You are on page 1of 30

BAB 4

PEMBAHASAN

4.1 Tuberkulosis

Tuberculosis adalah penyakit infeksi menular yang

disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis. Kuman batang tahan

aerobic dan tahan asam ini dapat merupakan organisme patogen

maupun saprofit Tuberculosis (TB) adalah penyakit infeksius, yang

terutama menyerang parenkim paru, dengan agen infeksius utama

Mycobacterium tuberculosis (Smeltzer & Bare, 2001). Tuberculosis

paru adalah penyakit infeksi pada paru yang disebabkan oleh

Mycobacterium tuberculosis yaitu suatu bakteri yang tahan asam

(Suriadi, 2001).

Dari beberapa pengertian diatas dapat disimpulkan bahwa

Tuberculosis Paru adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh

Mycobakterium tuberculosis suatu basil yang tahan asam yang

menyerang parenkim paru atau bagian lain dari tubuh manusia.

Di Indonesia tuberkulosis (TBC) merupakan masalah kesehatan

masyarakat yang serius. Indonesia menduduki urutan ketiga dalam

jumlah penderita tuberkulosis terbesar setelah India dan Cina.

32
Secara umum, 2 milyar orang terinfeksi dan 2-3 juta orang

meninggal karena tuberkulosis setiap tahun (Sukandar, 2008).

Tuberkulosis merupakan suatu penyakit menular yang paling sering

(sekitar 80%) terjadi di paru-paru, penyebabnya adalah suatu basil

Gram-positif tahan asam dengan pertumbuhan sangat lamban yaitu

Mycobacterium tuberculosis. Basil ini lamban sekali

pertumbuhannya dan sangat ulet, karena dinding selnya

mengandung kompleks lipida-glikolipida serta lilin (wax), yang

sulit ditembus zat kimia (Tjay, 2007).

Pengobatan infeksi bakteri tahan asam masih merupakan persoalan

dan tantangan dalam bidang kemoterapi. Faktor yang mempersulit

pengobatan antara lain kurangnya daya tahan hospes terhadap

mikobakteria, kurangnya daya bakterisid obat yang ada, timbulnya

resistensi kuman terhadap obat dan masalah efek samping obat

(Istiantoro, 2007).

Obat TBC sampai saat ini masih dikembangkan, pengembangan

obat dapat dilakukan dengan cara modifikasi yang digunakan untuk

mengembangkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki,

antara lain meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping

atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat, memperpanjang

33
masa kerja obat dan meningkatkan kenyamanan penggunaan obat.

Modifikasi molekul pada umumnya dapat dilakukan dengan cara

seleksi atau sintesis obat dan modifikasi obat yang telah diketahui

aktivitas biologisnya (Siswandono, 2000).

Penyebab dari penyakit tuebrculosis paru adalah terinfeksinya

paru

oleh micobacterium tuberculosis yang merupakan kuman berbentuk

batang dengan ukuran sampai 4 mycron dan bersifat anaerob. Sifat

ini yang menunjukkan kuman lebih menyenangi jaringan yang

tinggi kandungan oksigennya, sehingga paru-paru merupakan

tempat prediksi penyakit tuberculosis. Kuman ini juga terdiri dari

asal lemak (lipid) yang membuat kuman lebih tahan terhadap asam

dan lebih tahan terhadap gangguan kimia dan fisik. Penyebaran

mycobacterium tuberculosis yaitu melalui droplet nukles, kemudian

dihirup oleh manusia dan menginfeksi (Depkes RI, 2002).

4.2 Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas Biologis Obat

Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (HKSA) atau

QuantitativeStructure Activity Relationship (QSAR) adalah metode

untuk membuatsuatu hubungan antara struktur dan aktivitas dari

34
berbagai deslriptornya.HKSA atau QSAR menjelaskan suatu struktur

kimiadapatmemberikansumbanganaktivitasterhadapstrukturinduknya.

Sehinggadengan penambahan tersebut dapat didapat suatu senyawa ya

ng mempunyaiaktivitas yang tinggi dan memberikan efek terapi yang

maksimalPada hasil data yang Aktivitas dipengaruhi oleh sifat kmia

fisika, yaitu sifat lipofilik, elektronik,dan sterik. Lipofilisitas dapat

didefinisikan sebagai kadar keseimbangannumerik kadar obat dalam

fasa polar dan fasa non polar (Daniel danJorgensen, 1982). Proses

awalpenentuobatdalammencapaitargetadalah penetrasi atau absorpsi.

Penetrasi obat dalam membran bergantung padakelarutannya pada

lipid. Makin mudah larut dalam lipid maka obattersebut makin mudah

menembus membran. Oleh karena itu, obat supayamudah larut harus

bersifat lipofilik (Korolkovas, 1976 ; Daniel DanJorgensen,

1982).Elektronik merupakan parameter yang disebabkan oleh adanya

derajationisasi. Derajat ionisasi adlah banyak atau sedikitnya molekul

zat yangterionisasi. Derajat ionisasi merupakan perbandingan

banyaknya molekulzat yang terurai dengan banyaknya zat mula-mula

(Ramdani, 2007).Parameter ini mempengaruhi interaksi obat dengan

reseptor. Obat yangterlarut dapat berupa ion atau non ion. Bentuk non

ion relatif lebih laerutdalam lemak (Batubara, 2008).Parameter sterik

35
mempengaruhi fase pembentukan respon atau stimulussebagai akibat

perubahan konformasi dan beberapa usikan (Srdjoko,1987). Pengaruh

sterik seperti volume molar dan luas permukaandinyatakn dalam harga

refraktivitas molar (MRdiperoleh adalah

HKSA Merupakan metode untuk membuat suatu hubungan

antara struktur dan aktifitas dari berbagai deskriptornya. Deskriptor-

deskriptor Fisikokimia meliputi beberapa parameter termasuk

hidrofobisitas atau lifopilisitas, topologi, elektronik dan sterik, yang

dilakukan secara empirik atau yang lebih baru dengan metode

komputasi. HKSA digunakan dalam pengukuran aktivitas bahan kimia

dan pengujian biologis. HKSA sekarang diterapkan dalam berbagai

disiplin ilmu dengan banyak menyinggung kedesain obat dan

penilaian resiko lingkungan.

Desain Obat Tujuan utama upaya merancang/desain suatu obat

dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat ditemukan suatu

molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa

berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu

senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki

efek samping pada sistem syaraf pusat. Dengan demikian merupakan

suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan

36
sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup

merugikan.Taylor dan Kennewal memberi batasan kimia medisinal

yang lebih spesifik sebagai yaitu studi kimiawi senyawa atau obat

yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem

kehidupan, yang melibatkan studi hubungan kimia senyawa dengan

aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis,

dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan

memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.

Pada hasil data yang diperoleh adalah

37
R = 964

R square = 929

38
Persamaan 1 : 33,113(HL) + 16,545(LP) – 26,347(C_LP)

+0,155(ETOT) - 4,136(P) + 10,396(DIPOL) – 008 +1,180(BM) –

001(MTI) – 439(V.MOLAR)-008

Jika ditinjau dari nilai hidrofobisitas substituennya, subsituen dengan

nilai yang relatif lebih tinggi dari hidrogen menunjukkan bahwa

senyawa tersebut hidrofobik. Semakin hidrofobik maka akan

semakinlipofil pula senyawa tersebut. Parameter ini berguna untuk

menentukankalau obat tersebut akan terabsorpsi baik dengan

membran sel atau tidak.

Nilai R 2 menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat

dijelaskanhubungannya dengan parameter sifat fisika kimia yang

digunakan.Diperoleh nilai R 2 sebesar 0.929.Artinya dapat

menjelaskan 92.9 % dari variasi antar data. Dari koefisien determinasi

yangdidapatkandarimasinmasing parameter maka dapat disimpulkan b

ahwa parameter yang lebih berpengaruh pada aktivitas atau efek biolo

gis senyawa kapsaisin adalah hidrofobisitas substituen. Hal ini dapat

dikarenakan hidrofobisitas sangat mempengaruhi farmakokinetik obat,

yaitu proses absorpsi. Obat untukdapat memberikan efek biologis

harus dapat terabsorpsi dengan baik Semakin hidrofob suatu senyawa

maka senyawa tersebut dapat diabsorpsimembran. Tujuan dari metode

39
QSAR ini adalah untuk mempermudah pengerjaansecara manual

untuk mengembangkan suatu senyawa baru. Untuk itu perluadanya

pemilihandeskriptor/variabelyangakandiikutkandalam persamaan mod

el (Kubinyi, 1993). Deskriptor digolongkan menjadi deskriptor

empirik dan deskriptor teoritik. Deskriptor empirik diperoleh dari

hasil percobaan eksperimental dan deskriptor teoritik diperoleh

dari perhitungan komputasional

Nilai r (koefisien korelasi) menunjukkan tingkat hubungan antara data

aktivitasbiologis pengamatan percobaan dengan

datahasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari anal

isis regresi.Koefisien korelasi adalah angka yang bervariasi mulai dari

0sampai1.Semakintingginilainyamakasemakinbaikhubungannya.Nilai

r menentukan kelayakan sebuah obat untuk dapat disintesis. Nilai

r mendekati 1 menunjukkan senyawa tersebut layak untuk

disintesis.Metode QSAR digunakan untuk memperoleh korelasi antara

senyawayang telah diuji secara eksperimen (misal: uji klinis) dan

senyawa yangakan disintesis dengan cara perhitungan

4.3 Farmakopor

Farmakofor merupakan deskripsi abstrak dari fitur molekul

yang penting untuk rekognisi molekul ligan berdasarkan

40
fungsi makromolekul biologisnya. Menurut (IUPAC), framakofor

merupakan ensembel fitur sterik dan elektronik yang diperlukan untuk

memastikan interaksi supramolekuler interaksi yang optimal dengan

struktur biologis target yang spesifik dan untuk memicu atau

memblok respon biologisnya .langkah yang selanjutnya kita lakukan

adalah mencari reseptor yang cocok di pharmameper.

4.3.1 PharmaMapper

PharmMapper Server adalah server web yang diakses

secara gratis yang dirancang untuk mengidentifikasi calon

sasaran potensial untuk molekul kecil probe yang diberikan

(obat-obatan, produk alami, atau senyawa baru yang ditemukan

lainnya) di dalam pharmameper banyak reseptor yang sudh ada

kita memilih reseptor tersebut mana yang paling baik untuk

dijadikan reseptor .setelah kita mendapatkan reseptor kita cek

terlebih dahulu dan di doanload

4.4 Molekular Docking

Dalamilmu biologimolekuler dan bioinformatika, docking meru

pakan salah satu metode yang dapat memprediksi interaksi antar

molekul, dapat berupa protein termasuk enzim, DNA, karbohidrat,

41
lemak terhadap substrat, tetapi lebih banyak yang mengeksplorasi

terhadap enzim. Hasil yang diharapkan adalah dapat memprediksi

interaksi yang stabil dan bersifat spontan, dapat dilihat melalui

derajat energi bebas yang semakin negatif. Saat ini docking sudah

digunakan dalam mendesain obat-obatan, dan digunakan sebagai

tahap seleksi awal dari banyak substrat sehingga pada saat percobaan

pada laboratorium basah akan semakin mudah karena jumlah sampel

uji semakin sedikit, walaupun dapat terjadi ketidaksesuaian antara

hasil bioinformatika dengan laboratorium basah

(false positiveatau false negative)

Docking dapat diumpamakan sebagai proses gembok dan kunci pada

interaksi enzim dan substrat. Kunci akan masuk pada lubang di

gembok, dan mengubah konformasi (bentuk) gembok (terbuka atau

tertutup). Dalam pengertian ini, gembok merupakan enzim dan kunci

merupakan substrat. Docking juga digunakan untuk proses optimasi

yang mendeskripsikan kecocokan terbaik, sehingga definisi yang lebih

cocok bukan teori gembok dan kunci tetapi sarung tangan yang dapat

dipakai di tangan kiri maupun kanan

Terdapat dua pendekatan yang terkenal yaitu teknik mencocokan

substrat dengan protein sebagai suatu komplemen, dan

42
proses docking yang menghitung derajat energi bebas. Kedua teknik

ini memiliki keunggulan dan kelemahan masing-masing

Untuk melakukan skrining, harus memiliki bentuk protein yang

diinginkan. Untuk mendapatkan bentuk protein yang diinginkan,

terdapat tiga teknik yaitu kristalografi yaitu proses untuk mendapatkan

kristal protein lalu ditembakkan menggunakan sinar X pada suatu

film, spektroskopi NMR yaitu melihat resonansi inti magnet yang

direasikan dengan protein, dan mikroskop elektron. Teknik ini

masing-masing memiliki kelemahan dan kelebihan seperti jumlah

sampel, keakuratan, dan sebagainya. Saat ini telah ada pangkalan data

protein yaitu RCSB yang lengkap, disimpan dalam ekstensi .pdb,

besertasubstratproteintersebut.Duahalyangmenunjangkeberhasilan doc

king adalah algoritmeyang digunakan dan fungsi penilaian. Dalam

mencari algoritme ada tiga hal yang harus diperhatikan yaitu

fleksibilitas substrat, dan fleksibilitas reseptor Docking senyawa yang

dilakukan terhadap reseptor tuberculosis yang sebelumnya telah di

download di www.rcsb.org.

4.4.1 Validasi

Sebelum dilakukan docking menggunakan software ArgusLab,

dilakukan validasi dengan cara menghitung nilai RMSD. RMSD (Root

43
Mean Square Deviation) adalah parameter yang digunakan untuk

mengevaluasi kemiripan dua buah struktur. Kemiripan tersebut diukur

bedasarkan perbedaan jarak atom sejenis. Sehingga pada penelitian ini

digunakan docking engine ArgusDock karena nilai RMSD nya ≤ 2

yang menandakan bahwa metode yang digunakan reliable atau dapat

dipercaya dan dengn argus lab ini adalah salah satu metode yang

lebih mudah . Selain itu jika menggunakan ArgusDock hasil yang

diperoleh bersifat reprodusible. Atau mendekati limit nilai terkecil.

Hasil RMSD tersebut juga jika semakin kecil nilai RMSD artinya

posisi ligan copy semakin dekat dengn ligan aslinya

Berdasarkan hasil docking antara ligan dengan reseptor diperoleh

konformasi ligan dengan energi terkecil. Binding affinity merupakan

ukuran kemampuan obat untuk berikatan pada reseptor. Ikatan

kovalen menghasilkan afinitas kuat, interaksi stabil dan ireversibel.

Ikatan elektrostatik bisa menghasilkan afinitas kuat atau lemah,

biasanya bersifat reversibel.. Semakin kecil nilai binding Affinity

maka afinitas antara reseptor dengan ligan semakin tinggi begitu pula

sebaliknya semakin besar nilai binding Affinity maka afinitas antara

reseptor

44
Pada preparasi senyawa diatur pada ph 7,4 agar pH sesuai dengan pH

dalam darahdan sesuai dengan kondisi tubuh kita . Tabel 4.3.1 Ligand alam

Binding Affinitas Ligan
Kode PDB Grid Box RMSD
Alami (kcal/mol)

X : 13,50

2pir Y : 15,10 1.558 -12.7807

Z : 10,00

4.4.2 Analisis Reseptor Tuberkulosis

Reseptor Tuberkulosis yang sudah tervalidasi kemudian di

analisis dengan menggunakan program berbasis web yaitu PDB sum

dapat memberikan ikhtisar makromolekuler struktur dalam PDB

.memberikan skematk diagram dari molekul di setiap struktur dan

interaksi antara molekul tersebut reseptor dianalisis dengan Parameter

Ramachndran Plot untuk mengetahui kualitas struktur protein tersebut

baik atau tidaknya.suatu struktur protein dikatakan baik jika jumlah

plot residue yang terdapar psada dissallowed region kurang dari 0,8%

45
4.4.3 Doking Ligand

Untuk tahap selanjutnya Dilakukan proses docking pada

reseptor tuberculosis Pada proses docking, dilakukan pengaturan grid

box yang sama dengan proses validasi. Pengaturan grid box ini

bertujuan mengarahkan ligan senyawa untuk berinteraksi pada daerah

di dalam reseptor.

Grid box yang digunakan pada proses docking yaitu X : 13,50 Y :

15,10, Z : 10,00 angstrom. Nilai RMSD yang didapat dengan

menggunakan docking engine ArgusDock adalah sebesar 1,558.

Kode nama senyawa Grid Box Binding

pdb Affinitas

2pir Ligan

Alami

(kcal/mol)

n4-phenyl-2-(n'-furan-2-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -10.7807

Y : 15,10

Z : 10,00

46
n4-phenyl-2-(n'-furan-2-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -11.5733

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-phenyl-2-(n'-thiophen-2-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -12.9897

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-phenyl-2-(n'-isobutylidenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -11.8965

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-phenyl-2-(n'-propylidenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -13.5431

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-phenyl-2-(n'-benzylidenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -12.5540

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-benzyl-2-(n'-furan-2--ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -11,6287

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-benzyl-2-(n'-thiophen-2--ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -11.4367

47
Y : 15,10

Z : 10,00

n4-benzyl-2-(n'-isobutylidenehydrazino-)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -12.6097

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-benzyl-2-(n'-isobutylidenehydrazino-)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -12.5472

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-benzyl-2-(n'-propylidenehydrazino-)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -14,6287

Y : 15,10

Z : 10,00

n4-hexyl-2-(n'-pyridin-4-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -11.5831

Y : 15,10

Z : 10,00

N4-hexyl-2-(N'-pyridin-3-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -11.6682

Y : 15,10

Z : 10,00

N4-hexyl-2-(N'-thiophen-2-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -13.5587

Y : 15,10

48
Z : 10,00

n4-phenyl-2-(n'-propylidenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide X : 13,50 -12.5421

Y : 15,10

Z : 10,00
4.2.3 Nilai Binding Afinity

Pengamatan obat dilakukan terhadap ligan yang memiliki energi

ikatan yang rendah dan interaksi yang baik dengan enzim target.

Analisis pengamatan obat dilakukan dengan memperhatikan the rule

of good medicine (Lipinski’s rule of five) yaitu berat molekul 500

g/mol, lipofilitas 5, donor ikatan hidrogen 5, akseptor ikatan hidrogen

10, dan refractory molar antara 40-130 dan bioavaibilitas oral dari

ligan. Parameter yang digunakan dapat ditentukan dengan bantuan

softwareMarvin Sketch

4.4.4 Visualisasi Hasil Docking

Visualisasi hasil docking dilakukan dengan menggunakan

software Molegro Molecular Viewer (MMV). Hal ini dilakukan untuk

mengetahui interaksi antara ligan dengan residu asam amino dari

reseptor tuberculosis.

49
Secara luas nya Molegro Molecular Viewer adalah aplikasi lintas

platform gratis untuk visualisasi dan analisis molekul protein-ligan

interaksi. Molegro Molekuler Viewer ini mampu menvisualisasikan

paling umum format file molekul (PDB,Mol2,SDF) serta hasil

docking dari Molegro Virtual Docker(MVDL). Fiturnya meliputi

pembuatan molekul secara otomatis, visualisasi permukaan molekul

dan backbone. Model molekul yang tersedia adalah molekul-molekul

organik dari yang paling sederhana sampai molekul yang cukup

kompleks.

Gambar 4.3.1 Ligand alami

50
Ligan/senyawa BindingA JumlahIka Asam amino

ffinity tan

(Kkal/mo Hidrogen

l

DFT

n4-phenyl-2-(n'-furan-2-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -10,9439 2 GLY 708, GLV 709

n4-phenyl-2-(n'-furan-2-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -10,9963 1 Arg 752

n4-phenyl-2-(n'-thiophen-2-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -13,5136 1 Thr 877

n4-phenyl-2-(n'-isobutylidenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -11,6455 - -

n4-phenyl-2-(n'-propylidenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -12,9029 - -

n4-phenyl-2-(n'-benzylidenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -12,8214 2 Thr 877,gly 708

n4-benzyl-2-(n'-pyridin-3-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -12,3504 2 Thr 877, gly 708

n4-benzyl-2-(n'-furan-2--ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -13,8638 - -

n4-benzyl-2-(n'-thiophen-2--ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -12,791 - -

n4-benzyl-2-(n'-isobutylidenehydrazino-)-4-quinolinecarboxamide -12,4759 3 Leu 704, Thr 877,Asn

51
705

n4-benzyl-2-(n'-propylidenehydrazino-)-4-quinolinecarboxamide -14,6287 2 Asn 705 , Leu 704

n4-benzyl-2-(n'-benzylidenehydrazino-)-4-quinolinecarboxamide -11,8607 1 Thr 877

n4-hexyl-2-(n'-pyridin-4-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -11,8607 1 Thr 877

N4-hexyl-2-(N'-pyridin-3-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -11,3881 1 Thr 877

N4-hexyl-2-(N'-thiophen-2-ylmethylenehydrazino)-4-quinolinecarboxamide -11,3881 1 Thr 877

Tabel 4.3.2 Hasil doking

Berdasarkan Tabel yang telah dicantumkan diatas dapat dilihat

bahwa tidak semua ligand berikatan Ada yang berikatan Lebih dari

satu dan ada pula yang tidak berikatan .Ligand yang paling banyak

berinteraksi adalah ligand 10 yaitu terdapat 3 ikatan pada Leu 704,

Thr 877,Asn 705. Semakin banyak interaksi antara senyawa dengan

residu-residu asam amino maka diprediksi interaksinya semakin baik.

Dibawah ini adalah salah satu gambar yang berinteraksi dengan asam

amino yang diambil dari struktur 11 yang merupakan best

ligand/binding affinity paling kecil diantara semuanya.

52
Gambar 4.3.2 Visualisasi Hasil Doking

4.5 Screening Senyawa Based Drugs Likeness (Drugs Scan)

Penerapan aturan lipinski ini berhubungan dengan proses

absorpsi atau permeabilitas terhadap lipid bilayer yang ada di dalam

tubuh. Jika nilai Log P > 5 maka suatu senyawa akan lebih lama

tinggal di lipid bilayer dan terdistribusi lebih luas di dalam tubuh

sehingga selektivitas ikatan terhadap enzim target menjadi berkurang

dan menyebabkan toksisitasnya menjadi lebih tinggi. Jika berat

molekul suatu senyawa > 500, artinya senyawa tersebut memiliki

ukuran yang besar sehingga proses absorpsi akan semakin lama.

Hasilnya dapat dilihat pada tabel

53
No Parameter Nilai Keterangan

1 Donor Hidrogen 2 Sesuai

2 Akseptor 4 Sesuai

Hidrogen

3 Berat Molekul 410,5108 Sesuai

4 Refractivity 109,59 Sesuai

5 Log P 5.092 Tidak sesuai karena lebih dari

5

Tabel 4.4 Drug Scan

Gambar 4.4.1 Donor Aceptor

54
Gambar 4.4.2 Mass

55
Proses distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran

biologis melalui proses difusi. Obat dengan berat molekul lebih dari

500 akan mempunyai ukuran molekul yang besar sehingga akan

cukup sulit untuk menembus membran biologis. Berbeda dengan obat

yang memiliki berat molekul lebih kecil akan memiliki ukuran

molekul yang kecil sehingga akan memudahkan obat untuk menembus

membran biologis.

Nilai log P berkaitan dengan lipofilitas atau hidrofobisitas yaitu

kemampuan suatu senyawa kimia untuk larut dalam lemak, minyak,

lipid dan pelarut non polar. Dalam konteks farmakokinetik, untuk obat

yang diabsorpsi melalui oral, secara normal harus melewati lipid

bilayer dalam epithelium intestinal. Agar system transport efisien, obat

harus cukup hidrofobik untuk menembus ke dalam lipid bilayer, tetapi

tidak boleh terlalu hidrofobik karena jika obat sudah masuk ke dalam

bilayer, tidak dapat menembus keluar lagi yang akan menyebabkan

obat tersebut toksik karena bertahan lebih lama di dalam tubuh.

Hidrofobisitas juga berperan dalam menentukan kemana obat akan

didistribusikan di dalam tubuh setelah absorpsi dan seberapa cepat

obat akan mengalami metabolisme dan di ekskresikan oleh tubuh.

56
Nilai donor dan akseptor ikatan hidrogen berhubungan dengan

aktivitas biologis dari suatu molekul obat. Ikatan hidrogen dapat

mempengaruhi sifat-sifat kimia-fisika senyawa, seperti titik didih, titik

lebur, kelarutan dalam air, kemampuan dalam pembentukan kelat dan

keasaman. Perubahan sifat-sifat tersebut dapat berpengaruh terhadap

aktivitas biologis senyawa. Refractory molar merupakan suatu nilai

total polarisabilitas dari molekul obat yang sangat bergantung pada

suhu, indeks bias dan tekanan. Polarisabilitas adalah kemudahan suatu

molekul untuk membentuk dipol sesaat atau untuk mengimbas suatu

molekul.

4.5 Preadme

Obat setelah diabsorbsi akan tersebar melalui sirkulasi darah

keseluruh badan. Dalam peredarannya, kebanyakan obat-obat di

distribusikan melalui membrane badan dengan cara yang relative lebih

muda dan lebih cepat dibanding dengan eliminasi atau pengeluaran

obat.

Distribusi adalah proses suatu obat yang secara reversible

meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan

ekstrasel) dan/atau ke sel-sel jaringan. Pengiriman obat dari plasma ke

interstinum terutama tergantung pada aliran darah, permeabilitas

57
kapiler, derajat ikatan ion obat tersebut dengan protein plasma atau

jaringan dan hidrofobisitas dari obat tersebut.

untuk interaksi dengan target farmakologis. Akibatnya, tingkat

pengikatan protein plasma dari pengaruh obat tidak hanya pada

tindakan obat tetapi juga disposisi dan khasiatnya. Dalam PreadMET

dapat memprediksi persen obat terikat pada protein plasma sebagai

data in vitro pada manusia.

Meskipun ada beberapa perbedaan dalam nilai eksperimental dengan

senyawa atau metabolismenya, kita dapat memasukkannya ke dalam

kategori umum seperti di bawah ini

Memprediksi penyerapan obat pada usus manusia sangat penting

untuk mengidentifikasi calon obat potensial. Dalam PreadMET dapat

memprediksi persen penyerapan usus manusia (% HIA). Data

penyerapan usus manusia adalah jumlah bioavailabilitas dan

penyerapan yang dievaluasi dari rasio ekskresi atau ekskresi kumulatif

dalam urin, empedu dan kotoran.

Dibawah ini adalah data HIA dan PlasmaProtein Binding yang terikat

.Dari studi ADME senyawa n4-benzyl-2-(n’propylidenehydrazino-)-4-

quinoline carboxamide sebagai berikut

58
parameter Hasil Ket.

Caco2 27,5689 sedang

HIA 95.604063 Baik

PlasmaProtein Binding 97.456603 Ikatan Kimia kuat
4.1 Tabel Hasil studi ADME

Pada parameter caco2 dikategorikan sedang ada nilai permeabilias

yang diartikan senyawa tersebut ketika menembus membran sel

dikatakan baik. Sel Caco-2 berasal dari kolon adenokarsinoma

manusia dan memiliki beberapa jalur transportasi obat melalui epitel

usus.

Untuk prediksi permeabilitas sel Caco-2 pada PreadMET, struktur

kimia pada pH 7,4 diaplikasikan, karena permeabilitas sel Caco-2 dan

permeabilitas sel MDCK diukur pada pH 7.4. Ini adalah salah satu

pilihan PreamDET dan pengguna dapat memilih opsi ini.

4.6 Toksisity

Karsinogenisitas adalah toksisitas yang menyebabkan kanker di tubuh.

Umumnya uji karsinogenisitas memerlukan waktu yang lama

(biasanya 2 tahun), saat ini hanya metode uji in vivo yang ada.

Biasanya tes menggunakan tikus atau tikus, yang memperlihatkannya

59
ke senyawa. Dan variabel yang harus diamati adalah adanya kanker.

PreadMET memprediksi hasil dari modelnya, yang dibangun dari data

NTP (National Toxicology Programme) dan US FDA, yang

merupakan hasil uji karsinogenisitas in vivo pada tikus dan tikus

selama 2 tahun. PreadMET memprediksi toksisitas pada TA98,

TA100 dan TA1535 yang sering digunakan dalam tes Ames. Dan

hasilnya bisa dihitung baik dengan pertimbangan metabolit (aktivasi

metabolik dengan hati tikus 10% homogenate, + S9) dan tanpa

pertimbangan metabolit. (Tidak ada aktivasi metabolik, -S9) Nilai

sebenarnya dari hasil prediksi adalah "positif" atau "negatif".

Dibawah ini adalah data mutagen karsino mouse dan karsino rat yang

terikat.

Dari studi toksisity senyawa n4-benzyl-2-(n’propylidenehydrazino-)-

4-quino line carboxamide sebagai berikut

parameter hasil

Ames test mutagen

Karsino rat negatif

Karsino mouse negatif
Tabel 4.2 Hasil studi toksisitas

60
Dari data yang dieroleh dari hasil percobaan senyawa n4-

benzyl-2-(n’propylidenehydrazino-)-4-quino line carboxamide,ada

ames menunjukan hasil mutagen , sehingga senayawa ini

memungkinkan idak menyebabkan kanker .pada tes pada menci dan

tes pada tikus idak menunjukan toksisitas sehingga senyawa ini idak

menimbulkan karsinogenik pada hewan uji

61