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DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

BIOFARMACIA

cDra. Gabriela Molina Olvera

OBJETIVOS

 Identificar los factores que influyen en la
distribución de fármacos
 Conocer el concepto de volumen de
distribución
 Reconocer la importancia del grado de
unión de fármacos a proteínas plasmáticas
 Identificar los factores que afectan el paso a
través de barreras especiales

Disposición de fármacos
 Una vez que el fármaco ha llegado a la
circulación, el fármaco está sujeto a un
número de procesos conocidos como
Disposición los cuales disminuyen la
concentración del fármaco en plasma.
Estos procesos son:

1. Distribución
2. Eliminación

La distribución es un
proceso de Difusión Pasiva
en el cual la fuerza motriz
es el gradiente de
concentración entre la
sangre y los tejidos
extravasculares

• El proceso de difusión del
fármaco libre continúa
hasta alcanzar el
equilibirio

Unión a proteínas plasmáticas . Irrigación sanguínea 2. Lipofilicidad del fármaco 3. Factores que influyen en la distribución de fármacos 1.

0 Piel 0.4 8.5 Poco perfundidos Tejido graso 0.5 Corazón 0.25 0.55 3.2 17.25 14. 1.8 48.0 Tejido óseo 0.0 Hígado 1.0 Rápidamente perfundidos Cerebro 0.) Sangre 5.5 Lentamente perfundidos Músculo 0.5 Riñón 1.Irrigación sanguínea Tejido Flujo sanguíneo(L/min) Masa tejido (% de Peso.2 0.75 2.0 .4 6.

Irrigación sanguínea Fluidos poco accesibles a fármacos por el torrente sanguíneo  Líquido cefalorraquídeo  Secreciones bronquiales  Fluido del pericardio  Fluido del oído medio Inflamación: incrementa penetración .1.

Lipofilicidad: Solo los fármacos no ionizados que son lipofílicos cruzarán rápidamente la membrana celular ej Tiopental. 2. fármaco muy lipofílico llega fácilmente a cerebro  Penicilina: Polar y ionizada a pH del plasma no llega a cerebro .

3. Unión a proteínas  Sólo el fármaco libre podrá pasar a través de las membranas .

no tienen igual concentración .Volumen de distribución  El Volumen de distribución (Vd). conocido también como volumen aparente de distribución. es una medida de la distribución del fármaco entre el plasma y el resto del cuerpo después de la administración parenteral o Denominado Volumen aparente ya que los sitios en los que se equilibra el fármaco.

Diagrama de distribución Plasma Fluidos extracelulares Fluidos intracelulares Tejidos .

Contenido de agua. Tejidos .

Volumen de distribución y su relación con el Agua corporal 02-12-2010 KLECOP. Nipani 13 .

Agua corporal total Plasma Extracelular Intracelular 4L 10 L 28 L 4% 16% 40% Peso Peso Peso corporal corporal corporal .Otra vez.

Agua corporal total . Ejercicio Agua corporal total: 60% Peso corporal (PC) Peso 50 Kg ¿Cuál será el volumen de agua corporal? Plasma Extracelular Intracelular L L L 4% 16% 40% Peso Peso Peso corporal corporal corporal .

Ejercicio Agua corporal total: 60% Peso corporal (PC) Peso 50 Kg ¿Cuál será el volumen de agua corporal? Plasma Extracelular Intracelular 2 L 8 L 20 L 4% 16% 40% Peso Peso Peso corporal corporal corporal .Agua corporal total .

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Dosis administrada D Vd  0 Cp Concentración plasmática a tiempo cero .

Volumen aparente de distribución (Vd) Cantidad de fármaco (dosis) Vd = Concentración Vd pequeño Concentración alta en plasma Gran Vd Altamente unidos a tejidos . B.

Volumen de distribución  Concepto abstracto  Aporta información de como se distribuye el fármaco en el organismo .

7 120 Teofilina 0.11 8 .17500 Nortriptilina 21 1500 Digoxina 7 500 Lidocaína 1.Volumen aparente de distribución Fármaco Litros/kg Litros/70 kg Cloroquina 94 – 250 6600 .5 35 Tolbutamida 0.

1.lipoproteínas Sólo el fármaco libre puede difundir a través de la membrana .albumina . Unión a proteínas Interacción reversible de un fármaco con las proteínas del plasma F.glicoproteína ácida . Libre + proteína = complejo F- proteína .

–A.003-0. α2 globulina 13400 Vit. Globulinas corticosteroides Lipoproteínas 200. acida y lidocaina . principalmente ácidos α1.1 Fármacos básicos: glicoproteína propranolol.000 35–50 Gran variedad de fármacos. tiroxina Cianocobalamina.K .04 – 0.D.000 0.015. PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Proteína Peso Concentración Tipo de fármacos molecular (Da) (g/L) Albumina 65.007 Básicos lipofílicos 3. 44.000 Eg. imipramina .400.clorpromazina α1 globulina 59000 0.000– 0.E.006 Esteroides .

Ej. Albúmina  Tiene 2 principales sitios de unión (el sitio 2 es más pequeño y menos flexible que el 1)  Las interacciones predominantes en el sitio 1 son de tipo hidrofóbicas. Ej. son de tipo puente de hidrógeno y electrostáticas. Acidos carboxílicos se unen al sitio II (fuerzas hidrofílicas)  Acidos no carboxílicos : sitio I  Oxicam : ambos sitios . Warfarina y AINES  Las interacciones que predominan en el sitio 2.

Unión de fármacos a proteínas plasmáticas Fármaco % Unión a proteínas Cafeína 10 Ceftazidima 22 Digoxina 23 Gentamicina 50 Vincristina 70 Fenitoína 87 Diazepam 96 Ibuprofen 99 Warfarina 99 .

Nefritis Anticonceptivos orales Daño renal Alcoholismo Cirrosis hepática Quemaduras Embarazo Desnutrición Cirugía . Condiciones que modifican la concentración de proteinas y alteran la unión Disminución de albúmina Disminución de alfa glicoproteína Síndrome nefrótico Síndrome nefrótico.

Condiciones que alteran la unión a proteínas plasmáticas Incremento de albúmina Incremento de alfa glicoproteína Ejercicio. Enfermedad de Crohn Hipotiroidismo Cáncer Neurosis. Artritis reumatoide Cirugía Infarto de miocardio Trauma .

Proteína K2: Constante de disociación del complejo En el equilibrio PD = n D/KaD  Ka = __(PD)_____ = K1 (P)(D) K2 Ka: Magnitud de la afinidad de unión Valores 105 – 107 L mol-1 : Alta afinidad 102 – 104 L mol-1: Baja afinidad .CINÉTICA DE UNIÓN A PROTEINAS K1  P+D (PD) K2 D = fármaco P = Proteína K1: Constante de asociación Fármaco .

se utiliza la siguiente ecuación . Si existen n sitios de unión independientes por molécula de proteína. Sea r = moles de fármaco unido = (PD)_____ moles totales de proteína (PD) + P Dado que el valor de Sustituyendo el valor de PD en la primera ecuación La ecuación describe el modelo más simple donde 1 mol de fármaco se une a 1 mol de proteína formando un complejo 1:1.

Gráfica: r vs (D) Método de Scatchard de la doble recíproca .

Unión a proteínas. Cálculos .

Unión a paquete globular Membrana hemoglobina Anhidrasa celular de une a carbónica- fenitoína. paquete acetazolamida pentobarbital clortalidona globular– fenotiazina imipramina clorpromazina .

6 Clortalidona 30.2 Desetilcloroquina 3.5 Hidroxicloroquina 7.2 .7 Cloroquina 3.Fármacos que se unen a glóbulos rojos Fármaco Ks/p (sangre/plasma) Ciclosporina 4 Tacrolimus 22.

DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS BIOFARMACIA cDra. Gabriela Molina Olvera .

BARRERAS ESPECIALES -LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO -PLACENTA .

contribuyen a formar esta barrera • Capilares en cerebro cubiertos por células gliales peri capilares que también contribuyen a esta barrera • Células endoteliales en capilares cerebrales contienen Glicoproteina-P que bombea a los fármacos fuera de las células endoteliales. contribuyendo también a la barrera . EFECTO DE BARRERAS EN LA DISTRIBUCIÓN Caso especial: Barrera hematoencefálica • Capilares en cerebro: Uniones fuertes.

.

Marcel Dekker. . Bradbury MW. Barrera hematoencefálica. Specific mechanisms for transporting drugs into brain. Begely DJ. In: The Blood-Brain Barrier and Drug Delivery the CNS. Kreuter J. 2000. New York. Mecanismos de transporte cerebro sangre Tsuji A.

Paso a placenta Madre Feto Fármaco Polar Fármaco no-polar Fármaco no-polar Metabolito polar Metabolito polar .

Factores que influyen en transferencia a placenta flujo sanguíneo incrementa liberación a membrana PM del fármaco Impermeable a fármacos PM>1000 Permeable a fármacos PM<600 Liposolubilidad A mayor liposolubilidad. mayor transferencia pKa del fármaco Fármaco ionizado. no pasa Unión a proteínas Sólo fármaco libre Fármacos pueden causar anomalías congénitas .

Talidomida .

Paso a leche materna Beneficios Riesgo Para Para el Madre infante .

Fármacos en leche materna  Primariamente por difusión pasiva. absorción es mucho mayor . pero también puede haber mecanismos de secreción  Paso del plasma materno a través de los capilares a las células alveolares y paso a la leche  Durante 10 – 14 días posparto. las células alveolares están impedidas.

más difícil) .Factores que determinan la penetración  Concentración del fármaco en plasma materno  Unión a proteínas  Lipofilicidad  Unión a iones (atrapamiento)  Biodisponibilidad oral  Peso molecular (PM > 300.

Indice de exposición Dosis máx teórica lactante IE (%) = Dosis recibida por la madre (mg/Kg/ día) IE>10% Fenobarbital 100% Etosuximida 50% Atenolol 25% Litio 2-30% Metronidazol 3-18% .

EJERCICIOS 1) La proteína a la cual se unen los fármacos básicos es : 2) Un fármaco que tiene un Vd de 3 litros se encuentra en: 3) Un factor que disminuye la albúmina en plasma es: 4) Si la dosis de un fármaco es de 5 g y su concentración plasmática es de 5 mg/L. su Vd será: .

por lo que el fármaco se encuentra distribuido en: . por lo que el fármaco se encuentra distribuido en: 6) el volumen de distribución de un fármaco en un individuo de 60 kg es de 4 L/kg.EJERCICIOS 5) El volumen de distribución de un fármaco en un individuo de 70 kg es de 0.6 L/kg.

cruzará fácilmente la placenta .EJERCICIOS 7) Si un fármaco se une en un 60% a proteínas plasmáticas. ¿su unión es de significancia clínica? 8) La cirrosis hepática disminuye la concentración de albúmina 9) las quemaduras aumentan la concentración de albúmina 10) Un fármaco muy soluble en agua.