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AFECCIONES GASTROINTESTINALES

VOL II

Elaborado por:
Dra. Ma. Soledad Quesada M.
Dra. Marcela Garita Hernández.
Dr. Andrés Fernández
Farmacéuticos

Centro Nacional de Información de Medicamentos


Diciembre, 2002
AFECCIONES GASTROINTESTINALES

Elaborado por:

Dra. Ma. Soledad Quesada Morúa


Farmacéutica

Dra. Marcela Garita


Dr. Andrés Fernández

Farmacéuticos internos

Centro Nacional de Información de Medicamentos


Instituto de Investigaciones Farmacéuticas
Facultad de Farmacia
Universidad de Costa Rica

Agosto – Diciembre , 2002


ÍNDICE

INDICE ……………………………………………………………………………...… 1

FISIOLOGIA DE LA PRODUCCIÓN Y FLUJO BILIAR ……………………….. 2

INSUFICIENCIA HEPÁTICA ……………………………………………………… 7

ICTERICIA ………………………………………………………………………...…21

CIRROSIS …………………………………………………………………………….32

LITIASIS BILIAR ……………………………………………………………………61

HEPATITIS ……………………………………………………………………..……68

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HÍGADO Y VESÍCULA BILIAR

FISIOLOGÍA DE LA PRODUCCIÓN Y FLUJO BILIAR

La secreción biliar y su composición

La bilis formada en los lóbulos hepáticos es secretada a una compleja red de canalículos,
conductos biliares grandes y pequeños que corren junto con los vasos linfáticos y ramas de
la vena porta y la arteria hepática situada entre los lóbulos hepáticos. (1)

Diagrama de un lóbulo hepático. La vena central se sitúa en el centro del lóbulo, las placas de
células hepáticas se disponen en forma radial. Las ramas de la vena porta y de la arteria hepática
se sitúan en la periferia del lóbulo y la sangre de ambas perfunden en los sinusoides. Los
conductos biliares localizados periféricamente drenan los canalículos biliares que discurren entre
los hepatocitos (4).

Los conductos biliares interlobulares se unen para formar conductos biliares de mayor
tamaño, los cuales se unen a su vez para formar los conductos hepáticos derecho e
izquierdo. Éstos conductos hepáticos se fusionan y dan lugar a un conducto hepático
común. (1)
El conducto hepático común se une con el conducto quístico de la vesícula biliar para
formar el conducto biliar común (CBC), el cual llega hasta el duodeno. (1)
La bilis hepática es un fluido isotónico con una composición electrolítica similar al plasma.
La concentración de electrolitos en la bilis de la vesícula biliar difiere de la anterior en que

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la mayoría de los aniones como el cloruro y el bicarbonato han sido removidos por
reabsorción a través del epitelio de la vesícula biliar. (1,9)

Los componentes mayoritarios de la bilis son el agua (82%), los ácidos biliares (12%),
lecitina y otros fosfolípidos (4%) y colesterol no esterificado (0.7%). Otros constituyentes
incluyen la bilirrubina conjugada, proteínas (IgA, metabolitos de hormonas, y proteínas
metabolizadas por el hígado), electrolitos, mucus y a menudo drogas y sus metabolitos.
(1,9)

La secreción biliar hepática diaria basal total es aproximadamente de 500 a 600 mL.
Muchas de las sustancias que son recaptadas y sintetizadas por el hepatocito son secretadas
a los canalículos biliares. (1,9)
Anterior a su secreción en la bilis, muchas de éstas sustancias recaptadas por los
hepatocitos son conjugadas mientras que otras como los fosfolípidos, una porción de los
ácidos biliares y algo de colesterol es sintetizado de novo dentro del hepatocito. (1,9)
El flujo de la bilis se ve regulada por tres mecanismos:
1. El transporte activo de los ácidos biliares desde el hepatocito hacia los
canalículos biliares.
2. El transporte activo de otros aniones orgánicos
3. La secreción colangiocelular.

El último es un mecanismo mediador de secretina y dependiente de AMP cíclico, que


últimamente se ha descubierto como responsable de la secreción de un líquido rico en sodio
y bicarbonato a los conductos biliares. (1,9)

Los Ácidos Biliares

Los ácidos biliares no se encuentran en la dieta pero son sintetizados por el hígado a partir
del colesterol. (1,9)
Los ácidos biliares primarios son aquellos que son sintetizados directamente a partir del
colesterol; entre ellos están el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico, sintetizados en el
hígado mediante conjugación con glicina y taurina y son excretados a la bilis. (1,9)
Los ácidos biliares secundarios, incluyen el desoxicolato y el litocolato, los cuales son
producidos en el cólon a partir de los ácidos biliares primarios por acción de las bacterias
colónicas, por lo que se dice que son metabolitos de los primeros. El ácido litocólico es
absorbido mucho menos eficientemente que el ácido desoxicólico por el cólon. Otro ácido
biliar secundario encontrado en bajas concentraciones es el ácido urodesoxicólico (UDCA),
un estereoisómero del ácido quenodesoxicólico.

En la bilis normal, la proporción de los conjugados de glicina y taurina es de 3:1. (1,9)


Los ácidos biliares son detergentes que en soluciones acuosas y por arriba de la
concentración micelar crítica (de aproximadamente 2 mM), se agrupan en moléculas
llamadas micelas. (1) Estas micelas le permiten a muchas formas lipídicas permanecer
disueltas en soluciones acuosas ya que orientan sus partes hidrófobas hacia los extremos
internos de la micela y las porciones hidrofílicas hacia el exterior de la misma.

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El colesterol por sí mismo es pobremente soluble en ambientes acuosos, y su solubilidad en
bilis depende de la concentración de lípidos total y la molaridad relativa de ácidos biliares y
lecitina. Las proporciones de éstos ácidos biliares favorecen la formación de micelas
mixtas, mientras que las concentraciones anormales promueven la precipitación de los
cristales de colesterol en bilis. (1,9)

En adición a los beneficios de la excreción biliar del colesterol, los ácidos biliares son
necesarios para absorción intestinal de las grasas de la dieta a través de un mecanismo de
transporte micelar. (1,9)

Otra función de los ácidos biliares es colaborar con el flujo biliar hepático y ayudar en el
transporte de agua y electrolitos a través del intestino delgado y el colon. (1,9)
En resumen las funciones principales de los ácidos biliares son:
1. Promover el flujo de la bilis.
2. Solubilizar el colesterol y los fosfolípidos en la vesícula biliar mediante la
formación de micelas mixtas.
3. Aumentar la digestión de los lípidos provenientes de la dieta, así como su
absorción, mediante la formación de micelas mixtas en el intestino delgado
proximal. (1,9)

La Circulación enterohepática.

Los ácidos biliares son conservados eficientemente bajo condiciones normales. Los ácidos
biliares sin conjugar, y aunque en menor cantidad también los conjugados, son absorbidos
por difusión pasiva a lo largo del intestino. (1,9)
Las sales biliares sufren recirculación enterohepática por un mecanismo de transporte
activo para los ácidos biliares conjugados en el íleon distal. Los ácidos biliares
reabsorbidos entran a la circulación portal y son tomados eficiente y rápidamente por los
hepatocitos, reconjugados y resecretados a bilis, lo que se conoce como circulación
enterohepática. (1,9)
El “pool” normal de ácidos biliares es de 2-4 g. (1) El “pool” completo de ácidos biliares
recircula de 1 a 2 veces en el curso de una digestión normal, dependiendo del tamaño y de
la composición de la comida. (1,5,9)
Aproximadamente un 20% (0.3-0.6 g/dl) de los ácidos biliares son excretados diariamente
en heces, siendo repuestos por la síntesis hepática de nuevos ácidos biliares. (1,5,9) Los
ácidos biliares que retornan al hígado suprimen la síntesis de novo de los ácidos biliares
primarios a partir del colesterol en el hígado, por inhibición de la enzima colesterol 7α-
hidroxilasa. La 7α-hidroxilasa es la enzima que inicia el proceso de degradación del
colesterol. (1,9)

Mientras que la pérdida de sales biliares en las deposiciones es compensada por un


aumento de la síntesis hepática, la máxima velocidad de síntesis es aproximadamente de 5
g/dl, la cual es insuficiente para reponer el “pool” de ácidos biliares cuando existe una
pronunciada insuficiencia en la reabsorción intestinal de las sales biliares. (1,9)

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Cualquier defecto en alguno de los pasos de la circulación enterohepática de los ácidos
biliares puede resultar en la disminución de la concentración de los ácidos biliares y dar por
tanto lugar a una esteatorrea. La esteatorrea puede ser causada por una anormalidad en la
síntesis de ácidos biliares o en su excreción, su estado físico una vez alcanzado el lumen
intestinal y su reabsorción. (1,9)

Defectos en la Circulación enterohepática de los ácidos biliares:

Proceso Defecto fisiopatológico Enfermedad

Síntesis Disminución de Función Hepática Cirrosis


Secreción biliar Función canalicular alterada Cirrosis biliar
primaria
Mantenimiento Sobrecrecimiento Bacteriano Diverticulosis
yeyunal
Reabsorción Función Ileal Anormal Enfermedad
Crohn

La vesícula biliar

Entre las comidas, la bilis se deriva a la vesícula biliar donde es concentrada a través del
siguiente mecanismo: durante el ayuno, el esfínter de Oddi ofrece una zona de alta presión
de resistencia para el flujo de la bilis desde el conducto biliar común hasta el duodeno. Ésta
contracción sirve para prevenir el reflujo de contenido duodenal a los conductos
pancreáticos y biliares. Se promueve el llenado de la vesícula biliar.

El principal factor responsable del control de la evacuación de la vesícula es la hormona


peptídica colecistoquinina (CCQ), la cuál es liberada a partir de la mucosa duodenal en
respuesta a la ingestión de grasas y aminoácidos. (1,5) La CCQ produce una fuerte
contracción de la vesícula, disminuye la resistencia del esfínter de Oddi, aumenta la
secreción hepática biliar y por tanto aumenta el flujo de la bilis al duodeno. (1) La bilis
hepática es concentrada dentro de la vesícula biliar por la absorción transmucosa
dependiente de energía de agua y electrolitos. (1,9) Lo anterior explica como el epitelio de
la vesícula extrae las sales y el agua de la bilis almacenada, con lo que la concentración de
los ácidos biliares se multiplica entre 5 y 20 veces. (5)
Una vez que el individuo come y se induce por tanto la secreción de secretina, la vesícula
se contrae y vacía su contenido de bilis concentrada en el duodeno. (5)
Casi la totalidad del “pool” de los ácidos biliares es secuestrado por la vesícula biliar y
seguido del ayuno nocturno es liberado al duodeno con la primera comida del día. La
capacidad normal de la vesícula biliar es de 30 a 50 mL de bilis. (1,9)

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. http/www.harrisonsonline.com/ chapter 286, 301, 27 junio de 2002.


2. Beers M y Berkow R (editors). Manual Merck de Diagnóstico y Terapéutica. 1999.
10 edición. Merck and Co. Inc. Ediciones Harcourt S.A.
3. Bennet,C; Plum,F.1996. Cecil Textbook of Medicine. 20thedition. Philadelphia,
U.S.A. W.B. Saunders Company.
4. Berkow R, Brees M y Fletcher A (editors). Manual Merck de Información Médica
para el Hogar. 1997. Océano Grupo Editorial S.A. España
5. Berne R. Fisiología. 1997. Editorial Mosby/ Doyma. 1era edición. Barcelona.
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6. Carey Ch, Lee H y Woeltje K. Manual Washington de Terapéutica Médica. 1999.
10 edición. Masson S.A. España.
7. Diccionario Terminológico de Ciencias Médicas. 1985. 12 edición. Salvat Editores
S.A.
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9. Isselbacher, K.J.; Braunwald, E.; Wilson, J. 1994. Harrison: Principios de
Medicina Interna. 13ava Edición Madrid, España. Interamericanan Mc Graw-
Hill. Volumen I y II.
10. Rodés, J. Guardia, J. 1993. El Manual de Medicina. Editorial Masson Salvat.1era
edición. Barcelona. España.
11. Webter´s Medical Desk Dictionary. 1986. Merriam-Webters Ins Publisher. USA.
12. Tierney L. Manual de diagnóstico y tratamiento. 1998. 33va edición. Editorial El
Manual Moderno. México.

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INSUFICIENCIA HEPÁTICA

Hallazgos de Laboratorio

Cuando se sospecha de una alteración de la función hepática se indican una serie de


exámenes, normalmente todos a la vez, como lo son la determinación de los niveles de las
aminotransferasas (alanina y aspartato transferasa), fosfatasa alcalina, bilirrubina sérica
total y bilirrubina directa y albúmina así como la determinación del tiempo de protrombina.
(1,14) Los resultados de dichas pruebas sirven para determinar si se está ante una
anormalidad hepatocelular o de tipo colestásico y ayuda a diferenciar entre un proceso
agudo o crónico y si se trata ya sea de una cirrosis o de una insuficiencia hepática. (1,14)

La relación entre aspartato transferasa y la alanina transferasa, AST y ALT, en suero puede
ser útil para el diagnóstico diferencial. En la mayor parte de lesiones hepáticas agudas dicha
relación es igual o menor a 1, mientras que en hepatitis alcohólica típicamente es superior a
2. La elevación puede resultar en parte por la deficiencia de piridoxina, que con frecuencia
complica el alcoholismo crónico; el piridoxil-5-fosfato es un coenzima requerida por ambas
aminotransferasas, pero la síntesis de ALT es inhibida en mayor grado por dicha deficiencia
que la de AST. Además, el alcohol causa daño mitocondrial, lo que libera la isoenzima de
AST. (21)

Una vez excluidos el abuso de alcohol, una relación por encima de 1 asociada a enfermedad
hepática conocida puede sugerir la presencia de cirrosis. (21)
Otra entidad, mucho menos común, que se acompaña de incremento desproporcionado de
AST en comparación con ALT es la enfermedad de Wilson, siendo una relación AST ALT
de más de 4, en el contexto clínico apropiado, altamente sugestiva de enfermedad
fulminante. (21)
En pacientes asintomáticos, las elevaciones leves de ALT y AST pueden ser debidas a
abuso de alcohol, hepatitis B, hepatitis C u otros posibles diagnósticos.

Tomado de Iladiba online

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Reciententemente, ha sido reportado un nuevo marcador de lesión hepatocelular. Se trata de
la enzima destoxificante glutatión S-transferasa a 1-1 (GSTA1-1), que cataliza la adición de
glutatión a varios xenobióticos. La enzima está presente en el citosol de hepatocitos. (21).
La concentración de GSTA1-1 parece ser un marcador más específico, pues la enzima es
rápidamente liberada en gran cantidad tras lesión hepatocelular aguda: debido a la vida
media plasmática corta (menos de 1 hora), sus valores siguen un patrón temporal más
exacto de lesión y recuperación que aquellos de AST, cuya vida media es de 17 horas. Esto
ha sido comprobado en hepatitis viral, tóxica, inducida por medicamentos e hipoxia. (21)

Marcadores de función hepática

Bilirrubina

Resulta de la ruptura enzimática del grupo hem. La bilirrubina no conjugada se une a ácido
glucurónico en hepatocitos (conjugación) para aumentar su solubilidad en agua y es
transportada rápidamente en la bilis. Los niveles séricos de bilirrubina conjugada no
aumentan hasta que el hígado ha perdido al menos la mitad de su capacidad excretora, por
lo que un paciente puede presentar obstrucción del conducto hepático derecho o izquierdo
sin incremento en la bilirrubina. (1,12,21)

Puesto que la secreción de bilirrubina conjugada a la bilis es muy rápida en comparación


con el paso de conjugación, las personas sanas casi no presentan niveles detectables de
bilirrubina conjugada. La hepatopatía altera dicha secreción, por lo que la bilirrubina
conjugada es filtrada en la orina, siendo su hallazgo un indicador sensible de valores séricos
elevados de bilirrubina conjugada. (21).

Albúmina

Si bien la cifra sérica de albúmina puede servir como índice de capacidad sintética del
hígado, varios factores influyen en su interpretación. El hígado puede producir albúmina a
dos veces la tasa basal normal y así compensar de forma parcial una disminución de la
capacidad de síntesis o pérdidas aumentadas. Por otra parte, la vida media plasmática de la
albúmina es de 3 semanas, por lo que las concentraciones séricas cambian lentamente en
respuesta a alteraciones de la síntesis. Además, puesto que dos terceras partes de la cantidad
corporal de albúmina están localizadas en el espacio extravascular extracelular, cambios en
dicha distribución pueden alterar los valores séricos. (12,21)

En la práctica, pacientes con bajos niveles circulantes de albúmina, sin otras alteraciones de
las pruebas hepáticas, muy probablemente muestran una causa no hepática del hallazgo,
como proteinuria o enfermedad inflamatoria aguda o crónica (quemaduras, trauma, sepsis,
enfermedades reumáticas activas, malnutrición). (5,8,21)

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Tiempo de protrombina

El hígado sintetiza los factores de coagulación II, V, VII, IX y X. El tiempo de protrombina


(PT) no se altera hasta que más de 80% de la capacidad sintética del hígado se pierde, lo
que lo hace un marcador relativamente insensible de disfunción hepática. Sin embargo,
puesto que factor VII tiene vida media de sólo 6 horas, es sensible a cambios rápidos en la
función hepática, siendo útil para el seguimiento en pacientes con falla hepática aguda.
(5,7,12,21)
La prolongación del PT puede resultar por deficiencia de vitamina K, la cual ocurre
usualmente en pacientes con colestasis crónica o malabsorción de grasas. La administración
de vitamina K (5 mg/día subcutáneos durante 3 días) es la forma más práctica de excluir
dicha deficiencia. (5,7,12,21)

Amonio

Si bien el amonio contribuye a la encefalopatía hepática, sus niveles son más altos en
cerebro que en sangre, por lo que no se correlacionan con el estado mental. Así, no es
infrecuente encontrar niveles de amonio normales en sujetos con coma hepático. (14,19,21)
Las cifras de amonio, que deben determinarse en sangre arterial, pues la concentración
venosa puede elevarse por el metabolismo muscular de aminoácidos, son más útiles para
evaluar pacientes en coma de origen desconocido. (19,21)

Ultrasonido

El ultrasonido normal muestra ecogenicidad mixta con clara visualización de las venas
porta, hepáticas y cava inferior, así como de la aorta. Así mismo, puesto que pueden
observarse los conductos biliares intrahepáticos, hepático derecho e izquierdo, el común y
la vesícula. Es el método de elección para la evaluación de colestasis. (8,19,21) Lesiones
focales de 1 cm de diámetro o menos pueden identificarse en el ultrasonido, así como
quistes simples o hidatídicos. Las neoplasias malignas pueden aparecer como áreas hiper o
hipoecoicas con un borde claro o un patrón infiltrativo y cuando muestran necrosis se
asemejan a quistes o abscesos. (6,19,21) La enfermedad difusa del hígado es más difícil de
detectar con ultrasonido, si bien pueden estar presentes ecos característicos de hígado graso,
así como borde hepático mal delimitado, lo que junto con ecogenicidad irregular del
parenquima apoyan el diagnóstico de cirrosis. (6,21)

Otras Pruebas

Otras pruebas de laboratorio como la determinación de la γ-glutamil transpeptidasa (GGT)


pueden ser útiles para definir si la elevación de los niveles de fosfatasa alcalina se deben a
enfermedad hepática, la serología ayuda a definir el tipo de virus involucrado en un cuadro
de hepatitis; los marcadores autoinmunes son útiles instrumentos diagnósticos de la cirrosis
biliar primaria (anticuerpos antimitocondriales), de la colangitis esclerosante (anticuerpos

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citoplasmáticos antineutrófilos periféricos, pANCA), hepatitis autoinmune (anticuerpos
antinucleares, microsomales y anti músculo liso). (1,14)

Hepatotoxicidad inducida por drogas

Hepatitis inducida por drogas

La lesión hepática puede darse a consecuencia de la inhalación, ingestión o administración


parenteral de una gran cantidad de agentes químicos y farmacológicos. Éstos incluyen
toxinas utilizadas industrialmente como el tetracloruro de carbono, tricloroetileno y el
fósforo amarillo, así como las toxinas provenientes de ciertas especies de Amanita y
Galerina (hongos hepatotóxicos) y más comúnmente agentes farmacológicos utilizados
como terapia medicamentosa de diversas patologías. (1,14,16,20) Es esencial cuestionar al
paciente que presente alteración de las pruebas de la función hepática sobre la exposición a
químicos, ya sea utilizados en el trabajo o a alguna terapia medicamentosa que esté
tomando o haya tomado con anterioridad, así como la ingesta de OTC o medicamentos de
venta libre sin prescripción. (1,14) Las drogas hepatotóxicas pueden alterar la funcionalidad
del hepatocito por acción de un intermediario metabólico (metabolito activo) o por la
generación de radicales libres que causen perooxidación de los lípidos de membrana del
hepatocito. (1,14,16,20)

Alternativamente, la droga o sus metabolitos pueden distorsionar la membrana celular o


bloquear una o varias vías bioquímicas o alterar la integridad celular. (1,14)
Tales lesiones pueden desencadenar en la necrosis de los hepatocitos; lesionar los
conductos biliares, producir colestasis o bloquear el movimiento de lípidos, inhibir la
síntesis de proteínas o deteriorar la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, resultando
en la acumulación de la grasa o estatosis. (1,14)

En general, las sustancias hepatotóxicas se clasifican en dos tipos: (16,20)

1. Hepatotóxicos directos
Las toxinas directas producen hepatotoxicidad de forma casi predecible en individuos
expuestos al agente nocivo y es dosis dependiente. (1,14,16)
El período de latencia entre la exposición y la lesión hepática es usualmente corto, a
menudo horas, aunque las manifestaciones clínicas pueden tardar de 24 a 48 horas en
hacerse evidentes. (1,14) as hepatotoxinas directas producen anormalidades morfológicas
que son características y reproducibles para cada toxina. La lesión hepática, la cuál es solo
una etapa de la toxicidad producida por las hepatotoxinas directas, puede pasar inadvertida
hasta la aparición de ictericia. (1,14)

2. Hepatotóxicos idiosincráticos
Con las reacciones idiosincráticas, la ocurrencia de hepatitis es usualmente infrecuente e
impredecible, la respuesta es no dosis dependiente, y puede ocurrir en cualquier momento
durante o algún tiempo después de la exposición a la droga. (1,14)
Las manifestaciones extrahepáticas de hipersensibilidad, tales como rash, artralgias, fiebre,
leucocitosis y eosinofilia, ocurren en cerca de una cuarta parte de los pacientes que

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producen una reacción idiosincrática hepatotóxica; ésta observación y lo poco predecibles
que son las reacciones idiosincrásicas contribuyen a la hipótesis de que éste tipo de
reacciones están mediadas por un mecanismo inmunológico. (1,14,16,20)
Evidencia más reciente, sugiere que en la mayoría de los casos, aún las reacciones
idiosincráticas producen hepatotoxicidad de forma directa, pero ésta se produce por un
metabolito del compuesto original. La mayoría de estos metabolitos son producidos en el
hígado a partir de la molécula intacta. Aún los prototipos de tóxicos que se saben
productores de reacciones idiosincráticas, como el halotano y la isoniazida, asociados
frecuentemente con manifestaciones de hipersensibilidad, se sabe que están mediadas por
metabolitos tóxicos que dañan las células hepáticas de forma directa. (1,14) Algunas
autoridades en el tema clasifican las reacciones idiosincráticas en reacciones de
hipersensibilidad o alérgicas y reacciones metabólicas. A pesar de muchas excepciones
inusuales, una verdadera etiología alérgica es difícil de sustentar en la mayoría de los casos
de lesión hepática inducida por una reacción idiosincrática a alguna droga. (1,14)

Las reacciones idiosincráticas producen un patrón morfológico, el cual es mucho más


variable que el producido por tóxicos directos; un determinado agente es capaz de producir
varios tipos de lesiones, aunque cierto patrón tiende a predominar. (1,14) No todas las
reacciones adversas que afectan el hígado pueden ser clasificadas como tóxicas o
idiosincráticas. Por ejemplo, los anticonceptivos orales, los cuales combinan estrógenos y
progestágenos, pueden provocar una alteración de las pruebas de función hepática y
ocasionalmente ictericia. Sin embargo no se presenta necrosis del tejido ni alteración en las
grasas y las manifestaciones de hipersensibilidad normalmente están ausentes, por lo que la
susceptibilidad a desarrollar colestasis como consecuencia del uso de anticonceptivos orales
pareciera estar determinada genéticamente. (1,14)
La relación entre el uso de una droga determinada y el desarrollo de lesión hepática puede
ser difícil de establecer. La relación es mucho más convincente para las hepatotoxinas
directas, las cuales producen insuficiencia hepática con mayor frecuencia luego de un corto
tiempo de latencia. Las reacciones idiosincráticas pueden ser reproducidas por reexposición
a la droga o al alergeno después de un período asintomático, si resulta en la recurrencia de
los signos, síntomas y de las anormalidades morfológicas y bioquímicas. Sin embargo,
debido a la severidad de las reacciones que puedan presentarse la reexposición a éstos no es
éticamente viable muchas veces. (1,14)

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad hepática inducida por fármacos está ampliamente


sustentado a excepción de la toxicidad inducida por el acetaminofén. En el caso de
pacientes con hepatitis fulminante a causa de hepatotoxicidad por drogas, el transplante de
hígado es de consideración. La suspensión del tratamiento es indicativo a la primera señal
que evidencie una reacción adversa. En el caso de las toxinas directas, el cuidado del
hígado no debe distraer la atención de otros órganos vitales como el riñón, por ejemplo.
(11,13)
A continuación se describen los patrones de reacciones adversas que siguen algunas drogas
prototipo. (11,15)

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Acetaminofén (Toxina Directa)

El acetaminofén es uno de los medicamentos de mayor formulación en el mundo; debido a


su carácter analgésico, es empleado como fármaco de primera línea para controlar una
amplia gama de trastornos relacionados con dolor agudo, desde cefaleas hasta dolores
postoperatorios. (13,15,17) Habitualmente, el uso de acetaminofén se ve restringido en
poblaciones especiales de pacientes, teniendo en cuenta su potencial efecto hepatotóxico. El
efecto se produce por un metabolito que aunque en pequeñas cantidades, debe ser
conjugado para evitar dicha complicación. (4)

El acetaminofén causa necrosis hepática cuando se ingiere en altas cantidades en intentos


suicidas o por causa accidental en niños. Una dosis única de 10 a 15 g, a veces menos,
puede producir evidencia clínica de lesión hepática. Una enfermedad fulminante y de
pronóstico fatal se asocia con la ingesta de 25 g o más. (1,14) Náuseas, vómito, diarrea,
dolor, abdominal y shock son manifestaciones tempranas que se presentan de 4 a 12 horas
después de la ingesta. De 24 a 48 horas después, cuando éstas manifestaciones han cesado,
la lesión hepática es aparente. La insuficiencia orgánica así como las máximas
anormalidades no son evidentes hasta 4 a 6 días después de la ingesta y los niveles de
aminotransferasas alcanzan valores de 10 000 unidades. La insuficiencia renal y la afección
miocárdica pueden estar presentes. (1,14,17)

En el hígado el acetaminofén es metabolizado por la enzima citocromo P450 2E1, a un


subproducto hepatotóxico llamado N-acetil-benzoquinona-imida (NABQI). La NABQI es
conjugada en condiciones normales con el glutatión, el cual tiene un efecto hepatoprotector
porque desoxigena al metabolito y lo hace inocuo, lo transforma en ácido mercaptúrico, el
cual es hidrosoluble y es excretado vía renal. (1,13,14)

Cuando las cantidades de NABQI son excesivas o los niveles de glutatión son muy bajos,
no hay suficiente glutatión para unir NABQI, por lo que ésta se une de forma covalente con
las macromoléculas de hepatocito. Éste proceso mediante el cuál se genera la necrosis de
los hepatocitos, el mecanismo y la secuencia precisa son desconocidos. (1,14) La lesión
hepática puede verse potenciada por el consumo previo de alcohol u otras drogas o
fármacos o por condiciones especiales, como la inanición, que reducen los niveles del
glutatión hepático. La cimetidina inhibe la citocromo P450 y por tanto tiene el potencial de
reducir la síntesis del metabolito tóxico. (13) El alcohol por el contrario induce la
citocromo P450 2E1, y consecuentemente aumenta los niveles del metabolito. Niveles
aumentados de la NABQI son producidos en alcohólicos crónicos tras la ingesta de
acetaminofén. En adición a lo anterior, el alcohol suprime la producción del glutatión
hepático. Por lo tanto, en alcohólicos crónicos, la dosis tóxica de acetaminofén puede ser
tan baja como los 2 g y se debe prevenir a los pacientes alcohólicos sobre los peligros que
representan aún las dosis usuales de la droga para ellos. (1,14)

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Efectos de acetaminofén sobre la función hepática en pacientes alcohólicos

Una de las poblaciones con restricción la constituyen los pacientes alcohólicos, quienes
frecuentemente se hacen ajustes o se cambian los tratamientos. Con el objetivo de poner en
evidencia la relación del acetaminofén en pacientes alcohólicos con la falla hepática, un
grupo de investigadores en Denver realizó un estudio de control con una población de 201
personas (alcohólicos en proceso de rehabilitación), 102 recibieron acetaminofén en dosis
de 4g día, mientras que el grupo restante recibió placebo. (4)
El control se realizó mediante la determinación de los niveles de enzimas hepáticas, INR y
pruebas renales.

Tanto los niveles de aspartato-aminotransferasa como alanin-animotransferasa presentaron


un leve aumento sin sobrepasar el límite de 200 U/L; curiosamente el aumento se dio en los
dos grupos, llegando inclusive el grupo placebo a mostrar los mayores niveles. Una
explicación a tal respuesta puede estar relacionada con el antecedente de consumo de
fármacos que favorecen la actividad de la isoenzima CYP2E1, responsable directa de la
formación del metabolito hepatotóxico. (4,13)

Concluyen los autores que con los datos presentados no hay evidencia para guardar algún
tipo de restricción con el uso de acetaminofén en pacientes alcohólicos. (4)
A pesar de los resultados de éste estudio existen muchos otros que aseguran la mayor
toxicidad inducida por la droga (acetaminofén) y de su mayor efecto hepatotóxico en
pacientes con historia de etilismo, razón por la cual se debe procurar evitar la
administración de acetaminofén en pacientes alcohólicos.

Tratamiento

La sobredosis de acetaminofén se trata con lavado gástrico, medidas de soporte y


administración oral de carbón activado o colestiramina para prevenir la absorción de los
residuos de la droga. Ninguna de ésta medidas parecen ser efectivas si se dan 30 minutos
después de la ingesta del acetaminofén. De procederse con ella, el lavado gástrico debe
realizar anterior a la administración de cualquier otro agente por vía oral. (1,14) En
pacientes con niveles plasmáticos de acetaminofén superiores a los 200 µg/mL medidos 4
horas después de la ingesta o mayores a los 100 µg/mL a las 8 horas después, la
administración de compuestos de sulfhidrilo (cisteamina, cisteína o N-acetilcisteína)
pareciera reducir la severidad de la necrosis hepática. Éstos agentes actúan aportando un
sitio de unión para el metabolito tóxico del acetaminofén o estimulando la síntesis de
glutatión hepático. (1,14)

La terapia debe iniciarse en las siguientes 8 horas después de la ingestión, pero podrían ser
efectivas incluso hasta unas 24 a 36 horas después de la sobredosis. La administración
posterior de compuestos de sulfhirilo es de valor desconocido. El uso de rutina de la N-
acetilcisteína ha reducido la ocurrencia de fatalidades en la hepatotoxicidad del
acetaminofén. (1,14,17)

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Una dosis de carga de 140 mg/kg está indicada seguida de 70 mg/kg cada 4 horas hasta
completar de 15 a 20 dosis. (1,14,17)
Los sobrevivientes de una sobredosis con acetaminofén usualmente no presentan secuelas
hepáticas. En algunos pacientes sin embargo, la administración prolongada o repetida de
acetaminofén, aún en dosis terapéuticas conlleva al desarrollo de hepatitis crónica y
cirrosis. (1,14)

Halotano (Reacción Idiosincrática)

La administración de halotano, un agente anestésico que es estructuralmente similar al


cloroformo, resulta en la producción de necrosis hepática severa en una pequeña proporción
de individuos, muchos de los cuales han estado expuestos al mismo agente con
anterioridad. (11,17)

La falla hepática en humanos es rara y la lesión hepática aparece con cierto retraso, por lo
que se sospecha que el halotano actúa como una toxina indirecta o mejor dicho como un
agente sensibilizante. Sin embargo, las manifestaciones de hipersensibilidad se han visto
en menos de un 25% de los casos. Una predisposición genética que conlleva a una
reactividad metabólica idiosincrática ha sido postulada como el principal mecanismo por el
cual se produce hepatotoxicidad con el halotano. Los adultos, las personas obesas y las
mujeres son más susceptibles. (1,14,16,20)

En la semana siguiente a la administración de halotano aparecen algunos síntomas como


fiebre, leucocitosis moderada y eosinofilia. La ictericia se nota usualmente de 7 a 10 días
después de la exposición, pero podría presentarse antes en los pacientes expuestos
previamente a la droga. Las náuseas y vómito podrían preceder a la aparición de la ictericia.
(1,14) La hepatomegalia es leve muchas veces, pero la suavidad del tejido hepático es
común. Los niveles de las aminotransferasas séricas están elevados. (1,13,14) Se
desconoce con certeza la probabilidad de desarrollar hepatitis por la exposición a halotano,
pero se estima que de un 20 a un 40% de los casos presentan afección severa del hígado. (1)
Se recomienda que en pacientes expuestos con anterioridad al halotano y en los cuales se
hayan presentado síntomas como fiebre intermitente o ictericia no reciban éste agente
anestésico otra vez en el futuro. (1,14)
Igualmente, los pacientes que reaccionen al halotano no deben exponerse al metoxifluorano
debido a las reacciones cruzadas que puedan ocurrir entre ambos agentes. Agentes
anestésicos de generaciones más recientes son hidrocarburos halogenados que han
sustituido el uso de halotano, excepto en raras ocasiones. Su uso está asociado con un
menor riesgo de hepatotoxicidad. (1,14)

Metildopa (Reacción tóxica directa e idiosincrática)

La metildopa es un agente antihipertensivo, el cual ha producido leves alteraciones en las


pruebas hepáticas en cerca de un 5% de los pacientes tratados con la droga.

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En menos de un 1% de los pacientes, la lesión hepática produce hepatitis crónica o viral o
en raras ocasiones puede provocar una reacción colestásica la cual se presenta de 1 a 20
semanas después de iniciar la terapia con metildopa.

En el 50% de los casos, el intervalo entre el inicio de la terapia y la aparición de los


síntomas es menor a 4 semanas. Un prodormo de fiebre, anorexia y malestar se puede
presentar unos días antes de la aparición de ictericia. Rash, linfadenopatía, artralgia y
eosinofilia son raros. (1,13) En aproximadamente el 15% de los pacientes con
hepatotoxicidad por metildopa, la clínica se traduce como una hepatitis crónica de
moderada a severa con o sin necrosis y cirrosis macronodular. El desorden es reversible
una vez que se descontinúa la terapia con la droga. (1,13)

Isoniazida (Toxina directa y Reacción Idiosincrática)

En un 10% de los pacientes que inician terapia antituberculosa con el antifímico isoniazida,
es común la elevación de las aminotransferasas después de las primeras semanas de terapia.
Esto pareciera representar una respuesta adaptativa un metabolito tóxico de la droga. Se
continúe o no la terapia con isoniazida los valores de las enzimas hepáticas vuelven a la
normalidad después de algunas semanas. En cerca de un 1% de los pacientes, se puede
desarrollar una enfermedad que es indistinguible de la hepatitis viral; aproximadamente la
mitad de éstos casos se presentan en los primeros 2 meses del tratamiento mientras que la
enfermedad clínica puede tardar varios meses en desarrollarse. (1,14,16)

Los cambios morfológicos observados en la biopsia son similares a los que se observan en
una hepatitis viral o necrosis hepática. Solo un 10% de los casos son fatales. Las lesiones
hepáticas importantes están relacionadas con la edad, aumentando su severidad después de
los 35 años. La mayor frecuencia se da en pacientes mayores de 50 años y la menor en
pacientes menores de 20 años. La hepatotoxicidad de la isoniazida se ve potenciada por el
uso concomitante de alcohol y de rifampicina, fármaco que se usa concomitantemente con
la isoniazida en la terapéutica antituberculosa. (1,11,13)
La fiebre, rash, eosinofilia y otras manifestaciones alérgicas a la droga son inusuales. Un
metabolito de la isoniazida llamado acetilhidrazina podría ser el responsable de la lesión
hepática y los acetiladores rápidos podrían estar más propensos a sufrir tales lesiones. Un
cuadro que asemeja la hepatitis crónica se ha visto en unos pocos pacientes. (1,14,20)

Valproato Sódico (Toxico directo y Reacción idiosincrática)

El valproato de sodio, un anticonvulsivante utilizado en el tratamiento del petit mal y otros


desórdenes epilépticos, ha sido asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad severa, en
raras ocasiones de pronóstico fatal y predominantemente en niños pero también en adultos.
(1,15)
En cerca de un 45% de los pacientes tratados con valproato de sodio se han observado
elevaciones asintomáticas de las aminotransferasas séricas. Los cambios adaptativos no
parecieran tener implicaciones clínicas importantes. A pesar de la continuación de la
terapia, no se han observado agravaciones de la toxicidad hepática. (1,14)

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En casos raros donde se hace evidente ictericia acompañada de encefalopatía y falla
hepática, el examen del tejido hepático revela grasa microvesicular y necrosis. Los
conductos biliares también podrían verse afectados. Tal parece que el valproato sódico no
es tóxico por acción directa, sino por acción de uno de sus metabolitos llamado, ácido 4-
pentenoico. (1)

Fenitoína (Reacción Idiosincrática)

La fenitoína, específicamente la difenilhidantoína es un pilar en el tratamiento de los


desórdenes convulsivos, el cual ha sido asociado en raras ocasiones con el desarrollo de
lesiones hepáticas similares a las producidas por la hepatitis, las que muchas veces
conllevan al desarrollo de una insuficiencia hepática fulminante. (1,13)

En muchas personas la hepatitis es asociada con fiebre, linfadenopatía rash (síndrome de


Steven Johnson o dermatitis exfoliativa) leucositosis y eosinofilia, lo que sugiere una
hipersensibilidad mediada por un mecanismo inmunológico. A pesar de éstas observaciones
las reacciones metabólicas idiosincráticas podrían también ser responsables de la lesión
hepática. (1)
En el hígado, la fenitoína es convertida por el citocromo P450 a diversos metabolitos uno
de los cuales se conoce como óxido de areno, el cual es luego metabolizado por la enzima
conocida como epóxido hidrolasa. Un defecto genético o adquirido en la actividad de dicha
enzima podría permitir la unión covalente del óxido de areno a las macromoléculas
hepáticas conllevando a la lesión de los hepatocitos. Sin importar el mecanismo por el cual
se produzca la lesión hepática, ésta se hace evidente dentro de los primeros 2 meses después
de iniciada la terapia con fenitoína. (1,14)

La lesión histológica por uso de la fenitoína es muy semejante a la producida por una
hepatitis viral. En raras ocasiones la lesión de los conductos biliares podría ser un rasgo
sobresaliente en la hepatotoxicidad por fenitoína. Se han observado elevaciones
asintomáticas de las aminotransferasas y de la fosfatasa alcalina en pacientes en tratamiento
con fenitoína por largo tiempo. Éstas alteraciones en la funcionalidad hepática se cree
pueden estar provocadas por la potente actividad inductora enzimática de la droga y son
reforzadas histológicamente por la inflamación de los hepatocitos en ausencia de actividad
necroinflamatoria o evidencia de insuficiencia hepática crónica. (1)

Clorpromazina (Reacción Colestásica Idiosincrática)

En cerca del 1% de los pacientes en tratamiento con clorpromazina, colestasis intrahepática


con ictericia se desarrolla entre la primera y la cuarta semana de tratamiento. En raras
ocasiones se ha reportado ictericia después de una sola exposición a la droga. Las
reacciones ausentes de ictericia son frecuentes. (1,11) El inicio de los síntomas puede ser
abrupto, rash, artralgias, linfadenopatía, náuseas, vómito y dolor epigástrico. El prurito
precede la aparición de ictericia, coloración oscura de la orina y heces ligeras. La
eosinofilia e hiperbilirrubinemia conjugada pueden presentarse. Se han observado niveles
moderadamente elevados de los niveles de las aminotransferasas (100-200 unidades).
(1,13,15,20)

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La ictericia y el prurito usualmente cesan después de 4 a 8 semanas de la interrupción del
tratamiento sin dejar secuelas. La coletiramina puede ser efectiva para tratar el prurito. En
un pequeño número de pacientes la ictericia puede prolongarse de meses a años. (1)

Amiodarona (Tóxico Directo y Reacción Idiosincrática)

Del 15 al 50% de los pacientes en tratamiento con éste potente agente antiarrítmico, sufren
una elevación de los niveles de las aminotransferasas, los cuales permanecen estables o
disminuyen un poco después de la suspensión de la terapia. Dicha alteración puede aparecer
días o meses después del inicio del tratamiento. Una proporción de los individuos con los
niveles de aminotransferasas elevados tienen además hepatomegalia y enfermedad hepática
clínicamente importante que se desarrolla en menos del 5 % de los pacientes. (1,14)

Tanto la droga como su principal metabolito, desetilamiodarona, se acumulan en el interior


de los lisosomas de los hepatocitos, la mitocondria y en el epitelio de los conductos biliares.
La elevación de las aminotransferasas es un efecto común de hepatotoxicidad, el cual es
dosis dependiente. (13,20)

La lesión hepática es similar a la que se produce en el paciente alcohólico; la enfermedad


hepática pseudoalcohólica, puede variar desde esteatosis hasta infiltración neutrófila que
asemeja hepatitis y cirrosis. (1)Éste tipo de lesiones hepáticas parecieran tener un origen
metabólico idiosincrásico que permiten la generación de metabolitos hepatotóxicos. Debido
a la larga vida media de la amiodarona, la lesión hepática puede prolongarse por meses aún
después de descontinuar la terapia con la droga. (1)

Eritromicina (Reacción Colestásica Idiosincrática)

El efecto adverso más importante asociado con el uso de eritromicina y el cual es más
común en niños, es la infrecuente reacción colestásica. Aunque la mayoría de éstas
reacciones han sido asociadas con el estolato de eritromicina, otras eritromicinas podrían
también ser responsables. (1)

La reacción colestásica normalmente inicia durante la segunda o tercera semana de terapia


e incluye náuseas, vómito, fiebre y dolor abdominal del cuadrante superior derecho del
abdomen, ictericia, leucocitosis y niveles moderadamente elevados de las
aminotransferasas. La clínica puede asemejar una colecistitis aguda o una colangitis
bacteriana. Los síntomas y los hallazgos de laboratorio usualmente desaparecen con unos
días de suspensión de la droga y no se han encontrado evidencias de enfermedad hepática
crónica. El mecanismo por el cual se produce la hepatotoxicidad aún se desconoce con
certeza. (1,14)

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Anticonceptivos Orales (Reacción Colestásica)

La administración de anticonceptivos orales combinados produce colestasis intrahepática


acompañada con prurito e ictericia en un pequeño número de pacientes semanas e incluso
meses después de iniciada la terapia. (1)

Mujeres que presentaron ictericia idiopática durante el embarazo o prurito intenso o que
tienen un historial familiar de éstos desórdenes son especialmente susceptibles. (1) La
biopsia revela colestasis con obstrucción biliar y coloración de los hepatocitos por la
bilirrubina. La lesión es reversible con la suspensión del tratamiento. Los dos esteroides
parecieran actuar de forma sinergística en la función hepática, aunque los estrógenos
parecieran ser los principalmente responsables. Los anticonceptivos orales están
contraindicados en pacientes con una historia de ictericia gestacional recurrente. (1)

Trimetoprim-Sulfametoxazol (Reacción Idiosincrática)

Ésta combinación antibiótica es usada rutinariamente en el tratamiento de las infecciones de


tracto urinario y en profilaxis contra la neumonía Pneumocystis carinii en individuos
inmunosupresos (trasplantados y pacientes con SIDA). (1)

Con el mayor uso de los anticonceptivos orales, su ocasional hepatotoxicidad se vuelve más
frecuente. Las probabilidades son impredecibles, pero cuando se presenta, la
hepatotoxicidad por cotrimoxazol, normalmente sigue un período de latencia uniforme de
varias semanas y comúnmente se acompaña de eosinofilia, rash y otros rasgos de
hipersensibilidad. (1)

La necrosis hepatocelular aguda predomina pero los rasgos cloestásicos son algo
frecuentes. Ocasionalmente, ocurre colestasis sin necrosis y muy rara vez se observan
lesiones hepáticas de patrón colangiolítico. (1)

En la mayoría de los casos, la lesión es autolimitante, pero raras fatalidades han sido
reportadas. La hepatotoxicidad es atribuible al sulfametoxazol y a otras sulfonamidas,
podría también presentarse eosinofilia y granulomas. (1)

Esteroides Anabólicos (Reacción Colestásica)

En la mayoría de los pacientes en terapia con éstos agentes, usados terapéuticamente en el


tratamiento de la insuficiencia de médula ósea y sin prescripción médica es utilizado por los
atletas para aumentar su rendimiento y maximizar su masa muscular, se desarrolla una leve
disfunción hepática. (1)

Una disfunción excretoria es el defecto predominante, pero el mecanismo preciso por el que
se produce se desconoce. La ictericia, la cual pareciera ser dosis dependiente, se desarrolla
en sola una minoría de los pacientes u podría ser la única manifestación clínica de
hepatotoxicidad, aunque podrían presentarse anorexia, náuseas y malestar general. El
prurito no es una característica prominente. Los niveles de aminotransferasas son

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usualmente inferiores a las 100 unidades y la fosfatasa alcalina es normal, levemente
elevada o en menos del 5% de los pacientes es de 3 ó más veces superior al valor normal.
(1)

El análisis histológico revela colestasis sin inflamación o necrosis. En algunos pacientes se


ha observado dilatación y peliosis. La colestasis es reversible una vez que se suspende el
tratamiento, aunque la peliosis podría tener consecuencias fatales. Se ha reportado además
una asociación con adenoma y carcinoma hepatocelular. (1)

Estatinas (Reacción idiosincrática Hepatocelular y Colestásica)

Entre un 1 a 2 % de los pacientes tomando lovastatina, simvastatina, pravastatina,


fluvastatina o alguna de las estatinas de nueva generación, drogas para el tratamiento de la
hipercolesterolemia, experimentan elevaciones irreversibles asintomáticas de las
aminotransferasas. (1) Una hepatitis aguda que semeja cambios histológicos producidos por
una hepatitis, así como la necrosis centrilobular y colestasis han sido descritas en muchos
casos. En una mayor proporción elevaciones de las aminotransferasas se producen durante
las primeras semanas de terapia. Monitoreos cuidadosos, con pruebas de laboratorio deben
realizarse para diferenciar entre cambios transitorios de poca importancia y que no ameritan
la suspensión de la terapia y anormalidades más profundas y de peores consecuencias en las
que la suspensión de la terapia está indicada. (1)

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ICTERICIA

GENERALIDADES

La ictericia es una pigmentación amarillenta de la piel y de la esclerótica o el blanco de los


ojos producida por valores anormalmente elevados de los pigmentos biliares en la sangre
especialmente bilirrubina. (1)

Los glóbulos rojos viejos o con alteraciones se eliminan de la circulación sanguínea


principalmente a través del bazo pero también a través del sistema retículo endotelial
periférico restante incluyendo las células hepáticas de Kupffer. Durante este proceso la
hemoglobina, proteína contenida en los glóbulos rojos y responsable del transporte de
oxígeno, se transforma en bilirrubina. (1,2)

La bilirrubina es un pigmento biliar rojizo, producto final de la degradación del hem, que
se encuentra formando parte de la bilis y en la vesícula biliar. La bilirrubina puede hallarse
en la orina y en los tejidos orgánicos cuando hay ictericia. (17, 2) La ictericia resulta del
depósito de la bilirrubina en los tejidos y dicho depósito solo ocurre en presencia de
hiperbilirrubinemia sérica, es decir, de una cantidad excesiva de bilirrubina en el suero, lo
cual es señal de enfermedad hepática o evidencia de algún desorden hemolítico pero esto es
menos común.

Si se sospecha de ictericia de la esclerótica un segundo sitio anatómico que se debe


considerar es debajo de la lengua. Conforme aumentan los niveles de bilirrubina la piel se
vuelve amarilla en pacientes de piel clara e incluso verde si el proceso es largo; el color
verde se debe a la transformación de bilirrubina a biliverdina por una reacción de
oxidación. (2) Otras fuentes de bilirrubina además del grupo prostático de la hemoglobina,
son la mioglobina, el citocromo P450, y varias otras hemoproteínas. Sin embargo del 70 al
90% de la bilirrubina es derivada de la degradación del hem de eritrocitos dañados o
envejecidos (2). La bilirrubina llega al hígado donde es metabolizada y es excretada al
intestino como un componente de la bilis. Si se obstaculiza la excreción de la bilirrubina, el
exceso de ésta vuelve a sangre provocando ictericia. (1) La bilirrubina es transportada en
sangre unida a la albúmina en virtud de su insolubilidad en medios acuosos como la sangre.
(2)

El aumento de los niveles de bilirrubina ocurre por un desbalance entre la producción de la


bilirrubina y su aclaración. (2) Las altas concentraciones de bilirrubina en sangre pueden
aparecer cuando por alguna enfermedad hepática o proceso inflamatorio las células
hepáticas no pueden excretarla en bilis. (1) Otra causa de ictericia puede ser la obstrucción
de alguno de los conductos biliares que se hallan fuera del hígado por un cálculo biliar o un
tumor. También, aunque menos frecuente, ésta alteración puede ser producto de la
destrucción de gran cantidad de glóbulos rojos, tal y como ocurre en la ictericia neonatal.
(1)

La producción de bilirrubina es mayor en el neonato que en otras edades, porque tiene un


número mayor de eritrocitos y estos son más lábiles que los del adulto. (16)

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En el síndrome de Gilbert, los valores de bilirrubina aumentan ligeramente pero no lo
suficiente para provocar ictericia. Ésta afección a menudo hereditaria, suele diagnosticarse
con análisis de función hepática pero no se acompaña de otros síntomas ni causa mayores
problemas. (1)

El diagnóstico diferencial de la coloración amarillenta de la piel es limitado. Además de la


ictericia se debe de sospechar de carotenoderma, el uso de drogas como la quinacrina y una
excesiva exposición a fenoles. La carotenoderma es una coloración amarilla impartida a la
piel por la presencia de caroteno; lo que ocurre en individuos sanos que ingieren cantidades
excesivas de vegetales y frutas que contienen caroteno, tales como zanahorias, vegetales
con hojas, calabaza (ayote), melocotones y naranjas.(2,24)

En el caso de ictericia, la coloración de la piel está uniformemente distribuida en todo el


cuerpo, en la carotenoderma el pigmento se concentra en las palmas de las manos, las
plantas de los pies, la frente y la región nasolabial. (2) La carotenemia se presenta una vez
que el niño inicia su alimentación con sopa de vegetales y se mantiene hasta los 3 años
aproximadamente. No tiene ninguna importancia y no debiera llevar a cambiar las
costumbres alimentarias del niño.(24)

La quinacrina, una droga antiprotozoarios, causa una decoloración amarillenta de la piel en


un 4 a 37% de los pacientes tratados con ella. A diferencia del caroteno la quinacrina puede
provocar la pigmentación amarillenta de la esclera. (2,3)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

En la ictericia tal y como lo indica su definición, la piel y la esclerótica de los ojos se torna
amarillenta. (1) Otro indicador del aumento de la bilirrubina sérica puede ser la coloración
oscura de la orina, debido a que la misma se excreta en su mayoría por vía renal (su forma
conjugada). Los pacientes con frecuencia refieren que la apariencia de la orina es de color
té o Coca Cola®. (2) Pueden aparecer otros síntomas dependiendo de la causa de la
ictericia. Por ejemplo: inflamación del Hígado (hepatitis), puede causar falta de apetito,
náuseas, vómitos y fiebre. (1)

TRATAMIENTO

Para determinar el tratamiento de la ictericia es indispensable estudiar la causa que la


produjo, por ejemplo si la misma es causada por una hepatitis viral, la sintomatología irá
desapareciendo a medida que se vaya resolviendo el proceso. Si el problema es
consecuencia de una oclusión de un conducto biliar, se realiza tan pronto como se pueda
una intervención quirúrgica o una endoscopía (procedimiento que utiliza un tubo óptico
flexible) que permite la utilización de accesorios quirúrgicos a fin de permeabilizar el
conducto biliar afectado. (1)

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Fototerapia

La luz visible en el rango de 450 nanómetros (espectro azul-verde) convierte la bilirrubina


no conjugada en isómeros no tóxicos y solubles, además estimula el flujo biliar y la
excreción de bilirrubina en la bilis, mejorando al mismo tiempo la motilidad intestinal. (17)
La fotoisomerización de la bilirrubina aumenta en relación directa a la irradiación. En caso
que se indique fototerapia, antes de colocarla deberán hacerse las pruebas de laboratorio
necesarias para dilucidar las causas de la hiperbilirrubinemia. La eficacia de la fototerapia
está influenciada por los siguientes factores: la energía o irradiación de la luz de fototerapia
en el espectro azul, el espectro de luz entregado por la unidad de fototerapia determinado
por el tipo de fuente de luz, el área de superficie del bebé expuesta a la fototerapia. (17)

Es necesario vigilar el estado de hidratación mientras el paciente se encuentra en


fototerapia y es importante mencionar que el mejor suplemento es la leche materna pues
inhibe la circulación enterohepática de la bilirrubina y ayudan a disminuir los niveles
séricos de la misma, así mismo, una buena hidratación mejora la excreción de los
fotoproductos de la bilirrubina. (17)

Exsanguíneo-transfusión

No existe certeza acerca de los niveles específicos de bilirrubina total en los cuales está
indicada la exanguíneo-transfusión. Al principio, si los niveles están en el rango de
exanguíneo-transfusión se recomienda fototerapia intensiva mientras se prepara todo para
realizar el procedimiento. La fototerapia intensiva debe producir una disminución de 1 a 2
mg/dl de bilirrubina total en 4 a 6 horas, si no sucede esto y los niveles permanecen dentro
del rango de exanguíneo-transfusión, los expertos recomiendan realizarla. La incapacidad
de la fototerapia intensiva para disminuir los niveles de bilirrubina total, sugieren
fuertemente la presencia de enfermedad hemolítica o de otro proceso patológico que
amerite investigación. (17)

Estos lineamientos aplican a recién nacidos sin signos de enfermedad o aparente


enfermedad hemolítica. Los recién nacidos que se encuentran clínicamente ictéricos antes
de las 24 horas de vida, su estado se considera ictericia patológica y requieren evaluación
más detallada. (17)

Producción y metabolismo de la Bilirrubina

La bilirrubina, un pigmento tetrapirrólico, es un producto resultado de la ruptura o lisis del


hem (ferroprotoporfirina IX). Cerca del 70 al 80% de los 300 mg de bilirrubina producidos
por día se derivan de la ruptura la hemoglobulina contenida en glóbulos rojos seniles. El
porcentaje restante proviene de la destrucción de células en médula ósea y de la lisis de
otras hemoproteínas en el organismo tales como la mioglobina y los citocromos. (2)

La síntesis de la bilirrubina se da en las células retículoendoteliales, principalmente en el


hígado y el bazo. La bilirrubina formada es insoluble en agua, razón por la cual para
transportarse en la sangre debe ser solubilizada. Lo anterior se hace posible uniéndose

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mediante un enlace covalente reversible con la albúmina. Una vez unida a la albúmina la
bilirrubina sin conjugar es transportada al hígado, donde es captada por los hepatocitos libre
de la albúmina, a través de un mecanismo de transporte facilitado. (2)

Al llegar la bilirrubina al sinusoide hepático se desprende de la albúmina por la gran


afinidad que tiene el hepatocito por la bilirrubina. En el citosol del hepatocito es captada en
sitios específicos por las proteínas ¨Y¨ y ¨Z¨. Estas proteínas están en cantidades muy
deficientes en el neonato durante los 3 a 5 días primeros días de vida. (16) La bilrrubina no
conjugada es unida a la proteína Y. Inicialmente se pensó que ésta se trataba de un
transportador para facilitar el paso de la bilirrubina de la membrana sinusoidal al retículo
endoplásmico, pero ahora se sabe que disminuye la difusión citosólica de la bilirrubina y
reduce el retorno de la misma al suero. En el retículo endoplásmico la bilirrubina es
solubilizada por conjugación con ácido glucurónico, formando monoglucurónidos y
diglucurónidos de bilirrubina. (2) La bilirrubina conjugada difunde a través de la membrana
canalicular donde es transportada a bilis por un mecanismo dependiente de energía que
involucra una proteína transportadora de iones orgánicos. La bilirrubina conjugada
excretada a bilis llega al duodeno y pasa inalterada por el intestino delgado. La bilirrubina
conjugada no es capturada por la mucosa intestinal. Cuando la bilirrubina alcanza el íleon
distal y el colon es hidrolizada a bilirrubina no conjugada por enzimas conocidas como α-
glucurodinasas. (2)

Figura # 10.

Determinación de la bilirrubina en suero

La concentración normal de la bilirrubina sérica es < 1 mg/dL. Mas del 30% de ésta
(0.3mg/dL) corresponde a bilirrubina directa (bilirrubina conjugada). (2)
Algunos de los hallazgos, resultado del desarrollo de nuevas técnicas distintas del método
de van Bergh, se detallan a continuación:

• En pacientes sanos o en aquellos con el síndrome de Gilbert casi el 100% de


la biirrubina sérica está en su forma no conjugada.
• En pacientes con enfermedad hepatobiliar la concentración total de
bilirrubina sérica es menor que los valores arrojados por los métodos diazo,
indicando la presencia de compuestos diazo positivos distinto de la
bilirrubina en pacientes con enfermedad hepatobiliar.

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• En pacientes con ictericia y enfermedad hepatobiliar, los monoglucurónidos
de bilirrubina predominan sobre lo diglucurónidos.
• Parte de la fracción de bilirrubina directa incluye a la bilirrubina unida
covelentemente a la albúmina (fracción delta o biliproteína) la cual es
principalmente importante en pacientes con colestasis o desórdenes
hepatobiliares. (2)

Debido a la larga vida media de la albúmina (casi dos semanas), el aclaramiento de la


bilirrubina unida a la albúmina del suero dura alrededor de 12 a 14 días en lugar de las 4
horas que constituyen la vida media de la bilirrubina sola. (2)
La unión a proteínas plasmáticas, tal como la albúmina, explica como en pacientes con
hiperbilirrubinemia no se presentaba bilirrubinuria en su fase de recuperación. Lo anterior
es debido a que gracias a la unión de la bilirrubina con la albúmina, ésta no puede ser
filtrada a través del glomérulo renal y por tanto no se presenta en orina. (2)

La misma razón pareciera explicar por qué en pacientes con desórdenes hepatobiliares los
niveles séricos de bilirrubina disminuyen mas lentamente de lo esperado, a pesar de que en
apariencia su estado de salud está mejorando, la lentitud del proceso se debe a la larga vida
media de la albúmina. (2)

Determinación de la Bilirrubina en orina

La bilirrubina no conjugada se encuentra siempre unida a la albúmina en plasma, no es


filtrada por el riñón y no es excretada vía renal. La forma conjugada de la bilirrubina en
cambio si sufre filtración glomerular y la mayoría es reabsorbida por el túbulo proximal
renal y una pequeña fracción excretada en la orina. (2) La bilirrubinuria es indicativo de
enfermedad hepática. (2)

Exámenes de laboratorio

Cuando se evalúa a un paciente con una ictericia inexplicable, hay una serie de pruebas de
laboratorio que se deben practicar, entre ellas la determinación de los valores de las
enzimas hepáticas, aminotranferasa, fosfatasa alcalina, así como los valores de la
bilirrubina total y de la bilirrubina directa, albúmina y el tiempo de protrombina.

Los valores de las enzimas hepáticas (alanina aminotrasferasa ALT, aspartato


amonitrasferasa AST y la alcalina fosfatasa) son de ayuda en el diagnóstico diferencial
entre un proceso hepatocelular y uno colestásico. (2)

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Un elevado valor de la albúmina puede sugerir un proceso crónico tal como una cirrosis o
un cáncer. Un valor normal es indicativo de un proceso más agudo como podría ser una
hepatitis viral o una coledocolitiasis. (2) Un valor elevado del tiempo de protrombina
implica la deficiencia de vitamina K o una severa disfunción hepatocelular. Lo anterior se
puede corroborar si tras la administración parenteral de vitamina K, el tiempo de
protrombina no se corrige (2).

Existen múltiples patologías que pueden producir ictericia o coloración amarillenta de la


piel, algunas de ellas se enuncian a continuación:

Intrahepática

Hepatitis Viral
Hepatitis A,B,C y E
Virus Epstein-Barr
Citomegalovirus
Herpes simplex
Alcohol
Toxicidad asociada a Drogas
Predecible o dosis dependiente (Acetaminofén)
Impredecible o idiosincratica (Isoniazida)
Toxinas ambientales
Cloruro de vinilo
Té de Jamaica bush ( alcaloides de pirrolizidina)
Setas silvestres (Amanita phalloides o verna)
Enfermedad de Wilson
Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosante
Nutrición parenteral total
Sepsis no hepatobiliar
Colestasis post operatoria
Síndrome paraneoplásico
Hepatitis Autoinmune

Extrahepáticas

Malignidades:
Colangiocarcinoma
Cáncer pancreático
Cáncer de la vesícula biliar
Benignidades
Coledocolitiasis
Colangitis esclerosante primaria
Pancreatitis crónica
Colangiopatía asociada al SIDA

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ICTERICIA NEONATAL

Todos los neonatos desarrollan niveles elevados de bilirrubinas séricas en un grado mayor o
menor, en la primera semana de vida. Esto es debido a una producción aumentada
(destrucción acelerada de eritrocitos), disminución del metabolismo de la bilirrubina
(insuficiencia transitoria de las enzimas hepáticas) y aumento de la reabsorción de la
bilirrubina (circulación enterohepática). (22)

La ictericia supone un motivo frecuente de consulta en las primeras semanas de vida,


disminuyendo su frecuencia con la edad. Estos niños se pueden dividir en dos grandes
grupos, según que la elevación de la bilirrubina sea a partir de su forma indirecta (BRI) o de
su forma directa o conjugada (BRD). (16-22) El aumento moderado de los niveles de
bilirrubina no lleva consigo mayores complicaciones al estado de salud de un neonato y es
un trastorno que por lo general se resuelve por sí solo en el transcurso de algunos días sin
embargo si la cantidad de bilirrubina es muy abundante, se puede afectar el cerebro. (17-22)

ICTERICIA FISIOLÓGICA

La ictericia fisiológica tanto en el niño como en el adulto ocurre tanto por aumento de la
producción de los eritrocitos (hemólisis fisiológica) como por inmadurez fisiológica.
Habitualmente se inicia al 2º-3º día, prolongándose hasta el 7º-10º día. Suelen ser cifras
moderadas (< 15 mg %), manteniendo en todo momento buen estado general, no hay
alteraciones en el desarrollo, las heces y la orina tienen un aspecto normal y el hematocrito
es estable. No puede ser considerada fisiológica si dura más de 2 semanas (3 niños a
pretérmino) o si la BRD es mayor de 2 mg %.

ICTERICIA INDUCIDA POR LA LACTANCIA

Es debida a ciertos componentes de la leche materna humana. Se produce a partir del 3º-4º
día de lactancia, en todo momento el niño mantiene un buen estado de salud. (19) Los
valores de la bilirrubina indirecta son los principalmente afectados, sin sobrepasar
habitualmente los 20mg. No se afectan heces, orina ni hematocrito. Aunque tiende a
autolimitarse en 1-2 semanas, en ocasiones puede prolongarse 1-2 meses.

Característicamente disminuye al suspender la lactancia materna, lo cual no se aconseja


sistemáticamente dado sus extraordinarios beneficios, aunque en algunas ocasiones puede
estar indicado discontinuar de forma alterna algunas tomas. (19)

Tratamiento

La American Academy of Pediatrics desalienta la interrupción de la lactancia materna en


los recién nacidos de término saludables y anima a la lactancia continua y frecuente (al
menos 8 a 10 veces cada 24 horas). El ofrecer agua y suero glucosado no disminuye los
niveles de bilirrubina en los bebés ictéricos. (17)

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ICTERICIA EN NIÑOS MAYORES

Fuera de la época de la lactancia la causa más frecuente de ictericia es la hepatitis


infecciosa (A, B, C, VEB, CMV, micoplasma, VIH...). En estos niños el estudio básico
consistirá en hematimetría, bilirrubina fraccionada, determinación de los valores de las
enzimas hepáticas y serologías VHA, VHB, VHC, VEB y CMV. La etiología más
frecuente es la Hepatitis A. (20)

Si no presenta fallo hepático (lo habitual) se recomendará reposo domiciliario y profilaxis


familiar con vacuna contra el VHA en los tres días siguientes al contacto (3 dosis de 0.5 ml:
inicio, un mes y 6 meses después, por vía IM). Si han pasado < 2 semanas desde la
exposición, es conveniente simultanear la vacuna con la administración de inmunoglobulina
estándar (0.02 ml/kg), administrada en lugares diferentes. (20)

Otras causas menos frecuentes: coledocolitiasis, crisis hemolíticas, fallo hepático agudo
(tóxicos, metabolopatías), neoplasias (hepatoblastoma y hepatocarcinoma) y Síndrome de
Gilbert. (20) En niños mayores de 5 días, nacidos a término y con diagnóstico de ictericia
fisiológica o inducida por lactancia materna, sólo precisarán ingreso para fototerapia si el
nivel de BRI es > 20 mg %. Si es inferior a dicha cifra se realizarán controles ambulatorios
para constatar su descenso progresivo. La exsanguinotransfusión se reserva para los casos
más severos. Para niños en período neonatal inmediato, pretérmino o de bajo peso
gestacional existen tablas específicas con las indicaciones de fototerapia y
exsanguinotransfusión. (20,21,22)

KERNICTERUS (o encefalopatía por hiperbilirrubinemia)

Bajo ciertas circunstancias, la bilirrubina puede ser tóxica para el sistema nervioso central
aún en recién nacidos a término. (22)
Kernicterus es un tipo de daño cerebral que causa parálisis cerebral atetoide 1 y pérdida de
la audición. También causa problemas de la visión y la dentadura, y a veces puede producir
retardo mental. En algunos recién nacidos, el hígado produce demasiada bilirrubina y como
consecuencia. la piel y la esclera del ojo del recién nacido se tornan amarillentos. (23)
Gran parte de los neonatos con ictericia se recuperan solos, si su piel está muy amarillenta,
podrían necesitar tratamiento de fototerapia. Si la fototerapia no disminuye los niveles de
bilirrubina del bebé, éste puede necesita una transfusión. (23)

Prematuridad

Los bebés nacidos antes de las 37 semanas, u 8 meses y medio, de embarazo pueden
contraer ictericia porque su hígado puede no estar totalmente desarrollado. El hígado

1
Parálisis cerebral atetoide: daño cerebral que causa movimiento incontrolable de la cara, el
cuerpo, los brazos y las piernas.

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inmaduro puede no estar en condiciones de eliminar tanta bilirrubina. De forma que, si
muchas células de la sangre se descomponen al mismo tiempo, el bebé puede ponerse muy
amarillento o incluso puede aparecer anaranjado. (23)

Señales de alarma de Kernicterus

• Tonalidad muy amarillenta o anaranjada de la piel (desde la cabeza hasta la


punta de los pies)
• Mayor somnolencia, hasta el punto en que resulta difícil despertar al bebé.
• El bebé no se muestra alerta y despierto.
• Llanto estridente.
• El bebé chupa o se amamanta mal.
• Debilidad, flacidez o desgano.
• El cuerpo del neonato se muestra curvado como un arco (la cabeza y los
talones doblados hacia atrás y el cuerpo hacia adelante). (23)

CAUSAS DE ICTERICIA DURANTE EL PERIÓDO NEONATAL

Existen algunas condiciones que aumentan el riesgo de hiperbilirrubinemia, incluyendo la


historia de hermanos con hiperbilirrubinemia, prematuridad, lactancia materna y pérdida de
peso importante después del nacimiento. (22)

1. Hiperbilirrubinemia por inmadurez o ictericia fisiológica.


2. Enfermedad hemolítica por incompatibilidad sanguínea:

Grupo A.
Factor RH.
Grupo B.
Otros sub-grupos.

3. Infecciones:

Infecciones agudas especialmente bacterias Gram (-).


Infecciones crónicas (toxoplasmosis, citomegalovirus, lúes congénita, herpes, y
rubeóla).

4. Hemorragias internas:

Hemorragias superficiales (petequias, equimosis, hematomas).


Hemorragias profundas (hemorragia intracraneana, hemorragias masivas en
cavidades torácicas y abdominal).
Transfusiones (materno-fetales, ordeñamiento del cordón umbilical).

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5. Causas metabólicas:

Transitorias (Administración de drogas como el cloranfenicol o de hormonas como


el 3α,β o Z pregnapedio de la leche materna.
Permanentes (galactosemia, hipotiroidismo).

6. Causas obstructivas:

Hepatitis neonatal.
Atresia de vías biliares.

ICTERICIA OBSTRUCTIVA

La ictericia obstructiva es un síndrome clínico de presentación frecuente. La causa más


frecuente es la obstrucción por cálculo. Otras causas relativamente frecuentes son las
obstrucciones malignas por cáncer vesicular avanzado y cáncer de la cabeza de páncreas.
Los tumores de la vía biliar y de la papila de Vater son menos frecuentes. (24)
Los síntomas más habituales son dolor, el que se localiza en general en el epigastro y
presenta irradiación hacia el dorso. Al dolor se agrega ictericia y coliuria, los que son
transitorios y pueden ser oscilantes. La presencia de cálculos en la vía biliar se acompaña en
alrededor del 80% de los casos de contaminación. Cuando hay obstrucción esto puede
desencadenar en una infección de la vía biliar, la colangitis aguda. Esta infección puede ser
rápidamente progresiva y ser muy grave, incluso comprometer el hígado con microabscesos
hepáticos. A diferencia de esto, las obstrucciones neoplásicas se manifiestan como una
ictericia sin dolor (silenciosa), progresiva, rara vez intermitente. Aún cuando los enfermos
con coledocolitiasis de larga evolución pueden presentar disminución del peso y
compromiso del estado general, esto se ve habitualmente en las obstrucciones malignas.
(24)

TRATAMIENTO

El tratamiento de la ictericia obstructiva dependerá fundamentalmente de la causa que la


ocasiona. En la urgencia (colangitis aguda) el recurso terapéutico más importante es la
resucitación del enfermo, es decir la rehidratación, el inicio del tratamiento antibiótico, el
que, en general, controla el cuadro séptico con la hipotensión. Un recurso terapéutico muy
útil en estas circunstancias es el drenaje endoscópico de la vía biliar cuyo objetivo es
precisamente ese, no tanto la extracción definitiva de los cálculos. (24)

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7/31/01 Washington Fax Tighter Monitoring of Jaundice Urged by CDC (WebMD)
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CIRROSIS

GENERALIDADES

La cirrosis consiste en una desorganización difusa de la estructura hepática normal por


nódulos regenerativos que están rodeados de tejido fibroso. (1)
La cirrosis es una entidad definida desde un punto de vista anatomopatológico que se
acompaña de un conjunto de manifestaciones clínicas características. Las peculiaridades
anatomopatológicas básicas reflejan una alteración crónica e irreversible del parénquima
hepático y consisten en fibrosis extensa asociada a la formación de nódulos de
regeneración. Estas alteraciones se deben a la necrosis de hepatocitos, al colapso de la red
de soporte formada por reticulita y a las complicaciones subsiguientes: acumulaciones de
tejido conectivo, distorsión del lecho vascular y regeneración nodular del parénquima
hepático superviviente.

Las manifestaciones clínicas de la cirrosis se deben a las alteraciones morfológicas y con


frecuencia son un reflejo de la gravedad de la lesión hepática subyacente. La reducción de
la masa de hepatocitos funcionales puede causar ictericia, edema, coagulopatía y diversas
alteraciones metabólicas; la fibrosis y la distorsión vascular conducen a hipertensión portal
y a sus secuelas, fundamentalmente varices gastroesofágicas y esplenomegalia. La ascitis y
la encefalopatía hepática son consecuencia tanto de la insuficiencia hepatocelular como de
la hipertensión portal.

Una clasificación de los diferentes tipos de cirrosis basada únicamente en la etiología o en


la morfología no es satisfactoria. Un mismo aspecto morfológico puede ser consecuencia
de diversos agentes lesivos, mientras que uno de éstos puede originar varios patrones
morfológicos. Sin embargo, la mayoría de los tipos de cirrosis pueden clasificarse
eficazmente combinando criterios etiológicos y morfológicos de la siguiente manera: 1)
alcohólica; 2) criptogénica; 3) biliar; 4) cardiaca; 5) metabólica, hereditaria y producida por
medicamentos, y 6) diversa. (2,3)

Otro tipo de clasificación es la histológica más común, divide a la cirrosis en micronodular,


macronodular y formas mixtas. Éstos son términos descriptivos más que enfermedades
separadas y cada variedad puede observarse en el mismo paciente en diferentes etapas de su
enfermedad.

1. En la cirrosis micronodular los nódulos de regeneración no son mayores que


los lobulillos originales, o sea casi 1 mm de diámetro o menos.
2. La cirrosis macronodular se caracteriza por nódulos mayores, que pueden
medir varios centímetros de diámetro y pueden contener varias venas
centrales. Esta variante corresponde más o menos a la cirrosis posnecrótica
(poshepática), pero no es posterior necesariamente a episodios de necrosis
masiva y colapso estromático.
3. La cirrosis macronodular y micronodular mixta significa que las
características de la cirrosis son variables. (4)

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La cirrosis alcohólica suele caracterizarse por cicatrización fina y difusa, pérdida bastante
uniforme de hepatocitos y aparición de pequeños nódulos de regeneración. Ésta es solo una
de las múltiples consecuencias de la ingestión crónica de alcohol, y con frecuencia
acompaña a otros tipos de lesión hepática inducida por el alcohol. Las tres lesiones
hepáticas más importantes que induce el alcohol se denominan: 1) hígado graso alcohólico;
2) hepatitis alcohólica, y 3) cirrosis alcohólica. Estas alteraciones no se pueden encontrar
de forma aislada, y cada paciente puede presentar una combinación variable de todas ellas.
(2,3)

En el mundo occidental, la cirrosis es la tercera causa de muerte en pacientes con edades


entra 45 a 65 años (después de enfermedades cardiovasculares y cáncer); la mayoría de los
casos son secundarios al abuso crónico del alcohol. Aunque el alcoholismo crónico es la
causa más frecuente de cirrosis, no se conocen la duración del consumo y la cantidad de
alcohol precisas para originar cirrosis. (1,2)

La etiología de la cirrosis es similar a la de la fibrosis: infección, toxinas, respuesta


inmunitaria alterada, obstrucción biliar y trastornos vasculares. La hepatitis C y otras
formas de hepatitis crónica conducen a cirrosis. Causas metabólicas son la
hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, la deficiencia de α1-antitripsina, la galactosemia
y la tirosinosis congénita. Incluso la diabetes mellitus se ha asociado con el desarrollo de
cirrosis. (1,5) Los elementos determinantes de la lesión hepática alcohólica son la cantidad
y la duración de la ingestión de alcohol, más que el tipo de bebida alcohólica y el modo de
consumo. En general, el período de latencia previo a la aparición de cirrosis está en relación
inversa con la cantidad ingerida diariamente.

El hecho de que sólo del 10 al 15% de los alcohólicos presentan cirrosis sugiere que otros
factores pueden influir sobre el impacto del alcohol sobre el hígado. Las mujeres, como
grupo, parecen presentar lesión hepática inducida por alcohol, con niveles de consumo
menores que los varones, lo que sugiere un posible papel de factores hormonales en el
grado de susceptibilidad. El hígado graso alcohólico aparece en la mayoría de los grandes
bebedores, pero es reversible al interrumpir el consumo de alcohol y no se le considera
como precursor inevitable de hepatitis alcohólica o de cirrosis. (2,3,5,9)

Se han detectado polimorfismos genéticos específicos en pacientes con enfermedad


hepática alcohólica, más notablemente mutaciones en el promotor del factor de necrosis
tumoral (TNF) y mutaciones en los sistemas enzimáticos para el metabolismo del alcohol,
incluyendo la alcohol deshidrogenasa, aldehido deshidrogenasa y el sistema oxidativo
microsomal del etanol. (9)

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Tabla # 2. Riesgo Relativo para el Desarrollo de Enfermedad Hepática Alcohólica en
Diferentes Niveles del Consumo de Alcohol.

Enfermedad Hepática
Unidades semanales Cirrosis Alcohólica ______Alcohólica________
de alcohol * Hombres Mujeres Hombres Mujeres
>1 3.7 1.09 1.8 1.0
1-6 1.0 1.0 1.0 1.0
7-13 0.9 4.1+ 1.1 2.9+
+
14-27 1.6 3.1 1.4 2.9+
28-41 7.0+ 16.8+ 3.8+
7.3+ 42-69 13.0+
NR 5.9+
+
NR >70 18.1 NR 9.1+
NR
*Unidad significa de 10 a 12 g de alcohol (12 oz de cerveza, 4 oz de vino)
+Representa un riesgo elevado estadísticamente significativo para el desarrollo de enfermedad alcohólica
hepática. NR= No reportado.
Tomado de 9.

La cirrosis es el estadio final de muchas formas de lesión hepática caracterizadas


inicialmente por fibrosis. La progresión de fibrosis a cirrosis y la morfología de la cirrosis
dependen de la extensión de la lesión, la presencia de un daño continuado y la respuesta del
hígado a la agresión. La cirrosis tiene relación no tanto con los agentes lesivos como con
la clase de lesión y la repuesta del hígado a ella. Las citocinas y los factores de
proliferación hepática (p. ej. el factor de crecimiento epidérmico) se presumen responsables
de la respuesta a la lesión: fibrosis más nódulos regenerativos.

- Hígado graso alcohólico. El hígado se encuentra aumentado de tamaño, de color


amarillento, aspecto grasiento y consistencia firme. La acumulación de grasa en el
hígado del alcohólico se debe a la combinación de un trastorno de la oxidación de
ácidos grasos, un aumento de la captación y esterificación de los ácidos grasos para
formar triglicéridos y una disminución de la biosíntesis y secreción de lipoproteínas.
- Hepatitis alcohólica. Sus características morfológicas consisten en degeneración y
necrosis de hepatocitos con presencia frecuente de células hinchadas, y un infiltrado
de leucocitos polimorfonucleares y de linfocitos. Las células polimorfonucleares
pueden rodear hepatocitos lesionados que contiene cuerpos de Mallory (hialina
alcohólica), que consisten en cúmulos perinucleares de un material intensamente
eosinófilo que se cree están constituidos por agregados de filamentos intermedios.
- Cirrosis alcohólica. Cuando persisten el consumo de alcohol y la destrucción de
hepatocitos, aparecen fibroblastos en el lugar de la lesión, que estimulan la
formación de colágena. Aparecen tenues tabiques de tejido conectivo en las zonas
periportales y pericentrales que finalmente llegan a conectar las tríadas portales con
las venas centrales. Esta fina red de tejido conectivo envuelve a pequeños cúmulos
de hepatocitos supervivientes que experimentan regeneración y forman nódulos.
Aunque la regeneración tiene lugar en el seno de pequeños remanentes
parenquimatosos, la pérdida celular suele exceder a la renovación. Con la
persistencia de la destrucción de hepatocitos y del depósito de colágena, el hígado se
reduce de tamaño, adquiere un aspecto nodular y se endurece conforme se establece
la “fase final” de la cirrosis.

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Aunque la cirrosis alcohólica suele ser una enfermedad progresiva, el tratamiento adecuado
y la abstención absoluta del alcohol puede detener el avance de la enfermedad en la mayoría
de sus fases evolutivas y permitir una mejoría funcional. (2,3)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

La cirrosis produce algunos rasgos peculiares de la causa (p. ej. el prurito en la cirrosis
biliar primaria) y complicaciones importantes: hipertensión portal con hemorragia de las
várices, ascitis o insuficiencia hepática que conducen a insuficiencia renal y coma.
Muchos pacientes con cirrosis son asintomáticos durante años. Otros presentan debilidad
generalizada, anorexia, calambres, malestar y pérdida de peso. En caso de obstrucción al
flujo biliar, destacan la ictericia, el prurito y los xantelasmas. La desnutrición es común,
secundaria a la anorexia con ingesta escasa, malabsorción de grasas y deficiencia de
vitaminas liposolubles causada por los efectos de la menor excreción de sales biliares. Es
posible que haya anormalidades menstruales (por lo general amenorrea), impotencia,
pérdida de la libido, esterilidad y crecimiento doloroso de las mamas en los varones. La
atrofia testicular puede ser consecuencia de alteraciones hormonales o del efecto tóxico del
alcohol sobre los testículos. En las mujeres pueden detectarse ocasionalmente signos de
virilización. En un 15 a 25% el síntoma de presentación es la hematemesis. (1,4)

En el 70% de los pacientes, el hígado está crecido, es palpable, firme si no es que duro,
nodular y puede predominar el lóbulo izquierdo. Las manifestaciones cutáneas consisten de
angiomas en araña (por lo general solo en la parte superior del cuerpo), eritema palmar,
tumefacción de las glándulas parótidas. En una etapa tardía se observan ascitis, derrame
pleural, esplenomegalia, hipotrofia muscular, edema periférico y lesiones equimóticas.
También se producen muy tardíamente encefalopatía caracterizada por reversión día-noche,
asterixis, temblores, disartria, delirio, somnolencia y finalmente coma, excepto cuando se
precipita por alguna agresión hepatocelular aguda o un episodio de hemorragia
gastrointestinal. (4)
Las manifestaciones clínicas del hígado graso alcohólico suelen ser mínimas o fatales por
completo, y el trastorno no se detecta hasta que otra enfermedad (a menudo también
relacionada con el alcohol) lleva al paciente a buscar asistencia médica. La hepatomegalia,
a veces algo dolorosa, puede ser el único hallazgo. La ictericia, la ascitis y los edemas sólo
se observan con grados más graves de afectación hepática.

La gravedad clínica de la hepatitis alcohólica varía ampliamente, desde un trastorno leve o


asintomático hasta una insuficiencia hepática mortal. Lo habitual es que las
manifestaciones clínicas de la hepatitis alcohólica se parezcan a las de las hepatopatías
virales o medicamentosas. Los pacientes suelen manifestar anorexia, náuseas y vómitos,
malestar general, pérdida de peso, molestias abdominales e ictericia. Aproximadamente en
la mitad de los casos hay fiebre hasta 39.4º C. En la exploración física es frecuente
detectar hepatomegalia dolorosa, y la esplenomegalia está presente en aproximadamente la

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tercera parte de los pacientes. Los casos más graves pueden complicarse con ascitis,
edema, tendencia hemorrágica y encefalopatía.

Aunque la ictericia, la ascitis y la encefalopatía pueden desaparecer con la abstinencia del


alcohol, el abuso continuado del mismo y la alimentación inadecuada suelen producir
episodios repetidos de descompensación hepática. Algunos pacientes fallecen durante estas
exacerbaciones agudas, pero la mayoría se recupera al cabo de semanas o meses.
También la cirrosis puede ser silente desde el punto de vista clínico; de hecho el 10% de los
casos se descubren casualmente en el curso de laparotomías o autopsias. En muchos casos,
es insidiosa, por lo general los síntomas se manifiestan tras 10 o más años de consumo
excesivo de alcohol, y progresan lentamente a lo largo de las semanas o meses siguientes.
La anorexia y la desnutrición originan pérdida de peso y disminución de la musculatura
esquelética. El paciente puede observar que las erosiones cutáneas se producen con
facilidad y que presenta debilidad creciente y cansancio. Más adelante aparecen las
manifestaciones clínicas propias de la disfunción hepatocelular y de hipertensión portal,
como son ictericia progresiva, hemorragia por várices esofágicas, ascitis y encefalopatía.
La aparición brusca de una de estas manifestaciones puede ser el primer incidente que lleve
al paciente a solicitar asistencia médica. En otros casos, la cirrosis se hace evidente cuando
el paciente acude como consecuencia debida a la hepatitis alcohólica.

Figura # 11. Hígado cirrótico

Al cabo de un período de 3 a 5 años el paciente cirrótico suele mostrar un aspecto


emaciado, está débil y tiene ictericia crónica. Muchos pacientes con cirrosis avanzada
mueren por coma hepático, desencadenado habitualmente por una hemorragia por várices
esofágicas o por una infección intercurrente. Con frecuencia, un deterioro progresivo de los
riñones complica la fase terminal de la enfermedad. (4)

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PRONÓSTICO

El pronóstico de los pacientes es difícil de estimar, debido a que el trastorno tiene


numerosas causas. En general, el pronóstico es malo si existen complicaciones importantes
(p.ej. hematemesis, ascitis, encefalopatía hepática). El transplante de hígado en pacientes
con cirrosis avanzada ha cambiado la perspectiva a largo plazo para muchos pacientes. (1)

El factor más importante en la supervivencia a corto y largo plazo en los pacientes con
enfermedad hepática alcohólica es la abstinencia del alcohol. Los pacientes que se
recuperan de la hepatitis alcohólica y mantienen la abstinencia van a evidenciar una
continua mejoría en las secuelas clínicas y variables de laboratorio por un período de hasta
6 meses. El consumo continuado de alcohol es muy perjudicial, con un porcentaje de
supervivencia a 7 años de un 50% en aquellos pacientes que continúan tomando y de un
80% en los que lo dejan. (9)

El hígado graso resuelve completamente en un período de 4 a 6 semanas, una vez que el


consumo de alcohol haya cesado. En contraste, el pronóstico de la hepatitis alcohólica
depende al menos cuatro variables:
1. Consumo continuo de alcohol. Una enfermedad hepática persistente y
progresiva y una acelerada mortalidad son seguras en el paciente con
hepatitis alcohólica que continúe consumiendo alcohol. Al contrario, hasta
dos tercios de los pacientes que dejan de tomar, la función puede volver a
ser normal partiendo de que existe poca fibrosis. ç
2. Grado de inflamación. La leucocitosis periférica en ausencia de infección
concomitante se encuentra correlacionado con la aumentada leucocitosis
tisular y la mortalidad.
3. Fibrosis perivenular.
4. Índices de falla hepática. La evidencia de ascitis, coagulopatía, síndrome
hepatorrenal, o encefalopatía son malos signos de mal pronóstico. (5)

TRATAMIENTO

El tratamiento de la cirrosis es generalmente de apoyo: eliminación de los agentes tóxicos,


atención a la nutrición (incluido el suplemento vitamínico) y tratamiento de las
complicaciones a medida que surgen. El tratamiento específico se encuentra dirigido
particularmente a complicaciones como sangrado varicoso y ascitis. Mientras que algunos
estudios sugieren que la administración de glucocorticoides en dosis moderadamente altas
por 4 semanas es útil en pacientes con hepatitis alcohólica severa y encefalopatía, estas
drogas no poseen papel alguno en el tratamiento de cirrosis alcohólica establecida. Se ha
sugerido que el uso de colchicina (0.6 mg vía oral cada 12 horas) aminora la progresión y
aumenta la supervivencia de los enfermos con hepatopatía alcohólica. (1,2,3)

A los pacientes se les debe hacer conciencia en el hecho de que no existe medicamento
alguno que proteja el hígado contra los efectos de un consumo continuado de alcohol.
De esta manera, el consumo de alcohol debe ser absolutamente prohibido. Un componente

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importante del cuidado de estos pacientes es estimularlos a ingresar en algún programa de
consejo sobre el alcoholismo.

Todos los medicamentos deben ser administrados con precaución a los pacientes con
cirrosis, especialmente aquellos eliminados o modificados a través de las vías de
metabolismo hepático o biliar. Particularmente, se debe tener el cuidado de evitar el uso de
drogas que vayan, directa o indirectamente a precipitar complicaciones de la cirrosis.

Por ejemplo, un fuerte tratamiento de la ascitis con diuréticos puede resultar en


anormalidades en los electrolitos o hipovolemia, que puedan llevar a coma. Similarmente,
hasta las dosis bajas de sedantes pueden llevar a una encefalopatía grave. La aspirina se
debe evitar en pacientes con cirrosis debido a sus efectos sobre la coagulación y mucosa
gástrica. El acetaminofén debe ser utilizado con precaución y en dosis de menos de 2
g/día. (3)

En el paciente hospitalizado, la sedación con benzodiacepinas puede ser indicada si se


encuentran signos de supresión, como taquicardia, hipertensión y agitación. Se
recomiendan multivitamínicos (incluyendo tiamina, folato, vitamina K y piridoxina),
fluidos y reemplazo de minerales (fosfato y magnesio). En los pacientes con hepatitis
alcohólica severa, la terapia con metilprednisolona (32 a 40 mg por día por 28 días), va a
disminuir las posibilidades de muerte a corto plazo. Los pacientes que responden a los
corticosteroides presentan evidencia de tener un hígado con altos niveles de bilirrubina, un
prolongado tiempo de protombina y encefalopatía. (5)

Corticosteroides

La alta incidencia de marcadores autoinmunes en los pacientes con hepatitis alcohólica


sugiere la presencia de un componente autoinmune en la patogénesis de la lesión. Los
corticosteroides poseen potentes cualidades antiinflamatorias y son útiles en el tratamiento
de la hepatitis autoinmune. Aún no se ha demostrado un beneficio marcado con el uso de
corticosteroides en pacientes con hepatitis alcohólica, pero análisis de subgrupos de
estudios iniciales sugieren que los pacientes con encefalopatía hepática se pueden ver
beneficiados con la terapia con corticosteroides. (9)

Factor de Necrosis Tumoral

La evidencia experimental sugiere que la muerte de células señaladoras de la vía de las


citocinas es crítica en la iniciación y/o perpetuación de la lesión hepática a través de
apoptosis y necrosis. Particularmente, la apoptosis parece ser un factor prominente en la
enfermedad hepática alcohólica. El evento inicial puede ser mediado por los efectos del
alcohol en las vísceras. Por ejemplo, los pacientes alcohólicos con enfermedad hepática
crónica presentan un aumento significativo en la permeabilidad intestinal, que facilita la
recaptura de endotoxinas hacia la circulación portal (Fig. 9). En el hígado, las endotoxinas
son fagocitadas por células de Kupffer, donde estas endotoxinas estimulan la liberación de
TNF-α.. La eliminación de antioxidantes, como el glutatión, durante la exposición al
alcohol ha sido propuesto como un mecanismo que explique la citotoxicidad del TNF en

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esta enfermedad. Una explicación alternativa es el desarrollo de NFκ-B citotóxicos en
presencia del alcohol.

Ciertas líneas de evidencia clínica experimental en pacientes sugieren que el TNF puede
tener un papel crítico en la patogénesis de la lesión hepática asociada a la hepatitis
alcohólica. En apoyo a este concepto, las acciones biológicas del TNF-α incluyen fiebre,
neutrofilia e hipotensión, siendo estas manifestaciones clínicas también observadas en los
pacientes con hepatitis alcohólica aguda. La producción de TNF-α por parte de los
monolitos de la sangre periférica y de las células de Kupffer se encuentra aumentada en los
pacientes con hepatitis alcohólica, lo cual sugiere que estos pacientes podrían tener un
menor umbral para la liberación de TNF en presencia de endotoxinas.

Basado en la hipótesis de que el TNF-α posee un papel importante en la lesión hepática


mediada por toxinas, ciertos investigadores han evaluado la función de los anticuerpos
contra TNF-α en la lesión hepática supresora causada por la exposición crónica al alcohol
en animales de experimentación; encontrando que la infusión de anticuerpo anti- TNF-α ha
sido suficiente para atenuar la necrosis y la inflamación causada por la exposición crónica
al alcohol en las ratas. De esta manera, ciertos reportes recientes han sugerido que la
pentoxifilina, un inhibidor farmacológico de la liberación de TNF, puede ser beneficioso en
pacientes con hepatitis alcohólica.

Propiltiouracilo

Se ha evaluado la utilidad del propiltiouracilo en los pacientes con hepatitis alcohólica para
reducir el consumo hepático de oxígeno. Ésto debido a que la lesión hepática inducida por
el alcohol corre en parte por estrés oxidativo con ciertos oxidantes claves derivados de la
NADPH oxidasa y/o del citocromo P-450 2E1. Adicionalmente, la cantidad de algunos
antioxidantes, incluyendo la S-adenosil-L-metionina y el glutatión se encuentra reducida, lo
cual va exacerbar un desbalance entre oxidantes y antioxidantes.

El estrés oxidativo, en conjunto con la formación del aducto acetaldehído-proteína y


peroxidación de lípidos pueden contribuir a las alteraciones en la función de la membrana y
generan la lesión del hepatocito característica de la enfermedad hepática alcohólica. (9)

CIRROSIS POSTNECRÓTICA Y CRIPTOGÉNICA

GENERALIDADES

La cirrosis postnecrótica es la vía final común de muchos tipos de lesión hepática avanzada.
Las denominaciones cirrosis macronodular, posthepática y multilobulillar son sinónimos de
cirrosis postnecrótica. El nombre de cirrosis criptogénica se ha utilizado con el mismo
significado que el de cirrosis postnecrótica, pero debe reservarse para aquellos casos en los
que no se conoce la etiología de la cirrosis (aproximadamente el 10% del total de enfermos
cirróticos).

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La cirrosis postnecrótica se caracteriza morfológicamente por: 1) pérdida amplia y
confluente de hepatocitos; 2) colapso de la estroma y fibrosis que dan lugar a la aparición
de anchas bandas de tejido conectivo que engloban los restos de muchas tríadas portales, y
3) nódulos irregulares de hepatocitos en regeneración, cuyo tamaño varía desde el
microscópico hasta un diámetro de varios centímetros.

La denominación de cirrosis postnecrótica es morfológica e identifica a una fase concreta de


una lesión hepática crónica avanzada, ya se conozca o no su causa (criptogénica). Hay
datos epidemiológicos y sexológicos que sugieren que la hepatitis viral (B o C) aparece
como antecedente en al menos la cuarta parte de los casos de cirrosis postnecrótica
aparentemente criptogénica.
Típicamente, el hígado con cirrosis postnecrótica está reducido de tamaño, alterado en su
forma y formado por nódulos de hepatocitos separados por bandas densas y amplias de
fibrosis.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

En los enfermos con cirrosis de etiología conocida en los que se produce a progresión a la
fase postnecrótica, las manifestaciones clínicas son una continuación de las originadas por
el proceso patológico inicial. Generalmente, los síntomas clínicos están en relación con la
hipertensión portal y sus secuelas: ascitis, esplenomegalia, hiperesplenismo, encefalopatía y
hemorragia por várices esofágicas. Las alteraciones hematológicas y de las pruebas de
función hepática son similares a las observadas en otros tipos de cirrosis.

TRATAMIENTO

Suele quedar limitado a las complicaciones de la hipertensión portal e incluirá el control de


la ascitis, la limitación en el empleo de medicamentos y del contenido de proteínas en la
dieta, factores ambos que pueden desencadenar coma hepático, y tratamiento eficaz de la
infección. (2)

CIRROSIS EN ENFERMEDADES GENÉTICAS

Algunos errores congénitos en el metabolismo asociados con la acumulación de metales o


metabolitos pueden llevar al desarrollo de cirrosis. Los mecanismos de la cirrosis no se
conocen con exactitud en estas condiciones. La acumulación anormal de de un metal o
metabolito es la causa común, aunque la inflamación es generalmente mínima.

La más común es la hemocromatosis, en la que el hígado cirrótico es extensamente


agrandado y teñido de un color café rojizo como consecuencia de la infiltración de hierro.
La cirrosis generalmente se va a desarrollar al cabo de varias décadas.

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De forma similar que en la hemocromatosis, la cirrosis puede ser desencadenada por la
quelación del cobre con D-penicilamina en la fase precirrótica. El desarrollo de la cirrosis
es generalmente más rápido y ocurre a edad más temprana que en la hemocromatosis. (5)

Tabla # 2. Causas de cirrosis y/o enfermedad hepática


ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Brucelosis
Equinocococis
Esquistosomiasis
Toxoplasmosis
Hepatitis virales (hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, infección por citomegalovirus)

TRASTORNOS HEREDITARIOS
Déficit de α1-antitripsina
Síndrome de Fanconi
Galactosemia
Enfermedad de Gaucher
Enfermedades por depósito de glucógeno
Hemocromatosis
Intolerancia hereditaria a la fructosa
Tirosinemia hereditaria
Enfermedad de Wilson

MEDICAMENTOS Y TOXICOS
Arsenicales
Isoniacida
Metotrexato
Metildopa
Anticonceptivos orales
Oxifenisatina
Maleato de perhexelina
Alcaloides pirrolidicínicos

OTRAS CAUSAS (ALGUNAS SIN DEMOSTRAR)


Enfermedad intestinal crónica
Fibrosis quística
Diabetes mellitus
Enfermedad injerto contra huésped
Cortocircuito yeyuno-ileal
Sarcoidosis

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CIRROSIS BILIAR

GENERALIDADES

La cirrosis biliar es consecuencia de las alteraciones producidas por la obstrucción


prolongada, ya sea intra o extrahepática, del conducto biliar. Se acompaña de dificultad
para la eliminación de la bilis, destrucción del parénquima hepático y de fibrosis
progresiva. La cirrosis biliar primaria se caracteriza por inflamación crónica y obliteración
fibrosa de los conductos biliares intrahepáticos. La cirrosis biliar secundaria es
consecuencia de la obstrucción mantenida de las vías biliares extrahepáticas, de mayor
calibre. Aunque la cirrosis biliar primaria y la secundaria son dos entidades independientes
desde el punto de vista fisiopatológico en lo que se refiere a la alteración inicial, comparten
muchos rasgos clínicos. (2,3,5)

• Cirrosis Biliar Primaria

Es una enfermedad de etiología desconocida caracterizada por colestasis crónica,


destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos y presencia de anticuerpos
mitocondriales. La cirrosis biliar primaria (CBP) se acompaña con frecuencia de diversos
trastornos de origen presuntamente autoinmune, como el síndrome CREST (calcicosis,
fenómeno de Raynaud, esclerodactilia y talangiectasis), el síndrome seco (sequedad ocular
y bucal), la tiroiditis autoinmune o la acidosis tubular renal. Esta enfermedad posee una
fuerte preponderancia femenina. (2,3,5)
La cirrosis biliar primaria suele clasificarse en cuatro fases, basándose en características
morfológicas: la primera lesión identificable (fase I), denominada colangitis destructiva no
supurativa crónica, consiste en un proceso inflamatorio necrotizante de las tríadas portales.
Se caracteriza por destrucción de los conductos biliares de mediano y pequeño calibre, por
la aparición de un denso infiltrado celular agudo y crónico, por ligera fibrosis y,
ocasionalmente, por estasis biliar. A veces, se detectan granulomas periductales y folículos
linfáticos en la vecindad de los conductos biliares lesionados. Más adelante, el infiltrado
inflamatorio se hace menos llamativo, el número de conductos biliares disminuye y
proliferan los conductillos biliares de menor calibre (fase II). La progresión de la
enfermedad durante meses o años conduce a una reducción de los conductos
interlobulillares, pérdida de hepatocitos y extensión de la fibrosis periportal que da lugar a
una red cicatrizal de tipo conectivo (fase III). Finalmente aparece la cirrosis, que puede ser
micro o macronodular (fase IV). (1,2,3,5)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Muchos pacientes con cirrosis biliar primaria están asintomáticos, y la enfermedad se


detecta por la presencia de concentraciones altas de fosfatasa alcalina en el suero en un
análisis realizado por otra razón. La mayoría de estos pacientes permanecen asintomáticos
y no sufren alteración hepática progresiva. (2)
El 90% de los pacientes con enfermedad sintomática son mujeres con edades comprendidas
entre 35 y 60 años. El síntoma inicial suele ser el prurito, que puede ser generalizado o
limitado a las palmas de las manos y las plantas de los pies. Además, el cansancio suele ser

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un síntoma relevante y de aparición precoz. Al cabo de meses o años aparece ictericia y un
oscurecimiento parcial de las zonas expuestas de la piel (melanosis). Otras manifestaciones
clínicas precoces ponen de manifiesto el trastorno de la eliminación biliar: esteatorrea y
malabsorción de vitaminas liposolubles, que suelen facilitar la aparición de equimosis (por
déficit de vitamina K), dolor óseo debido a osteomalacia (déficit de vitamina D), que
aparece asociada de forma característica a osteoporosis, y ocasionalmente ceguera
nocturna (déficit de vitamina A) y dermatitis (posiblemente por déficit de vitamina E, de
ácidos grasos esenciales o de ambos). La elevación sostenida de los lípidos séricos,
especialmente del colesterol produce un depósito de lípidos alrededor de los ojos
(xantelasmas) o sobre articulaciones y tendones (xantomas). Otra forma posible de
manifestación va a ser los dedos en forma de “palillo de tambor”. Gradualmente a lo largo
de meses o años empeoran el prurito, la ictericia y la hiperpigmentación. En un momento
dado aparecen signos de deficiencia hepatocelular y de hipertensión portal, y se produce
ascitis. La evolución puede ser bastante variable. (1,2,3,5)

La presencia clínica de síndrome seco puede detectarse hasta en el 75% de los pacientes, y
hay manifestaciones serológicas de alteración autoinmune de la tiroides en el 25%. Otras
enfermedades cuya frecuencia está aumentada en la cirrosis biliar primaria son la artritis
reumatoide, el síndrome CREST, la esclerodermia, la anemia perniciosa y la acidosis
tubular renal. Con frecuencia, las alteraciones óseas constituyen un problema importante
durante el curso de la enfermedad. En tanto que la osteomalacia se debe a una reducción en
la absorción de vitamina D, la osteoporosis acelerada de este grupo de enfermos (la
mayoría de los cuales son mujeres posmenopáusicas) es aún más frecuente. (2,3,5)

PRONÓSTICO

La evolución de la CBP es progresiva pero variable. Puede no interferir con la calidad de


vida del paciente durante muchos años. Los pacientes que se encuentran asintomáticos en
el momento de la presentación tienden a desarrollar síntomas a lo largo de 2 a 7 años. Una
bilirrubina sérica en aumento, asociada a trastornos autoinmunitarios y alteraciones
histológicas avanzadas indica un mal pronóstico. Con una bilirrubina >6 mg/dl, la
supervivencia es menor a dos años. El pronóstico es desafortunado si desaparece el prurito,
los xantomas regresan y cae el colesterol sérico. (1)

TRATAMIENTO

Mientras que no existe un tratamiento específico para la cirrosis biliar primaria, el ursodiol
ha demostrado que mejora factores bioquímicos e histológicos y pueden mejorar la
supervivencia, particularmente la supervivencia sin transplante hepático. El ursodiol debe
ser administrado en dosis de 10 a 15 mg/kg por día, pero dosis más bajas a veces son igual
de efectivas en la reducción de la fosfatasa alcalina sérica y los niveles de aminotransferasa.
El ursodiol se debe administrar junto con las comidas y puede ser tomado en una única
dosis diaria. Los efectos secundarios son raros e incluyen intolerancia gastrointestinal
(sensación de llenura, indigestión) y salpullidos en la piel que son poco comunes. El
ursodiol posiblemente actúa reemplazando ácidos biliares hidrofóbicos producidos

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endógenamente con ursodeoxicolato, un ácido biliar hidrofílico y relativamente poco
tóxico.

Desafortunadamente, el ursodiol no previene la progresión de la cirrosis biliar primaria y la


única cura es el transplante de hígado. Los resultados del transplante de hígado en la CBP
son excelentes, teniendo una tasa de supervivencia mayor que la que se da en transplantes
en otras formas de enfermedad hepática terminal. La recurrencia de CBP después del
transplante de hígado ha sido reportada pero es poco común, y la enfermedad recurrente es
muy poco progresiva. Otras terapias como glucocorticoides, cochicina, metotrexato,
azatioprina, ciclosporina y tacrolimus se han reportado como efectivos en casos pequeños,
pero no han demostrado efectividad en estudios debidamente controlados. (3)

El alivio de los síntomas es también parte importante en el manejo de la CBP. Como se


mencionó anteriormente, el ursodiol puede ser útil para el control de los síntomas y le da
sensación de bienestar al paciente. Aunque el mecanismo del prurito no es del todo claro, la
colestiramina, resina secuestrante de ácidos biliares, puede ser útil en dosis de 8 a 12 g/d
para disminuir el prurito y la hipercolesterolemia. La rifampicina, antagonistas opiáceos,
ondasetron plasmaferesis y luz ultravioleta han sido probados para el control del prurito,
pero han tenido resultados variables. La esteatorrea puede ser reducida con dieta baja en
grasa y sustitución de triglicéridos de cadena mediana por triglicéridos de cadena larga.
Las vitaminas liposolubles A y K deben ser administradas vía parenteral a intervalos
regulares para prevenir o corregir la ceguera nocturna y la hipoprotombinemia
respectivamente. (1,3)

Una parte importante del tratamiento de la CBP y de cualquier enfermedad colestática


hepática es el asesoramiento y tratamiento de la osteoporosis y la osteomalasia. Los
pacientes deben ser monitoreados periódicamente por densiometría ósea y deben ser
tratados según sea necesario con suplementos de calcio, estrógeno y/o bifosfonatos. (3)

• CIRROSIS BILIAR SECUNDARIA

GENERALIDADES

La cirrosis biliar secundaria aparece como consecuencia de la obstrucción prolongada,


parcial o total del conducto colédoco y de sus ramas principales. En los adultos, las causas
principales de obstrucción son las estenosis postoperatorias o los cálculos, sobre los que se
inserta con frecuencia una colangitis infecciosa. La pancreatitis crónica puede originar
constricción de la vía biliar y cirrosis secundaria. También los pacientes con pericolangitis
o colangitis esclerosante idiomática pueden presentar una cirrosis biliar secundaria. En los
niños, la atresia biliar congénita y la fibrosis quística son causas frecuentes de cirrosis biliar
secundaria. Los quistes del colédoco que no son detectados pueden ser también una causa
rara de la enfermedad. (2)

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SIGNOS Y SÍNTOMAS

Los síntomas y signos de la cirrosis biliar secundaria son similares a los de la CBP. La
ictericia y el prurito suelen ser los rasgos predominantes. Además, son típicos la fiebre, el
dolor en el cuadrante abdominal superior derecho, o ambos, como reflejo de accesos de
colangitis o de cólico biliar. Las manifestaciones de hipertensión portal se producen sólo en
casos avanzados. (2)

La progresión de los cambios histológicos en la colestasis crónica ha sido bien


caracterizada. La degeneración del hepatocito con la formación de rosetas celulares y
proliferación ductular pueden ser seguidos de necrosis inflamatoria biliar y fibrosis
periductal temprana. La extravasación de la bilis de los conductos biliares interlubulillares
en zonas de necrosis periportal da lugar a la formación de “lagos biliares” rodeados por
células pseudoxantomatosas cargadas de colesterol. Al igual que otras formas de cirrosis
finamente granular. En general, se precisan de 3 a 12 meses de obstrucción biliar para
originar la cirrosis. (2,5)

TRATAMIENTO

La eliminación de la obstrucción biliar mediante cirugía o técnicas endoscópicas es el


componente más importante de la prevención y tratamiento de la cirrosis biliar secundaria.
La descompresión eficaz de la vía biliar mejora significativamente los síntomas y las
perspectivas de supervivencia, incluso en pacientes con cirrosis ya establecida. Cuando no
es posible aliviar la obstrucción, como ocurre en la colangitis esclerosante, el tratamiento
antibiótico puede ser eficaz a corto plazo para controlar la sobreinfección o, administrado
de forma continua, como profilaxis de los accesos recurrentes de la colangitis ascendente.
Si no se elimina la obstrucción, se produce una evolución progresiva hacia la cirrosis
avanzada y sus manifestaciones terminales. (2,3)

PRINCIPALES SECUELAS DE LA CIRROSIS

La evolución clínica de los enfermos con cirrosis avanzada se ve complicada habitualmente


por una serie de secuelas importantes de la etiología de la hepatopatía subyacente. Estas
complicaciones son la hipertensión portal y sus consecuencias (p. ej. varices esofágicas y
esplenomegalia), ascitis, encefalopatía hepática, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome
hepatorrenal y carcinoma

• Hipertensión Portal

Definición y patología

La circulación portal es un sistema de baja presión (<10 mm Hg) formado por el drenaje
venoso desde las vísceras intraperitoneales, incluyendo el tracto gastrointestinal luminal,
vejiga y páncreas. Como el sistema venoso portal carece de válvulas, la resistencia al flujo
en cualquier punto situado entre el corazón y los vasos esplácnicos se traduce en la
transmisión retrógrada de un aumento de presión. (2,5)

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La hipertensión portal ocurre cuando la presión venosa portal excede a la presión en las
venas abdominales no portales (p. ej. vena cava inferior) en al menos 5 mm Hg; venas
colaterales del sistema portal aparecen por un esfuerzo para equilibrar presiones entre estos
dos sistemas venosos. Estas venas colaterales, o várices, se desarrollan más comúnmente
en el esófago y en el estómago proximal y pueden causar sangrados clínicamente
significativos. La hemodinámica portal también puede llevar al desarrollo de ascitis y
contribuye a la encefalopatía hepática. (5)

El aumento de las resistencias puede producirse a tres niveles diferentes en relación con los
sinusoides hepáticos: 1) presinusoidal; 2) sinusoidal, y 3) postsinusoidal. La obstrucción en
el compartimiento puede estar fuera de los límites anatómicos del hígado (p. ej. trombosis
de la vena porta) o en su interior pero en un nivel funcional a los sinusoides hepáticos, de
modo que el parénquima hepático no queda expuesto al aumento de presión venosa (p. ej.
esquistosomiasis). La obstrucción postsinusoidal puede localizarse también fuera del
hígado, en las venas suprahepáticas, la vena cava inferior, o bien, con menor frecuencia,
dentro del hígado.

Cuando la cirrosis se complica con hipertensión portal, el aumento de la resistencia suele


ser sinusoidal. La hipertensión portal puede ser también consecuencia de un aumento en el
flujo sanguíneo (p. ej. esplenomegalia gigante o fístulas arteriovenosas), pero la escasa
resistencia al flujo de salida que ofrece el hígado normal hace que esta eventualidad raras
veces constituya un problema clínico. (2)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Las principales manifestaciones clínicas de la hipertensión portal son la hemorragia por


várices gastroesofágicas, la esplenomegalia con hiperesplenismo, la ascitis, la encefalopatía
hepática aguda y crónica, y algunas manifestaciones de disfunción hepática como
coagulopatía o infección. Todos estos trastornos están relacionados, al menos en parte,
con la aparición de derivaciones colaterales portosistémicas.
Los lugares donde se desarrolla preferentemente el flujo colateral son las venas perirrectales
(hemorroides), la unión cardioesofágica (varices esofagogástricas), el espacio
retroperitoneal y el ligamento falciforme del hígado. (2)

TRATAMIENTO

Aunque habitualmente se orienta hacia las complicaciones específicas de la hipertensión


porta, en ocasiones se intenta disminuir la presión dentro de ese sistema venoso. El bloqueo
beta-adrenérgico con propanolol o nadolol disminuye la presión portal gracias a su efecto
vasodilatador sobre el sistema venosos portal, además de por la disminución del gasto
cardiaco. Este tratamiento se ha mostrado eficaz tanto para prevenir las primeras
hemorragias por várices como las posteriores. (2)

Como se mencionó anteriormente, el tratamiento con beta bloqueadores no selectivos como


el propanolol, ya sea sólo o en combinación con mononitrato de isisorbide son eficaces en

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la reducción de la presión portal y del riesgo de sangrado de várices esofágicas en pacientes
cirróticos. En este caso la reducción en la presión portal generalmente es pequeña.

Recientemente, se ha propuesto el uso de antagonistas selectivos del receptor de


angiotensina II. Se cree que el losartán o alguno de sus análogos pueden ser efectivos en la
disminución de la presión portal sin tener muchos efectos adversos; aunque aún su uso se
cuestiona debido a sus efectos sistémicos, particularmente sobre la presión arterial. En un
estudio realizado por Debernardi, et al. se utilizó irbesartán en una dosis de 300 mg una vez
al día. La droga mostró una disminución en la presión portal relativamente significativa,
que fue mayor a la mostrada por beta bloqueadores, y presentó también cierta disminución
en el riesgo de sangrado por várices esofágicas, aunque no en un porcentaje significativo. El
efecto que puede tener esta droga sobre la presión portal puede ser mediado en parte, por
una vasoconstricción secundaria a la reducción en la presión sanguínea. El hecho que se
descubriera que el irbesartán tuviera un marcado efecto sobre la presión arterial del paciente
se encuentra todavía bajo análisis, ya que en estudios anteriores con losartán, no se asoció
éste con hipotensión arterial. (7)

• Hemorragia por Várices Esofágicas

La hemorragia por várices gastroesofágicas es frecuentemente la complicación inicial de la


hipertensión portal. Con menor frecuencia, la hemorragia por várices ocurre desde otros
sitios de las venas porto-sistémicas colaterales, incluyendo duodeno, recto, o sitios de previa
cirugía abdominal. (5)
La hemorragia por várices esofágicas típicamente ocurre como una hematemesis indolora
masiva o una melena con mínimo dolor abdominal. Los signos acompañantes oscilan
desde una taquicardia postural ligera hasta un shock intenso, en función de la cantidad de
sangre perdida y el grado de hipovolemia. (5,2)
En los pacientes con várices, los factores de riesgo relacionados con un aumento en las
probabilidades de sangrado incluyen: 1) tamaño de la várice; 2) signos endoscópicos
conocidos como puntos rojos rodeando la várice, los que parece que representan
hemorragias en la pared venosa; 3) disfunción hepática con ascitis o ictericia. (5)
Como los pacientes con várices pueden sangrar por otras lesiones gastrointestinales, es
importante descartar otras fuentes de hemorragia, incluso en aquellos pacientes que ya
habían sangrado por várices. (2)

TRATAMIENTO

La hemorragia por várices es una situación de emergencia que pone en peligro la vida del
paciente. La determinación rápida del volumen de sangre perdido y su reposición intensiva
para mantener el volumen intravascular son medidas prioritarias sobre la práctica de
exploraciones diagnósticas o de intervenciones más específicas para detener la hemorragia.
Es importante aportar factores de coagulación mediante la administración de plasma fresco
o congelado en aquellos pacientes con coagulopatía.
Alrededor de la mitad de los episodios de hemorragia por várices cesa espontáneamente,
aunque el peligro de nuevas hemorragias es muy elevado. El tratamiento médico de la
hemorragia aguda por várices se basa en el empleo de vasoconstrictores (vasopresina o

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somatostatina), el colapso de las várices mediante una sonda de balón en el esófago y la
esclerosis endoscópica de las várices (escleroterapia) o ligadura endoscópica de las várices
y bloqueo beta adrenérgico. La inyección intravenosa de vasopresina a una velocidad de
0.1 a 0.5 unidades por minuto produce una vasoconstricción generalizada que reduce el
flujo sanguíneo del árbol venoso portal. Se logra el control de la hemorragia hasta en el
80% de los casos, pero en más de la mitad de las ocasiones, la hemorragia recidiva al
reducir o suspender la administración de vasopresina. Además, el tratamiento con
vasopresina puede complicarse con diversos efectos colaterales graves, tales como isquemia
miocárdica y del aparato gastrointestinal, insuficiencia renal aguda e hiponatremia. Parece
que la administración simultánea de vasodilatadores, como nitroglicerina en infusión
intravenosa o dinitrato de isosorbide por vía sublingual, puede aumentar la eficacia de la
vasopresina y reducir sus complicaciones. La somatostatina es también un vasodilatador
esplácnico directo. En algunos estudios, este péptido, administrado en una dosis de choque
de 250 µg seguida de una infusión continua de 250 µg/hora, se ha mostrado tan eficaz como
la vasopresina. (2)

La administración de un análogo de somatostatina, como lo es el octreótido, administrado


como bolo intravenoso de 50 µg seguidos por una infusión continua de 50 µg por hora por 5
días ha mostrado ser efectiva en el control del sangrado, es bien tolerado y disminuyó en
forma significativa los requerimientos de transfusión por un período de tres días, que fue lo
que duró el estudio; aunque se concluyó que estos análogos de somatostatina deben ser
administrados por este período de tiempo. El vapreótido es un análogo sintético de
somatostatina, es un octapéptido cíclico que posee alta afinidad por los receptores de
somatostaina subtipo 2 y 5, y alguna afinidad por el subtipo 4 que posee una vida media
más larga que la hormona original. (8)

La intervención endoscópica debe emplearse, siempre que se disponga de ella, como


tratamiento de elección para el control inmediato de la hemorragia. Un método bastante
utilizado es la esclerosis endoscópica de las várices. Esta técnica consiste en la inyección de
uno de los diversos productos esclerosantes existentes (p. ej, morruato sódico) a través de
un catéter con una aguja en su extremo que se introduce a través del endoscopio. Tras
comprobar endoscópicamente que las várices son la fuente probable de la hemorragia, la
“escleroterapia” controla la hemorragia aguda hasta en el 90% de los casos. Además,
pueden realizarse sesiones repetidas de escleroterapia hasta que se obtienen todas las
várices, con el objetivo de prevenir la recidiva de la hemorragia. (2)
La inyección endoscópica con trombina bovina es simple y parece que es altamente efectiva
en el control del sangrado. Este tratamiento también previene el sangrado 72 horas después
del primero en un 94% de los pacientes, y después de 6 semanas en un 74 % de los mismos.
Estos resultados son mayores que los obtenidos con la ligadura o en la escleroterapia con
etanolamina que no pueden controlar el sangrado hasta en un 20% de los casos. La
trombina va a coagular el fibrinógeno de la sangre en forma directa, sin necesidad de una
agente fisiológico intermediario. El problema que se presenta es que no va a ser efectivo en
pacientes con niveles bajos de fibrinógeno. (10)

La eficacia de los bloqueadores betaadrenérgicos en el tratamiento de la hemorragia aguda


por várices está limitada por la hipotensión secundaria a la hipovolemia. Sin embargo,

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diversos estudios indican que pueden ser útiles para reducir el riesgo de hemorragia
gastrointestinal alta recurrente en los enfermos con hipertensión portal. Además, el
tratamiento profiláctico con propanolol o nadolol en enfermos con várices grandes que
nunca han sangrado puede reducir la incidencia de hemorragia y prolongar la supervivencia.
Los enfermos con hipertensión portal en los que no haya contraindicaciones específicas
deben ser tratados con propanolol en las dosis necesarias para reducir la frecuencia cardiaca
en reposo en un 25%. En enfermos cirróticos, el propanolol puede prevenir también la
hemorragia recidivante que se produce a consecuencia de la hipertensión portal grave. (2)

• Esplenomegalia

La esplenomegalia congestiva es frecuente en los pacientes con hipertensión portal grave.


En raras ocasiones, una esplenomegalia masiva originada por una enfermedad extrahepática
puede producir hipertensión portal, debido al aumento del flujo en la vena esplénica.
Aunque la esplenomegalia suele ser asintomática, puede ser muy grande y contribuir a la
trombocitopenia o pancitopenia de la cirrosis. La esplenomegalia asociada a la a
hemorragia por várices que aparece en ausencia de cirrosis debe sugerir la posibilidad de
que exista trombosis de la vena esplénica.

Por lo general, la esplenomegalia no requiere tratamiento específico, aunque el crecimiento


masivo del bazo puede hacer necesario efectuar esplenectomía cuando se establece un
cortocircuito quirúrgico. (2)

• Ascitis

El desarrollo de ascitis constituye la complicación más frecuente en los pacientes con


cirrosis hepática. Aproximadamente el 75% de estos enfermos desarrolla uno o varios
episodios de ascitis durante el curso de la enfermedad. (6)
La ascitis consiste en la acumulación de un exceso de líquido en el interior de la cavidad
peritoneal. Es más frecuente en pacientes con cirrosis o con otras enfermedades hepáticas
graves, pero hay más enfermedades que pueden provocar la acumulación de líquido
ascítico, ya sea un exudado o un trasudado. (2)
Las causas no hepáticas de ascitis son la retención generalizada de líquido asociada a una
enfermedad sistémica (p. ej., insuficiencia cardiaca, síndrome nefrótico, hipoalbuminemia
intensa, pericarditis constrictiva) y los trastornos intraabdominales (p. ej., carcinomatosis,
tuberculosis, peritonitis). En ocasiones el hipotiroidismo ocasiona una ascitis intensa, y la
pancreatitis produce raras veces grandes cantidades de líquido (ascitis pancreática). Los
pacientes con insuficiencia renal, en especial los que están en hemodiálisis, presentan
ocasionalmente líquido intraabdominal sin explicación conocida. (1)

Patogenia

La acumulación de líquido ascítico traduce una situación de exceso de sodio y agua en el


conjunto del organismo, pero el acontecimiento que desencadena este desequilibrio no es
bien conocido. Se han propuesto tres teorías. La teoría del “llenado insuficiente” sugiere
que la alteración inicial es el secuestro de líquido en el lecho esplácnico debido a la

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hipertensión portal y a la subsiguiente disminución del volumen sanguíneo circulante
eficaz. De acuerdo con esta teoría, un descenso evidente en el volumen intravascular
(defecto de llenado) es detectado por el riñón, el cual responde reteniendo sal y agua. La
teoría del “rebosamiento” sugiere que la alteración fundamental consiste en una retención
de agua y sal por el riñón en ausencia de reducción de volumen. Se ha propuesto una
tercera teoría, la hipótesis de la vasodilatación arterial periférica, para explicar la
constelación constituida por hipotensión arterial y un aumento del gasto cardíaco junto con
concentraciones elevadas de sustancias vasoconstrictoras que se detectan habitualmente en
los enfermos con cirrosis y ascitis. Una vez más, se considera que la retención de sodio es
secundaria al llenado arterial insuficiente, pero éste sería consecuencia de un aumento
desproporcionado del compartimiento intravascular por vasodilatación arteriolar en lugar de
deberse a una disminución del volumen intravascular. De acuerdo con esta teoría, la
hipertensión portal origina vasodilatación arteriolar esplácnica que a su vez genera un
llenado insuficiente del espacio vascular arteriolar y un estímulo mediado por
barorreceptores del sistema renina-angiotensina, de la actividad del simpático y de la
liberación de hormona antidiurética.
(2)

Figura # 12. Múltiples factores implicados en le desarrollo de la ascitis. Los conceptos actuales sugieren
que el factor desencadenante puede ser la retención primaria de sodio (rebosamiento), la disminución del
volumen intravascular (llenado suficiente) o la vasodilatación arteriolar. Tomado de (2)

La hipertensión portal juega un papel muy importante en la formación de ascitis mediante


una elevación en la presión hidrostática en el lecho capilar esplácnico. La hipoalbuminemia
y una presión oncótica plasmática reducida también favorecen la extravasación de líquidos
desde el plasma hasta la cavidad peritoneal, por lo que la ascitis es poco común en pacientes
con cirrosis, a menos que existan hipertensión e hipoalbuminemia. (3)

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Cuando la hipertensión portal es moderada, el trastorno hemodinámico sistémico
ocasionado por la vasodilatación arteriolar esplácnica se corrige a través de períodos
transitorios y clínicamente indetectables de retención renal de sodio y agua. El líquido
retenido por los riñones se mantiene en el compartimiento intravascular, aumenta el
volumen plasmático y el gasto cardíaco, rellena el árbol vascular arterial dilatado, suprime
los estímulos que activan los sistemas vasoactivos endógenos y normaliza la excreción renal
de sodio y agua. Estos trastornos se presentan en los pacientes con cirrosis hepática
compensada. Los pacientes cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal representan un
estadio más avanzado. En este momento el aumento del gasto cardiaco y del volumen
plasmático secundario a la retención renal de sodio y agua no es por más tiempo suficiente
para mantener la homeostasis circulatoria. La progresión de la enfermedad hepática
determina una vasodilatación arteriolar esplácnica más intensa y un aflujo de sangre al
territorio portal más alto, lo cual, por una parte, agrava el trastorno hemodinámica sistémico
y, por otra, aumenta la presión portal. Este último trastorno, junto con una más que
probable alteración al coeficiente de permeabilidad capilar, secundaria a la vasodilatación
arteriolar esplácnica, determina la extravasación del líquido en la cavidad peritoneal,
impidiendo que el líquido retenido en los riñones produzca una adecuada expansión del
volumen extravascular. (6)

Factores renales también juegan un importante papel en el desarrollo de ascitis. Los


pacientes con ascitis no son capaces de excretar la carga de agua de una forma normal.
Tienen una reabsorción de sodio elevada en los túbulos proximal y distal, siendo en el distal
debido a un aumento en la actividad de la renina plasmática y a un hiperaldosteronismo
secundario. La insensibilidad al péptido atrial natriurético, que generalmente se encuentra
presente en grandes cantidades en pacientes con ascitis y cirrosis, puede ser un factor
contribuyente en algunos de ellos. Esta insensibilidad ha sido documentada en aquellos
pacientes con una falla severa en la excreción de sodio, quienes, típicamente exhiben
presión arterial baja y una hiperactividad en sistema renina-aldosterona. (3)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Una ascitis masiva puede causar molestias abdominales inespecíficas y disnea, pero
cantidades menores suelen ser asintomáticas. En los casos avanzados el vientre está
distendido, el ombligo está plano o evertido. La exploración clínica diferencia
habitualmente la ascitis de la obesidad, la distensión gaseosa, el embarazo o los tumores
ováricos y otras manifestaciones intraabdominales, pero en ocasiones pueden requerirse
métodos de imagen o paracentesis diagnóstica.

La ascitis cirrótica, especialmente en los alcohólicos, llega a veces a infectarse en un origen


manifiesto (peritonitis bacteriana espontánea). El diagnóstico clínico puede ser difícil,
porque el líquido enmascara los signos de peritonitis. La supervivencia depende de un
tratamiento antibiótico enérgico temprano. (1)

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TRATAMIENTO

Se debe realizar una búsqueda exhaustiva de factores precipitantes en pacientes con un


reciente desarrollo o empeoramiento de la ascitis, por ejemplo para identificar un consumo
excesivo de sal, incumplimiento de la medicación, infección superpuesta, agravamiento de
la enfermedad hepática, trombosis de venas portales, o desarrollo de carcinoma
hepatocelular.
A la hora de realizar la paracentesis, se debe extraer una cantidad pequeña de líquido (<200
mL) y debe ser examinado para buscar evidencia de infección, tumor u otras posibles
causas y complicaciones de la ascitis. La intervención terapéutica se encuentra indicada
para prevenir las potenciales complicaciones y para controlar el avance progresivo de la
ascitis, que puede llegar a ser suficientemente pronunciada como para causar
inconformidad física. El propósito de la terapia es la pérdida de no más de 1.0 kg/d si se
encuentran presentes ascitis y edema periférico, y no más de 0.5 kg/d en los pacientes solo
con ascitis.

Figura # 13: Abordaje del paciente con ascitis [y peritonitis bacteriana espontánea (SBP)]. PMN,
leucocitos polimorfonucleares; TIPS, desvío portosistémico transyugular intrahepático; UNa, sodio
urinario; Uk, potasio urinario; BUN, urea nitrógeno sanguínea.

El reposo en cama y la restricción del sodio en la dieta son los pilares principales del
tratamiento. Una dieta con 800 mg de sodio (2 g de NaCl) es frecuentemente adecuada
para inducir un balance negativo de sodio y permitir la diuresis. La respuesta a la
restricción de sal se da más comúnmente en la ascitis de reciente desarrollo, en la
enfermedad hepática subyacente es reversible. Un factor predisponerte puede ser corregido,

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el paciente va a tener una alta excreción urinaria (>25 mmol/d) y una función renal normal.
La restricción de fluidos en aproximadamente 1000 mL/d hace muy poco en la ayuda a la
diuresis pero puede ser necesario para corregir la hiponatremia. Si la restricción de sal por
sí sóla falla en la producción de diuresis y pérdida de peso, se deben prescribir diuréticos.
Debido al papel del hiperaldosteronismo favoreciendo la retención de sal, la
espironolactona y otros diuréticos que actúen sobre el túbulo distal (triamtereno,
amilorida) son las drogas de elección. Estos agentes también se prefieren debido a su suave
acción y sus propiedades desplazantes del potasio. La espironolactona se administra
inicialmente en una dosis de 100 mg por día se aumenta según sea necesario en 100 mg/d
por cada varios días hasta una dosis máxima que no debe exceder los 400 mg/d. Se puede
obtener una indicación de la dosis mínima efectiva de espironolactona mediante un
monitoreo de las concentraciones de electrolitos en orina para un aumento en el sodio y una
caída en los niveles de potasio, reflejando la inhibición competitiva de la aldosterona. El
desarrollo de azotemia o hiperkalemia puede ser dosis limitante o hasta debido a una
disminución en la cantidad de este medicamento. En algunos pacientes, la diuresis no
puede ser iniciada a pesar de estar administrando las dosis máximas de agentes que actúen
sobre el túbulo distal (p. ej., 400 mg de espironiolactona) debido a la ávida absorción de
sodio por parte del túbulo proximal. En este caso, se deben agregar de forma cuidadosa al
régimen, diuréticos más potentes y de acción más próxima (furosemida, tiazida y ácido
etacrínico).

La combinación de espironolactona con furosemida (40 u 80 mg/d) es usualmente


suficiente para iniciar la diuresis en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, una terapia
más agresiva debe ser utilizada con extremo cuidado para evitar depleción de volumen,
azotemia e hipokalemia, lo cual podría llevar a encefalopatía.

En algunos pacientes con ascitis pronunciada, particularmente aquellos que requieran


hospitalización, la paracentesis de gran volumen ha demostrado ser un abordaje efectivo y
menos costoso para el manejo inicial del paciente, que el reposo y tratamiento diurético
convencional. En este sistema, el líquido ascítico es removido por una cánula peritoneal
utilizando técnicas estrictamente asépticas y monitoreando las funciones hemodinámicas y
renales. Esto puede ser logrado en una sola sesión. Se debe instaurar una terapia de
mantenimiento en conjunto con restricción del sodio para evitar ascitis recurrente. (3)

• Peritonitis Bacteriana Espontánea (PBE)

Los pacientes con cirrosis y ascitis pueden desarrollar peritonitis bacteriana aguda sin una
fuente primaria de infección obvia. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada son

especialmente susceptibles a una PBE. El líquido ascítico de estos pacientes contiene


especialmente bajas concentraciones de albúmina y otras proteínas opsónicas, que
normalmente pueden suministrar cierta protección contra bacterias. Aunque los pasos
determinantes en la patogénesis de la PBE aún no se han dilucidado, está claro que la
mayoría de las bacterias que contribuyen en el PBE derivan del intestino y eventualmente
son esparcidas hacia el líquido ascítico por vía hemática después de su migración a través
de la pared intestinal y su paso a los linfáticos. Las manifestaciones clínicas pueden incluir
fiebre intensa, escalofríos, dolor abdominal generalizado, y raramente, sensibilidad

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abdominal de rebote. Sin embargo, los síntomas clínicos pueden ser mínimos, y algunos
pacientes manifiestan solamente ictericia o encefalopatía en ausencia de quejas
abdominales localizadas. Un conteo leucocítico en el fluido ascítico de más de 500
células/L (con una proporción de leucocitos polimorfonucleares de >50%) o más de 250
leucocitos polinmorfonucleares debieran sugerir la posibilidad de peritonitis bacteriana. La
presencia de más de 10,000 leucocitos por litro, múltiples organismos, o la inhabilidad para
mejorar después de una terapia por 48 horas sugieren que la peritonitis puede ser secundaria
una infección en alguna otra parte del cuerpo.

TRATAMIENTO

La terapia empírica con ceftriaxona o ampicilina y un aminoglicósido debe ser iniciada


cuando se da la primera sospecha en el diagnóstico, debido a que en la mayoría de los casos
se pueden encontrar bacilos entéricos gram-negativos; con menor frecuencia, la infección
puede ser causada por neumococos y otras bacterias gram-positivas. La cefotaxima es
preferible debido a su menor índice de toxicidad renal. La terapia antibiótica específica
puede ser seleccionada una vez que el agente infeccioso ha sido identificado. La terapia
generalmente se administra por un período de 10 a 14 días, aunque un estudio controlado ha
sugerido que un régimen antibiótico intravenoso de 5 días puede ser igual de efectivo
cuando se repite parecentesis a las 48h, lo cual demuestra una caída en el recuento ascítico
de polimorfonucleares de más de un 50% y cultivos negativos.

Mientras que la terapia antibiótica apropiada es usualmente efectiva en el tratamiento de un


episodio de PBE, los episodios recurrentes son relativamente comunes; ya que dentro del
primer año después del primer episodio, cerca del 70% de los pacientes experimentan una
recurrencia. El riesgo de recurrencia refleja el papel predisponerte de la enfermedad
hepática subyacente avanzada que contribuyó al desarrollo del primer episodio de PBE.
Estudios recientes han demostrado que la terapia profiláctica de mantenimiento con
norfloxacina (400 mg/d) puede reducir la frecuencia de las PBE recurrentes. Este agente se
supone que causa una descontaminación selectiva del intestino, eliminando gran cantidad de
bacilos aerobios gram-negativos. El trimetoprim-sulfametoxazol por 5 días a la semana
también ha demostrado ser efectivo. (3)

• Síndrome Hepatorrenal

GENERALIDADES

El síndrome hepatorrenal es una seria complicación en los pacientes con cirrosis y ascitis y
se caracteriza por azotemia severa con una ávida retención de sodio y oliguria en ausencia
de causas específicas de insuficiencia renal. La causa exacta para este síndrome aún no está
clara, pero parece que una alteración en la hemodinámica se encuentra envuelta. Los
riñones se encuentran estructuralmente intactos, y el análisis de orina y la pielografía
generalmente se encuentran normales. Hay indicaciones de que un desbalance en algunos
metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas y tromboxano) podría jugar un papel
importante en la patogenia.

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SIGNOS Y SÍNTOMAS

La azotemia severa, hiponatremia, oliguria progresiva e hipotensión son los signos


cardinales del síndrome hepatorrenal. Este síndrome, distinto a la azotemia prerrenal, puede
ser precipitado por sangrado gastrointestinal severo, sepsis, o repetidos intentos de diuresis
o paracentesis. La nefrotoxicidad de ciertas drogas cabe también a considerar,
particularmente en pacientes que han recibido agentes como aminoglicósidos o medios de
contraste. El diagnóstico reside en el hallazgo de un nivel elevado de creatinina sérica (>1.5
g/dL) que no mejora con expansión del volumen o retirada de diuréticos, junto con un
sedimento urinario destacable.

TRATAMIENTO

El tratamiento generalmente es poco efectivo, aunque algunos pacientes con hipotensión y


volumen plasmático disminuido pueden responder a infusiones con albúmina con poca sal,
y la expansión del volumen se
debe realizar con cuidado para evitar la precipitación de sangrado varicoso. La terapia
vasodilatadora, que incluye infusiones intravenosas de dopamina en dosis bajas no es
efectiva. En los pacientes apropiados, el tratamiento de elección para el síndrome
hepatorrenal es el transplante de hígado. (3)

• Encefalopatía Hepática

GENERALIDADES

La encefalopatía hepática es un complejo síndrome neuropsiquiátrico caracterizado por


desórdenes en la conciencia y en el comportamiento, cambios en la personalidad, signos
neurológicos fluctuantes, asterixis, cambios encefalográficos distintivos. La encefalopatía
puede ser aguda y reversible o crónica y progresiva. En los casos severos, pueden ocurrir
coma irreversible y muerte. Los episodios agudos pueden recurrir con frecuencia variable.
(3)

La causa específica de la encefalopatía hepática aun no se conoce. Los factores más


importantes en la patogénesis son la disfunción hepatocelular severa y/o las desviaciones
intrahepática y extrahepática de la sangre venosa portal hacia la circulación sistémica de
forma de esta sangre no pasará por el hígado. Como resultado de estos procesos, varias
sustancias tóxicas que son absorbidas desde el intestino no son detoxificadas por el hígado y
llevan a anormalidades en el sistema nervioso central (SNC). El amonio es la sustancia más
comúnmente incriminada en la patogénesis de la encefalopatía. Muchos, pero no todos los
pacientes con encefalopatía hepática presentan niveles elevados de amonio, y la
recuperación de la encefalopatía generalmente se acompaña de una disminución en los
niveles de amonio. Otros compuestos y metabolitos que pueden contribuir el desarrollo de
la encefalopatía incluyen mercaptanos (derivados del metabolismo intestinal de metionina),
ácidos grasos de cadena corta y fenol. Transmisores neuroquímicos falsos (p. ej.,
octopamina), resultando en parte con alteraciones en los niveles de plasma de amino ácidos
aromáticos y de cadena de ramificada también pueden representar un papel importante. Un

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aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a algunas de estas sustancias
puede ser un factor adicional envuelto en la patogénesis de la encefalopatía hepática. (3)

Un aumento en el GABA del SNC va a reflejar una falla en la capacidad del hígado para
extraer eficientemente precursores de aminoácidos o para remover el GABA producido en
el intestino. En apoyo a ésto, también existe evidencia de que las benzodiacepinas
endógenas, que actúan a través del receptor del GABA, también pueden contribuir al
desarrollo de encefalopatía hepática. Esta evidencia incluye el aislamiento de 1,4
benzodiacepinas del tejido cerebral de pacientes con insuficiencia hepática fulminante, así
como la respuesta parcial observada en algunos pacientes y animales de experimentación
después de la administración de flumazenil, un antagonista de benzodiacepinas. Sin
embargo, el inconsistente efecto del flumazenil en los pacientes con encefalopatía, así como
potenciales errores metodológicos en la medición de benzodiacepinas endógenas, excluye la
atribución definitiva a que estas sustancias jueguen un papel en la patogénesis de la
encefalopatía hepática. El hallazgo de una ayuda directa a la cautivación del receptor
GABA por medio del amonio sugiere que varios de los factores mencionados anteriormente
pueden estar funcionando mediante una vía final común para producir la depresión
neuronal de la encefalopatía hepática. Finalmente, la observación de hipersensibilidad en el
ganglio basal por medio de imágenes de resonancia magnética en los pacientes cirróticos
sugiere que la deposición excesiva de manganeso también puede contribuir a la patogénesis
de la encefalopatía hepática. (3)

En los pacientes con cirrosis estable, la encefalopatía hepática generalmente sigue a un


evento precipitante fácilmente identificable. Tal vez, el factor predisponente más común es
el sangrado gastrointestinal, que lleva a un aumento en la producción de amonio y otras
sustancias nitrogenadas, que luego son absorbidas. Similarmente, un aumento en las
proteínas dietéticas puede precipitar la encefalopatía como resultado de un aumento en la
producción de sustancias nitrogenadas por las bacterias colónicas. Problemas
electrolíticos, particularmente alcalosis hipokalémica secundaria al abuso de diuréticos,
paracentesis fuerte o vómito pueden precipitar la encefalopatía hepática. La alcalosis
sistémica causa un aumento en la concentración de amoniaco; siendo éste el único que
puede pasar la barrera hematoencefálica y se acumula en el SNC. La hipokalemia también
estimula de forma directa la producción de amonio. El uso irresponsable de drogas
depresoras del SNC (p. ej., barbituratos y benzodiacepinas) y la infección aguda pueden
activar o agravar la encefalopatía hepática, aunque los mecanismos envueltos aun no están
claros. Otros factores que potencialmente podrían precipitar icluyen superinfección de
hepatitis viral, hepatitis alcohólica, obstrucción del ducto biliar extrahepático, constipación,
cirugía y otras complicaciones médicas concomitantes. (3)

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Tabla # 3. Precipitantes más comunes de encefalopatía hepática

Carga de nitrógeno aumentada


Sangrado gastrointestinal
Exceso de proteína dietética
Azotemia
Constipación
Desbalance electrolítico y metabólico
Hipokalemia
Alcalosis
Hipoxia
Hiponatremia
Hipovolemia
Drogas
Narcóticos, tranquilizantes y sedantes
Diuréticos
Misceláneos
Infección
Cirugía
Enfermedad hepática superimpuesta
Enfermedad hepática progresiva
Desviaciones porto sistémicas

En los pacientes con encefalopatía aguda, las deficiencias neurológicas son completamente
reversibles a partir de la corrección de factores precipitantes y/o mejoramiento de la función
hepática, pero en los pacientes con encefalopatía crónica, las deficiencias pueden ser
irreversibles y progresivas. El edema cerebral frecuentemente se encuentra presente y
contribuye al cuadro clínico y a la mortalidad global en los pacientes con encefalopatía
aguda y crónica. (3)

El diagnóstico de la encefalopatía hepática debe ser considerado cuando se encuentran


presentes tres importantes factores: 1) enfermedad hepatocelular aguda o crónica y/o
desvíos porto-sistémicos colaterales (los últimos pueden ser espontáneos, p. ej., secundario
al hipertensión portal, o quirúrgicos, p. ej., anastomosis portacaja); 2) desórdenes mentales,
que pueden progresar desde olvidar ciertas cosas y confusión hasta estupor y finalmente
coma; 3) combinaciones variantes de signos neurológicos, incluyendo asterixis, rigidez,
hiperreflexia, signos plantares extensores y convulsiones raras. El asterixis (tremor en
forma de aleteo, “aleteo del hígado”) es un movimiento asimétrico sin ritmo en la posición
sostenida de las extremidades, cabeza y tronco. El asterixis es mejor demostrado poniendo

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al paciente a extender sus brazos y flexionar sus manos. El asterixis no es específico,
también se presenta en pacientes con otras formas de enfermedad cerebral metabólica.
Desórdenes en el sueño con reversión de los ciclos sueño/despierto se encuentran dentro de
los primeros signos de la encefalopatía. Alteraciones en la personalidad, en el estado de
ánimo, confusión, deterioro en el cuidado personal y en la escritura, y somnolencia durante
el día son algunos de los signos clínicos de la encefalopatía. El “fetor hepaticus” es un olor
húmedo en el aliento y orina que se cree es debido a mercaptanos, puede notarse en
pacientes con estados variables de encefalopatía hepática. (3)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

El clasificar las etapas de la encefalopatía hepática es generalmente útil para seguir el curso
de la enfermedad y para controlar la respuesta a la terapia. Una clasificación útil se
muestra a continuación. (3)

Tabla # 4. Etapas Clínicas de la Encefalopatía Hepática

Etapa Estado Mental Asterixis EEG

I Euforia o depresión, leve confusión, dificultad +/- Ondas


en el habla, desórdenes del sueño trifásicas

II Letargia, moderada confusión + Ondas


trifásicas

III Marcada confusión, incoherencia al hablar, + Ondas


sueño ligero trifásicas

IV Coma; inicialmente responde a estímulos - Actividad


nixiales, luego no responde Delta

Tratamiento

El reconocimiento temprano y el correcto abordaje terapéutico de la encefalopatía hepática


son esenciales. Los pacientes con encefalopatía hepática aguda severa (Etapa IV) requiere
de las medidas de soporte usuales para el paciente en coma. El tratamiento específico de la
encefalopatía se basa en: (3)
1. Eliminación o tratamiento de los factores precipitantes.
2. Disminución de los niveles sanguíneos de amonio (y otras toxinas) mediante la
disminución de la absorción de proteínas y productos nitrogenados desde el
intestino.
En el establecimiento de sangrado gastrointestinal agudo, la sangre en el intestino debe ser
adecuadamente evacuada con laxantes (y enemas de ser necesario) para disminuir la carga
de nitrógeno. Se deben excluir las proteínas de la dieta, y se debe evitar el estreñimiento.

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La absorción de amonio puede ser reducida mediante la administración de lactulosa, un
disacárido no absorbible que actúa como laxante osmótico. El metabolismo de la lactulosa
por las bacterias colónicas también puede resultar en un pH ácido que favorece la
conversión de amonio a amoniaco que es pobremente absorbido. Adicionalmente, la
lactulosa también puede minimizar la producción de amonio mediante sus efectos directos
sobre el metabolismo de las bacterias. En casos agudos, el jarabe de lactulosa se puede
administrar en una dosis de 30 a 60 mL cada hora hasta que se de la diarrea, luego la dosis
se ajusta (usualmente 15 a 30 mL tres veces al día) de manera que el paciente tenga de dos a
cuatro deposiciones aciosas por día. La
producción de amonio intestinal por parte de las bacterias puede también ser disminuido
con la administración oral de un antibiótico no absorbible como la neomicina (en
concentraciones de 0.5 a 1.0 g cada 6 horas). Sin embargo, aparte de su pobre absorción,
las concentraciones de neomicina en el torrente pueden causar toxicidad renal. Iguales
beneficios pueden ser alcanzados con antibióticos de amplio espectro como el metronidazol.
El uso de agentes como el levodopa, bromocriptiona, keto análogos de aminoácidos
esenciales y formulaciones intravenosas de aminoácidos ricas en especies de cadenas
ramificadas en el tratamiento de la encefalopatía aguda aún no se encuentra demostrado en
el beneficio del cuadro. El flumazenil puede tener algún papel en el manejo de la
encefalopatía hepática precipitada por el uso de benzodiacepinas, en caso de requerir terapia
inmediata. (3)

Figura # 14: Abordaje del paciente con encefalopatía hepática.

La encefalopatía crónica puede ser controlada de manera efectiva con la administración de


lactulosa. El manejo de los pacientes con encefalopatía crónica debe incluir restricción de
proteínas en la dieta (usualmente 60 mg/d) en combinación de dosis bajas de lactulosa o
neomicina. La nefro y ototoxicidad de la neomicina puede ser un factor limitante en
tratamientos a largo plazo. (3)

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• Otras Secuelas de la Cirrosis

Coagulopatía
Los pacientes con cirrosis frecuentemente demuestran una variedad de anormalidades en las
funciones coagulantes celular y humoral. La trombocitopenia puede resultar del
hiperesplenismo. En el paciente alcohólico, puede existir depresión directa de la médula
ósea debida al etanol. Una síntesis proteica disminuida puede llevar a una reducción en la
producción de fibrinógeno (factor I), protombina (factor II) y factores V,VII, IX y X. Una
reducción en los niveles de todos los factores excepto el V puede ser agravado por la
malabsorción concomitante del cofactor vitamina K debido a la colestasis. (3)

En la cirrosis, el factor VII es el primer factor que es eliminado, y debido a su corta vida
media, su reemplazo con plasma generalmente no corrige el elevado tiempo de protombina.
Estudios preliminares sugieren que el reemplazo selectivo con factor VII puede corregir el
tiempo de protombina en pacientes cirróticos. (3)

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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10 edición. Merck and Co. Inc. Ediciones Harcourt S.A.
2. Isselbacher, K.J.; Braunwald, E.; Wilson, J. 1994. Harrison: Principios de Medicina
Interna. 13ava Edición Madrid, España. Interamericanan Mc Graw-Hill.
Volumen I y II.
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10. Przemioslo R. Thrombin is Effective in Arresting Bleeding from Gastric Variceal
Hemorrhage. Dig Dis Sci. 2002; Vol 47 (2): 401-404. IDIS 429940

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LITIASIS BILIAR

GENERALIDADES

La colelitiasis se puede definir como la formación o presencia de cálculos en la vesícula


biliar. Esta es una enfermedad con una prevalencia muy alta a nivel mundial, especialmente
en los países occidentales. Los factores que aumentan la probabilidad de cálculos biliares
son el sexo femenino, la obesidad, el aumento de la edad, el origen étnico indio
norteamericano, una dieta occidental y antecedentes familiares positivos. (1,2)

Los cálculos biliares están compuestos principalmente por colesterol, bilirrubina y sales de
calcio, con una pequeña cantidad de proteínas y otros materiales. En los países occidentales
el colesterol es el principal constituyente de más de tres cuartas partes de dichos cálculos.
(4)

Se distinguen dos tipos de litiasis biliar según su composición, cuya diferenciación no sólo
es importante desde el punto de vista epidemiológico y etiológico, sino también desde el
terapéutico:

• La litiasis de colesterol: representa más del 75% de los cálculos en los países
occidentales y está relacionada con anomalías del metabolismo de las sales
biliares y el colesterol.
• La litiasis pigmentaria: representa el 25% restante y está relacionada con
alteraciones del metabolismo de la bilirrubina. (3)

La mayoría de los pacientes con colelitiasis no presentan síntomas. La litiasis biliar


asintomática (estadio asintomático) es un proceso benigno con una incidencia muy baja de
complicaciones y una nula mortalidad. La litiasis biliar sintomática (estadio sintomático sin
complicaciones), se manifiesta habitualmente por síntomas recurrentes, siendo el dolor o el
cólico biliar el síntoma más característico y útil para el diagnóstico. La llamada dispepsia
biliar (intolerancia a las grasas, flatulencia, digestiones pesadas, etc) no es específica de este
proceso y su desaparición tras la colecistectomía es impredecible. (3)

La colelitiasis puede complicarse (estadio sintomático con complicaciones) con una


colecistitis aguda, una fístula colecistointestinal, una fístula colecisto-coledociana
(síndrome de Mirizzi), o una coledocolitiasis. (3) El colesterol es sumamente insoluble en
agua, dicho compuesto es solubilizado en las micelas de sales biliares y fosfolípidos y en las
vesículas de fosfolípidos, lo que aumenta considerablemente la capacidad transportadora de
colesterol en la bilis. La formación de cálculos o “piedras” en la vesícula está influenciada
por dos factores: la sobresaturación del colesterol en la bilis y la regulación del proceso de
formación de cristales de colesterol monohidratado. (1)

Con respecto a la sobresaturación del colesterol en la bilis, se sabe que es un factor


necesario, pero no único, en la formación de cálculos biliares de colesterol, porque la
sobresaturación es frecuente en la bilis de personas sin cálculos biliares y que se encuentran
en ayunas. (1)

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Con respecto a la regulación del proceso de formación de cristales de colesterol
monohidratado se conoce que en la bilis de la vesícula con propiedades litogénicas (es
decir, propensa a la formación de cálculos) existe una sobresaturación de colesterol y una
nucleación relativamente rápida de los cristales. La interacción dinámica de las fuerzas a
favor y en contra de la nucleación y el crecimiento de cristales en la vesícula biliar
comprenden las acciones de proteínas y apoproteínas específicas, el contenido de mucina y
la estasis de la vesícula biliar. (1)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Los síntomas y manifestaciones clínicas de este padecimiento son variables y van desde un
cuadro completamente asintomático hasta el íleo biliar.

- Colelitiasis asintomática: comprende la mayoría de pacientes con este


padecimento. No hay síntomas definidos. (2)
- Dispepsia biliar: este término se utiliza para describir la asociación de una
serie de síntomas como intolerancia a las grasas, leche y chocolate, náuseas
posprandiales, pirosis, flatulencias y digestiones pesadas. (2)
- Cólico hepático: es el resultado de una obstrucción pasajera del conducto
cístico o del colédoco por un cálculo. Se presenta un dolor intenso,
generalmente continuo, localizado generalmente en el hipocondrio derecho y
el epigastrio, y que en muchas ocasiones irradia a la espalda, escápula y
hombro derecho. El dolor suele durar varias horas y aumenta de forma
gradual. Algunas veces puede aparecer vómito. (2)
- Colecistitis aguda: más del 90% de las colecistitis agudas son secundarias a
litiasis vesicular. Esta se caracteriza por dolor continuo en el hipocondrio
derecho, fiebres, náuseas y vómitos, afección del estado general y, en
ocasiones, palpitación de la vesícula biliar distendida y dolorosa o, por lo
menos, hipocondrio derecho doloroso a la palpitación especialmente en la
inspiración profunda (signo de Murphy). Cuando se infecta el contenido
vesicular (empiema vesicular) se agudizan los síntomas, aparecen signos
de sepsis y puede tener lugar una peritonitis. (2)
- Síndrome coledociano: se presenta cuando los cálculos biliares se hallan en
el colédoco. Estos cálculos pueden permanecer asintomáticos durante largos
periodos de tiempo, o bien al enclavarse en el colédoco terminal pueden
producir dolor biliar, fiebre e ictericia. El dolor biliar de la litiasis de
colédoco es idéntico al cólico hepático de la coleliatis simple. La fiebre
refleja la infección de la vía biliar estásica (colangitis) y suele ir precedida
por escalofríos. La ictericia aparece a las pocas horas del dolor, se acompaña
de coluria e hipocolia, y su intensidad y duración dependen del grado de
obstrucción de la vía biliar por el cálculo. Estos tres síntomas pueden
presentarse juntos (tríada de Charcot), aislados, o bien, combinados de todas
las forma posibles. (2)
- Íleo biliar: Es una manifestación poco frecuente de la litiasis biliar que
aparece en edades avanzadas y con preferencia en el sexo femenino. Un
cálculo, generalmente único y grande, erosiona por decúbito el fondo
vesicular y provoca una fístula colecistoduodenal, a través de la cual el
cálculo pasa a la luz intestinal y progresa por ella, hasta impactarse en un
punto en el que se reduce el calibre (generalmente la válvula ileocecal). (2)

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TRATAMIENTO

El tratamiento puede ser dividido en dos grandes áreas: el tratamiento quirúrgico y el no


quirúrgico.

- Tratamiento quirúrgico:
La recomendación para realizar la colecistectomía está basada en la presencia de 3 factores:
(5)

• Presencia de síntomas que interfieran con la rutina diaria del paciente


• Presencia de una complicación anterior (por ejemplo colecistitis aguda, pancreatitis,
etc).
• Presencia de una condición que aumente el riesgo de complicaciones en el paciente
(por ejemplo la presencia de una vesícula en porcelana o calcificada).

► Colelitiasis sintomática: La colecistectomía es el tratamiento de elección. El dolor


biliar desaparece en más del 90% de los pacientes y los síntomas dispépticos
(aunque de forma más inconstante) lo hacen entre el 45%-75%. Desde su
introducción, la colecistectomía laparoscópica ha ido ganando aceptación y se ha
convertido en la actualidad en el tratamiento de elección de la colelitiasis en la
mayoría de los centros. Sus contraindicaciones formales han ido disminuyendo de
forma rápida y progresiva, y pueden, en la actualidad, reducirse a la existencia de
hipertensión portal grave, cáncer de vesícula y peritonitis. Las contraindicaciones
relativas que obligan a considerar el individualizar la elección de la técnica son: la
colecistitis aguda, las alteraciones de la coagulación, la cirugía previa
supramesocólica y el embarazo. La mortalidad oscila entre el 0-0.07% y la tasa de
complicaciones se sitúa en torno al 5%. Una de las complicaciones más graves es la
lesión quirúrgica de la vía biliar, la cual se presenta en un 0.14-0.5%.
Actualmente, la colecistectomía laparoscópica puede considerarse como el mejor
tratamiento de la colelitiasis desde el punto de vista costo/eficacia, tanto frente a la
colecistectomía abierta como a las otras alternativas no quirúrgicas, con la ventaja
adicional respecto a estas de que carece de recurrencias. (3)
► Colelitiasis asintomática: dado que los cálculos asintomáticos se descubren a
menudo durante la evaluación de otros problemas, se suscita la cuestión de si debe
recomendarse la observación o una colecistectomía programada. Ninguna de las dos
opciones es aplicable en todas las circunstancias. Aunque la evolución natural del
trastorno es impredecible, existe una probabilidad acumulativa (de alrededor de 2%
por año) de que los síntomas se lleguen a presentar. Es importante tener en cuenta
que se debe aplicar inmediatamente el tratamiento si hay sintomatología. (1)

- Tratamiento farmacológico:

El tratamiento farmacológico de la litiasis biliar se basa en reducir la relación


colesterol/sales biliares hasta el punto de que la bilis no esté saturada de colesterol. En esas

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condiciones, el cálculo de colesterol se va disolviendo lentamente hasta que el tamaño
permite su expulsión.
Esto implica los siguientes condicionantes:
1 El tratamiento es efectivo únicamente en cálculos de colesterol (un 80% de
los casos). No lo es en cálculos de pigmentos biliares. La eficacia disminuye
mucho si el cálculo está calcificado.
2 La vesícula debe ser funcional y las vías biliares no deben estar obstruidas.
3 El tiempo de disolución es proporcional al tamaño del cálculo.
La forma tradicional de tratamiento es la administración de ácidos biliares. La introducción
en terapéutica de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina,
etc.) ha proporcionado otro mecanismo para reducir la concentración biliar de colesterol. La
acción es aditiva con los ácidos biliares y se está experimentando con tratamientos
combinados.
En cualquier caso, la aplicación de la litotricia y el perfeccionamiento de las técnicas
quirúrgicas han obligado a replantearse el papel de la terapia farmacológica, que se emplea
ahora más selectivamente de lo que se solía hace unos años.

ACIDOS BILIARES

Se utilizan dos medicamentos de este tipo: el ácido quenodesoxicólico y el ácido


ursodesoxicólico. El mecanismo de acción es diferente pero la eficacia es la misma, ambos
disminuyen el diámetro de los cálculos a un ritmo de 1-2 mm por mes. Los efectos
secundarios del quenodesoxicólico (diarrea dependiente de dosis, elevación de
transaminasas, hipercolesterolemia) son superiores y en consecuencia se prefiere hoy día
utilizar la monoterapia con ácido ursodesoxicólico (10-13 mg/kg/día) o bien un tratamiento
combinado de ambos ácidos (5 mg/kg/día de cada uno).

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Figura # 15. Abordaje de la colelitiasis. Tomado de Miño, G; Naranjo, A. Litiasis Biliar.

El tratamiento debe mantenerse el tiempo necesario para conseguir la disolución completa.


Este tiempo depende del tamaño del cálculo: si el diámetro es menor de 5 mm se disuelve
en un año el 80-90% de las veces. Si el tamaño es mayor se prefiere actualmente
fragmentarlos mediante litotricia. Un cálculo único de hasta 30 mm de diámetro se elimina
en 13-18 meses en un 90% de los casos con la combinación de litotricia con ácidos biliares.
Si la masa total está inicialmente fragmentada en varias piezas el resultado de esta terapia es
menos satisfactorio.

Es conveniente mantener el tratamiento un cierto tiempo tras la eliminación de los cálculos,


pero hay que contar con un porcentaje de recurrencia alto al suspenderlo. Aproximadamente

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el 50% de los pacientes vuelven a tener cálculos a los cinco años, pasado ese tiempo el
riesgo de recaída es muy inferior.

No existe tratamiento preventivo de las recurrencias, pero muchos casos son asintomáticos.
La repetición del tratamiento suele tener el mismo éxito que el inicial.

OTROS TRAMIENTOS

En los pacientes con cálculos biliares, el grado de sobresaturación de la bilis por el


colesterol está directamente relacionado con la proporción de ácido desoxicólico en la bilis.
De acuerdo con esto, se ha estudiado el empleo de metronidazol, un antiinfeccioso con
marcados efectos frente a bacterias anaerobias, ya que es capaz de reducir la cantidad de
ácido desoxicólico biliar, al suprimir el metabolismo bacteriano del ácido cólico,
disminuyendo con ello la litogencidad biliar.
La lactulosa y, posiblemente, el lactitol producen un efecto similar al metronidazol, aunque
a través de un mecanismo diferente. Este tipo de laxantes provocan una acidificación del
colon, lo que reduce la solubilidad del ácido cólico, además de la propia actividad
metabólica de la flora bacteriana presente. Por otro lado, estos laxantes también pueden
acelerar el tránsito intestinal, reduciendo así el tiempo de absorción pasiva.

Algunas observaciones realizadas en pacientes acromegálicos tratados con octreótido,


especialmente predispuestos a la formación de cálculos biliares, indican que estos pacientes
presentan significativamente más bacterias anaerobicas gram-positivas en su colon que el
resto de las personas. Estos pacientes también tienen una mayor capacidad enzimática para
convertir ácido cólico en desoxicólico. De igual manera, presentan una mayor lentitud en el
tránsito colónico, lo cual está relacionado con un aumento del pH y de la solubilidad del
ácido desoxicólico. La cisaprida, que incrementa la velocidad del tránsito intestinal, es
capaz de revertir muchas de estas alteraciones.

TERAPIA DEL TRACTO BILIAR

Colagogos
Son los medicamentos que estimulan la expulsión de la bilis retenida en la vesícula. Este
efecto se consigue provocando la relajación del esfínter de Oddi y/o estimulando la

contracción de la vesícula. Los colagogos pueden ser de acción directa (peptona, sulfato de
magnesio) o bien de acción indirecta (grasas), que inducen la liberación de la hormona
colecistocinina, contractora de la vesícula.
La peptona es una mezcla de polipéptidos y aminoácidos obtenidos por digestión de la
carne, merced a las enzimas pancreáticas y la pepsina.
El sulfato de magnesio relaja el esfínter de Oddi, seguido de una contracción de la vesícula
biliar, probablemente de carácter reflejo.

Coleréticos
Son los medicamentos que aumentan la producción de bilis. Tienen esta propiedad ciertos
ácidos biliares (dehidrocólico, etc.), extractos de plantas (alcachofa, boldo, fumaria) y
algunos productos sintéticos. Aunque las acciones colagoga y colerética son claramente

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evidenciables farmacológicamente, existen dudas sobre si realmente tienen aplicación
aprovechable en la práctica clínica.

Coleréticos de origen vegetal

El boldo (Peumus boldus). Su principio activo es la boldina, alcaloide de estructura


apomórfica. Está considerado como un estimulante digestivo, colerético y colagogo, y se
utiliza como remedio de dispepsias de origen hepatobiliar.
La alcachofa (Cynara scolymus). Su principio activo es la cinarizina; además de
hidrocolerética, reduce los niveles de colesterol plasmáticos y disminuye las lipoproteínas
LDL.
La Fumaria officinalis es otra planta que tiene utilidad como estimulante biliar. Sus
principios activos son flavonoides, los cuales podrían ser responsables de la acción
reguladora de la coleresis. (6)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Beers M y Berkow R (editors). Manual Merck de Diagnóstico y Terapéutica. 1999.


10 edición. Merck and Co. Inc. Ediciones Harcourt S.A.
2. Carey Ch, Lee H y Woeltje K. Manual Washington de Terapéutica Médica. 1999.
10 edición. Masson S.A. España.
3. Miño, G; Naranjo, A. Litiasis Biliar. Disponible en:
www.aeeh.org/trat_enf_hepaticas/c-36.pdf
4. Johnston, D; Kaplan, M. Pathogenesis and Treatment of Gallstones. N Engl. J Med.
1993. 328 (6): 412-421.
5. www. Harrisonsonline.com
6. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT: Base de Datos del
Medicamento y Parafarmacia 2000.

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HEPATITIS

GENERALIDADES

La hepatitis se caracteriza por ser un cuadro de necrosis focal o difusa a nivel de ácidos
hepáticos y consecuente inflamación hepática. La hepatitis puede ser aguda o crónica según
el agente etiológico. (1)
Algunos factores que puede causar hepatitis son: el uso de ciertos medicamentos como
la isoniazida, metildopa, ciertos virus, bacterias y parásitos (amebiasis, paludismo,
toxoplasmosis). (7)
Dentro de los virus que son capaces de ocasionar hepatitis están:
• Virus de la hepatitis A (HVA)
• Virus de la hepatitis B (HVB)
• Virus de la hepatitis C (HVC)
• Virus de la hepatitis D y E (HVD y HVE). (7) (Ver tabla # 2)

Todos los tipos de virus de hepatitis pueden ocasionar la enfermedad aguda, con la
aparición de síntomas y signos como anorexia, fatiga, ictericia. Sin embargo, en muchos
casos la enfermedad es asintomática. Es importante establecer el diagnóstico diferencial
con virus Epstein–Barr, el virus del herpes simple y el citomegalovirus, particularmente en
los pacientes inmunocomprometidos. (7)

SÍNTOMAS Y SIGNOS

La hepatitis se presenta ya sea como una afección leve con síntomas similares al resfriado,
así como una insuficiencia hepática fulminante. (1) En general, se definen tres etapas de la
enfermedad:

Fase prodrómica: Constituye la fase inicial de la enfermedad, puede presentarse de ser


abrupta o insidiosa, con síntomas generales de la hepatitis como: (1,7)
_Anorexia
_Astenia
_Náuseas
_Vómito
_Cefaleas
_Diarrea o estreñimiento
_Sensación de malestar
_Artralgias, mialgias
_Síntoma de vías respiratorias superiores (rinorrea, faringitis)
_Malestar general, mialgias, artralgias
_Fotofobia

Estos síntomas aparecen, por lo general, dos semanas antes de la ictericia. (1,7) En la fase
temprana de la infección aguda pueden manifestarse exantemas, artritis, o enfermedad del
suero y en los fumadores el rechazo hacia el cigarro. (1,7)

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Fase ictérica: Después de 5 a 10 días se presenta ictericia clínica. La ictericia aparece en
la esclerótica o en la piel cuando se alcanzan concentraciones séricas superiores a los 2.5
mg/dl, aunque los niveles séricos pueden aumentar hasta los 20 mg/dl. (3,7)

Fase de convalescencia: Se recupera el apetito, desaparece la ictericia y hay una sensación


creciente de bienestar. Los síntomas generales desaparecen totalmente en el período de
recuperación. La etapa posterior a la ictericia abarca un lapso de 2 semanas hasta 4 meses.
(3,7)
La enfermedad aguda cede al cabo de 2 a 3 semanas. En un 5 a 10 % de los casos, la
enfermedad puede prolongarse, pero menos del 1% presenta un curso fulminante agudo. (7)
Los niveles de las aminotransferasas (AST y ALT) se incrementan de forma apreciable
como resultado de la necrosis y la inflamación hepatocelular. La bilirrubina y la fosfatasa
aumentan, mientras que en una pequeña porción de los pacientes permanecen aumentadas
después de la normalización de las aminotransaminasas. En algunos en pacientes con
hepatitis. Se presenta colectasis. (7) (ver tabla # 1 )
El tratamiento de la hepatitis viral aguda es de soporte: inclusión de suplementos
vitamínicos, vigilancia de los niveles de enzimas hepáticas (AST y ALT) y funciones de
síntesis (bilirrubina, albúmina, tiempo de protrombina). (13)

HEPATITIS CRÓNICA

Es una reacción inflamatoria del hígado, con duración mayor a 6 meses, donde las con
concentraciones de aminotransferasas en suero son anormales. Además tiene datos
histológicos característicos. Los virus de la hepatitis que producen cronicidad son los de
tipo B, C, D. (7,13)

En el tratamiento en la hepatitis crónica se utiliza el interferón alfa 2-b, a dosis de 5


millones de unidades por día ó 10 millones de unidades, tres veces por semana, durante 4
meses. (4,7,14) También se utiliza la lamivudina, un inhibidor de la transcriptasa reversa,
utilizado en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia (HIV), bajo una dosificación de
100 mg al día. (4,14)

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Tabla # 5. Valores normales de enzimas hepáticas (7)

Pruebas Valores normales Ictericia hepatocelular

Bilirrubina : Directa 0.1-0.3 mg / dL Aumentada


Bilirrubina : Indirecta 0.2 a 0.7 mg/ dL Aumentada

Fosfatasa alcalina 30 a 115 UI/ dL Aumentada

ALT 5 a 35 U/ L Aumentada
AST 5 a 40 U/L Aumentada

Albúmina sérica 3.5-55 g/ dL Disminuida

PT INR 1- 1.4 Prolongada

HEPATITIS VIRALES

HEPATITIS A

GENERALIDADES

El virus de hepatitis A pertenece a la familia de los picornavirus y se clasifica dentro del


género de los hepadnavirus. Constituye un virus de tipo RNA de hélice simple que presenta
un diámetro de 27 a 32 nanómetros. Este virus no posee envoltura lipídica, lo que facilita su
movilización vía biliar desde el hígado hacia el intestino. (2,7,9)
La infección con hepatitis A ocurre por:
• Contaminación fecal- oral (los pacientes infectados eliminan el virus por
heces)
• Contaminación de alimentos, mariscos.
• Transmisión interpersonal, la cual se favorece en condiciones de escasos
hábitos de higiene.
• Puede trasmitirse por contacto sexual. (2,12)

La prevalencia de la hepatitis A es baja en zonas como América del Norte (Estados Unidos
y Canadá) y al noreste de Europa. En la zona del Caribe y al sureste de Europa, la
prevalencia es baja, mientras que en América del Sur y Centroamérica, en África, al sureste
Asia, Australia la prevalencia es alta. (6,9) (Ver mapa # 1)

El período de incubación para la hepatitis A es de 15 a 45 días (2 a 7 semanas), para un


promedio de un mes. La etapa de mayor contagio ocurre durante las últimas dos semanas
del período de incubación y una semana después de la aparición de la ictericia. (2, 3)

El antígeno del virus se encuentra en el suero, las heces y el hígado durante la infección
aguda. El anticuerpo IgM se desarrolla al inicio de la infección aguda, específicamente una
semana después del establecimiento de los síntomas de la infección, por lo que funciona
como marcador de la infección aguda. A los 3 meses se observa la concentración máxima
de este anticuerpo, mientras que a los 6 meses la concentración disminuye totalmente.
(1,5)

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El anticuerpo IgG protector, conocido como anti- HVA, se mantiene toda la vida, es un
indicador de exposiciones anteriores y no señala una infección actual. (1,5)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

La enfermedad clínica es leve y generalmente asintomática. Se caracteriza por aumentos y


disminuciones en los niveles de aminotrasferasa. (7) La fase aguda de la infección es
sintomática en la mitad de los pacientes.
El virus de hepatitis A no ocasiona hepatitis crónica, ya que, tras la infección aguda el
virus desaparece. (1,5)

Fase prodrómica: El inicio puede ser abrupto con síntomas generales como:

• Anorexia
• Fiebre
• Dolor abdominal
• Síntoma de vías respiratorias superiores (rinorrea, faringitis )
• Astenia
• Náusea
• Cefaleas
• Diarrea o estreñimiento
• Sensación de malestar
• Artralgias, mialgias
• Malestar general mialgias, artralgias
• Vómito
• Fotofobia. (1,7)
Antes del desarrollo de los síntomas ocurre un pico de eliminación fecal del virus (HVA).
(5)

Fase ictérica: Después de 5 a 10 días se presenta la ictericia clínica. (7)


Fase de convalescencia: Se da la recuperación del apetito, desaparece la ictericia y hay
una sensación creciente de bienestar. (7)
Evolución y complicaciones: La enfermedad aguda cede al cabo de 2 a 3 semanas. La
recuperación completa en la hepatitis A ocurre a las 9 semanas. (7) Las complicaciones de
la enfermedad están: la hepatitis colestásica, con presencia de ictericia y coluria. En casos
de infección crónica el virus permanece en sangre e hígado, por ello el paciente se convierte
en portador crónico. (2)

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Tabla # 6 . Características de los virus de hepatitis.

Características Virus Virus Virus hepatitis Hepatitis D Hepatitis E


hepatitis B Hepatitis A C
Período de 30 a 180 15 a 45 15 a 160 30 a 180 14 a 60
incubación (días) Promedio 60- Promedio 30 promedio 60 a 90 promedio 60 a 90 promedio 40 días
90 días días días días
Transmisión
Fecal –oral
Percutánea Nula Nula Nula +++
Perinatal +++ +++ +++ +++ Nula
Sexual +++ infrecuente +/- + Nula
+++ - +/- ++ Nula
Comienzo +/-
Edad agudo insidioso insidioso o agudo Agudo
adultos agudo niños, Jóvenes, adultos
jóvenes niños, jóvenes jóvenes,adultos,
Profilaxis lactantes, niños adultos
Vacuna hepatitis -
Vacuna Vacuna B
Cronicidad recombinate recombinante
sí sí no

Fuente: Isselbacher, K.J.; Braunwald, E.; Wilson, J. 1994. Harrison: Principios de Medicina Interna. 13ava Edición

HEPATITIS B

GENERALIDADES

El virus de hepatitis B pertenece al grupo de Hepadnaviridae. Tiene un genoma de ácido


desoxirribonucléico (DNA), de doble cadena. Se reconocen tres partículas de hepatitis B
de diferente tamaño, la de mayor tamaño se conoce como partícula de Dane. Todas las
partículas están compuestas por una capa externa de lípidos y carbohidratos que contiene el
antígeno de superficie del virus (HBsAg), así como un núcleo central (core) que contiene
el DNA vírico. En el caso de las partículas de Dane el núcleo también contiene los
antígenos HBcAg y HBeAg. (2)
La hepatitis es asintomática en menos del 10 % de los niños menores de seis años y en
cerca del 50% en los mayores de seis años. (2) Se estima que la hepatitis B ha afectado a
cerca de cuatrocientos millones de personas alrededor del mundo, además de ser la causa
más común de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo. (2,4) (Ver tabla # 6)

Las formas de transmisión de la hepatitis B incluyen:


• Exposición a sangre o derivados o fluidos corporales contaminados
• Perinatal, transmisión neonatal
• Por contacto sexual con portadores
• Equipo médico odontológico infectado
• Uso de agujas contaminadas
• Uso de afeitadoras
• Tras técnicas de tatuajes y perforaciones corporales

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• Pacientes de hemodiálisis
• Personas con trastornos de la coagulación que requieren productos sanguíneos.(2)

De todos estos mecanismos tiene mayor relevancia la transmisión perinatal en zonas de


prevalencia intermedia a alta, ya que más del 89% de los niños infectados pasan a
cronicidad. (2)
La infección por VHD se presenta junto con la hepatitis B. El período incubación de la
hepatitis B y D es de 30 a 180 días. (3)
El diagnóstico de hepatitis B se basa en la presencia de HbsAg, el cual se detecta a las 1 a 7
semanas antes de la aparición de los síntomas clínicos o de la elevación de los niveles de
enzimas hepáticas. (3,12)

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Después de la infección aguda la hepatitits B puede persistir en adultos en 1 a 2 % de los


casos. En pacientes con hepatitis crónica, por infección por hepatitis B durante la infancia,
presentan mayor riesgo de desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma. (2,7)

Fase prodrómica:
El inicio es insidioso con la aparición de síntomas generales de la hepatitis como:
• Anorexia
• Afecciones de vías respiratorias superiores (rinorrea, faringitis )
• Astenia
• Náuseas
• Vómito
• Cefaleas
• Diarrea o estreñimiento
• Sensación de malestar
• Artralgias, mialgias
• Malestar general, mialgias, artralgias
• Fotofobia. (1,7)

Fase ictérica: Después de 5 a 10 días se presenta ictericia clínica. En el caso de la


hepatitis B no complicada, desde la fase ictérica hasta la recuperación total puede
transcurrir un lapso de 3 a 4 meses. (3)

Fase de convalescencia: Se da la recuperación del apetito, la desaparición de la ictericia y


una sensación creciente de bienestar. (7)

Evolución y complicaciones: La enfermedad aguda cede al cabo de 2 a 3 semanas. Con


recuperación completa de la hepatitis B a las 16 semanas. (7)
La hepatitis B aumenta los valores de aminotransferasas. (7)

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La hepatitis crónica por virus B afecta principalmente a hombres. Además, puede ser una
consecuencia de la hepatitis aguda. En la fase inicial hay presencia de antígenos Anti-HBc,
en un 70% de los pacientes y antígenos HBeAg y DNA, lo que implica replicación. (7)

HEPATITIS C

GENERALIDADES

Recientemente, se ha conseguido el clonaje de un virus causante del cuadro de hepatitis


postransfusional y que se ha denominado virus de la hepatitis C. Se trata de un virus de 30
– 60 mm, con una cubierta lipídica y cuyo genoma es un RNA de 10.000 pares de bases.
Presenta similitudes físicas y genómicas con los flavivirus. Por el momento no se ha
podido observar ninguna partícula vírica completa. (16,17)
Existen múltiples subtipos del Virus de la Hepatitis C (VHC) con secuencias de nucleótidos
(genotipos) variados; estos subtipos varían geográficamente y representan un papel en la
virulencia de la enfermedad. El VHC puede también modificar su patrón de nucleótidos
con el tiempo en una persona infectada (cuasi-especies); tendencia que limita el desarrollo
de vacunas. (17)

Se sabe actualmente que el virus de la hepatitis C (VHC) causa la mayoría de los casos de
la entidad que se denominaba antes hepatitis noA-noB (NANB) postransfusionales o
esporádicas. También está implicado en muchos casos de hepatitis crónica, cirrosis
criptogénica y carcinoma hepatocelular no relacionado con el VHB.
La hepatitis crónica C ofrece muy escasa tendencia a la remisión espontánea y, cuando ésta
ocurre, no siempre es definitiva puesto que puede reactivarse después de un período más o
menos prolongado de quiescencia. La transición a la cirrosis se produce en una proporción
sustancial de los pacientes con hepatitis crónica C, que parece incrementarse a medida que
se prolonga la enfermedad. (16)
La infección se adquiere con mucha frecuencia a través de la sangre, ya sea por transfusión
o por uso de fármacos i.v. Puede haber transmisión sexual y vertical de la madre al
lactante. La prevalencia de la hepatitis C, entre pacientes con hepatitis fulminante oscila
entre el 24 y el 44 %. Muchos de estos pacientes presentan formas de hepatitis fulminantes
de inicio tardío con mortalidad importante. (16)

Muy recientemente se ha comprobado que la evolución insidiosa a muy largo plazo de la


hepatitis crónica C, está agravada por la aparición de otra temible complicación, como lo es
el desarrollo de carcinoma hepatocelular. La relación existente entre infección crónica por
el virus C y carcinoma hepatocelular se apoya en la constatación de que alrededor del 70%
de los pacientes cirróticos con hepatocarcinoma presentan anticuerpos anti-VHC, y el
seguimiento prolongado de pacientes con hepatitis crónica demuestra la creciente
frecuencia con que se detecta el desarrollo de tumor en pacientes con cirrosis causada por
una infección crónica por virus C subyacente, muchas veces asintomática. El tumor puede
evolucionar a partir de la fibrinogénesis más que proceder de la infección misma por el
VHC, dado que la cirrosis ya está establecida en casi todos los casos. (16,17)

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El VHC se asocia con crioglobulinemia mixta esencial, porfiria cutánea tarda (alrededor de
un 60-80% de los pacientes con porfiria tienen el VHC, sin embargo, sólo unos pocos
pacientes con VHC desarrollan porfiria) y quizá glomerulonefritis, además otros trastornos
inmunitarios. Los mecanismos por los cuales esto sucede son inciertos. Adicionalmente,
hasta un 25% de los pacientes con hepatopatía alcohólica albergan también el VHC, no
estando claras las razones de esta frecuente asociación. (17)
La mayoría de los casos de hepatitis C son subclínicos, incluso en el estado agudo. La
infección tiene una incidencia de cronicidad (alrededor de un 75%) muy superior a la de la
hepatitis B; por esta razón, la hepatitis C se descubre a menudo por la detección fortuita del
anti-VHC en personas aparentemente sanas. Muchas personas son portadoras crónicas del
VHC y tienen, a menudo, ya hepatitis crónica subclínica o incluso cirrosis. La prevalencia
varía con la geografía y otros factores epidemiológicos (17)

El diagnóstico de la hepatitis C se basa en la presencia del anticuerpo sérico (anti-VHC), el


cual no es protector e implica infección activa. El anticuerpo anti-VHC aparece a menudo
varias semanas después de la infección aguda, por lo que una prueba negativa no excluye
una infección reciente. Estos anticuerpos anti-VHC se encuentran con mayor frecuencia en
hepatopatías crónicas e indican generalmente una replicación vírica activa y una
continuidad en la infectividad más que la recuperación de la infección. (16,17)

TRATAMIENTO

Se ha llevado a cabo estudios similares a los realizados en la hepatitis B, que involucran al


interferón alfa con resultados satisfactorios. (16)

Se está estudiando una forma recombinante del interferón–α endógeno, en pacientes


seleccionados con tircoleucemia, sarcoma de Kaposi, papilomavirus humano y virus
respiratorios, que beneficia a aquellos pacientes con el VHC, con carga vírica detectable y
anomalías de las pruebas de función hepática. (17)

La dosis es de 3 a 6 millones de U tres veces por semana, durante 3 a 6 meses, con lo que
se observa una disminución en los casos típicos del nivel de ARN del virus y mejora las
pruebas de función hepática y la histología del hígado en el 10 al 25% de los pacientes.

Los efectos adversos comprenden fiebre, escalofríos, debilidad y mialgia, que en los casos
típicos comienzan de 7 a 10 horas después de la primera inyección y duran hasta 12 horas.
Sin embargo, la dosis más baja utilizada contra el VHC conduce a menos efectos adversos
graves, sin embargo, se ha descrito empeoramiento de la hepatitis. (17,18)

La adición de ribavirina al interferón se muestra prometedora para tratar la infección por


VHC. (17)

El tratamiento de la hepatitis crónica C es un importante problema terapéutico. El


interferón induce un descenso rápido de las cifras de transaminasas hasta la normalización,
en una proporción muy elevada de los pacientes tratados, hecho muy poco común en la
historia natural de esta enfermedad y provoca una mejoría histológica indudable.

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Lamentablemente, estos efectos benéficos se mantienen al interrumpir el tratamiento sólo
en una proporción relativamente reducida de los pacientes con buena respuesta inicial. No
se ha logradon identificar todavía los factores que determinan una respuesta favorable y
duradera al tratamiento con interferón. Una aplicación subcutánea de 3 millones de
unidades de interferón α-2b tres veces por semana, durante tres meses, se acompaña de una
cifra aproximada de un 50% en la normalización de las enzimas hepáticas, la desaparición
del RNA viral en plasma y la mejoría en el cuadro histopatológico. El tratamiento
prolongado por 12 meses incrementa la posibilidad de normalización sostenida de los
valores de enzimas hepáticas (16,18)

OTROS TIPOS

El virus de la hepatitis D es un virus defectuoso que sólo aparece en forma conjunta con el
virus de hepatitis B. Su prevalencia varía según la zona geográfica (cuenca del
Mediterráneo, Oriente Medio, algunos países de Sudamérica). (1,12)

La clínica de la enfermedad es similar a la que se observa con la hepatitis B aguda grave y


existe una tendencia hacia la cronicidad. (12)

El virus de la hepatitis E se transmite por agua (transmisión entérica) y es el responsable de


brotes agudos, sin embargo, no presenta cronicidad. La enfermedad puede ser grave, en
especial en la mujer embarazada. (12)
Otro virus que ocasiona hepatitis crónica es el tipo G, familia de las flavivirus. Se cree que
puede transmitirse por sangre. (12)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Carey Ch, Lee H y Woeltje K. Manual Washington de Terapéutica Médica. 1999.


10 edición. Masson S.A. España p. 377-386.
2. Asociación Española de Pediatría. Manual de Vacunas en Pediatría. 2000. 2 edición
Latinoamericana. Asociación Americana de Infectología. P-116-133. 316-7
3. Isselbacher, K.J.; Braunwald, E.; Wilson, J. 1994. Harrison: Principios de
Medicina Interna. 13ava Edición Editorial Interamericanan Mc Graw-Hill. Madrid,
España. Volumen I y II.
4. Loke A, Heathcote J, Hoofnagle. Management of hepatitis B. Gastroenterology .
2001;120:1828-1853. IDIS 466666
5. Isada C, Karsten B, Goldman M, Gray L, Agerg J. Infectious Disease Handbook.
2001 . 4 edition. Lexi-comp. USA. p.469-79
6. Tierney L, McPhee S, Papadakis M. Diagnóstico clínico y tratamiento. Manual
Moderno. Edición 34. México. 1998. P 627-36
7. Health Information for International Travel. www.cdc.gov (acceso el 23 de
noviembre del 2001)
8. Hepatitis B . www.who.int. acceso 30 de noviembre del 2001.
9. Webster G. Protecting travellers from hepatitis. BMJ. 2001. 322: 1194-5.
10. Potter P, Perry A. 1995. Fundamentos de enfermería. 3ed. Editorial Harcourt Brace.
España. Pp. 701

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11. Carey Ch, Lee H, Woeltje K. Manual Washington de Terapéutica Médica. Masson
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12. Gonzalez M, Lopera W, Arango A. Fundamentos de terapéutica. Corporación para
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13. Lacy C, Armstrong L, Goldman M, Lance L. Drug Information Handbook 2001-
2002. 8 ed Edición Internacional. American Pharmaceutical Association. Lexi
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