Conotoxinas:

segun wikipedia es el mas estudiado: α-conotoxinas

- Mecanismo de acción (milton)
El estudio de las conotoxinas se remonta a los años 70, cuando se descubrieron sus
propiedades venenosas y su posible aplicación terapéutica. La conotoxina es
una neurotoxina peptídica proveniente del Caracol Conus, del cual se conocen más de 500
especies. Estas toxinas son más pequeñas que las que habitualmente se encuentran en otros
animales como la víbora o las arañas , generalmente están compuestas por 40-
80 aminoácidos.
Se han utilizado con fines científicos para determinar la selectividad de determinados
fármacos a canales iónicos, debido a su alta especificidad. También ha sido utilizado en la
síntesis de fármacos analgésicos muy potentes, como el Ziconotide, que está aprobado
únicamente para su administración intratecal y diversos estudios han demostrado su eficacia
para el tratamiento del dolor neuropático persistente y rebelde a todo tipo de tratamiento (5,6).
Su administración espinal produce analgesia bloqueando la liberación de los neuro-
transmisores desde las aferencias nociceptivas primarias y previniendo la propagación de las
señales dolorosas hacia el cerebro. Normalmente se administra a través de una bomba de
perfusión continua en el espacio subaracnoideo.1

Estructura química[editar]
Estas neurotoxinas están constituidas por entre 50 a 200 pequeñas proteínas
con péptidos diferentes, muchos de los cuales están formados por entre 7 y 40 aminoácidos,
aunque la mayoría contiene sólo entre 12 y 30. Todos ellos presentan un resto
del aminoácido cisteína lo cual permite la formación de enlaces disulfuro dentro de la molécula
que le proporcionan una alta estabilidad. Los residuos de cisteína han permitido la
clasificación de las conotoxinas, según su estructura química y su número de péptidos Revista
Ciencia:

 Las ώ-conotoxinas siguen el patrón C-C-CC-C-C (Los guiones representan el espacio

entre cisteína y cisteína, que está ocupado por un aminoácido diferente.) Las w-
conotoxinas la entrada de calcio, activada por voltaje dentro de la membrana
presináptica y, por tanto, la liberación de acetilcolina
 las α-Conotoxina mantienen una disposición CC-C-C.
 Las δ-Conotoxina tienen 29 péptidos.
 Las k-Conotoxina tienen 27 péptidos.

Mecanismo de acción farmacológico[editar]

Los canales de sodio tienen un papel fundamental en la fisiología del sistema nervioso:
transmiten impulsos eléctricos a través de células y redes celulares permitiendo la
coordinación de un amplio rango de procesos fisiológicos que van desde la locomoción hasta
la cognición. En síntesis, son proteínas que funcionan como catalizadores del paso de iones
de sodio a través de la membrana plasmática en las direcciones dictadas por el potencial
electroquímico. Las conotóxinas mantienen una alta selectividad por los canales voltaje-
dependientes y los canales iónicos, especialmente los de sodio, así como en las subunidades
de los últimos, provocando que no se excite la célula, y no se libere el neurotransmisor . Otro
mecanismo de acción, en algunos tipos específicos de estas conotoxinas, consiste en
antagonizar competitivamente, de manera reversible o irreversible, al neurotransmisor,
inhibiendo así su acción. [2] El mecanismo de acción difiere según el tipo de conotoxina: Dos
de ellas, la αA conotoxina PIVA, cuyo blanco molecular es el receptor nicotínico a
la acetilcolina, y la μ -conotoxina PIIIA, que bloquea los canales de sodio dependientes de
voltaje del músculo esquelético, no producen la parálisis rígida. La d -conotoxina PVIA y la k -
conotoxina PVIIA parecen no competir por los sitios de unión de las w-conotoxinas. La
inyección de este péptido a un sujeto de ensayo produce hiperactividad inicial, seguida por
contracción y extensión continuas de las aletas mayores, sin parálisis ni muerte. La d -
conotoxina PVIA, en cambio, provoca disminución en la actividad locomotora, extensión
mandibular y posteriormente, espasmo y parálisis rígida generalizada que conduce a la
muerte.

α-Conotoxinas[editar]
Las α-conotoxinas han sido las conotoxinas más estudiadas debido a su alto grado de
especificidad por un determinado tipo de receptor de Nicotina y Acetilcolina a nivel neuronal.
Las α-conotoxinas actúan como antagonistas competitivos en la interfase de dos subunidades
α o en la interfase de una subunidad α y otra cualquiera, es decir,
son antagonistaspostinápticos Dos destacadas α-conotoxinas son la α-ImI y la α-ImII, las
cuales se extraen del Conus imperialis, ambas constituidas por 12 Aminoácidos. Ambas se
unen al receptor Nicotinico-Colinérgico en la subunidad α7. La α-ImI se une de manera
competitiva, mientras que la α-ImII lo hace de manera no competitiva.

Aplicaciones terapéuticas[editar]
La actividad biológica primaria de las conotoxinas se produce a través de interacciones
con canales iónicos específicos. Más comúnmente, estos péptidos modulan canales
dependientes de voltaje e inhiben la entrada de Na +, K +, e iones Ca2 + en las células.
Conotoxins son algunos de los venenos de alrededor de 100.000 pequeños péptidos ricos en
sulfuro producidos por depredadores caracoles cono (género Conus). La notable diversidad de
estructura farmacológico, función y utilidad ha sido revisado recientemente. [1] El papel
fisiológico típico de los canales iónicos dependientes de voltaje es la producción, la
modulación, y la transducción de las señales eléctricas. Por lo tanto, la utilidad clínica
potencial de estos agentes serían alteración de los procesos biológicos que dependen de la
señalización eléctrica, como puede ser el dolor. Por ello estas toxinas han sido utilizadas en la
elaboración de analgésicos, especialmente los utilizados en caso de dolor crónico, como es el
caso del ziconotide, administrado por vía intratecal en caso de dolor crónico y dolores
refractarios a tratamientos convencionales como los opiáceos. [3]

Toxicidad y Toxinología[editar]
El rasgo en común a todas ellas es el bloqueo de la conducción nerviosa y la parálisis de los
músculos. La inyección de este péptido a un sujeto de ensayo produce hiperactividad inicial,
seguida por contracción y extensión continuas de las aletas mayores, sin parálisis ni muerte.
Algunos subtipos de conotoxina, en cambio, provocan una disminución en la actividad
locomotora, que deriva en espasmo y parálisis rígida generalizada que conduce a la muerte.
Las especies más venenosas son sin duda Conus geographus, Conus tulipa y Conus striatus,
las tres piscívoras. No parece haber una relación entre el tamaño del espécimen y su
peligrosidad. [4] La gravedad de las picaduras se relaciona más con el tiempo de contacto, ya
que la cantidad de veneno disponible después de una picadura sigue siendo casi la máxima.
Conviene recordar que un cono dispone de varias docenas de aguijones venenosos por lo que
las picaduras pueden ser múltiples. El recolector imprudente sentirá inicialmente un dolor
agudo, seguido por una parálisis progresiva que puede llevarle a la muerte en un lapso de 2 a
6 horas. 1
Según el tiempo de exposición y la gravedad de los síntomas, podemos clasificar el cuadro
clínico en cuatro etapas:

1. Los síntomas iniciales consisten en isquemia localizada, cianosis y tumefacción en el

lugar de la herida, dolor agudo localizado o sensación de quemadura similar a una
picadura de avispa. El dolor intenso, la inflamación, el entumecimiento y las
parestesias se inician en el sitio de la herida para después irradiarse a todo el cuerpo
e incluso hasta boca y labios.
2. Los síntomas tardíos se presentan con ausencia de reflejo rotuliano, afonía, disfagia y
en ocasiones prurito generalizado, visión borrosa, diplopía y aunque puede haber
náusea es poca ya que la toxina no ejerce efecto alguno a nivel gastrointestinal.
3. Los síntomas graves son detectados por la parálisis de los músculos voluntarios,
primero por la falta de coordinación en los movimientos, para después llegar a
parálisis muscular, puede llegar al ahogamiento si el paciente esta en el agua.
4. En el peor de los casos el paciente puede llegar al coma y muerte debido a la
insuficiencia cardiaca. El periodo de recuperación de estos pacientes varia de horas a
semanas, cursando este tiempo con cansancio y debilidad al mínimo esfuerzo

Tratamiento[editar]
En caso de picadura puede utilizarse algún tipo de dispositivo aspirante e inmovilizar lo más
posible la zona afectada y realizar un torniquete para ralentizar la dispersión del veneno en la
sangre. Se debe procurar también conservar el cono para mostrarlo a los médicos. No existe
antídoto contra el veneno de los conos, o más exactamente contra las moléculas responsables
de su toxicidad, las conotoxinas; el tratamiento es por lo tanto sintomático. Para combatir el
dolor se recomienda una inyección de analgésico. En todos los casos, incluso si el dolor no es
fuerte y la picadura no parece peligrosa, avisar a un médico.

El ziconotide es un fármaco analgésico usado en el tratamiento del dolor crónico. Es un

derivado del veneno de la especie Conus magus de la familia de los caracoles cono marinos o
cónidos; una forma sintética de un péptido de este caracol, la conotoxina omega -Ω-
conotoxina M-VII-A (N-tipo) -un antagonista del calcio-.1
El fármaco posee dos ventajas importantes: su poder adictivo se considera bajo o nulo
(comparado con otros fármacos) y posee un potencial analgésico 1000 veces superior a
la morfina. Sus desventajas también son destacables: exclusiva administración por vía
intratecal y, en algunos pacientes, importantes efectos secundarios.
Desde las primeras investigaciones marinas a finales de los 60 por Baldomero Olivera, quien
recordaba sus efectos mortales, ya que vivió su infancia en las Islas Filipinas donde el caracol
es abundante, los científicos estaban sorprendidos por los efectos de los miles de productos
químicos existentes en las toxinas del caracol cono marino (conidae).
El ziconotide fue descubierto a comienzos de los 80 por Michael McIntosh,2 quien -recién
salido de la Escuela de Secundaria (High School)- estaba trabajando con Baldomero Olivera.3
El fármaco fue desarrollado en su forma sintética por Elan Corporation.
El ziconotide fue el primer calmante derivado de las toxinas del caracol cono marino y fue
aprobado por la Agencia de Medicamentos y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA)
de EE.UU. en diciembre de 2004 bajo el nombre de "Prialt" para su administración en el fluido
cerebroespinal usando una bomba de infusión por vía intratecal. La Comisión Europea aprobó
su uso el 22 de febrero de 2005.
Otros fármacos derivados del veneno de los cónidos (de la especie Conus magus y de otras
como Conus victoriae -caracol cono reina victoria- y el Conus geographus) se encuentran
en ensayos clínicos y preclínicos para su uso analgésico y para posibles tratamientos
del Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y le epilepsia.
Las toxinas de los cónidos se denominan conotoxinas y están compuestas por
varios péptidos especializados en un canal o receptor nervioso concreto; el veneno contiene
componente inhibidores del dolor. Una de las neurotoxinas paralizantes es la tetrodotoxina.

Mecanismo de acción[editar]
Todavía se desconoce el mecanismo de acción del ziconotide en los seres humanos. Los
resultados en los estudios con animales sugieren que el ziconotide bloquea los canales del
calcio tipo N en los nervios nociceptivos primarios en la médula espinal.

Uso terapéutico[editar]
Tanto por la importancia de los efectos secundarios como por la ineficacia absoluta en su
administración por vía oral o vía intravenosa, el ziconotide debe ser administrado por vía
intratecal (directamente en el fluido de la médula espinal). Esto supone que su administración,
además de resultar costosa (económicamente), se lleva a cabo de la forma más invasiva (vía
intratecal) lo que implica riesgos adicionales.4
La terapia con ziconotide se considera indicada solamente para el tratamiento del dolor
crónico severo en aquellos los pacientes para quienes se autoriza la terapia intratecal (T.I.) y a
quienes son intolerantes o refractarios a otros tratamientos, tales como las
terapias analgésicas sistémicas y la terapia intratecal con morfina5
Estas circunstancias debe valorarse junto con el grado de dolor, -tanto en términos de
cantidad como duración-, y la ausencia de signos de tolerancia6 o dependencia7 incluso
después de la prescripción del tratamiento y valorando otras terapias que no se hayan
probado con el paciente. Ziconotide está contraindicado en pacientes que hayan
padecido trastorno psicológico (psicosis) ya que son más susceptibles a ciertos efectos
secundarios severos.8

Reacciones adversas[editar]
Los efectos secundarios más comunes son vértigos, náuseas, confusión, y dolor de cabeza.
Otros pueden incluir la debilidad, hipertonía (rigidez), ataxia, visión
anormal, anorexia, somnolencia, insensibilidad en los pies y problemas de memoria. Los
efectos secundarios más severos, pero más raros son las alucinaciones, los pensamientos
de suicidio, aparición o empeoramiento de la depresión y meningitis. Por lo tanto, está
contraindicado en enfermos con antecedentes de psicosis, esquizofrenia, depresión clínica,
y desorden bipolar.