester pertama (18.32.6 Malformasi kongenital ditemukan 1. kecuali hipereksitibilitas dapat berakhir 24 bulan. VII. high pitch cry.

39 Kelainan distal digital hipoplasia merupakan tanda spesifik untuk teratogenitas dari phenytoin. Sindroma Hidantoin Fetal berupa dismorfi fascial. retardasi mental. risiko teratogenitas. hipoplasia jari digital dan lipatan simian). lipatan epikantal. Hal yang mencemaskan adalah neuroblastoma yang terjadi pada anak yang terpapar phenytoin in utero. lipatan epikantal. shallow philt. penggunaan alkohol yang menyebabkan defisiensi asam folat. Dibandingkan obat anti konvulsan lain.37 Tidak ada malformasi yang khas diakibatkan oleh pemakaian obat anti epilepsi satu jenis tertentu. Keadaan dismorfi fascial ini dapat timbul akibat Defek genetik akibat proses detoksifikasi dan inhibisi yang berinteraksi dengan obat anti epilepsi tertentu diduga mempunyai pengaruh yang kuat pada phenobarbital. hernia inguinalis dll.5%). yaitu: Sindroma Trimethadione fetal berupa short stature (kerdil). Wanita hamil penyandang epilepsi yang mendapat obat anti epilepsi karbamazepin pada 35 bayi didapatkan 11% defek craniofacial. retardasi mental dan retardasi perkembangan intrauterin. 26% finger nail hipoplasia dan 20% perkembangan yang lambat. mikrosefali.39 Oleh karena itu ada yang menyarankan agar dosis yang digunakan diturunkan pada wanita hamil penyandang epilepsi. . tampaknya phenytoin paling banyak disalahkan untuk malformasi kongenital ini.38 Ada dua kelompok malformasi kongenital yang dikenal yaitu malformasi mayor 2%3% (yang paling sering adalah celah orofacial. namun kelainan kongenital yang lebih sering dijumpai (4 kali) seperti bibir sumbing atau celah palatum serta kelainan jantung biasanya dapat diperbaiki dengan tindakan operatif.40 Berikut ini adalah beberapa sindroma obat anti epilepsi. Trimethadione ini karena sangat teratogenik saat ini tidak digunakan lagi. Proses metabolisme obat anti epilepsi merupakan faktor utama yang potensial terhadap teratogenitas janin.14 genetiknya.7. anomali jantung dan defek pada neural tube) dan malformasi minor 15% (yang paling sering adalah hipertelorism. Hanya saja dikatakan defek neural tube (terutama spina bifida lumbosakral) yang diakibatkan asam valproat (1%-2%) lebih banyak daripada karbamazepin (0.

efek penghancuran yang potensial terhadap phenobarbital pada janin dan penggantian obat anti epilepsi lain ke phenobarbital. finger nail hipoplasia. distress perinatal. Apgar skor yang rendah.15 - Sindroma Embriopati Primidone berupa dismorfi fascial. Tabel 3. gangguan perkembangan dan defek jantung. berat badan lahir rendah. kelainan jari kuku dan gangguan perkembangan. mikrosefali. - Sindroma Karbamazepine berupa dismorfi fascial. mikrosefali dan defisiensi perkembangan postnatal. - Sindroma Valproat berupa dismorfi fascial. Anomali yang berkaitan dengan sindroma janin obat anti epilepsi ____________________________________________________________________ Trimethadione Phenytoin Valproat Phenobarbital Karbamazepin _________________________________________________________________________________ Alis berbentuk V + Hipertelorismus + + + + + Ptosis/strabismus + Lipat epikantal + + + + + Letak telinga rendah + + + + Pangkal hidung lebar + + + + Short upturn nose + + + Gigi irregular + Bibir menonjol + + Mulut lebar + + + Bibir atas panjang + Down turned mouth + Shallow filtrum + + Thin vermillion border + Hipoplasia jari distal + + + Kuku hiperkonveks + Jari bertumpuk + Lipatan simian + _______________________________________________________________________ Dikutip dari Yerby MS30 American college of obstetric and gynecology mengizinkan hanya phenobarbital sebagai obat anti epilepsi yang boleh diberikan selama kehamilan atau sama sekali di berhentikan atau tidak mendapat pengobatan. Keputusan yang ekstrim ini dianggap tidak mempertimbangkan banyak aspek seperti toleransi obat terhadap penderita. Saat ini di Perancis para dokter kandungan lebih menyukai .

Kadar obat anti epilepsi dalam ASI adalah sebagai berikut phenytoin 18%. karena kejang tonik klonik hanya terjadi kurang dari 2% dari wanita hamil penyandang epilepsi sehingga Hilesmaa membuat daftar indikasi seksio sesaria yang dapat dilihat pada tabel 4. Pengaruh obat anti epilepsi terhadap kehamilan Seperti telah diketahui bahwa pemberian obat anti epilepsi mempunyai risiko. phenobarbital 30%. 41 Akhir-akhir ini ada beberapa obat baru yang pada percobaan hewan tidak teratogenik misalnya felbamat dan gabapentin. phenytoin dan karbamazepin. Dalam membandingkan efek samping (kematian dan anomali) ketiga obat anti epilepsi maka yang paling kurang efek sampingnya berturut-turut adalah phenobarbital. perdarahan dan kelelahan uterus dan fisik akibat obat anti epilepsi.5 kali dan induksi partus dilakukan 2-4 kali.16 penggunaan phenobarbital sedangkan di Inggris dan Amerika Serikat lebih menyukai phenytoin.5 – 4. karena penghentian ASI yang mendadak dapat menyebabkan kejang pada neonatal. Wanita penyandang epilepsi yang menyusui bayinya dapat menyebabkan obat anti epilepsi ditransfer melalui ASI. karena itu memilih antara minum atau tidak minum obat haruslah berpedoman pada risiko timbulnya komplikasi obat anti epilepsi pada ibu dan janin atau neonatus. primidone 70%.43 Keadaan ini disebabkan oleh partus lama. sehingga akhirnya dilakukan seksio sesaria (dua kali lebih sering dari biasa).44 D. asam valproat 4%-5%. Namun pada umumnya ASI tetap diberikan. . 42 Beberapa tindakan obastetik yang perlu dipertimbangkan akibat pengaruh obat anti epilepsi pada kehamilan yaitu amniosintesis (trimester II dan III) dilakukan 2. Sebenarnya epilepsi sendiri bukanlah suatu indikasi untuk operasi. karbamazepine 40%.

1 51. PENANGANAN KEHAMILAN DENGAN EPILEPSI Tujuan utama adalah mencegah timbulnya serangan pada penderita epilepsi yang sedang hamil.6 11 Berkurangnya % ikatan 29 69 19 +25 _____________________________________________________________________ Dikutip dari Yerby MS et al 36 .2 8 Trimester II 25 9.4 7. sebaliknya kadar obat anti epilepsi bebas terjadi peningkatan.17 Tabel 4.3 57.7 52 11 Trimester I 23.8 26 Post Partum 21.5 10. Seperti telah dijelaskan bahwa kadar obat anti epilepsi (kadar plasma total) akan mengalami penurunan selama kehamilan.1 59.6 13 61.4 8 52.3 13 Partus 27. Valproat _______________________________________________________________ Baseline 21. Hal ini dapat dilihat pada tabel 5. Persentase obat anti epilepsi bebas selama hamil _______________________________________________________________ Karbamazepin Phenytoin Phenobarbital As. Kadar obat anti epilepsi bebas ini berkaitan langsung dengan timbulnya serangan kejang dan terjadinya efek samping sehingga pada wanita hamil kadar obat anti epilepsi perlu diperiksa. Tabel 5.9 9.4 10 Trimester III 25. Seksio sesaria atas dasar epilepsi _________________________________________________________ Seksio sesaria elektif Dasar neurologik atau defek mental Kurang kerja sama wanita penyandang epilepsi selama partus Kejang yang sukar diatasi pada trimester III Kejang parsial kompleks yang timbul tiap hari Kejang tonik klonik yang timbul tiap minggu Ada riwayat kejang hebat setelah stress fisik mental Seksio darurat Kejang tonik klonik selama partus Adanya asfiksia janin Tidak adanya kerja sama maternal __________________________________________________________ Dikutip dari Hilesmaa VK32 V.

termasuk adanya prediposisi genetik pada bayi bila orang tuanya menderita epilepsi. . karena kedua faktor ini sering menimbulkan peningkatan atau kambuhnya serangan. Jangan menghentikan atau mengganti obat anti epilepsi tanpa sepengetahuan dokter. terutama pada bulan terakhir dan menjelang persalinan untuk mencegah . bila memungkinkan merubah dari politerapi ke monoterapi serta ditambah multivitamin dengan suplementasi asam folat. Melakukan evaluasi kembali mengenai diagnosis epilepsinya atau bukan epilepsi (kejang nonepilepsi. Bila terdapat riwayat neural tube defect dalam keluarga maka valproat dan karbamazepin sebaiknya dihindari.Berikan cukup perhatian terhadap semua keluhan dan anjurkan istirahat yang cukup. kejang tanpa demam dan epilepsi). c. maka penanganan kehamilan dengan epilepsi meliputi:36. yaitu timbulnya malformasi dan gangguan perkembangan. eklampsia dan prematuritas.18 Mengingat banyaknya efek samping obat anti epilepsi dan komplikasi pada kehamilan. . Mencoba menghentikan obat anti epilepsi pada yang telah bebas kejang 2-3 tahun. Penyuluhan pada wanita penyandang epilepsi usia remaja sebelum konsepsi mengenai: . sinkop atau suatu sindroma lain).Risiko akibat timbulnya serangan selama kehamilan seperti perdarahan. Masa Post Konsepsi .Risiko obat anti epilepsi pada janin.44 a. Berusaha menggunakan monoterapi dengan dosis terendah yang efektif. Mengukur kadar obat anti epilepsi bebas setiap trimester untuk menyesuaikan dosis obat. Pemeriksaan kadar obat anti epilepsi. Asam folat harus diberikan minimal 4 minggu sebelum konsepsi. b. Masa Pra Konsepsi Melakukan evaluasi terhadap kontrasepsi KB yang dipergunakan Melakukan evaluasi terhadap obat anti epilepsi yang dipergunakan.Risiko timbulnya serangan kejang pada anak (kejang neonatal. Disini perlu kerjasama dengan ahli farmakologi klinik. Kadar obat anti epilepsi dalam darah sebaiknya selalu dikontrol setiap bulan sebelum terjadinya kehamilan sehingga penyesuaian dosis pada saat kehamilan bisa dilakukan.

. 2. defek jantung atau ekstremitas). Pemakaian obat yang dianjurkan mengingat efek samping obat anti epilepsi yang kurang baik.19 timbulnya kejang pada waktu bersalin. Pemeriksaan kadar obat anti epilepsi oleh bagian farmakologi klinik.Pemeriksaan USG untuk deteksi adanya kelainan janin (spina bifida. 3. Lalu dilakukan evaluasi terhadap kemungkinan adanya gangguan perkembangan. Selanjutnya pemeriksaan obat anti epilepsi ini harus diikuti sampai minggu ke-8 postpartum karena kadarnya dapat meningkat dan menimbulkan toksisitas. Pada umumnya ibu dapat menyusui bayinya namun bila terlihat efek sedasi. Pelatihan bagi dokter yang ikut mengobati. merawat dan medampingi wanita penyandang epilepsi. Pembentukan kelompok kerja (POKJA) antara bagian kebidanan dan bagian saraf dengan melibatkan dokter spesialis anak (saraf anak) dan dokter farmakologi klinik. FDA telah menetapkan kategori teratogenisitas beberapa obat anti epilepsi pada wanita hamil yaitu yang termasuk kategori C (karbamazepin dan klonazepam) dan kategori D (trimethadione. phenytoin dan phenobarbital. 4. supaya dapat memberikan penyuluhan dasar penanganan wanita penyandang epilepsi sebelum konsepsi. tentunya yang murah dan mudah didapat. terutama pada anak yang ibunya menderita epilepsi yang sukar diatasi. Penghentian obat anti epilepsi jangan berlangsung mendadak karena dapat menimbulkan kejang pada neonatal. Vitamin K (20 mg/hari) harus diberikan 3 minggu sebelum masa persalinan sampai persalinan untuk mencegah perdarahan pada neonatal. SARAN Merencanakan untuk : 1. asam valproat. VI.45 Beberapa obat anti epilepsi baru seperti . gangguan minum dan menurunnya berat badan bayi maka dianjurkan untuk memperpendek pemberian ASI tersebut.Dokter spesialis anak atau saraf anak yang mengobservasi harus waspada terhadap timbulnya perdarahan neonatus dan gejala drug withdrawal terutama pada ibu yang minum phenobarbital. Masa Post Partum .

outcome of pregnancy and neurologic abnormalities in the children. Epilepsia. Janz D. kematian neonatal dan kematian perinatal dua kali lebih tinggi dari populasi umum. The teratogenic risk of antiepileptic drugs. 16: 159-169 4. Devinsky O. New York. 1975. Neurology. Perlu diadakannya penyuluhan pada wanita usia reproduksi penderita epilepsi terhadap pemeriksaan antenatal yang teratur. hanya VII. gangguan keseimbangan elektrolit. Contemporary therapy in obstetrics and gynecology. Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Evans. Maternal seizure disorder. 2: 277-80 3. tetapi penelitian pada wanita hamil baru sedikit dan ini digunakan lebih banyak sebagai add-on terapi. RUJUKAN 1. Raven Press. 32: 1247-1254 5. By Devinsky O. Neurology. Martin PJ. RINGKASAN Pada wanita hamil terjadi perubahan-perubahan secara fisiologis. al. American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee. Ellenberg JH. Antiepileptics and the development of congenital anomalies. pengawasan persalinan. Ramson. Neurological Complications of pregnancy Ed. 1992. Seizure. 36 Di Inggris. Nelson KB. memantau adanya gangguan perkembangan dan kelainan kongenital. tiagabine. 1994:45-63 7. 2002: 115-8 6. 42: 132-140 . Leavitt A. et. 1982. pemantauan kadar obat anti epilepsi. Peningkatan estrogen. Yerby MS. endokrinologis dan psikologis. management and outcome: a 10 year perspective. Pregnancy.46 lamotrigine yang diakui sebagai monoterapi.36. Dombrowski. 1993. 1998. kontrol terhadap epilepsinya. Neurology. Epilepsy and pregnancy. Millac PA.20 gabapentin. Begitu juga janin yang dikandung wanita penyandang epilepsi yang mengkonsumsi obat anti epilepsi mempunyai risiko untuk terjadinya malformasi kongenital lebih banyak dari wanita bukan penderita epilepsi karena adanya efek teratogenik obat. topiramate dan vigabatrin tidak didapatkan efek teratogenik pada hewan percobaan. Erickson BS. Bayi lahir mati. VIII. 51: 944-8 2. lamotrigine. Yerby MS. Philadelphia: WB Saunders. Ginsburg. epilepsy. faktor stress dan perubahan metabolisme obat anti epilepsi dapat meningkatkan serangan epilepsi pada waktu kehamilan.

30: 389-99 18. 1st edition. 1989. 1993: 284-286 22. 1985. Cotman CW. Victor M.1991: 62-65 9. Neurology. 1994 23. Epilepsia. Krome RL. In Priciples of Neurology. Pellegrino TR. 1999. Neurology. Hormonal effects on the brain. The nature of the discharging lesion. 52: 245-8 24. Koepsell T. Seizure disorder ciba clinical symposia. Ruiz E. Morrell MJ. Mc. 1973. Shorvon S. Pedoman Tata Laksana Epilepsi. A text book of epilepsy. al. Handbook of Epilepsy Treatment. The commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Daling J. Gram L. 1998. Epilepsia. Epilepsia. Kelompok studi epilepsi Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia (Perdossi) 2003.1988:203- Devinsky O. 5 th ed. Guidelines for the care of women with epilepsy. Graw Hill. Epilepsy in women : The Science why it is special. Acta obstet gynec Scand. Shorvon S. 1995: 75-85 19. . 2000: 25-36 11.51:S21- Wodley CS. 1981. Pregnancy complications and outcomes in a cohort of women with epilepsy. Meadow R. 1994. S26 15. The fourth generation of progress. Status epilepticus. Schwatzkroin PA. The commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes.. Epilepsy explained. In: Childhood. Seizures and Status epilepticus in adults. 1998. New York. 26: 631-5 . Pathophysiology. Meldrum BS. 12. Emergency Medicine. Copenhagen. 1996: 456-67 10. Munksgaard. In: Tintinali JE. Raven Press. In: Bloom. New York. S8 Morrell MJ. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Arch Dis. Blackwell Science. by laidlaw J . 53: 542-548 14. FE & Kupfer DJ: Psychopharmacology. Mc Graw Hill. 4th ed. 1995: 30-31 13. Dam M. Antoconvulsants in pregnancy. Yerby M. 235 20. Adams RD. et. Epilepsia. Cambridge University Press.21 8. 39: S2- 16. Ed. 40: 2-6 21. Bahne S. 22: 489-501 17. Bjerkedal T. Excitatory Aminocid neurotransmission. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy.

187: 577-9 30. PT Ciba Geigy Pharma Indonesia. Is there a genetic relationship. Adams J. Anderman E. Teramo K. 1991: 167-192 39. Antiepileptic drug disposition during pregnancy. 42: 89-93 29. Rhind EG. Granstrom ML. 1992. Omtzigt JGC. 42: 7 34. In: Devinsky O. 1992: 63-67 38. 42 36. Yerby MS. 1992. Knight AH. Remillard G. by trimble MR. 1994 : 25-33 32. Dansky L. Anticonvulsants in pregnancy. Neurology. 78 Shorvon SD. Hilesmaa VE. Serum folate concentrations in women with epilepsy. 1992. Greenberg DA. et. 1992. Spectrum of neural tube defects in 34 infants prenatally exposed to antiepileptic drugs. 1988: 7- 26. Freil PN. al. John Wiley and Son. 32: S51-9 Neurological Complications of 31. England. Tanganelli P. Epilepsy. Lindhout D. Janz D. Meadow R.22 25. Epilepsy and the woman of childbearing potential. Durner M. Neurology. 42: 8-11 33. Delgado Escueta.. Pregnancy and epilepsy. Delgado-Escueta AV. Pregnancy and birth with epilepsy. Archieves of disease in childhood. Yerby MS. In epilepsy. Neurology. Jones KL. Leppik IE. New York cith. Pregnancy and teratogenesis in epilepsy. 1989: 1661-1666 41. Mc Cormick K. eds. 1991. 42: 111-118 40. BMJ. 1991: 62- 37. annual courses of American academy of neurology. Philadelphia: 529-533 Medical disorders during pregnancy In: neurologic disorders. Epilepsi untuk dokter umum. 16: 99-110 27. 65 35. Neurology. pregnancy and the child. Seizure frequency during pregnancy and the puerperium. Raven Press: 15-26 28. Johnson KA. women and epilepsy ed. Neurology. Neurology. New York: Raven Press. controlled study. Cornel MC. Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy. pregnancy. Regesta G. Pregnancy and teratogenesis. Locro RFF. Bardy AH. Hilesmaa VK. 1992. 1975. Cartlidge NEF. The New England Journal of medicine. pregnancy and mayor birth anomalies: an Italian prospective. 1983. 223-11 .d. Epilepsy and pregnancy: A study of 153 patients. Donaldson JO. Yerby MS. New York. Epilepsia. Epilepsia. Eclampsia. 1993: 223-1 s.

Epilepsy and pregnancy Neurol Sci 2003. Ratti S. Ach.23 42. et. Consensus: Preconception Counseling. Janz D. Shen P. 1993: 109-128 44. Delgado-Escueta AV. al. New York. Neurology. Gott PS. Waters CH. Battino D. Neurology. Therapeutic Considerations in pregnancy dalam AAN Course # 245 on clinical epilepsy. Management and care of the pregnant woman with epilepsy. Outcomes of pregnancy associated with anti epileptic drugs. 1994: 509-14 46. Belai Y. 1994. Khoury AD. Yerby MS. 1992. 51: 250-253 43. Philadelphia: WB Saunders. 42: 149-160 45. Mamoli D. 23: 267-269 . Neurologic diseases In: Complications in pregnancy. Sibai BM.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful