You are on page 1of 12

Tema: Ahondroplazija,

Osteogenezis, Holt-Oramov
sindrom

Radili: Profesor:
Đorđević Janko Ivana Novaković
(0194/2015) Asistent:
Karadinović Sabina Jasmina Maksić
(0183/2015)
Ahondroplazija

Ahondroplazija ili patuljast rast je


oboljenje koje se nasleđuje autozomno-
dominantno. Dominantna mutacija gena
na autozomnom hromozomu 4 uzrokuje
jako skraćene kostiju udova, dok su kosti
trupa normalne, a lobanja povećana sa
izbačenim čelom.

Osobe su normalne inteligencije i dužine


života. Učestalost ovog oboljenja je 1 : 25
000. Izraženo je odmah po rođenju.
Učestalost ove bolesti jednog od 15.000
do 40.000 novorođenčadi.

Klinička slika
Ahondroplazija je posledica poremećaja u razvoju kostiju. Iako sam
naziv bukvalno znači bez hrskavice, problem nije u formiranju
hrskavice već u njenoj transformaciji u kosti (proces okoštavanja),
naročito dugih kostiju ruku i nogu.

Sve osobe su niskog rasta.Prosečna visina odraslog muškarca je 131


cm, a žene 124 cm. Kosti trupa su normalne dužine dok su kosti
udova skraćene, posebno kosti nadlakta i butne kosti. Pored toga
pokreti lakatnog zgloba su ograničeni. Prsti su obično kratki i domali i
srednji prst mogu da se razilaze što šakama daje trograni (trozub)
izgled. Glava je uvećana (macrocephaly) sa istaknutim čelom.
Zdravsveni problemi osoba sa ahondroplazijom su:

 disanje se usporava ili zaustavlja na kratko vreme (apnea)


 gojaznost
 infekcije uha
 lordoza (deformitet kičmenog stuba koji predstavlja povećanje
lumbalne krivine)
 u odraslom i starijem dobu se javljaju bolovi u leđima što može
prouzrokovati teškoće u hodanju.

Mutacija FGFR3 gena


Najčešći uzrok ahondroplazije je mutacija gena FGFR3 koji se nalazi
na kratkom kraku hromozoma broj 4. Gen FGFR3 kodira receptore
faktora rasta fibroblasta (FGFRs - Fibroblast Growth Factors
Receptors). Faktori rasta fibroblasta imaju ulogu u deobi ćelija,
njihovoj migraciji i diferencijaciji za vreme embriogeneze.

Ovi faktori se nalaze van ćelija i procesom signalizacije (signalne


transdukcije) preko transmembranskih receptora regulišu deobu i
digferencijaciju ćelije. Mutacija se dešava na transmembranskom
(TM) domenu ovog gena ili jako blizu njega i dovodi do zamene
aminokiseline glicin aminokiselinom arginin.

Arginin se inače nikada ne nalazi u ćelijskoj membrani zdravih osoba.


Koji je mehanizam delovanja ove mutacije na poremećaj u razviću
skeleta udova nije sasvim razjašnjen.
Nasleđivanje
Bolest se nasleđuje autozomno dominantno i gen ima potpuno
probojnost (penetrantnost), zbog čega se uvek manifestuje kod
heterozigota (genotip Aa, mutacija je prisutna samo na jednom
hromozomu 4).

Homozigoti (imaju na oba hromozoma 4 ovu mutaciju) imaju jako


poremećen razvoj kostiju pa su najčešće mrtvorođeni ili umiru brzo
nakon rođenja od respiratorne insuficijencije.

Oko 20% osoba sa ahondroplazijom je na ovaj način nasledilo


mutaciju od svojih roditelja, dok ostalih 80% su imali roditelje
normalne visine (zdrave). Kod njih se javila nova mutacija FGFR3 gena
u toku gametogeneze roditelja.

Sve nove mutacije gena dešavaju se na hromozomu 4 koji potiče od


oca pa je stopa mutacije 1 : 10.000 kod spermatogeneze. Koliko se za
sada zna nove mutacije se ne dešavaju u oogenezi.
Mendelova pravila nasleđivanja
Na autozomno-dominantan način nasleđivanja mogu se primeniti
Mendelova pravila nasleđivanja.

Tako, ako su u braku obolele osobe i obe su heterozigoti za gen koji


determiniše to oboljenje, onda se u potomačkoj F1 generaciji javljaju
dva fenotipa – oboleli i zdravi potomci u odnosu 3:1, s napomenom
da je homozigotna kombinacija dominantnih alela (A*A*) najčešće
letalna (šema A). Ako su u braku obolela osoba, koja je heterozigot, i
zdrava osoba onda se u F1 generaciji javljaju oboleli i zdravi potomci
u odnosu 1:1 (50% : 50%)- šema B.

Bolesni roditelji, heterozigoti mogu dobiti zdravo Kada je samo jedan roditelj oboleo, verovatnoća
dete sa verovatnoćom od 25% rađana zdravog deteta je 50%
Osteogenezis imperfekta

Osteogenesis imperfecta (ostéon - grč. kost i génesis


- grč. postanak, imperfectus lat.-nesavršen) ili bolest
krhkih kostiju je klinički, biohemijski i genetski
heterogena bolest vezivnog tkiva, uslovljena
abnormalnošću u sintezi kolagena. Posledica su
krhke kosti sa čestim frakturama i progresivnim
deformitetima kostiju.

Uzrok nastanka
U većini slučajeva Osteogenesis imperfecta (OI) uzrokuje nedostatak
gena koji kodiraju kolagen I, tj. COL1A1 na hromozomu 17 ili COL1A2
na hromozomu 7. Taj nedostatak uzrokuje smanjeno ili nekvalitetno
stvaranje kolagena. OI je retka bolest. Njena učestalost procenjuje se
na 1 : 15 000.

Klinička slika
Tkivno specifičan kolagen tipa I učestvuje u građi kostiju, kože,
ligamenata, tetiva i dentina, a u vrlo maloj količini prisutan je i u
plućima, krvnim sudovima i ostalom vezivnom tkivu. Kolagen tipa I
učestvuje u organogenezi, a važan je faktor i u mnogim procesima u
organizmu kao npr. agregaciji trombocita
 tip I - većina bolesnika (80%) ima tip I, blagi oblik koji se
nasleđuje autosomno dominantno uz sporadičnu pojavu novih
mutacija. Ovaj oblik obeležen je pojavom višestrukih preloma
kostiju koji nastaju i nakon manjih trauma.

Do preloma retko dolazi u novorođenačkom dobu. Većinom se


javaljaju tokom detinjstva do puberteta. Broj preloma često se
ponovo povećava kod žena nakon menopauze i kod muškaraca
nakon 60. godine života. Prelomi po pravilu brzo zarastaju,
stvara se obilan kalus i uz pravilnu ortopedsku tretman retko
nastaju deformacije.

Osobe s težom kliničkom slikom nižeg su rasta i imaju jače


iskrivljenje kičme. Većina bolesnika sa OI tipa I ima oštećenje
sluha. Znakovi oštećenja sluha su smetnje u razumevanju, šum
u uhu koji je niže frekvencije (slično šumu mora u školjci ili šumu
vodopada), povremeno vrtoglavice. Oštećenje sluha najčešće je
simetrično i nema značajnih razlika između desnog i levog uva.
Kod žena se javlja oko dva puta češće nego u muškaraca.

Osobe s OI tip I imaju plavičaste beonjače, postoji veća


sklonost nastanku modrica, izraženiji elasticitet kože, pojačana
pokretljvost zglobova, i češće javljanje preponskih kila. Kao
komplikacija ove bolesti ponekad se razviju prolaps mitralnog
zaliska ili insuficijencija aortnog zaliska.

 tip II je težak oblik bolesti. Deca se već rađaju s promenama na


kostima (ossa sutturalia, slabo okoštavanje svoda lobanje i
kostiju lica, deformisane duge kosti i mnogobrojni intrauterino
nastali prelomi praćeni stvaranjem kalusa). Obolela deca
najčešće umiru u prvim mesecima života. tip II OI nasleđuje se
autosomno dominantno.
 tipa III je pogoršanje deformiteta kostiju. Bolesnici imaju širi,
ponekad i asimetrični oblik glave i trouglasto lice. Niskog su
rasta, imaju kifoskoliozu, izbočenje grudne kosti, deformacije
dugih kostiju koje im često onemogućavaju samostalan hod.
Savijanje, deformacije i neobična uvijanja kostiju javljaju se kod
najtežih oblika.

Kod ovog oblika slabost kostiju uz pojačan laksitet (labavost)


ligamenata dovode do izraženijih deformacija kičme. Najteži
neurološki poremećaj u OI nastaje usled kraniocervikalne
nestabilnosti, koja je uzrokovana nestabilnošću u nivou C1 - C2
pršljena. To može dovesti do progresivnog pomeranja densa
drugog pršljena u foramen magnum (veliki otvor) što dovodi do
bazilarne invaginacije tj. pritiska na donji deo medule i
cervikalni deo kičmene moždine, uzrokujući oštećenja koja
mogu dovesti do tetraplegije i smetnje disanja.

Platybasia (pljosnatost baze lobanje) dovodi do istezanja donjih


kranijalnih živaca i gubitka sluha, smetnji gutanja i ataksije. U
najozbijnijim slučajevima invaginirani dens C2 može
komprimovati srednji mozak i dovesti do hidrocefalusa
(sprečavanje normalne cirkulacije likvora). Postoji teži i blagi
oblik tipa III, od kojih se prvi nasleđuje autosomno dominantno,
a drugi autosomno recesivno.

 Tip IV se razlikuje od tipa I po tome što su kod bolesnika


beonjače normalne boje, više su zahvaćena mineralizovana
tkiva, a rast je niži. Nasleđivanje je autosomno dominanto.

Dijagnoza
Postavlja se na osnovu kliničke slike, rendgenografije, CT-a i genetskih
ispitivanja.
Lečenje
Ne očekuje se da će uzroci OI biti odstranjeni u bliskoj budućnosti.
Pažljiva terapija može ublažiti tok bolesti, ali za sada ne može dovesti
do potpunog izlečenja.

Lečenje ima za cilj smanjenje posledica i sprečavanje komplikacija . To


često zahteva timski pristup u lečenju koji obuhvata : ortopedsko
lečenje preloma, poboljšanje sluha, intervencije oko zuba,
fizioterapiju, psihoteraoiju, genetsko savetovanje i DNK testiranje,
socijalno savetovanje, ergoterapiju sa savetima o štakama i
invalidskim kolicima i drugoj opremi i savete o ishrani. Nedavno se
započelo s upotrebom nekoliko tipova bisfosfonata u lečenju OI što je
pokazalo vrlo povoljno dejstvo.

Najvažniji zadaci i izazovi uključuju razvoj strategija za prevenciju


preloma i zaštitu koštanog sistema, sastavljanje individualnih
programa vežbi s ciljem da se navika telesne aktivnosti i vežbe zadrži
tokom celog života, suzbijanje pojačanog motiliteta, naročito ruku,
razvoj individualnih ortoza za decu s deformacijama stopala.
Neophodno je održavanje telesne aktivnosti, jer je zapaženo da se,
ukoliko je postignuto i održano uspravno držanje i hodanje, dostiže
ne samo veća samostalnost telesnih nego i socijalnih dostignuća.
Ishrana mora biti uravnotežena i bogata kalcijumom.

Lečenje nagluvosti moguće je konzervativnim postupcima ili


operacijom. Kod otežane slušne komunikacije preporučuje se slušni
aparat.
Holt-Oramov sindrom

Holt-Oramov sindrom je autozomno-


dominantno oboljenje sa varijabilnom
ekspresijom i penetracijom . Karakteriše se
malformacijama gornjih ekstremiteta -
displazija šake (nedostatak palca,
trifalangealni palac, nemogućnost opozicije
palca) i defekt radijusa ili ulne, izuzetno sa fokomelijom.

Nastaje zbog defekta na genu TBX 5. Penetrantnost gena za ovaj


sindrom je 100 %. Prosečno 40% od Holt – Oramovog sindroma
nastaje zbog novih mutacija gena.

Najčešća srčana mana je defekt atrijalnog septuma (ASD).

Ovaj sindrom su prvi put opisali Mary Clayton Holt i Samuel Oram
1960.godine. Incidenca je 1: 100 000 novorođenčadi. Publikovano je
više od 300 slučajeva. Defekt se nalazi na dugom kraku hromozoma
12 (12q2).

Preporučuje se genetička konsultacija. Prenatalnom dijagnozom


može se dedektovati srčana mana ploda u roditelja koji imaju Holt-
Oramov sindrom.
Prikaz slučaja
U radu prikazujemo devetogodišnjeg dačaka koji je primljen u Dečije
odljenje Zdravstvenog centra Zaječar radi ispitivanja malog rasta.

 Pri kliničkom pregledu se zapaža karakterističan fenotip dečaka


sa malim rastom: Telesna visina izosi 116 cm ( P < 3), telesna
masa 22 kg (P 10). Ima deformitet palca desne šake. Na srcu se
auskultacijom registruje sistolni šum.

 Na osnovu kliničkog nalaza radi se o Holt-Oramovom sindromu.

 Radi konačne dijagnoze dečak se upućuje u višu zdravstvenu


ustanovu. Ultrazvučnim pregledom srca utvrđen je atrijalni
septalni defekt.

 Potvrđena je dijagnoza Holt-Oramovog sindroma.

 Predloženu operaciju na srcu roditelji odbijaju. Porodica


prikazanog dečaka nema druge članove porodice sa istim
znacima oboljenja.

 Nakon postavljene dijagnoze roditelji odbijaju svaku saradnju,


najverovatnije iz razloga što žive u sredini gde je neprijatno reći
da dete ima neku manu.
Reference

 Bionet škola
http://www.bionet-skola.com/w/Ahondroplazija

 Timočki medicinski glasnik


http://www.tmg.org.rs/tmd2402.htm

 Stetoskop
http://www.stetoskop.info/Osteogenesis-
imperfecta-1208-c27-sickness.htm?b9

 Masmedika
http://masmedika.com/interna-medicina/atrijalni-
septalni-defekt/