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AULTON’S PHARMACEUTICS THE DESIGN AND MANUFACTURE OF


MEDICINES, 4TH EDITION
Copyright © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.
First edition 1988
Second edition 2002
Third edition 2007
This translation of Aulton’s Pharmaceutics the Design and Manufacture of Medicines,
4th Edition, by Michael E. Aulton and Kevin M. G. Taylor was undertaken by Elsevier
Editora Ltda and is published by arrangement with Elsevier Ltd.
Esta tradução de Aulton’s Pharmaceutics the Design and Manufacture of Medicines, 4th
Edition, de Michael E. Aulton e Kevin M. G. Taylor foi produzida por Elsevier Editora
Ltda e publicada em conjunto com Elsevier Ltd.

Capa: Mello e Mayer Design


Editoração Eletrônica: WM Design
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ISBN: 978-85-352-8316-7
ISBN versão eletrônica: 978-85-352-6278-0
ISBN da Edição original: 978-0-7020-4290-4

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CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONT E
SINDICAT O NACIONAL DOS EDIT ORES DE LIVROS, RJ
Aulton, Michael E.
Aulton delineamento de formas farmacêuticas / Michael E. Aulton , Kevin M. G. Taylor ; [tradução Francisco Sandro Menezes]. - 4 ed. - Rio
de Janeiro : Elsevier, 2016.
il. ; 27 cm.
A924a
4 ed. T radução de: Aulton’s pharmaceutics the design and manufacture of medicines, 4th edition
Inclui índice
ISBN 978-85-352-8316-7

1. Farmácia. I. Taylor, Kevin M. G. II. Menezes, Francisco Sandro. III. T ítulo.


15- CDD: 615
28486 CDU: 615
Prefácio

Esta é a quarta edição de Aulton Delineamento de Formas Farmacêuticas; a primeira


foi publicada em 1988, a segunda em 2002 e a terceira em 2007. No entanto, genealogia
do livro é bem mais antiga. Originalmente conhecido como Tutorial Pharmacy, era
editado por John Cooper e Colin Gunn, e mais tarde por Sidney Carter. Para esta
edição, o prof. Aulton contou com a colaboração do prof. Kevin Taylor da UCL School
of Pharmacy, em Londres. O prof. Taylor tem sido fundamental na identificação de
novos autores e assuntos contemporâneos para complementar e aperfeiçoar o livro.
A filosofia desta quarta edição continua intencionalmente inalterada e escrita para os
recém-ingressos no delineamento de formas farmacêuticas. Outros textos especializados
podem oferecer mais detalhes sobre as áreas consideradas aqui, uma vez que com a
leitura desta obra você possuirá o domínio dos fundamentos de cada uma delas. O
assunto do livro permanece essencialmente o mesmo, mas com mudanças significativas,
uma vez que o próprio delineamento de formas farmacêuticas mudou. Desde a última
edição, houve mudanças no modo como as formas farmacêuticas são concebidas e os
fármacos são liberados. Essas evoluções se refletem nesta edição.
O envolvimento de uma ampla gama de autores continua nesta edição, todos
especialistas reconhecidos no campo a respeito do qual escreveram. Tão importante
quanto é que cada autor tem grande experiência em transmitir as informações para
alunos do curso de graduação em farmácia, estudantes das ciências farmacêuticas,
profissionais da indústria e aqueles que trabalham em serviços técnicos dentro da
farmácia hospitalar e ainda são novatos na área. Muitos autores da edição anterior
permanecem como líderes mundiais em seu campo de atuação. Outros capítulos foram
escritos por uma nova geração de especialistas. Os novos autores trouxeram os
pensamentos e conhecimentos modernos na área farmacêutica.
A estrutura e o conteúdo desta edição foram alterados com o intuito de refletir o
pensamento contemporâneo dos currículos universitários atuais em todo o mundo. Mais
importante ainda, cada capítulo recebeu atenção detalhada e as devidas revisão e
atualização. Alguns capítulos da ciência básica permanecem praticamente inalterados e,
assim, provavelmente continuarão, mas outras áreas, em especial a biofarmacêutica e
algumas áreas de liberação de fármacos, sofreram muitas mudanças nos últimos anos.
Vários capítulos completamente novos foram incluídos para garantir a natureza
integral e coerência deste texto. A Parte 5 do livro descreve a grande variedade de
formas farmacêuticas disponíveis para administração por diferentes vias de
administração. Nas edições anteriores, as suspensões e emulsões como formas
farmacêuticas eram consideradas em conjunto, como sistemas dispersos, em um
capítulo. Nesta edição, elas são consideradas separadamente, cada uma escrita por um
novo autor. Isso permitiu que cada sistema fosse discutido em mais detalhes. O capítulo
sobre emulsões inclui agora a análise global da formulação e produção de propriedades
de emulsões semissólidas, denominadas de cremes. Essa parte é incrementada pela
inclusão de novos capítulos que descrevem os requisitos específicos para
medicamentos administrados por via parenteral, isto é, injetáveis, e para aqueles
administrados pela via ocular.
Ao delinear e produzir as formas farmacêuticas, é essencial que os cientistas de
formulação considerem as propriedades do fármaco, do medicamento e as necessidades
dos pacientes, pois alguns, como idosos e crianças, possuem necessidades
farmacêuticas específicas; ambos têm dificuldades em deglutir formas farmacêuticas
sólidas. Um capítulo foi incluído para abordar o delineamento de medicamentos
formulados especificamente para esses grupos de pacientes, assim como as possíveis
modificações das propriedades físico-químicas dessas formas farmacêuticas, a fim de
torná-las mais adequadas para pessoas idosas e crianças.
Embora a maioria dos fármacos seja constituída por moléculas sintéticas, há
crescente interesse em medicamentos de origem vegetal, fitoterápicos, além de um
maior controle regulamentar destes. Ademais, produtos biofarmacêuticos como
proteínas, peptídeos, anticorpos, vacinas e terapias genéticas são objetos de intensa
pesquisa e estão se tornando cada vez mais comercialmente disponíveis como
medicamentos. Tais categorias de agentes terapêuticos apresentam desafios tanto no
delineamento de formulações especiais quanto na liberação dos fármacos. Novos
capítulos sobre plantas medicinais e biofármacos foram incluídos. Devido ao fato de a
nanotecnologia ser cada vez mais utilizada para melhorar solubilidade, taxa de
dissolução e biodisponibilidade do fármaco, particularmente de biofármacos e
fármacos citotóxicos, esse assunto se tornou objeto de outro novo capítulo. Além disso,
a seção sobre a estabilidade do produto e os testes de estabilidade de produtos
medicinais foi totalmente reescrita para incluir protocolos atuais.
Aos estudantes, desejo sucesso nos estudos ou no trabalho, caso já exerçam as
atividades abordadas na indústria ou em serviços hospitalares. Espero, sinceramente,
que este livro os auxilie a compreender o que é o delineamento e a fabricação de
formas farmacêuticas.
Mike Aulton
Kevin Taylor
Agradecimentos

O editor gostaria de aproveitar a oportunidade para agradecer àqueles que colaboraram


na preparação deste texto. Estamos extremamente gratos:
Aos autores, pelo tempo e pela qualidade do esforço que colocaram em seus textos;
sempre pressionados tanto por causa de inúmeros outros compromissos como pela
minha cobrança. A vida moderna nos reserva poucos momentos de folga e, por essa
razão, aprecio em demasia o tempo destinado por eles para contribuir, de forma tão
erudita e profissional, com a elaboração dos capítulos indubitavelmente apreciados.
Aos estudantes e profissionais pesquisadores da indústria farmacêutica, que
auxiliaram durante a elaboração do conteúdo e da organização desta edição, por
assegurar que estão, da forma mais próxima possível, em conformidade com a
prática moderna das ciências farmacêuticas e com os currículos mais atuais dos
cursos de graduação em Farmácia.
Às editoras, que deram sua permissão para reproduzir o material nesta edição.
Aos inúmeros secretários e artistas, que ajudaram os autores e editores na preparação
do trabalho.
A Christine Aulton, pela digitação, assistência técnica e ajuda de um milhão de outras
maneiras que me permitiram utilizar o tempo necessário para o desenvolvimento
desta edição.
A Pauline Taylor, por seu apoio e paciência durante as noites e fins de semana
utilizados na preparação deste livro.
A Catherine Baumber (Pharmaceutics Department, UCL School of Pharmacy), pelo
considerável apoio secretariado e administrativo em toda a preparação deste livro.
A Stephanie Allison e Caroline Jones (da Elsevier), por sua grande ajuda e
compreensão durante a produção e a verificação das etapas desta edição. Suas
contribuições aumentaram enormemente a qualidade do livro que você vê agora.
Mike Aulton
Kevin Taylor
Tradução e Revisão Científica

Francisco Sandro Menezes Rodrigues


(Coordenador)
Farmacêutico-Bioquímico pela Universidade Bandeirante de São Paulo (Uniban)
Especialista em Farmacologia Clínica pela Universidade Católica de Santos (UniSantos)
Mestre em Farmacologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp)
Doutor em Farmacologia pela EPM-Unifesp
Professor de Cardiologia e Nefrologia nos Programas de Residência Farmacêutica do Programa de Residência
Multidisciplinar em Oncologia do Hospital São Paulo - Hospital Escola da EPM-Unifesp

Claudete Justina Valduga


Graduada em Química Industrial pela Universidade Federal de Santa Maria (UFSM)
Mestre em Química – Área de Síntese Orgânica pela UFSM
Doutorado Sanduíche em Catálise Química e Fármacos pela Università Ca’ Foscari Venezia
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela Universidade de São Paulo (USP)
Pós-doutora em Farmácia pela USP

Dimas Maranho
Graduado em Farmácia Industrial pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) da USP
Especialista em Administração Industrial pela Fundação Carlos Alberto Vanzolini em Convênio com a Escola
Politécnica da USP
Especialista em Análises Clínicas pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da USP
Mestre em Fármacos e Medicamentos pela FCF-USP

Diogo Pineda Rivelli


Graduado em Farmácia e Bioquímica pela FCF-USP
Doutor em Insumos Farmacêuticos pela FCF-USP
Pós-doutor no Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas pela FCF-USP
Pesquisador do Departamento de Tecnologia da Iharabrás

Fabiana Lima Silva


Graduada em Farmácia Industrial pela Universidade Federal Fluminense (UFF)
Mestre em Farmácia pela USP
Doutora em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal da Paraíba (UFPB)
Professora Titular da Universidade Paulista (UNIP)

Felipe de Lara Janz


Graduado em Ciências Farmacêuticas com Habilitação em Análises Clínicas e Toxicológicas pela Universidade
Estadual de Ponta Grossa (UEPG)
Doutor em Ciências Médicas com ênfase em Distúrbios do Crescimento Celular, Hemodinâmicos e da Hemostasia
pela Faculdade de Medicina da USP
Pós-doutorando em História da Ciência na Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas pela USP
Professor do Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas (FMU) e da UNIP

Helen Dutra Leite


Graduada em Farmácia e Bioquímica pela Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)
Mestre em Fármacos e Medicamentos pela USP
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela USP
Professora titular da Universidade Paulista UNIP

Hernani Aranha
Graduado em Bacharelado em Química pela USP
Mestre em Química (Físico-Química) pela USP
Doutor em Química (Físico-Química) pela USP
Professor da FMU

Janaina Aline Galvão Barros


Graduada em Química pela USP
Doutora em Química Orgânica pela USP
Pós-doutora em Química Orgânica pela USP
Pós-doutora em Engenharia Biomédica pela USP
Professora da Universidade Nove de Julho
Pesquisadora da Revolugenix

Luiz Carlos da Silva


Graduado em Farmácia e Bioquímica pela USP
Mestre em Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica pela USP
Professor Adjunto dos Cursos de Farmácia da Universidade de Mogi das Cruzes (UMC) e UNIP

Marcelo Pires de Oliveira


Graduado em Ciências Biológicas - Modalidade Médica pela EPM-USP
Mestre em Farmacologia pela EPM-USP
Doutor em Molecular, Cellular and Developmental Biology pela University of Michigan, Ann Arbor.

Marcia Archondo
Graduada em Farmácia e Bioquímica pela USP
Especialista em Farmácia Homeopática pela USP
Mestre em Fármacos e Medicamentos pela USP
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela USP
Professora da Universidade de Santo Amaro (UNISA)

Maria Veronica Carranza Oropeza


Graduada em Engenharia Química pela Universidad Nacional Del Callao
Mestre em Ciências, Programa de Engenharia Química, pela Escola Politécnica da USP
Doutora em Ciências, Programa de Engenharia Química, pela Escola Politécnica da USP (Poli-USP)
Pós-doutora em Nanotecnologia, Programa de Engenharia Química pela Poli-USP
Pós-Doutoranda em Nanotecnologia, Programa de Engenharia Química pela Poli-USP
Pós-doutora em Nanotecnologia, Programa de Engenharia Química pela Tennessee Technological University
Paolo Ruggero Errante
Graduado em Medicina Veterinária pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP), Campus
Jaboticabal
Mestre em Imunologia pela USP
Doutor em Imunologia pela USP
Pós-doutor em Imunologia pela USP
Pesquisador Colaborador do Laboratório de Imunologia Humana do ICB-IV-USP
Pesquisador do Laboratório de Proteômica da EPM-Unifesp
Professor Titular do FMU

Peky Maida Noriega Salazar


Graduada em Farmácia com Habilitação em Tecnologia Industrial Farmacêutica pela Universidad Central de
Venezuela
Mestre em Fármacos e Medicamentos pela FCF-USP
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela FCF-USP
Pós-doutora em Fármacos e Medicamentos pela FCF-USP
Colaboradores

Göran Alderborn M Sci PhD


Professor in Pharmaceutical Technology, Department of Pharmacy, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Marianne Ashford BSc PhD


Principal Scientist, Pharmaceutical Development, AstraZeneca, Macclesfield, UK

David Attwood BPharm PhD DSc CChem FRSC


Emeritus Professor, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of Manchester, Manchester, UK

Michael E. Aulton BPharm PhD FRPharmS FSP FAAPS


Emeritus Professor, School of Pharmacy, De Montfort University, Leicester, UK, and Scientific Advisor, Molecular
Profiles, Nottingham, UK

Susan A. Barker BPharm PhD M RPharmS


Senior Lecturer in Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK

Andrew R. Barnes BSc(Pharm) PhD CChem FRSC


Deputy Director of Quality Assurance Specialist Services, East of England and Northamptonshire, NHS Pharmacy
Practice Unit, University of East Anglia, Norwich, UK

Abdul W. Basit BPharm PhD M RPharmS


Professor of Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK

Steve Brocchini PhD


Professor of Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK, NIHR Biomedical Research Centre, Moorfields
Eye Hospital, London and UCL Institute of Ophthalmology

Graham Buckton BPharm PhD DSc CChem, FRSC, FAAPS, FAPS, FRPharmS
Professor of Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK

John H. Collett PhD DSc FRPharmS


Professor of Pharmaceutics, University of Manchester, Manchester, UK

Soraya Dhillon BPharm(Hons) PhD FRPharmS M BE


Professor, School of Pharmacy, University of Hertfordshire, Hatfield, Hertfordshire, UK

Gillian M. Eccleston BSc PhD CChem FRCS FRPharmS


Emeritus Professor, Department of Pharmaceutical Science, University of Strathclyde, Glasgow, UK
Hala Fadda M Pharm PhD
Assistant Professor of Pharmaceutics, College of Pharmacy & Health Sciences, Butler University, Indianapolis, USA

Josephine Ferdinando PhD


Senior Vice President, Non Clinical Development,
Shire R&D, Basingstoke, UK

Ana Cristina Freire PhD


Development Manager, Kuecept Ltd, Potters Bar, Hertfordshire, UK

Simon Gaisford BSc M Sc PhD FRSC CChem SRPharmS


Reader in Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK

Sanjay Garg BPharm M Pharm PhD M M gt


Professor, School of Pharmacy and Medical
Sciences, University of South Australia, Adelaide, Australia

Geoffrey W. Hanlon BSc PhD M RPharmS


Emeritus Professor of Pharmaceutical Microbiology, School of Pharmacy and Biomolecular Sciences, University of
Brighton, UK

Norman A. Hodges BPharm PhD M RPharmS


Principal Lecturer in Pharmaceutical Microbiology,
School of Pharmacy and Biomolecular Sciences, University of Brighton, Brighton, UK

Keith G. Hutchison BSc(Pharm) PhD


Senior Vice President, Research and Development, Capsugel NV, Bornem, Belgium

Brian E. Jones BPharm M Pharm FRPharmS


Scientific Advisor, Qualicaps Europe SAU, Alcobendas (Madrid), Spain, and Honorary Senior Lecturer, Cardiff School
of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Cardiff University, Cardiff, UK

Ashkan Khalili M D PhD


Research Fellow, UCL School of Pharmacy, London, NIHR Biomedical Research Centre, Moorfields
Eye Hospital and UCL Institute of Ophthalmology, London, UK

Peng Tee Khaw PhD FRCP FRCS FRCOphth FRCPath FSB FM edSci
Professor of Ophthalmology, NIHR Biomedical Research Centre, Moorfields Eye Hospital and UCL Institute of
Ophthalmology, London, UK

Alison B. Lansley BSc(Pharm) PhD


Senior Lecturer in Pharmaceutics, School of Pharmacy and Biomolecular Sciences, University of Brighton, Brighton,
UK

G. Brian Lockwood BPharm PhD M RPharmS


Professor of Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, University of Manchester,
Manchester, UK
Robert Lowe BPharm DipClinPharm
DipPharmTechQA
Director of Quality Assurance Specialist Services,
East of England and Northamptonshire, NHS
Pharmacy Practice Unit, University of East Anglia, Norwich, Norfolk, UK

Jean-Yves Maillard BSc PhD


Reader in Pharmaceutical Microbiology, Cardiff School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Cardiff University,
Cardiff, UK

Christopher Marriott PhD DSc FRPharmS CChem FRSC


Emeritus Professor of Pharmaceutics, Institute of Pharmaceutical Science, King’s College London, London, UK

Gary P. Martin BPharm, PhD, FRPharmS


Emeritus Professor of Formulation Science, Institute of Pharmaceutical Science, King’s College London, London, UK

Emma L. McConnell M Pharm PhD M RPharmS


Medical Writer, KnowledgePoint360 Group,
Macclesfield, UK

Sudaxshina Murdan BPharm PhD M RPharmS FHEA


Senior Lecturer in Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK

Yvonne Perrie BSc PhD M RPharmS


Professor, Aston Pharmacy School, Aston University, Birmingham, UK

Stuart C. Porter BPharm M RPharmS PhD


Director, Pharmaceutical Technical Services, Ashland Specialty Ingredients, Wilmington, Delaware, USA

W. John Pugh BPharm PhD M RPharmS


Lecturer in Physical Pharmacy, Cardiff School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Cardiff University, Cardiff,
UK

Andreas G. Schätzlein BVM S DrM edVet


Reader in Cancer Pharmacology, Centre for Cancer Medicines, Department of Pharmaceutical and Biological
Chemistry, UCL School of Pharmacy, London, UK

John N. Staniforth BSc PhD


Honorary Visiting Professor, Department of Pharmacy and Pharmacology, University of Bath, Bath, UK

Malcolm P. Summers BSc(Pharm) PhD CChem M RSC M RPharmS


Kevin M. G. Taylor BPharm PhD M RPharmS
Professor of Clinical Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK

Josef J. Tukker PhD


Formerly Department of Pharmaceutics, Subfaculty of Pharmacy, State University of Utrecht, GH Utrecht, The
Netherlands
Catherine Tuleu Docteur en Pharmacie PhD M RPharmS
Reader in Pharmaceutics, Director, Centre for
Paediatric Pharmacy Research, UCL School of Pharmacy, London, UK

Andrew M. Twitchell BSc(Pharm) PhD M RPharmS


Pharmaceutical Assessor, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, London, UK.

Ijeoma F. Uchegbu BPharm(Hons) PhD


Professor of Pharmaceutical Nanoscience, Department of Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK

Susannah E. Walsh BSc PhD M BA


Principal Lecturer in Microbiology, Leicester School of Pharmacy, De Montfort University, Leicester, UK

Adrian C. Williams BSc PhD


Professor of Pharmaceutics, Reading School of Pharmacy, University of Reading, Berkshire, UK

David Wright BPharm PhD M RPharmS


Professor in Pharmacy Practice, School of Pharmacy, University of East Anglia, Norwich, Norfolk, UK

Peter York BSc(Pharm) PhD DSc FRPharmS CChem FRSC


Emeritus Professor, School of Pharmacy, University of Bradford, Bradford, UK
Sumário

O que é delineamento de formas farmacêuticas?

1 Delineamento de formas farmacêuticas

Peter York

PARTE 1 Princípios científicos de formas de produção de


dosagens, dissolução e solubilidade
2 Dissolução e solubilidade

Michael E. Aulton

3 Propriedades das soluções

Michael E. Aulton

4 Superfícies e interfaces

Graham Buckton

5 Sistemas dispersos

David Attwood

6 Reologia

Christopher Marriott

7 Cinética

W. John Pugh
PARTE 2 Ciência de partículas e tecnologia de pós
8 Propriedades do estado sólido

Graham Buckton

9 Análise do tamanho de partícula

John N. Staniforth, Kevin M. G. Taylor

10 Redução do tamanho de partícula e separação por tamanho

Michael E. Aulton, John N. Staniforth

11 Mistura

Andrew M. Twitchell

12 Fluxo de pós

Michael E. Aulton

PARTE 3 Microbiologia e esterilização farmacêutica


13 Fundamentos de microbiologia

Geoffrey W. Hanlon

14 Aplicação farmacêutica das técnicas microbiológicas

Norman A. Hodges

15 Ação dos agentes físicos e químicos sobre os microrganismos

Geoffrey W. Hanlon, Norman A. Hodges

16 Princípios de esterilização

Susannah E. Walsh, Jean-Yves Maillard

17 Esterilização na prática
Jean-Yves Maillard, Susannah E. Walsh

PARTE 4 Princípios biofarmacêuticos da liberação de


fármacos
18 Introdução à biofarmacêutica

Marianne Ashford

19 Trato gastrintestinal – fisiologia e absorção de fármacos

Marianne Ashford

20 Biodisponibilidade – fatores físico-químicos e da forma farmacêutica

Marianne Ashford

21 Avaliação de propriedades biofarmacêuticas

Marianne Ashford

22 Regimes de dose

John H. Collett, Soraya Dhillon

PARTE 5 Desenho e fabricação de formas farmacêuticas


23 Pré-formulação farmacêutica

Simon Gaisford

24 Soluções

Sudaxshina Murdan

25 Clarificação

Andrew M. Twitchell

26 Suspensões

Susan A. Barker
27 Emulsões e cremes

Gillian M. Eccleston

28 Pós, grânulos e granulação

Michael E. Aulton, Malcolm P. Summers

29 Secagem

Michael E. Aulton

30 Comprimidos e compactação

Göran Alderborn

31 Formas farmacêuticas de liberação controlada para uso oral

Emma L. McConnell, Abdul W. Basit

32 Revestimento de comprimidos e multiparticulados

Stuart C. Porter

33 Cápsulas duras de gelatina

Brian E. Jones

34 Cápsulas moles de gelatina

Keith G. Hutchison, Josephine Ferdinando

35 Teste de dissolução das formas de dosagem sólidas

Ana Cristina Freire, Abdul W. Basit

36 Liberação parenteral de fármacos

Robert Lowe

37 Liberação pulmonar de fármacos

Kevin M. G. Taylor
38 Liberação nasal de fármacos

Gary P. Martin, Alison B. Lansley

39 Liberação tópica e transdérmica de fármacos

Adrian C. Williams

40 Curativos de feridas

Gillian M. Eccleston

41 Administração de medicamento ocular

Hala Fadda, Ashkan Khalili, Peng Tee Khaw, Steve Brocchini

42 Liberação retal e vaginal de fármacos

Sanjay Garg, Josef J. Tukker

43 Esquema e administração de medicamentos para crianças e idosos

Catherine Tuleu, David Wright

44 A formulação e a fabricação de fitomedicamentos

G. Brian Lockwood

45 Nanotecnologia farmacêutica e nanomedicamentos

Yvonne Perrie

46 Liberação de biofármacos

Ijeoma F. Uchegbu, Andreas G. Schätzlein

PARTE 6 Embalagem e estabilidade de produtos


farmacêuticos
47 Acondicionamento

Sudaxshina Murdan
48 Estabilidade química nas formas farmacêuticas

Andrew R. Barnes

49 Estabilidade do produto e testes de estabilidade

Michael E. Aulton

50 Contaminação microbiana, deterioração e preservação de


medicamentos

Norman A. Hodges

Índice
O que é delineamento de
formas farmacêuticas?

Uma das primeiras coisas que os “calouros” de Farmácia e Ciências Farmacêuticas


percebem sobre suas profissões é o vasto número de nomes, muitos deles estranhos,
utilizados para descrever tópicos da área. O objetivo desta seção é explicar ao leitor o
que é delineamento de formas farmacêuticas e descrever como o termo foi interpretado
para o propósito deste livro, de acordo com os produtos para o regime geral da ciência
farmacêutica e o processo de concepção e produção de um novo medicamento. Este
texto também explica por que a compreensão do material contido nos capítulos a seguir
é importante no delineamento de sistemas de liberação de fármacos.
O termo “delineamento de formas farmacêuticas” é usado em Farmácia e nas Ciências
Farmacêuticas para abranger uma ampla gama de áreas, todas associadas às etapas a
que um fármaco é submetido, do começo ao fim de seu desenvolvimento. Isso engloba
as etapas que se seguem a partir da descoberta ou da síntese do fármaco, seu isolamento
e sua purificação, além de ensaios sobre os efeitos farmacológicos benéficos e a
ausência de efeitos toxicológicos graves. Em resumo, delinear formas farmacêuticas
significa transformar uma droga ou um fármaco em medicamento.
Apenas um comentário sobre a palavra “droga”: o termo será utilizado neste livro
como sinônimo de substância contida num medicamento, que exerce efeito
farmacológico sobre um sistema biológico promovendo mudança de suas funções,
apesar de a palavra ser comumente utilizada para se referir a uma substância de uso
indevido. Por isso, termos alternativos são frequentemente utilizados, como “agente
medicinal”, “agente farmacológico”, “princípio ativo”, “ingrediente ativo” ou, cada vez
mais, “ingrediente farmacêutico ativo (API)” etc. Termos como “ingrediente ativo”
podem sugerir que os outros ingredientes num medicamento não têm função alguma.
Este livro ensina que esse não é o caso. O delineamento de formas farmacêuticas e,
portanto, este livro preocupam-se com aspectos científicos e tecnológicos relacionados
com o projeto e a fabricação de formas farmacêuticas.
O delineamento de forma farmacêutica é, provavelmente, a área do conhecimento
mais diversificada das áreas das ciências farmacêuticas e apresenta os seguintes
componentes:
• A compreensão dos princípios básicos de físico-química necessários para o
delinemaento eficiente das formas farmacêuticas (delineamento físico).
• A compreensão relevante dos sistemas do corpo e de como os fármacos chegam lá
após a administração (biofarmacêutica).
• O delineamento e a formulação de medicamentos (delineamento da forma
farmacêutica).
• O preparo de medicamento em pequena (composição), intermediária (em escala
piloto) e grande escalas (tecnologia farmacêutica).
• A prevenção e a eliminação de microrganismos em medicamentos (microbiologia
farmacêutica e esterilização).
• Os testes de desempenho do produto (teste de dissolução, liberação do fármaco e
estabilidade).
Os medicamentos são sistemas de liberação de fármacos, ou seja, constituem um meio
de administrar um fármaco de maneira segura, eficaz, precisa, reprodutível e prática ao
organismo. O livro discute considerações globais que devem ser feitas para que um
fármaco possa ser convertido em medicamentos, enfatizando o fato de eles serem
raramente constituídos por um fármaco. No entanto, em vez disso, exigem a presença de
adjuvantes (denominados excipientes) para sua transformação em uma forma
farmacêutica, o que, por sua vez, introduz o conceito de formulação. O livro explica
que, no delineamento de formas farmacêuticas, existem três aspectos principais a serem
considerados:
1. As propriedades físico-químicas do próprio fármaco.
2. As considerações biofarmacêuticas, como o motivo pelo qual a via de administração
afeta a velocidade e a extensão da absorção de um fármaco no organismo.
3. Os aspectos terapêuticos da doença a ser tratada, que determinam qual tipo de forma
farmacêutica é mais adequado e quais são as possíveis vias de administração e a
frequência de dosagem do fármaco em questão.
O primeiro capítulo é uma excelente introdução e uma justificativa perfeita da
necessidade de o cientista farmacêutico de formulação entender o conteúdo do texto.
Incentivam-se os leitores iniciantes a estudar cuidadosa e integralmente este primeiro
capítulo, para que possam dominar os conceitos básicos antes de debruçarem-se sobre
as informações posteriores, mais detalhadas.
O livro apresenta-se dividido em várias partes, que agrupam capítulos em áreas afins.
A Parte 1 da obra descreve algumas das propriedades físico-químicas mais
importantes, conhecimento que é necessário para o estudo e a compreensão do
delineamento e da preparação de formas farmacêuticas. Os capítulos foram concebidos
para dar ao leitor uma visão clara sobre os conceitos científicos e físico-químicos mais
importantes para o cientista de formulação. Estes não pretendem esgotar a totalidade da
compreensão da físico-química, uma vez que existem diversas obras disponíveis, com
maior grau de detalhamento e especificidade na área.
Por muitas razões, que são discutidas no livro, a maioria das formas farmacêuticas é
administrada oralmente sob a forma de produtos sólidos, como comprimidos e
cápsulas. Isso significa que uma das etapas mais importantes na administração de
fármacos é a dissolução de partículas sólidas para formar uma solução no trato
gastrintestinal. O formulador, portanto, deve conhecer ambos os materiais, os líquidos e
os sólidos, e sobretudo as propriedades dos fármacos em solução e os fatores que
influenciam a dissolução das partículas sólidas. Uma vez as soluções formuladas, o
leitor deve compreender as propriedades destas soluções, as quais serão discutidas na
sequência. Além disso, o leitor observará neste livro que a liberação e a absorção dos
fármacos dependem bastante das propriedades da solução, tais como o grau de
dissociação e a velocidade de difusão do soluto.
As propriedades de interfaces são descritas a seguir. Estas são importantes para a
compreensão da adsorção sobre as superfícies sólidas, como as envolvidas na
dissolução de partículas sólidas e no estudo de sistemas dispersos, como coloides,
suspensões e emulsões. O caráter científico dos sistemas mencionados também é
discutido. O conhecimento das propriedades de fluxo de líquidos (soluções, suspensões
ou emulsões) é útil na solução de determinados problemas relacionados com a
determinação e o desempenho de soluções e semissólidos no delineamento de formas
farmacêuticas. Tal parte termina com uma explicação da cinética de diversos processos.
Como o capítulo explica, a matemática destes processos tem importância num grande
número de áreas de delineamento de fármacos, armazenamento e liberação do fármaco.
São relevantes os processos de dissolução, o crescimento microbiológico e destruição,
a biofarmacêutica (inclusive a absorção de medicamentos, a distribuição, o
metabolismo e a excreção), a pré-formulação, a taxa de liberação do fármaco a partir
de delineamento de formas farmacêuticas e a velocidade de decomposição de produtos
farmacêuticos medicinais.
A Parte 2 reúne os aspectos do delineamento de formas farmacêuticas associados a
materiais pulvéreos. De longe, a maioria das drogas é composta por pós sólidos
(principalmente sob forma cristalina). Infelizmente, a maior parte destes têm várias
características adversas que devem ser superadas durante a concepção de
medicamentos, a fim de possibilitar sua fabricação satisfatória e seu subsequente
desempenho em delineamento de fármacos.
Por essa razão, o livro explica o conceito de estado sólido e a importância das
propriedades internas e de superfície de sólidos e de sua caracterização. Esta é seguida
por uma explicação das propriedades macroscópicas de pós, que influenciam seu
desempenho durante o delineamento e a produção de formas farmacêuticas – tamanho
de partícula e suas medições e redução do tamanho das partículas e de separação de
pós em frações diferentes. Tem-se a seguir uma explicação dos diversos problemas
associados à mistura e à fluidez dos pós. Na produção, por exemplo, os pós devem
conter uma mistura satisfatória de componentes e alcançar um fluxo rápido e uniforme
em máquinas de produção de comprimidos e cápsulas. Por conveniência, também se
discute a mistura de líquidos e semissólidos, uma vez que a base teórica é a mesma.
Outra área extremamente importante que deve ser entendida antes do delineamento de
formas farmacêuticas é a microbiológica, com ênfase no desenvolvimento e na
produção de fármacos. A compreensão da área microbiológica é necessária na
produção industrial de medicamentos para a eliminação de microrganismos viáveis do
produto, antes e durante a manufatura. A microbiologia é uma área muito ampla. Por
isso, este livro concentra-se apenas sobre os aspectos diretamente relacionados com o
projeto ou o delineamento, a produção e a distribuição de formas farmacêuticas. Isto
significa principalmente evitar (assepsia) e eliminar (esterilização) a presença
(contaminação) de agentes de contaminação em medicamentos, assim como prevenir o
crescimento de quaisquer microrganismos no produto durante o armazenamento e a
utilização do medicamento (conservação). Técnicas para a realização de testes para a
detecção de quaisquer dessas etapas foram pesquisadas e descritas. Os princípios e
práticas de esterilização também são discutidos. Tópicos relevantes da microbiologia
farmacêutica e da esterilização são considerados na Parte 3 deste livro.
Não é possível começar a conceber uma forma satisfatória de delineamento de uma
forma farmacêutica sem o conhecimento e a compreensão de como os fármacos são
absorvidos pelo organismo, das várias rotas que podem ser utilizadas para esta
finalidade e do destino dos fármacos, pois estes entram no corpo e alcançam seu(s)
sítio(s) de ação. Os termos biodisponibilidade e biofarmácia são definidos e
explicados na Parte 4. Há fatores que influenciam a biodisponibilidade de um fármaco
e os métodos para sua avaliação. Segue-se a consideração sobre como a frequência de
administração de um fármaco e sua velocidade de liberação afetam sua concentração
plasmática em um tempo determinado. Este livro concentra-se na preparação, na
administração, na liberação e na absorção de fármacos, mas não chega ao nível celular.
Assim, podem-se encontrar em outros textos mais detalhes sobre as formas pelas quais
os fármacos entram num indivíduo em suas células, como agem (mecanismo de ação) e
como são metabolizados e eliminados.
Depois de ter havido a compreensão dos princípios básicos de produtos
farmacêuticos, o cientista de formulação deve ser equipado para iniciar uma concepção
e um delineamento da forma farmacêutica mais adequada.
Superficialmente, o delineamento e a produção de formas farmacêuticas que
contenham fármacos podem parecer relativamente simples. O Capítulo 5 demonstrará
que esse não é o caso. Cientistas de formulação são capazes de realizar o delineamento
de uma forma farmacêutica que contém um fármaco, seja uma pequena molécula
sintética, presente em um extrato vegetal, seja um produto obtido a partir da
biotecnologia. Uma boa formulação pode melhorar a eficácia e/ou o limite terapêutico
dos efeitos adversos. A seguir, alguns exemplos que ilustram essa situação:
a. Embora uma cápsula de liberação imediata de nifedipina tenha uma frequência de
administração de três vezes por dia, uma formulação de liberação modificada da
cápsula apresenta dose diária única, com melhora do perfil do fármaco no plasma,
conveniência e conformidade do paciente.
b. A formulação de um creme protetor solar aplicado sobre a pele restringe o(s)
componente(s) ativo(s) à superfície da pele, enquanto uma formulação em gel de
estradiol, também aplicada à superfície da pele, é feita de modo a assegurar a
penetração eficaz do fármaco através da pele e para dentro da circulação sistêmica.
A primeira fase de concepção e delineamento de uma forma farmacêutica é conhecida
como pré-formulação. Isso, como o nome indica, é uma consideração sobre os passos
que precisam ser realizados antes do início do delineamento adequado. A pré-
formulação envolve uma completa compreensão das propriedades físico-químicas dos
fármacos e outros componentes (excipientes) em um delineamento de forma
farmacêutica e de como eles podem interagir. Um aspecto no início deste conhecimento
de grande utilidade para o cientista é o de como os dados adquiridos nestas fases
iniciais vão influenciar bastante o delineamento de formas. Os resultados dos testes
realizados nesta fase de desenvolvimento podem dar uma indicação mais clara da
possível forma de delineamento para um novo fármaco candidato.
Na sequência, os capítulos restantes da Parte 5 contemplam a pré-formulação, a
formulação, a produção em pequena e grande escalas, as vantagens e desvantagens e a
caracterização das várias formas farmacêuticas disponíveis. As propriedades destes
delineamentos de formas podem ser modificadas, dependendo das propriedades do
fármaco, dos excipientes incluídos e da via de administração dos fármacos de que o
paciente necessita. As primeiras partes do capítulo consideram as formas farmacêuticas
líquidas (denominadas soluções de fármacos dispersos na forma de moléculas ou de
íons), suspensões (fármaco disperso na forma de partículas) e emulsões (uma fase
líquida dispersa na outra, com o fármaco presente em qualquer uma das fases, conforme
sua solubilidade relativa). A formulação adequada de emulsões estruturadas resulta em
formas farmacêuticas semissólidas, como cremes, as quais são frequentemente
utilizadas para aplicação na pele. Estes delineamentos de formas farmacêuticas podem
ser administrados por inúmeras rotas e suas necessidades de formulação variam
conforme a via de administração.
Embora os fármacos no estado sólido possam ser administrados como pós simples,
eles costumam aparecer mais sob formas farmacêuticas sólidas como comprimidos
(hoje em dia a forma farmacêutica sólida mais comumente encontrada) e cápsulas.
Vários capítulos desta parte descrevem as diversas etapas do processamento de um pó,
necessário para a fabricação de comprimidos: granulação (formação de agregados do
fármaco com excipiente), secagem, compactação e revestimento. A formulação e a
produção de comprimidos requer a inclusão de vários excipientes, como agentes de
enchimento, desintegrantes, aglutinantes, agentes de deslizamento, lubrificantes e
antiaderentes. Os efeitos destes são descritos em conjunto com seu impacto sobre a
qualidade e o desempenho do medicamento. As estratégias para alterar a liberação do
fármaco a partir do delineamento de formas farmacêuticas sólidas são: produção de
sistemas matriz monolíticos e utilização de uma membrana osmótica ou um controle de
sistemas de bomba. Estes são descritos em capítulos separados, assim como outros
tipos de delineamento de formas farmacêuticas sólidas. São exemplos as cápsulas de
gelatina mole e dura. Em todas as formas farmacêuticas, o fármaco deve ser liberado a
uma taxa adequada, no local adequado, para que ocorram a absorção e/ou a ação do
fármaco. Este é particularmente pertinente para medicamentos sólidos utilizados por
via oral que devem possibilitar a dissolução do fármaco em um taxa adequada e em
local apropriado dentro do trato gastrintestinal. A biodisponibilidade (ou seja, a
quantidade de fármaco intacto que é absorvido para a corrente sanguínea) pode ser
limitada pela taxa de dissolução do fármaco. Enquanto isso, a faixa de pH ao longo do
trato gastrintestinal (pH 1-8) pode afetar negativamente a absorção de fármacos
ionizáveis. Consequentemente, os ensaios de dissolução são testes-chave de controle de
qualidade e serão considerados nesta obra em detalhes.
As formas farmacêuticas sólidas são administradas predominantemente (embora não
exclusivamente) por via oral. Enquanto a via oral é a forma mais comum de
administração de fármacos, muitas outras vias para administração existem e são
consideradas em detalhes. Tais vias são a administração parenteral (injeções, infusões,
implantes), pulmonar (aerossóis), nasal (sprays nasais, gotas, semissólidos, pós),
tópicos e transdérmicos (semissólidos, patches, líquidos, pós, curativos de feridas),
unguel (esmaltes, líquidos), ocular (soluções, semissólidos, injeção, implantes), retal
(supositórios, comprimidos, cápsulas, semissólidos, líquidos, espumas) e vaginal
(pessários, semissólidos, líquidos, tampões). Para cada via de administração, são feitas
considerações a respeito dos requisitos da formulação, de administração e do sítio de
ação do fármaco, para controlar a absorção e melhorar a ação sistêmica do fármaco ou
minimizar os efeitos adversos sistêmicos. Os delineamentos de formas farmacêuticas
disponíveis para liberação de fármacos para cada uma das vias de administração são
descritos, assim como se destacam os aspectos particulares relacionados com a
formulação e a produção destes medicamentos. Os testes utilizados para o controle de
qualidade e a caracterização das formas farmacêuticas e das formulações também são
detalhados.
Os capítulos finais da Parte 5 abordam considerações especiais no delineamento e na
produção de formas farmacêuticas, que resultam das necessidades de grupos
específicos de paciente (em especial, os idosos e as crianças), drogas fitoterápicas
(que podem compreender extratos de plantas com muitos componentes complexos, com
uma composição extremamente variada de substâncias) e produtos biofarmacêuticos.
Alguns dos últimos produtos, como a insulina, estão estabelecidos no mercado
farmacêutico há décadas, enquanto outros (p. ex., os ácidos nucleicos utilizados na
terapia gênica) fornecem possibilidades terapêuticas futuras. Todos são
macromoléculas relativamente particulares, que apresentam desafios para a formulação
e a liberação de fármacos. Para desvendar alguns destes, a nanotecnologia farmacêutica
tem sido estabelecida nos últimos anos como um meio de melhorar a solubilidade e a
taxa de dissolução, protegendo fármacos de danos causados por substâncias presentes
no ambiente. Assim, minimizam-se os efeitos adversos e favorece-se a liberação de
fármacos para alvos terapêuticos específicos. A preparação e as propriedades de
vários nanomedicamentos, como anticorpos, conjugados de polímero-fármaco,
lipossomas, nanopartículas e dendrímeros, são considerados.
Antes de finalizar a formulação e a embalagem de cada forma farmacêutica, deve
haver um claro entendimento sobre a estabilidade de fármaco(s) e outros constituintes
de um produto farmacêutico, pois eles podem sofrer degradação durante o
armazenamento. Os aspectos da estabilidade do produto, os testes de estabilidade e a
seleção apropriada de embalagens para minimizar a deterioração durante o
armazenamento são abordados na Parte 6. Nenhum produto será estável indefinidamente
e os mecanismos (p. ex., fundamentos químicos) e a cinética de degradação devem ser
compreendidos de modo que um prazo de validade seguro e realista possa ser
determinado para cada produto.
A embalagem dos produtos e quaisquer possíveis interações entre eles e o fármaco ou
medicamento são tão ligadas que o produto final empacotado não deve ser considerado
apenas posteriormente. Em vez disso, os formuladores devem atentar para todos os
detalhes tão logo receba as embalagens do fármaco em que irão trabalhar. A tecnologia
das embalagens e do enchimento com produtos também é discutida.
O livro considera, finalmente, as possíveis rotas de contaminação microbiológica dos
medicamentos e as formas como isso pode ser evitado ou minimizado. Ele explica
como a presença de conservantes em medicamentos pode minimizar as consequências
de tal contaminação.
Neste ponto, o produto é considerado de qualidade adequada para o uso pelo
paciente. Uma vez aprovado pelas autoridades reguladoras, o tecnologista farmacêutico
passa o produto ao terceiro aspecto da farmácia – a interface com o paciente (p. ex., a
prática da farmácia e a dispensação). Tais disciplinas são tratadas em outros textos.
Delineamento de formas
farmacêuticas 1

Peter York

Fundamentos do delineamento de formas farmacêuticas


Os fármacos raramente são administrados na forma de substâncias químicas puras,
sendo mais frequente sua administração como formulações ou medicamentos. Estes
últimos podem variar de soluções relativamente simples até sistemas de liberação
complexos, dependendo do uso adequado de adjuvantes de formulações ou excipientes.
Os adjuvantes podem possuir funções farmacêuticas variadas e especializadas. Os
adjuvantes de formulação permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender,
espessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, possibilitar a
compressibilidade e melhorar características organolépticas, como o sabor do fármaco,
tornando possível a produção de diversas preparações ou formas farmacêuticas.
O principal objetivo do delineamento de formas farmacêuticas é obter uma resposta
terapêutica previsível em relação a um fármaco incluído em uma formulação, passível
de ser produzido em larga escala, com qualidade reprodutível. Para garantir a
qualidade do produto, inúmeros aspectos são necessários: estabilidade físico-química,
conservação adequada contra a contaminação microbiana e, quando requerida,
uniformidade de dose do fármaco e aceitabilidade pelos usuários, incluindo tanto o
médico prescritor como o paciente, além de embalagem e rotulagem adequadas. De
maneira ideal, as formas farmacêuticas também devem possuir um caráter independente
em relação à variabilidade entre pacientes, contudo isso permanece difícil de se
alcançar na prática. No entanto, desenvolvimentos recentes estão começando a ser
incorporados a esse requisito. Estes incluem a liberação de fármacos por sistemas que
dependem da atividade metabólica específica de pacientes individuais ou implantes que
respondem, por exemplo, a um estímulo sonoro ou magnético aplicado externamente,
disparando um sinal para desencadear a liberação do fármaco.
Devem-se considerar as diferenças na biodisponibilidade de fármacos e os resultados
em pacientes, entre formulações aparentemente similares e as possíveis causas dessas
diferenças. Como consequência disso, nos últimos anos, cada vez mais atenção tem
sido dirigida no sentido de eliminar a variabilidade entre as características de
biodisponibilidade, em especial para produtos quimicamente equivalentes, uma vez que
é reconhecido que os fatores de formulação podem influenciar o desempenho
terapêutico desses produtos. Para aperfeiçoar a biodisponibilidade dos fármacos, é
muitas vezes necessário selecionar cuidadosamente a forma química do fármaco mais
apropriada. Por exemplo, essa seleção deve ter requisitos de solubilidade, tamanho das
partículas e forma física, assim como os adjuvantes de formulação e de processos
apropriados, vinculando-os com a seleção da(s) via(s) de administração e forma(s)
farmacêutica(s) mais adequada(s). Exige-se também que os processos de produção e
embalagem sejam adequados.
Existem diversas formas farmacêuticas de incorporar um fármaco para o tratamento
conveniente e eficaz de uma doença. As formas farmacêuticas podem ser projetadas
para a administração por vias de liberação alternativas a fim de maximizar a resposta
terapêutica. As preparações farmacêuticas podem ser tomadas por via oral ou
intravenosa, assim como aplicadas à pele ou inaladas. A Tabela 1.1 lista os grupos de
formas farmacêuticas que podem ser utilizados para a distribuição de fármacos pelas
diferentes vias de administração. No entanto, uma vez que cada doença requer um tipo
específico de farmacoterapia, é necessário associar o fármaco aos sinais e sintomas
clínicos a serem tratados antes de promover a combinação correta entre fármaco e
forma farmacêutica. Além disso, o delineamento da forma farmacêutica deve também
levar em conta os fatores que controlam a escolha da via de administração e as
exigências específicas pertinentes a essa via, que afetam a absorção do fármaco.
Muitos fármacos são formulados em diferentes formas farmacêuticas em várias
potências, cada uma apresentando características farmacêuticas que são adequadas para
uma aplicação específica. É o caso do glicocorticoide prednisolona, utilizado na forma
de suspensão para o tratamento de desordens inflamatórias e alérgicas. Através do uso
de diferentes formas químicas e adjuvantes de formulação apropriados, também está
disponível sob uma ampla variedade de produtos anti-inflamatórios disponíveis,
incluindo comprimidos, comprimidos com revestimento entérico, injetáveis, colírios e
enemas. A solubilidade extremamente baixa em água da predinisolona base e da forma
acetato faz com que essas formas sejam utilizadas como comprimidos e suspensão
injetável de absorção intramuscular lenta, enquanto a forma de fosfato sódico solúvel
possibilita o seu uso na forma de comprimidos solúveis, soluções oftálmicas e
auriculares, enemas e injeção intravenosa. O analgésico paracetamol também está
disponível numa variedade de formas farmacêuticas e potências, com o propósito de
preencher necessidades específicas por parte do usuário, incluindo comprimidos,
comprimidos dispersíveis, comprimidos solúveis de uso pediátrico, solução oral de
uso pediátrico, suspensão oral para diabéticos, suspensão oral, e suspensão oral e
supositórios com potência dupla.
Tabela 1.1 Formas farmacêuticas disponíveis para as diferentes vias de administração

Via de administração Formas de utilização

Oral Soluções, xaropes, suspensões, emulsões, géis, pós, grânulos, cápsulas, comprimidos

Retal Supositórios, pomadas, cremes, pós, soluções

T ópica Unguentos, cremes, pastas, loções, géis, soluções, aerossóis, espumas tópicas, emplastros transdérmicos

Parenteral Injeções (solução, suspensão, formas de emulsão), implantes, soluções de irrigação e de diálise

Respiratória Aerossóis (solução, suspensão, emulsão, pó), inalações, nebulizados, gases

Nasal Soluções, inalações

Ocular Soluções, pomadas, cremes

Auricular Soluções, suspensões, pomadas, cremes

Além disso, novos medicamentos com compostos orgânicos de baixo peso molecular
continuarão a ser descobertos e transformados em produtos medicinais, o
desenvolvimento de fármacos pela biotecnologia é cada vez maior e a importância
desses agentes terapêuticos cresce. Tais compostos são macromoléculas de alto peso
molecular e incluem materiais como peptídeos, proteínas e componentes virais. Essas
substâncias apresentam desafios e diferenças complexas na sua formulação e
transformação em medicamentos, em função de suas propriedades biológica, química e
estruturais. No entanto, os princípios do delineamento de formas continuam a ser
aplicáveis. Atualmente, esses agentes terapêuticos são formulados principalmente em
fármacos parenterais e respiratórios, embora outras vias de administração sejam
consideradas e pesquisadas. A liberação dos fármacos baseados em biotecnologia
através dessas vias de administração impõe restrições adicionais mediante a seleção da
formulação apropriada de adjuvantes.
Portanto, é evidente que, antes de um fármaco ser formulado com sucesso numa forma
farmacêutica, muitos fatores devem ser considerados. Esses podem ser agrupados em
três categorias:
1. Considerações biofarmacêuticas, incluindo fatores que afetam a absorção de um
fármaco a partir de diferentes vias de administração.
2. Fatores vinculados ao fármaco, como propriedades físicas e químicas.
3. Considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas à sintomatologia clínica a
ser tratada e aos fatores vinculados ao paciente.
Medicamentos de alta qualidade e eficazes podem ser formulados e preparados
somente quando todos esses fatores são levados em consideração e relacionados entre
si. Esse é o princípio subjacente ao delineamento de formas farmacêuticas.
Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas
farmacêuticas
A biofarmática pode ser considerada o estudo das relações entre as ciências físicas,
químicas e as biológicas aplicadas a fármacos, formas farmacêuticas e atividade dos
fármacos. Claramente, a compreensão dos princípios relacionados a esse assunto é
importante no delineamento de formas farmacêuticas, em especial no que se refere à
absorção do fármaco, assim como distribuição, metabolismo e eliminação deste. De
modo geral, o fármaco deve estar dissolvido antes de ser distribuído pelos fluidos do
organismo, via membranas absorventes, epitélio da pele, trato gastrintestinal e pulmões.
Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: por difusão passiva e por
mecanismos de transporte especializado. Na difusão passiva, a qual se acredita
controlar a absorção da maioria dos fármacos, o processo é conduzido pelo gradiente
de concentração existente através da barreira celular, ocorrendo a passagem de
moléculas de fármacos a partir de regiões de alta para baixa concentração. A
lipossolubilidade e o grau de ionização do fármaco no local de absorção influenciam a
velocidade de difusão. Recentes pesquisas sobre mecanismos de transporte mediados
fornecem inúmeras informações e conhecimento, em alguns casos, para o delineamento
de novas moléculas de fármacos. Vários mecanismos de transporte especializados são
postulados, incluindo o transporte ativo e facilitado. Uma vez absorvido, o fármaco
pode exercer um efeito terapêutico local ou em um lugar de ação remota a partir do
local de administração. Nesse último caso, o fármaco tem de ser transportado em
fluidos do corpo (como mostrado na Fig. 1.1).
Quando a forma de dosagem é projetada para liberar medicamentos por via oral,
respiratória, retal, intramuscular ou subcutânea, o medicamento passa diretamente para
o sangue, sendo depois distribuído para os tecidos, ao passo que a via intravenosa
proporciona a rota mais direta de todas. Quando o fármaco é administrado por via oral,
o início de seu efeito pode ser adiado por causa do tempo de trânsito gastrintestinal,
processo de absorção e características da circulação sanguínea hepatoentérica. A forma
física da forma farmacêutica oral pode também influenciar a velocidade de absorção e
o início de atividade, sendo que as soluções atuam mais rapidamente que as
suspensões, as quais, por sua vez, atuam em geral mais rapidamente que as cápsulas e
os comprimidos. Assim, as formas farmacêuticas podem ser ordenadas segundo o
tempo de início do efeito terapêutico (Tabela 1.2). Porém, os fármacos,
independentemente da sua via de liberação, permanecem como substâncias estranhas ao
corpo humano, e os processos de distribuição, metabolização e eliminação do corpo
começam imediatamente após a absorção do fármaco, até ser eliminado do corpo
através da urina, fezes, saliva, pele ou pulmões tanto na forma inalterada como na forma
metabolizada.

Vias de administração de fármacos


O padrão de absorção de fármacos varia consideravelmente de substância para
substância, bem como entre as diferentes vias de administração. As formas
farmacêuticas são projetadas para fornecer o fármaco numa forma adequada para a
absorção, a partir de cada via de administração selecionada. A discussão a seguir
considera brevemente as vias de administração de fármacos de modo amplo e, embora
sejam mencionadas determinadas formas farmacêuticas, o propósito é apenas
introdutório, uma vez que tais formas serão tratadas em detalhes mais adiante neste
livro.

Tabela 1.2 Variação no tempo de início de ação para diferentes formas de dosagem

Tempo de início de ação Formas de dosagem

Segundos Injeção intravenosa

Minutos Injeções intramuscular e subcutânea, comprimidos bucais, aerossóis, gases

Minutos a horas Injeções de depósito de curto prazo,


soluções, suspensões, pós, grânulos,
cápsulas, comprimidos, comprimidos
de liberação modificada

Várias horas Formulações entéricas com revestimento

Dias a Injeções de depósito, implantes


semanas

Variável Preparações tópicas


Fig. 1.1 • Percursos que um fármaco pode seguir após a administração de uma forma farmacêutica por diferentes
vias.

Via oral
A via oral é a via mais utilizada na administração de fármacos. As formas
farmacêuticas orais são normalmente planejadas para obter um efeito sistêmico
decorrente da absorção do fármaco através dos vários epitélios e da mucosa do trato
gastrintestinal. Alguns fármacos, no entanto, destinam-se a dissolver-se na boca para
rápida absorção ou para efeito local no trato digestivo, devido à má absorção por essa
via ou baixa solubilidade aquosa. Em comparação com outras vias de administração, a
via oral é a mais simples, mais prática e o meio mais seguro de administração de
fármaco. No entanto, as desvantagens incluem início relativamente lento de ação,
possibilidades de absorção irregular e destruição de certos fármacos pelas enzimas e
secreções do trato gastrintestinal. Por exemplo, as preparações que contêm insulina são
inativadas pela ação de fluidos do estômago.
Embora a absorção do fármaco a partir do trato gastrintestinal siga os princípios
gerais descritos mais tarde neste livro, vários recursos específicos devem ser
enfatizados. As alterações na solubilidade do fármaco podem ocorrer por reações com
outras substâncias presentes no trato gastrintestinal; por exemplo, a absorção de
tetraciclinas é afetada pela formação de complexos insolúveis com cálcio, que pode
estar disponível a partir de gêneros alimentícios ou adjuvantes de formulação. O tempo
de esvaziamento gástrico é um fator importante para a absorção efetiva do fármaco no
intestino. O esvaziamento gástrico mais lento pode ser prejudicial para fármacos
inativados pelos sucos gástricos e pode retardar a absorção de fármacos mais
eficazmente absorvidos no intestino. Além disso, uma vez que o pH ambiental pode
influenciar a ionização e a solubilidade lipídica do fármaco, as mudanças de pH que
ocorrem ao longo do trato gastrintestinal, a partir de um pH tão baixo quanto 1 no
estômago até cerca de 7 ou 8 no intestino grosso, são um fator importante, tanto para o
grau de absorção do fármaco como para o local em que a variabilidade ocorre. Uma
vez que as membranas são mais permeáveis para formas não ionizadas do que formas
ionizadas e uma vez que a maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracos, pode ser
verificado que ácidos fracos, quando predominantemente não ionizados, são bem
absorvidos a partir do estômago. No intestino delgado (pH próximo de 4 a 6,5), com a
sua grande superfície absorvente, tanto ácidos quanto bases fracos são bem absorvidos.
As formas farmacêuticas orais mais comuns são comprimidos, cápsulas, suspensões,
soluções e emulsões. Os comprimidos são obtidos por compactação e contêm fármacos
e adjuvantes de formulação que são incluídos para funções específicas, como os
agentes de desintegração que promovem a quebra dos comprimidos em grânulos e
partículas pulvéricas no trato gastrintestinal, facilitando a dissolução e a absorção do
fármaco. Os comprimidos em geral são revestidos, para proporcionar uma barreira
protetora a fatores ambientais para fins de estabilidade do fármaco, mascarar seu sabor
desagradável ou proteger das condições ácidas do estômago (revestimento entérico).
Há um aumento do uso de comprimidos de liberação modificada, como sistemas de
dissolução rápida e formulações de liberação sustentada, controlada ou retardada.
Benefícios das formulações de comprimidos de liberação controlada, obtidas, por
exemplo, pela utilização de núcleos à base de polímeros ou películas de revestimento,
incluem: redução da frequência dos efeitos secundários relacionados com o fármaco e
manutenção estável dos níveis plasmáticos de fármacos por longos períodos,
importante quando os medicamentos são para condições crônicas ou quando são
necessários níveis constantes para se alcançar uma ótima eficácia, como no tratamento
da angina e hipertensão.
As cápsulas são formas farmacêuticas sólidas que contêm fármacos e, geralmente,
adjuvantes de enchimento apropriado fechado dentro de um invólucro de gelatina dura
ou mole ou de outro material polimérico adequado. Tal como os comprimidos, a
uniformidade da dose pode ser facilmente conseguida, e vários tamanhos, formas e
cores de cápsulas estão comercialmente disponíveis. A cápsula se rompe e se dissolve
após administração oral e, na maioria dos casos, os fármacos são liberados de forma
muito mais rápida se comparados aos comprimidos. Recentemente, aumentou o
interesse na veiculação de formulações semissólidas e microemulsão na forma de
cápsulas duras de gelatina, para fornecer formas farmacêuticas rápidas de dispersão
fracamente solúveis.
As suspensões, que contêm fármacos finamente divididos ou suspensos em um veículo
adequado, são um meio útil de administrar grandes quantidades de fármacos, que de
outro modo seria inconveniente, se administrados na forma de comprimido ou cápsula.
Eles também são úteis para pacientes que experimentam dificuldade em deglutir
comprimidos ou cápsulas e no uso pediátrico. Embora seja necessária a dissolução do
fármaco antes da absorção, as finas partículas sólidas em suspensão têm uma grande
área de superfície a ser apresentada aos fluidos gastrintestinais, o que facilita a
dissolução do fármaco, auxiliando, assim, a absorção, e, portanto, o início de ação do
fármaco. No entanto, nem todas as suspensões orais são formuladas para obter efeitos
sistêmicos, e várias são projetadas para obter efeitos locais no trato gastrintestinal. Por
outro lado, as soluções, incluindo formulações como xaropes e elixires, são absorvidas
mais rapidamente do que as formas sólidas ou suspensões, já que a dissolução do
fármaco não é necessária.

Via retal
Os fármacos aplicados por via retal na forma de solução, supositório ou emulsão
geralmente são administrados para se obter um efeito local, em vez de sistêmico. Os
supositórios são formas farmacêuticas sólidas destinadas à introdução em cavidades do
corpo (normalmente retal, mas também vaginal e uretral) onde dissolvem, liberando o
fármaco. A escolha da base do supositório ou carreador do fármaco pode influenciar
bastante o grau e a velocidade de liberação deste. Essa via de administração é indicada
para fármacos inativados pelos fluidos gastrintestinais quando administrados por via
oral, ou quando a via oral é desaconselhada, por exemplo, quando o paciente vomita ou
está inconsciente. Os fármacos administrados por via retal entram na circulação
sistêmica sem passar pelo fígado, uma vantagem para aqueles acentuadamente
inativados pelo fígado após serem absorvidos pela via oral. Uma desvantagem é que a
via retal é inconveniente, e muitas vezes a absorção do fármaco é irregular e difícil de
prever.

Via parenteral
A administração parenteral é feita através da utilização de uma agulha oca para injetar
o fármaco em vários locais e a diferentes profundidades. As três principais vias
parenterais são subcutânea, intramuscular e intravenosa. Outras vias, como
intracardíaca e intratecal, são utilizadas com menos frequência. A via parenteral é
preferida quando uma absorção rápida é essencial, como em situações de emergência
ou quando o paciente está inconsciente ou incapaz de aceitar a medicação por via oral,
e ainda em casos em que o fármaco é destruído, inativado ou mal absorvido após a
administração oral. Em geral, os níveis do fármaco no sangue são mais previsíveis do
que aqueles obtidos por formas farmacêuticas orais.
As preparações injetáveis são geralmente soluções ou suspensões estéreis de
fármacos em água ou outros veículos adequados e fisiologicamente aceitáveis. Como
dito anteriormente, os fármacos em solução são rapidamente absorvidos e, assim, as
suspensões injetáveis atuam de maneira mais lenta. Como os fluidos do corpo são um
meio aquoso, a utilização de fármacos suspensos em veículos oleosos exibe
características de absorção mais lenta, podendo ser formuladas para proporcionar uma
preparação de depósito, proporcionando um reservatório do fármaco que é lentamente
liberado para a circulação sistêmica. Tais preparações são administradas por injeção
intramuscular profunda em músculos esqueléticos (p. ex., penicilina). Outra alternativa
é que as preparações de depósito podem ser conseguidas por implantes subcutâneos ou
pellets, que são discos compactados ou moldados contendo o fármaco, colocados no
tecido subcutâneo frouxo sob as camadas superiores da pele. Tais sistemas incluem
microesferas sólidas, microesferas poliméricas biodegradáveis (p. ex., ácido homo e
copolímeros dos acidos polilactido coglicólico) contendo proteínas ou peptídeos (p.
ex., hormônio do crescimento humano e leuprolida). Geralmente, as injeções
subcutâneas são soluções aquosas ou suspensões que permitem que o fármaco seja
colocado nas imediações dos capilares sanguíneos. O fármaco se difunde então para os
capilares. Inclusão de vasoconstritores ou vasodilatadores em injeções subcutâneas
influencia o fluxo sanguíneo através dos capilares, modificando a capacidade de
absorção. Esse princípio é bastante utilizado na administração concomitante de
anestésicos locais e o vasoconstritor adrenalina, que retarda a absorção do fármaco.
Por outro lado, a melhoria da absorção do fármaco pode ser promovida pelo uso de
vasodilatadores. A administração intravenosa envolve a injeção de soluções aquosas
estéreis diretamente na veia a uma velocidade adequada. Os volumes injetados podem
variar de poucos mililitros, como no tratamento de emergência ou para sedativos
hipnóticos, até litros, como no caso de tratamento de reposição de fluidos ou
alimentação parenteral.
Considerando que a aceitabilidade geral desta importante via de liberação de fármaco
é gralmente negativa pelo paciente, sendo associada a dor e inconveniência,
desenvolvimentos mais recentes para ajudar na autoinjeção pelos pacientes têm tido
como foco os denominados sistemas de injeção “livre de agulha” capazes de
impulsionar o fármaco em solução aquosa ou forma pulverolenta a uma velocidade
elevada diretamente através de camadas externas da pele.

Via tópica
Os fármacos são aplicados topicamente, isto é, sobre a pele, visando principalmente à
ação local. Embora esta via possa ser utilizada para administração sistêmica de
fármacos, a absorção percutânea é muitas vezes deficiente e irregular, embora estejam
disponíveis vários sistemas transdérmicos capazes de liberar o fármaco para
distribuição sistêmica (p. ex., adesivos de fentanil para dor grave, adesivos de nicotina
para a interrupção do tabagismo). Fármacos aplicados sobre a pele com efeito local
incluem antissépticos, antifúngicos e anti-inflamatórios, assim como emolientes da pele,
para efeitos protetores.
As formulações farmacêuticas tópicas — unguentos, cremes e pastas — são
compostas por um fármaco em um estado semissólido apropriado, que pode ter um
caráter hidrófobo ou hidrofílico. As bases desempenham um importante papel na
determinação do tipo de liberação do fármaco a partir da formulação. Os unguentos são
hidrofóbicos, baseados em substâncias oleosas, ao passo que os cremes são emulsões
semissólidas. As pastas contêm uma maior proporção de sólidos que os unguentos e,
portanto, apresentam consistência firme. Para aplicação tópica na forma líquida, desde
que não sejam soluções, são utilizados loções (suspensões de sólidos em meio aquoso)
ou emulsões.
É comum a aplicação de fármacos sobre outras superfícies tópicas, como ocular,
auricular e nasal, sendo utilizados unguentos, cremes, suspensões e soluções. As
preparações oftálmicas, entre outras características, devem ser estéreis. As formas
farmacêuticas nasais incluem soluções ou suspensões aplicadas por conta gotas ou em
aerossol, utilizando-se um spray. As formulações auriculares, em geral, são viscosas
para prolongar o contato com as áreas afetadas.

Via respiratória
Os pulmões são uma excelente superfície de absorção, quando o fármaco é
administrado na forma gasosa, aerossol ou de partículas sólidas ultrafinas. Para as
partículas do fármaco serem liberadas aos pulmões como aerossol, o tamanho de
partícula determina a extensão em que elas penetram na região alveolar, uma zona de
absorção rápida. As partículas do fármaco, que possuem de 0,5-1mm de diâmetro,
atingem os sacos alveolares. Partículas menores que essa faixa são exaladas, ou, se
maiores, se depositam sobre as vias aéreas brônquicas superiores. Esta via de
administração é particularmente útil para o tratamento de problemas asmáticos,
utilizando aerossóis pulvéricos (p. ex., xinafoato de salmeterol) e aerossóis com
dispositivo dosador que contêm o fármaco incorporado em um gás propelente liquefeito
e inerte (p. ex., aerossol de sulfato de salbutamol). Cabe destacar que esta rota de
liberação está sendo cada vez mais reconhecida como um meio útil para a
administração dos agentes terapêuticos emergentes da biotecnologia, que carecem de
distribuição sistêmica e distribuição direcionada, como peptídeos e proteínas.

Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas


farmacêuticas
Cada tipo de forma farmacêutica requer um estudo cuidadoso das propriedades físicas
e químicas do fármaco a fim de se obter um produto estável e eficaz. Essas
propriedades, como solubilidade, tamanho do cristal, formas polimórficas, estabilidade
do estado sólido e interações entre fármacos e adjuvantes, podem ter um efeito
profundo sobre a disponibilidade fisiológica e a estabilidade física e química do
fármaco. Através da combinação de tais informações e conhecimento de estudos
farmacológicos e bioquímicos, podem ser selecionados a forma mais adequada e os
aditivos para elaborar determinada forma de fármaco.
Embora não seja necessária avaliação extensiva dessas propriedades para todos os
tipos de formulação, as propriedades que são reconhecidas como importantes no
delineamento de formas farmacêuticas estão listadas na Tabela 1.3. Também estão
listadas na Tabela 1.3 as pressões a que a formulação pode ser exposta durante o
processamento e a manipulação de formas farmacêuticas, bem como os procedimentos
envolvidos. Variações nas propriedades físico-químicas que ocorrem, por exemplo,
entre lotes do mesmo material ou como resultado de procedimentos alternativos de
tratamento, podem modificar a formulação requisitada, bem como a forma de
processamento, dosagem e desempenho. Por exemplo, a moagem fina de fármacos
escassamente solúveis pode modificar sua molhagem e suas características de
dissolução, importantes para granulação e desempenho do produto, respectivamente. A
avaliação cuidadosa dessas propriedades e a compreensão dos efeitos dessas
condições adversas sobre estes parâmetros são importantes no delineamento de formas
farmacêuticas, bem como no desempenho do produto.

Tamanho de partícula e área de superfície


A redução do tamanho da partícula resulta em aumento da superfície específica (isto é,
área de superfície por peso unitário) de pós. A taxa de dissolução do fármaco, a taxa de
absorção, a homogeneidade e a estabilidade do conteúdo das formas farmacêuticas
dependem de vários graus de tamanho de partícula, tamanho da distribuição e
interações com superfícies sólidas. Em muitos casos, para ambos, fármaco e adjuvante,
a redução do tamanho da partícula é necessária a fim de conseguir as características
físico-químicas desejadas.
Atualmente, reconhece-se que fármacos escassamente solúveis que apresentam uma
limitação da taxa de dissolução no processo de absorção serão mais biodisponíveis
quando administrados na forma de partículas finas subdivididas com uma superfície
maior do que como partículas mais grosseiras. Exemplos incluem a griseofulvina,
tolbutamida, indometacina e nifedipina. A espessura do material, muitas vezes de
micrômetros ou nanômetros de tamanho, com grande superfície específica, se dissolve
com maior velocidade e pode levar a uma melhor absorção do fármaco por difusão
passiva. Como muitos dos novos fármacos que serão introduzidos exibem uma
solubilidade aquosa extremamente baixa, estratégias alternativas de formulação para
melhorar a dissolução de fármacos são utilizadas, tais como os coprecipitados de
fármacos e partículas de adjuvante, complexação com polímeros ou oligossacarídeos
hidrofílicos ou a formação de cocristais com uma modelagem de compostos hidrófilos.

Tabela 1.3 Propriedades de fármacos importantes para o delineamento de formas farmacêuticas e estresses
potenciais que ocorrem durante os processos de produção, segundo o procedimento de fabricação

Propriedades Efeitos do processamento Procedimentos de fabricação

Tamanho da partícula, área de superfície Pressão Precipitação


Mecânica Filtração

Superfície química da partícula Radiação Emulsificação

Solubilidade Exposição a líquidos Moagem

Dissolução Exposição a gases e vapores líquidos Mistura

Coeficiente de partição Exposição a gases e vapores líquidos Granulação

Constante de ionização Temperatura Compactação

Propriedades de formas cristalinas, polimorfismo Autoclavagem, cristalização

Estabilidade Manipulação

Organolépticas Armazenagem

Peso molecular T ransporte

Entretanto, a velocidade de dissolução do fármaco pode ser afetada de forma adversa


por escolha inadequada de adjuvantes de formulação, mesmo quando utilizadas
partículas sólidas de tamanho adequado. Os lubrificantes sólidos para comprimidos,
por exemplo, podem conferir hidrofobicidade a uma formulação e inibir a dissolução
do fármaco. Pós finos também podem aumentar a adsorção de ar ou de carga estática,
levando a problemas de molhagem ou aglomeração. Pós micronizantes podem levar a
mudanças na cristalinidade e energia de superfície das partículas que causam
estabilidade química reduzida. O tamanho da partícula também influencia a
uniformidade do conteúdo em formas de dosagem sólidas, particularmente para
formulações de doses baixas. É importante, em tais casos, ter o máximo de partículas
quanto possível por dose para minimizar a variação de potência entre as doses
unitárias. Outras formas farmacêuticas também são afetadas pelo tamanho da partícula,
incluindo suspensões (para controlar as propriedades do fluxo e as interações de
partículas), aerossóis para inalação (para melhor penetração das partículas de fármaco
e absorção pela mucosa) e formulações tópicas (para liberação de aglomerados).

Solubilidade
Todos os medicamentos, para apresentarem um efeito terapêutico eficaz,
independentemente da sua via de administração, devem exibir solubilidade em água,
mesmo que limitada. Assim, compostos relativamente insolúveis em água podem
apresentar absorção irregular ou incompleta, tornando recomendável o uso de sais
solúveis ou outros derivados químicos. Alternativamente, micronização, complexação
ou dispersão sólida são técnicas que podem ser utilizadas. A solubilidade e, em
especial, o grau de saturação no veículo também podem ser importantes na absorção
dos fármacos já dissolvidos em uma forma farmacêutica, uma vez que pode ocorrer a
precipitação do fármaco no trato gastrintestinal, modificando sua biodisponibilidade.
As solubilidades dos compostos ácidos ou básicos dependem do pH do meio e são
alteradas formando sais, cada qual com diferentes solubilidades em seu ponto de
equilíbrio. No entanto, a solubilidade de um sal de um ácido forte é menos afetado por
mudanças no pH do que a solubilidade de um sal de um ácido fraco. Nesse último caso,
quando o pH é mais baixo, o sal hidrolisa a um nível que depende do pH e pKa,
resultando em diminuição da solubilidade. Solubilidade reduzida pode também ocorrer
no caso de sais pouco solúveis de fármacos pelo efeito do íon comum. Se um dos íons
envolvidos é adicionado como um sal diferente, mais solúvel, a solubilidade do
produto pode ser ultrapassada e uma porção do fármaco precipita.

Dissolução
Como já mencionado, para que um fármaco seja absorvido, deve ser primeiramente
dissolvido no fluido do local da absorção. Por exemplo, um fármaco administrado por
via oral em forma de comprimido não é absorvido até que as partículas do fármaco
sejam dissolvidas ou solubilizadas pelos fluidos em algum ponto ao longo do trato
gastrintestinal, dependendo da solubilidade do fármaco no pH do meio. Dissolução
descreve o processo pelo qual as partículas do fármaco se dissolvem.
Durante a dissolução, as moléculas do fármaco se dissolvem em sua camada
superficial, levando a uma solução saturada ao redor das partículas para formar a
camada de difusão. A seguir, moléculas do fármaco dissolvido passam por todo o
fluido dissolvido para entrar em contato com a mucosa e são absorvidas. A reposição
de moléculas do fármaco na camada de difusão é alcançada ainda mais pela dissolução
do fármaco, e o processo de absorção continua. Se a dissolução é rápida ou o fármaco
se mantém na forma de solução, a taxa de absorção é dependente da sua capacidade de
atravessar a membrana absorvente. Se, no entanto, a dissolução do fármaco é lenta
devido às suas propriedades físico-químicas aos seus fatores de formulação, a
dissolução pode ser uma etapa limitante para a absorção, influenciando a
biodisponibilidade do fármaco. A dissolução de um fármaco é descrita de forma
simplificada pela equação Noyes–Whitney

(1.1)

onde representa a velocidade de dissolução, k é a constante de velocidade de


dissolução, A é a área superficial do sólido que se dissolve, CS é a solubilidade do
fármaco e C é a concentração do fármaco no meio de dissolução no tempo t. A equação
mostra que a velocidade de dissolução pode ser ampliada, aumentando a área de
superfície (reduzindo o tamanho de partícula) do fármaco, elevando a solubilidade do
fármaco na camada de difusão, ou da constante k que incorpora o coefiente de difusão
do fármaco e a espessura da camada de difusão. Durante as fases iniciais de
dissolução, CS> C, se a área superficial, A, e as condições experimentais são mantidas
constantes, então k pode ser determinado por compactos que contêm fármacos isolados.
A constante k é denominada constante da velocidade de dissolução intrínseca,
característica de cada fármaco sólido num dado solvente, sob condições
hidrodinâmicas fixas.
Fármacos com valores de k abaixo de 0,1 mg-1 cm-2 geralmente têm limitação de
absorção da taxa de dissolução. A dissolução de partículas também pode ser
investigada sob condições controladas de A, permitindo que os efeitos de formulação
sejam estudados.
Dados de velocidade de solubilidade, quando combinados com resultados de
solubilidade, coeficiente de partição e pKa, fornecem uma visão sobre o potencial das
características de absorção in vivo do fármaco. No entanto, testes in vitro só têm
importância se forem relacionados com testes in vivo. Uma vez que tal relação foi
estabelecida, testes de dissolução in vitro podem ser utilizados como indicador do
comportamento in vivo. A importância dos testes de dissolução tem sido amplamente
reconhecida por códigos oficiais, bem como autoridades reguladoras de medicamentos,
com a inclusão de especificações de dissolução utilizando os procedimentos de testes
padronizados relativos a uma ampla variedade de medicamentos.
Em 1995, foi criado um guia para a previsão da absorção intestinal de fármacos para
medicamentos administrados por via oral baseada na solubilidade, dissolução e
permeabilidade de fármacos, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS). Esse
sistema tem-se revelado muito útil no auxílio do delineamento de formas farmacêuticas
orais e foi recentemente ampliado para incorporar a absorção do fármaco, o transporte
e os efeitos do metabolismo.

Coeficiente de partição e pKa


Como já comentado, para compostos relativamente insolúveis a taxa de dissolução é
muitas vezes a média determinante no processo global de absorção. Alternativamente,
para compostos solúveis, a taxa de permeação através de membranas biológicas é a
etapa determinante. Embora a taxa de dissolução possa ser alterada por meio de
modificações das propriedades físico-químicas do fármaco e/ou alterando a
composição da fórmula, a velocidade de permeação depende do tamanho, da
solubilidade relativa em meio aquoso e lipofílico e da carga iônica das moléculas do
fármaco, fatores que podem ser alterados através de modificações moleculares. A
membrana de absorção atua como uma barreira lipofílica para a passagem de fármacos,
relacionada à natureza lipofílica da molécula do fármaco. O coeficiente de partição,
por exemplo, entre óleo e água, é uma medida de caráter lipofílico.
A maioria dos fármacos de pequeno peso molecular são ácidos ou bases fracos e,
dependendo do pH do meio, ocorrem na forma ionizada ou não ionizada. As membranas
de mucosas absorventes são mais permeáveis às formas não ionizadas dos fármacos
que às ionizadas, por causa da maior solubilidade lipídica das formas ionizadas, e a
natureza altamente carregada da membrana celular, o que resulta na ligação ou repulsão
do fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua penetração.
Portanto, os fatores dominantes que influenciam a absorção de ácidos e bases fracas
são o pH no local de absorção e a solubilidade em meio lipofílico da forma não
ionizada. Esses fatores, em conjunto com a equação de Henderson-Hasselbalch para
calcular as proporções de espécies ionizadas e não ionizadas, a um determinado valor
de pH, constituem a teoria da absorção de fármacos em função do coeficiente de
partição e pH. No entanto, esses fatores não descrevem por completo o processo de
absorção, como demonstra o fato de certas substâncias apresentarem uma boa
disponibilidade, apesar de terem um baixo coefiente de partição, ou serem fortemente
ionizados em todas as faixas de pH fisiológico, demonstrando claramente o
envolvimento de outros fatores.

Propriedades cristalinas: polimorfismo


Praticamente todos os fármacos, em algum momento durante a formulação da forma
farmacêutica, são manipulados na forma de pó. No entanto, para substâncias compostas
ou contendo pós ou pós compactados como produto acabado, as propriedades
cristalinas e a forma de solubilidade do fármaco devem ser cuidadosamente
consideradas. É reconhecido que um fármaco pode ser amorfo (isto é, sem uma
estrutura reticular regular de moléculas), cristalino, anidro, com vários graus de
hidratação ou solvatado com outra molécula de solvente aprisionado, bem como
variando na dureza, forma e tamanho do cristal. Além disso, muitos fármacos podem
existir em mais de uma forma, com diferentes arranjos de empacotamento molecular no
retículo cristalino. Essa propriedade é denominada polimorfismo e diferentes
polimorfos podem ser preparados por manipulação das condições de formação de
partículas durante a cristalização, como solventes, temperatura e velocidade de
resfriamento. Sabe-se que apenas uma das formas de um fármaco puro é estável a uma
dada temperatura e pressão, enquanto as outras formas, denominadas metaestáveis, se
transformam, a diferentes velocidades, na forma estável. Os diferentes polimorfos
variam em suas propriedades físicas, como dissolução e estabilidade do estado sólido,
bem como seu comportamento tecnológico em termos de fluxo de pós e compactação
durante a formulação em alguns casos.
Essas diferentes formas cristalinas podem ter importância considerável no que diz
respeito a facilidade ou dificuldade de formulação, além de estabilidade e atividade
biológica. Como seria de esperar, maiores taxas de dissolução são obtidas por forma
polimórfica metaestável; por exemplo, o polimorfismo de formas de rifaximina exibe
diferentes biodisponibilidades e velocidades de dissolução in vitro. Em alguns casos,
formas amorfas são mais ativas do que formas cristalinas.
A insulina, um hormônio polipeptídico, amplamente utilizada na regulação do
metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas, também demonstra que diferentes
graus de atividade podem resultar da utilização de diferentes formas cristalinas do
mesmo fármaco. Na presença de meio tamponado com acetato, o zinco se combina com
a insulina, formando um complexo hormonal proteico extremamente insolúvel. Esse
complexo pode ser um amorfo precipitado ou um produto cristalino, dependendo do pH
do meio. A forma amorfa, contendo partículas sem nenhuma forma uniforme e menores
que 2 mm, é absorvida após injeção intramuscular ou subcutânea e tem uma curta
duração de ação, enquanto o produto cristalino, que consiste em cristais romboédricos
de 10 a 40 mm, é absorvido mais lentamente e tem uma maior duração de ação. As
preparações de insulina com duração de ação intermediária são obtidas mediante
mistura física desses dois produtos.
As transições polimórficas podem ocorrer durante as operações de moagem,
granulação, secagem e compactação (p. ex., transições durante a moagem de digoxina e
espironolactona). A granulação pode levar a formação de solvatos, enquanto, na
secagem, moléculas solvatadas ou hidratadas podem ser deslocadas, para formar um
material anidro. Consequentemente, o formulador deve estar atento a essas potenciais
transformações, que podem resultar numa modificação indesejável no desempenho do
produto, mesmo que análises químicas de rotina não revelem quaisquer alterações. A
reversão das formas metaestáveis, se utilizada, para a forma estável pode ocorrer
durante o tempo de existência do produto. Em suspensões, isso pode ser acompanhado
por alterações na consistência da preparação que afeta a sua viabilidade e a sua
estabilidade. Tais alterações podem, muitas vezes, ser prevenidas mediante a
incorporação de adjuvantes, como hidrocoloides e agentes tensoativos.

Estabilidade
Os aspectos químicos da formulação geralmente estão centrados na estabilidade
química do fármaco e sua compatibilidade com outros componentes da formulação.
Além disso, deve-se ressaltar que o acondicionamento da forma farmacêutica é um fator
importante, que contribui para a estabilidade do produto e deve ser uma parte integrante
dos programas de testes de estabilidade. Foi dito anteriormente que um dos princípios
do delineamento de formas farmacêuticas é assegurar que a integridade química do
fármaco seja mantida durante a vida útil do medicamento. Ao mesmo tempo, alterações
químicas que envolvem outros adjuvantes e modificações físicas para o produto devem
ser cuidadosamente monitorizadas, para otimizar a estabilidade da formulação.
Em geral, os fármacos sofrem decomposição pelo resultado de vários efeitos, como
calor, oxigênio, luz e umidade. Por exemplo, ésteres como aspirina e procaína são
suscetíveis à cisão solvolítica, enquanto a decomposição oxidativa ocorre em
substâncias como o ácido ascórbico. Os fármacos podem ser classificados de acordo
com a sua sensibilidade à degradação química em:
1. Estável em todas as condições (p. ex., caulim).
2. Estável, se manuseado corretamente (p. ex., aspirina).
3. Moderadamente estável, mesmo com manejo especial (p. ex., vitaminas).
4. Muito instáveis (p. ex., determinados antibióticos em solução).
Embora os mecanismos da degradação no estado sólido sejam complexos, muitas vezes
difíceis de analisar, a completa compreensão destes não é um pré-requisito no
delineamento de formulações adequadas de substâncias sólidas. Por exemplo, nos casos
em que os fármacos são sensíveis à hidrólise, determinadas precauções devem ser
tomadas, como a exposição mínima à umidade durante a preparação, o estabelecimento
de especificações de baixo teor de umidade no produto final e a utilização de materiais
de embalagem resistentes à umidade. Para medicamentos sensíveis ao oxigênio,
antioxidantes podem ser incluídos na formulação e, para materiais sensíveis à luz,
embalagens adequadas podem reduzir ou eliminar o problema. Para fármacos
administrados na forma líquida, a estabilidade na forma de solução, bem como os
efeitos do pH na faixa do pH gastritestinal (1 a 8) sobre as respostas fisiológicas,
devem ser compreendidos. Agentes tamponantes podem ser necessários para controlar
o pH da preparação a fim de melhorar a estabilidade; e, nas formas de dosagem
líquidas sensíveis a ataque microbiano, conservantes são requeridos.
Nessas formulações e, na verdade, em todas as formas farmacêuticas que incorporam
aditivos, é também importante assegurar que os componentes, os quais podem incluir
fármacos adicionais como em preparações de multivitamínicos, não produzam eles
próprios interações químicas. As interações entre fármaco(s) e adição de excipientes
como antioxidantes, conservantes, agentes de suspensão, corantes, lubrificantes e
materiais de embalagem podem perfeitamente ocorrer e devem ser verificados durante
a fase de formulação do medicamento. Ao longo dos últimos anos, os dados obtidos por
meio de técnicas de análise térmica, particularmente microcalorimetria especial de
varredura (Differential Scanning Calorimetry, DSC), quando analisada criticamente,
têm se mostrado úteis no rastreamento rápido de possíveis interações entre fármacos e
adjuvantes, bem como entre interações medicamentosas. Mediante aplicação de DSC,
por exemplo, foi revelado que o esterato de magnésio, adjuvante utilizado como
lubrificante na obtenção de comprimidos, interage com a aspirina, devendo ser evitado
nas formulações contendo esse fármaco.

Propriedades organolépticas
Os medicamentos modernos exigem que as formas de dosagem farmacêutica sejam
aceitáveis para o paciente. Infelizmente, muitos fármacos em uso hoje em dia são
desagradáveis e pouco atraentes em seu estado natural, e formas de dosagem que
contêm tais medicamentos, em especial preparações orais, podem requerer a adição de
flavorizantes e/ou corantes.
O uso de agentes flavorizantes se aplica principalmente aos líquidos e às formas de
dosagem destinadas à administração oral. Disponível como extratos concentrados,
soluções, adsorvidos para pós ou microencapsulados, os adjuvantes são geralmente
constituídos por misturas de fibras naturais e materiais sintéticos. As papilas gustativas
da língua respondem logo ao sabor amargo, doce, salgado ou a elementos ácidos. O
sabor desagradável pode ser superado usando derivados insolúveis em água de
fármacos que têm pouco ou nenhum sabor. Um exemplo é o pamoato de amitriptilina,
embora outros fatores, como biodisponibilidade, devam permanecer inalterados. Se um
derivado insolúvel não está disponível ou não pode ser utilizado, um flavorizante ou
uma essência pode ser utilizado. No entanto, quando apresentam sabor desagradável,
fármacos em cápsulas ou preparados na forma de partículas revestidas ou comprimidos
podem ser facilmente engolidos, evitando as papilas gustativas.
A seleção de agentes flavorizantes depende de vários fatores, mas em especial do
sabor do fármaco. Certos flavorizantes são mais eficazes em mascarar vários tipos de
sabor; por exemplo, flavorizantes cítricos são mais usados para mascarar o sabor azedo
ou ácido de fármacos. A solubilidade e estabilidade do flavorizante no veículo também
são importantes. Além disso, a idade do paciente alvo também deve ser considerada,
uma vez que as crianças, por exemplo, preferem sabores adocicados, sem esquecer as
ligações psicológicas entre cores e sabores (p. ex., a cor amarela é associada com
sabor limão). Agentes adoçantes também podem ser necessários para mascarar sabores
amargos. A sacarose continua a ser utilizada, mas há alternativas disponíveis, como a
sacarina sódica, que é 200 a 700 vezes mais doce que a sacarose, dependendo da sua
concentração. O sorbitol é recomendado em preparações para diabéticos.
Os corantes são utilizados para padronizar ou melhorar a cor do fármaco, para
mascarar uma mudança de cor ou como sabor complementar. Embora as cores sejam
obtidas tanto a partir de fontes naturais (p. ex., carotenoides) como sintetizados (p. ex.,
amaranto), a maioria dos produtos é produzida sinteticamente. Os corantes podem ser
aquosos (p. ex., amaranto) ou solúveis em óleo (p. ex., Sudan IV) ou insolúveis em
ambos (p. ex., lacas de alumínio). As lacas, que são em geral complexos de cálcio ou
de alumínio insolúveis em água com corantes aquosos, são particularmente úteis em
comprimidos e comprimidos revestidos, em função da maior estabilidade à luz que os
corantes aquosos correspondentes, que também variam na sua estabilidade conforme o
pH e a presença de agentes redutores. No entanto, nos últimos anos, a inclusão de cores
nas formulações se tornou muito complexa, devido à proibição de muitas cores
tradicionalmente utilizadas em muitos países.

Outras propriedades de fármacos


Ao mesmo tempo em que se assegura que as formas farmacêuticas sejam química e
fisicamente estáveis, além de terapeuticamente eficazes, também é relevante estabelecer
que a formulação selecionada seja capaz de ser fabricada de modo eficiente e, na
maioria dos casos, em larga escala. Além das propriedades já apresentadas, como
tamanho da partícula e forma cristalina, outras características, como higroscopicidade,
fluidez e compactabilidade, são particularmente valiosas na preparação de formas
sólidas, em que os fármacos constituem a maior porcentagem de formulação. Fármacos
higroscópicos podem exigir ambientes de produção de baixa umidade e ausência de
água durante a sua preparação. As formulações com pouca fluidez podem requerer a
adição de agentes promotores de fluxo (p. ex., sílica coloidal). Estudos da
compactabilidade de fármacos em geral são realizados utilizando máquinas em
laboratórios de formulação para examinar o potencial do material para os
comprimidos, a fim de prever eventuais problemas durante a compactação, como
laminação ou aderência a punções, o que pode exigir mudança na formulação ou nas
condições de processamento.

Condições terapêuticas no delineamento de formas


farmacêuticas
A natureza da sintomatologia clínica, doença ou mal-estar para a qual o medicamento é
destinado é um fator importante na escolha de formas farmacêuticas a serem
preparadas. Precisam ser considerados fatores como a necessidade de terapia sistêmica
ou local, a duração do efeito requerido e a utilização do fármaco em situações de
emergência. Na grande maioria das vezes, um único fármaco é preparado em formas
farmacêuticas diferentes para satisfazer tanto as preferências específicas do paciente ou
do médico como as necessidades específicas de uma determinada situação clínica. Por
exemplo, muitos pacientes asmáticos utilizam aerossóis de inalação, a partir dos quais,
após inalação profunda, o fármaco é rapidamente absorvido para a circulação
sistêmica, dessa forma auxiliando na situação de emergência, ao passo que
medicamentos orais são utilizados na terapia crônica.
Pacientes que necessitam de alívio urgente na angina de peito, um problema coronário
circulatório, utilizam comprimidos de nitroglicerina sublingual. Isso dá ao fármaco
rápida absorção direta pelos capilares sanguíneos abaixo da língua. Assim, enquanto os
efeitos sistêmicos são obtidos pela utilização de medicamentos por via oral e
administração parenteral, outras vias podem ser utilizadas de acordo com a situação e o
fármaco. Os efeitos locais são geralmente restritos a formas de dosagem aplicadas
diretamente, como sobre a pele, ouvidos, olhos, garganta e pulmões. Alguns
medicamentos podem ser bem absorvidos por uma via, mas não por outra, devendo,
portanto, ser considerados individualmente.
A idade do paciente também desempenha um papel importante nos tipos de formas
farmacêuticas disponíveis. As crianças, em geral, preferem formas farmacêuticas
líquidas, como soluções e elixires de administração oral. Além disso, no caso de
preparações líquidas, a quantidade do fármaco pode ser facilmente ajustada por
diluição, para se obter a dose requerida para um determinado paciente, considerando
seu peso, sua idade e sua condição de saúde. As crianças podem ter dificuldade em
deglutir formas farmacêuticas sólidas e, por essa razão, muitas formulações orais são
preparadas como xarope ou soluções flavorizadas. A maior parte dos adultos prefere
formas farmacêuticas sólidas, principalmente por causa da sua conveniência. No
entanto, preparações líquidas alternativas estão disponíveis para aqueles incapazes de
deglutir comprimidos ou cápsulas.
Cresceu o interesse na concepção de medicamentos contendo formulações de
liberação de fármacos para “objetivos” específicos no corpo, por exemplo, o uso de
lipossomas e nanopartículas, bem como o fornecimento de fármacos por períodos mais
longos de tempo, com velocidade controlada. Tecnologias alternativas para a
preparação de partículas com propriedades definidas, como a engenharia de cristais,
têm fornecido novas perspectivas. O processamento de fluido supercrítico utilizando
dióxido de carbono como antissolvente ou solvente é um método que permite o ajuste
fino das propriedades, o delineamento e a produção de partículas cristalinas. Sem
dúvida, essas e outras novas tecnologias, bem como formulações sofisticadas, serão
necessárias para lidar com o advento da terapia gênica e com a liberação dessas
macromoléculas instáveis dentro de células específicas no corpo. O ideal também é que
essa atenção seja dirigida às necessidades individuais dos pacientes, como idade, peso
e fatores fisiológicos e metabólicos, características que podem influenciar a absorção e
a biodisponibilidade de fármacos, e a crescente aplicação de agentes de diagnóstico irá
desempenhar um papel-chave nesta área.
Outras áreas de inovação na ciência de formulação correspondem às exigências da
Agência Reguladora de Fármacos nos pedidos de autorização para comercialização de
medicamentos que estão surgindo no mercado, como o conceito de “farmacêutica
computacional”. Esse tópico incorpora i) o uso de procedimentos para prever
propriedades de formas farmacêuticas e ii) a tomada de decisões e a otimização de
ferramentas, como projeto experimental, inteligência artificial e computação neural.
Todos estes podem facilitar a concepção mais rápida e racional do delineamento de
formas farmacêuticas.

Resumo
Este capítulo demonstrou que a formulação de fármacos em formas farmacêuticas exige
a interpretação e a aplicação de uma ampla variedade de informações oriundas de
várias áreas de estudo. Enquanto as propriedades físicas e químicas de fármacos e
adjuvantes precisam ser compreendidas, os fatores que influenciam a absorção do
fármaco e os requisitos da doença a ser tratada também devem ser considerados ao
identificarem vias potenciais de liberação. A formulação e a preparação de formas
farmacêuticas associadas exigem os mais altos padrões de cuidado no exame, na
análise e na avaliação da informação pelos cientistas farmacêuticos, para atingir o
objetivo de criação de formas farmacêuticas de alta qualidade, seguras e eficazes.

Bibliografia
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improve solubility and dissolution rate. Advanced Drug Delivery Reviews, 59, 617–630.
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22, 11–23.
ParteMichael
1: Princípios científicos de
E. Aulton
formas de produção de dosagens,
dissolução e solubilidade
PONTOS-CHAVE

• Taxa de dissolução e solubilidade são duas propriedades distintas. Embora um


fármaco com uma alta velocidade de dissolução tenha muitas vezes uma alta
solubilidade (e vice-versa), este não é sempre o caso. As diferenças são explicadas
no decorrer do capítulo.
• O processo envolve a dissolução de uma molécula, um átomo ou um íon de um sólido
em uma fase líquida em que o sólido está imerso.
• A taxa de dissolução é controlada pela velocidade de remoção da molécula, do átomo
ou dos íons a partir da superfície sólida ou pela taxa de difusão através de uma
porção da camada limítrofe que rodeia o sólido.
• Vários fatores influenciam a taxa de difusão de um soluto através de camadas
limítrofes. Alguns destes podem ser manipulados pelo formulador.
• É importante o formulador estar ciente dos parâmetros que afetam a solubilidade de
um sólido numa fase líquida.
• A taxa de dissolução e a solubilidade dos sólidos em líquidos, gases em líquidos e
líquidos em líquidos são importantes para a ciência farmacêutica; por isso, discutidas
a seguir.

Introdução
As soluções são encontradas com frequência no desenvolvimento de produtos
farmacêuticos, tanto como formas farmacêuticas em si quanto materiais de testes
clínicos. Além disso, quase todos os fármacos atuam em solução no corpo. Este
capítulo aborda os princípios subjacentes à formação de soluções de soluto e solvente e
os fatores que afetam a taxa e a extensão do processo de dissolução. Este processo será
discutido, sobretudo, no contexto de uma dissolução sólida em um líquido. Esta é a
situação mais provável que pode ser encontrada na formulação de um fármaco em
solução, quer durante a fabricação, quer durante a liberação da substância. As
propriedades das soluções são discutidas nos Capítulos 3 e 24. Pelo número de
princípios e propriedades a serem considerados, o conteúdo de cada um destes
capítulos só deve ser considerado como introdução para os vários temas. O estudante é
estimulado, portanto, a consultar a bibliografia citada no final de cada capítulo para
complementar os conteúdos apresentados. O livro escrito por Florence e Attwood
(2011) é particularmente recomendado. Ele cita um grande número de exemplos
farmacêuticos para ajudar na compreensão dos princípios físico-químicos.

Definição dos termos


Este capítulo inicia esclarecendo alguns dos principais termos relevantes à formação e
à concentração de soluções.

Solução, solubilidade e dissociação


Uma solução pode ser definida como uma mistura de dois ou mais componentes que
formam uma fase ún}ica, que é homogênea até o nível molecular. O componente que
determina a fase da solução é denominado solvente; normalmente (mas não
necessariamente), constitui a maior proporção do sistema. O outro componente (s) é
denominado soluto (s) e estes estão dispersos como moléculas ou íons no solvente, ou
seja, eles são considerados dissolvidos no solvente.
A transferência de moléculas ou íons de um estado sólido em solução é conhecida
como dissolução. Basicamente, este processo é controlado pela relativa afinidade entre
as moléculas da substância sólida e aqueles do solvente. A extensão com que a
dissolução se dá sob um dado conjunto de condições experimentais é referida como a
solubilidade do soluto no solvente. A solubilidade de uma substância representa a
quantidade que ele passa para a solução quando o equilíbrio é estabelecido entre o
soluto em solução e o excesso (não dissolvido) da substância. A solução obtida sob
estas condições é dita saturada. Uma solução com uma concentração menor do que no
estado de equilíbrio é dita insaturada. As soluções com maior concentração de
equilíbrio do que pode ser obtido em condições determinadas são conhecidas como
soluções supersaturadas.
Uma vez que as definições acima são gerais, elas podem ser aplicadas a todos os
tipos de soluções que envolvem qualquer um dos três estados de agregação da matéria
(gasoso, líquido, sólido), dissolvidos em qualquer um dos três estados da matéria, ou
seja, sólido em líquido, líquido em sólido, líquido em líquido, sólido em vapor etc. No
entanto, quando os componentes que formam uma solução são ambos gases ou líquidos,
costuma-se utilizar o termo miscibilidade em vez de solubilidade. À exceção do nome,
todos os princípios são os mesmos.
Um ponto a salientar nesta fase é que a velocidade de solução (dissolução) e a
quantidade que pode ser dissolvida (solubilidade) não são as mesmas e não são
necessariamente relacionadas. Na prática, os fármacos de alta solubilidade são
geralmente associados a uma alta taxa de dissolução, mas há exceções; são exemplos os
materiais de revestimento com filme de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), que é
muito solúvel em água e leva muitas horas para hidratar e dissolver.

Processo de dissolução

Mecanismos de dissolução
A maioria dos fármacos e excipientes é composta por sólidos cristalinos. Fármacos
líquidos, sólidos, semissólidos e amorfos e excipientes existem, mas são a minoria. Por
enquanto, vamos restringir nossa discussão à dissolução de sólidos cristalinos em
solventes líquidos. Além disso, para simplificar a discussão, será admitido que o
fármaco é molecular in natura. A mesma discussão aplica-se a fármacos iônicos. Mais
uma vez, para evitar a repetição indevida das explicações que se seguem, pode ser
admitido que a maioria dos materiais cristalinos sólidos, sejam fármacos ou adjuvantes,
vai se dissolver de um modo semelhante. A dissolução de um sólido num líquido pode
ser considerada como sendo composta por duas fases consecutivas.
1. O primeiro é uma reação interfacial que resulta na libertação de moléculas de soluto
da fase sólida para a fase líquida. Isto envolve uma fase de mudança para que as
moléculas do sólido se tornem moléculas de soluto no solvente em que o cristal está
se dissolvendo.
2. Após esta etapa, a molécula do soluto deve migrar através das camadas limítrofes em
torno do cristal em grandes quantidades de solução. A concentração da solução
associada a alterações nestes estágios é ilustrada na Figura 2.1. Estas duas fases da
dissolução serão discutidas adiante.

Reação interfacial
Ao deixar a superfície. A dissolução envolve a substituição de moléculas de cristal
por moléculas de solvente. Isto é ilustrado na Figura 2.2.
O processo de remoção de moléculas do fármaco a partir do sólido, e sua substituição
por moléculas de solvente, é determinado pela afinidade relativa das várias moléculas
envolvidas. As forças de atração solvente/soluto devem superar a força de coesão entre
as moléculas do sólido.
Movendo-se para o líquido. Ao deixar a superfície sólida, a molécula do fármaco deve
se incorporar à fase líquida, ou seja, no interior do solvente. Os líquidos contêm uma
pequena quantidade de chamados “volumes livres”. Eles se referem a “buracos” que,
num dado instante, não são ocupados pelas próprias moléculas do solvente (Cap. 3).
Imaginam-se as moléculas individuais de soluto ocupando esses “buracos”, conforme
mostrado na Figura 2.3.
O processo de dissolução pode ser considerado, portanto, uma situação que envolve a
realocação de moléculas do soluto a partir de um ambiente onde estão rodeados por
outras moléculas idênticas, com as quais formam atrações intermoleculares, em uma
cavidade com líquido e rodeados por moléculas diferentes, com as quais podem
interagir em diferentes graus.

Fig. 2.1 • Diagrama de camadas limítrofes e alteração da concentração em torno de uma partícula de dissolução.
Fig. 2.2 • Representação esquemática da substituição de moléculas de cristal com moléculas de solvente durante a
dissolução.

Difusão através da camada limítrofe


Este passo envolve o transporte à distância das moléculas do fármaco a partir da
interface sólido/líquido para dentro da massa da fase líquida sob a influência da
difusão ou da convecção. As camadas limítrofes são estáticas ou se movem lentamente
em camadas de líquido que rodeiam todas as superfícies sólidas cercadas por líquido
(discutido mais adiante neste capítulo e no Cap. 6). A transferência de massa ocorre de
modo mais lento (geralmente por difusão; Cap. 3), através destes movimentos lentos ou
estáticos das camadas que inibem o movimento das moléculas de soluto a partir da
superfície do sólido para o interior da solução. A solução em contato com o sólido será
saturada (porque está em contato direto com sólido não dissolvido). Durante a difusão,
a concentração da solução nas camadas limítrofes muda para saturada (CS) na
superfície do cristal para ser igual à da massa da solução (C) na sua camada limítrofe
exterior, conforme mostrado na Figura 2.1.

Mudanças de energia/trabalho durante a dissolução


Para que o processo de dissolução ocorra espontaneamente a uma pressão constante, o
acompanhamento na mudança da energia livre ou da energia livre de Gibbs (DG) deve
ser negativo. A energia livre (G) é uma medida da energia disponível para que o
sistema execute o trabalho. Seu valor diminui espontaneamente durante um processo,
que ocorre até que uma posição de equilíbrio seja alcançada quando não há mais
energia disponível; ou seja, DG=0 no equilíbrio. Na maioria dos casos, o calor é
absorvido quando a dissolução ocorre, e geralmente o processo é definido como
endotérmico. Em alguns sistemas, nos quais há grande afinidade entre soluto e solvente,
a variação global de entalpia torna-se negativa para o calor e o processo é exotérmico.

Fig. 2.3 • A teoria da criação da cavidade no mecanismo de dissolução.

Taxas de dissolução dos sólidos em líquidos


Como qualquer reação que envolve etapas consecutivas, a taxa global de dissolução
será dependente de qual destas etapas é mais lenta (média determinante ou velocidade
de limitação). Em dissolução, teoricamente o passo interfacial (conforme descrito
anteriormente) é instantâneo e, assim, a taxa de dissolução costuma ser mais
determinada pela baixa velocidade de difusão do soluto dissolvido através da camada
da fronteira estática do líquido que existe na interface sólido/líquido. Nas raras
ocasiões em que a libertação da molécula a partir do sólido em solução é lenta e o
transporte entre a camada limite para a solução, mais rápido, considera-se a dissolução
interfacialmente controlada. A taxa de difusão obedecerá à Lei de difusão de Fick. A
Lei de Fick estabelece que a taxa de variação na concentração do material dissolvido
com o tempo é diretamente proporcional à diferença de concentração entre os dois
lados da camada de difusão. Veja o exemplo:

(2.1)

ou
(2.2)

em que C é a concentração do soluto em solução em qualquer ponto no tempo t, e a


constante k é a taxa constante (s-1). A diferença de energia entre os dois estados de
concentração resulta na força de condução para a difusão. No presente contexto, o DC
representa a diferença de concentração da solução na superfície sólida (C1) e a maior
parte da solução (C2). Em equilíbrio, a solução em contato com o sólido (C1) será
saturado (concentração = CS), conforme discutido anteriormente. Assim, DC = C1-C2 =
CS-C.
Se o C2 é menos saturado, as moléculas irão se mover do estado sólido para a
solução (tal como durante a dissolução). Se a concentração do produto na solução (C2)
é maior que isso, considera-se a solução supersaturada e o movimento de moléculas do
sólido será na direção da solução da massa para a superfície (conforme ocorre durante
a cristalização). Uma equação conhecida como Noyes-Whitney foi desenvolvida para
definir a dissolução de uma partícula esférica simples. Esta equação encontra grande
utilidade na estimativa ou na previsão da taxa de dissolução de partículas
farmacêuticas. A taxa de transferência da massa de moléculas ou íons de soluto, através
de uma camada de difusão estática (dm/dt), é diretamente proporcional à área
disponível para a migração molecular ou iônica (A); e a diferença de concentração
(DC) entre a camada limítrofe é inversamente proporcional à espessura da camada
limítrofe (h). Esta relação é mostrada na Equação 2.3 e em uma forma ligeiramente
modificada na Equação 2.4.

(2.3)

(2.4)

A constante k1 é conhecida como coeficiente de difusão. É comumente atribuído o


símbolo D, com as unidades m2/s-1.
Se o volume do solvente for grande, ou o soluto removido da maior parte do meio de
dissolução por algum processo numa taxa mais rápida do que ele passa para a solução,
então C permanece próximo de zero e o termo (CS-C) na Equação 2.4 pode ser próximo
do valor de CS. Na prática, se o volume da dissolução do meio é tão grande que C não
é permitido exceder 10% do valor de CS, em seguida a mesma aproximação pode ser
feita. Em qualquer uma destas circunstâncias de dissolução, é dito que ocorre em
condições de “afundar” e a Equação 2.4 pode ser simplificada para:

(2.5)

As condições de imersão podem ocorrer in vivo, quando um fármaco é absorvido pelo


corpo a partir da sua solubilização em fluidos no trato gastrintestinal em uma
velocidade mais rápida do que se dissolve nesses fluidos, a partir de uma forma
farmacêutica sólida, como um comprimido. A frase “Desaparecendo pela pia!” é
ilustrativa, para se referir às moléculas de soluto. Se o soluto é deixado a acumular-se
na dissolução média, de tal modo a aproximação que precede não ser válida, ou seja,
quando C>(CS/10), diz-se que existem condições de “não imersão”. Quando C
acumula-se de tal forma que é igual a CS, ou seja, o meio de dissolução é saturado com
soluto, a taxa de dissolução total será igual a zero como evidente a partir da Equação
2.4.

Fatores que afetam a taxa de dissolução


Os vários fatores que afetam a velocidade in vitro da dissolução controlada de difusão
de sólidos em líquidos pode ser vista através da equação de Noyes-Whitney (Equação
2.3 ou 2.4). A maior parte dos efeitos desses fatores é apresentada na Tabela 2.1.
Evidentemente, esses fatores se elevam no topo do lado direito da equação de Noyes-
Whitney, os quais aumentarão a velocidade de difusão (e, por conseguinte, a taxa de
dissolução). Assim, o aumento dos fatores na parte inferior da equação irá resultar
numa diminuição da taxa de dissolução. A situação oposta se aplica com relação a uma
redução destes parâmetros. Cada um destes é discutido brevemente a seguir.

Superfície de sólido não dissolvido (A)


Tamanho de partículas sólidas. A área da superfície de partículas isodiamétricas é
inversamente proporcional ao tamanho da partícula. Muitas evidências práticas
mostram que, em geral, a moagem ou os outros meios de redução de tamanho de
partícula irão aumentar a taxa de dissolução de fármacos fracamente solúveis. Outra
complicação é o tamanho de partículas que vão mudar durante o processo de
dissolução. Isso porque as partículas grandes se tornam menores e as partículas
pequenas desaparecem. Este efeito é ilustrado na Figura 2.4.
Massas compactadas de sólidos também podem se desintegrar em partículas menores,
aumentando a área superficial disponível para a dissolução como processo contínuo de
desintegração (tal efeito é mostrado na Figura 30.7 e ainda explicado na discussão a
seguir).

Fig. 2.4 • Redução da área de superfície e do volume durante a dissolução de uma partícula esférica.

Dispersibilidade de sólido em dissolução de pó médio. Se partículas sólidas formam


massas coesas em meio de dissolução, a área de superfície disponível para dissolução
é reduzida. Este efeito pode ser eliminado pela adição de um agente molhante para
melhorar a dispersão uniforme do sólido em partículas primárias de pó.
Porosidade das partículas sólidas. Os poros em alguns materiais, sobretudo os
granulados, podem ser grandes o suficiente para permitir o acesso do meio de
dissolução e difusão para fora das moléculas de soluto dissolvidas.

Tabela 2.1 Fatores que afetam as taxas de dissolução in vitro de sólidos em líquidos

Termo na equação Noyes-Whitney (Equação 2.4) Afetado por

A: Área superficial do sólido não dissolvido Tamanho das partículas (A aumenta com a
(A média de dissolução aumenta proporcionalmente com o aumento de A) redução do tamanho das partículas)
Dispersibilidade do pó sólido no meio de
dissolução
Porosidade das partículas sólidas

CS: Solubilidade do sólido no meio (A média de dissolução aumenta proporcionalmente com Temperatura
o aumento da diferença entre CS e C. A alta velocidade de CS aumenta a média de dissolução) Natureza do meio de dissolução
Estrutura molecular do soluto
Forma cristalina do sólido
Presença de outros compostos

C: Concentração do soluto na solução em um tempo t (A média de dissolução aumenta Volume do meio de dissociação (aumento do
proporcionalmente com o aumento da diferença entre CS e C. A baixa velocidade de C aumenta volume diminui C)
a média de dissolução) Qualquer processo que remova o sólido dissolvido
no meio de dissolução (diminuindo C)

k: constante de velocidade de dissolução Coeficiente de difusão do soluto


Viscosidade de meio

h: espessura da camada limítrofe Grau de agitação do meio de dissolução (O


(A média de dissolução diminui proporcionalmente com o aumento da camada limítrofe) aumento da agitação diminui com o aumento da
camada limítrofe)

Solubilidade do sólido em dissolução média (CS)


Temperatura. A dissolução pode ser uma reação exotérmica ou um processo
endotérmico. Assim, a temperatura influencia na mudança do balanço de energia e a
energia é disponível para promover a dissolução.
Natureza do meio de dissolução. Fatores como parâmetros de solubilidade, pH e
presença de cossolventes podem afetar a velocidade de dissolução.
Estrutura molecular do soluto. Fatores como a utilização de sais ou fármacos ácidos
ou básicos fracos, ou a esterificação de compostos neutros, podem influenciar a
solubilidade e a velocidade de dissolução.
Forma cristalina do sólido. A presença de polimorfos, hidratos, sais ou a forma
amorfa do fármaco podem ter influência na taxa de dissolução.

A concentração de soluto na solução no tempo t (C)


Volume do meio de dissolução. Se o volume do meio de dissolução é pequeno, C pode
rapidamente aumentar durante a dissolução e se aproximar de CS. Se o volume é
grande, então C pode ser negligenciável por CS e, assim, as condições “de sumidouro”
irão operar. Esta pode ser controlada in vitro, mas deve ser levado em conta in vivo,
pois o volume do conteúdo do estômago pode variar muito (daí o termo “para ser
tomado com um copo de água”). Além disso, o volume do fluido no reto e na vagina é
pequeno (Cap. 42) e esta consideração pode ser importante para a liberação de
substâncias a partir de supositórios e enemas.
Qualquer processo que remove soluto dissolvido do meio de dissolução. Por
exemplo, a adsorção para um adsorvente insolúvel, em um segundo líquido imiscível na
dissolução, e a remoção de soluto por diálise ou por contínua substituição da solução
por dissolução podem resultar num decréscimo em C e, portanto, num aumento da taxa
de dissolução.

Constante de velocidade de dissolução (k)


Espessura da camada limítrofe. É afetada pelo grau de agitação, que por sua vez
depende da velocidade de agitação, forma, tamanho e posição do agitador, volume do
meio de dissolução, forma e tamanho do recipiente e viscosidade média da dissolução.
Coeficiente de difusão do soluto em meio de dissolução. O coeficiente de difusão do
soluto em meio de dissolução é afetado pela viscosidade do meio de dissolução e por
características moleculares e tamanhos das moléculas em difusão.
Vale lembrar que cientistas farmacêuticos estão muitas vezes preocupados com a taxa
de dissolução de um fármaco a partir de um produto formulado, tal como um
comprimido ou uma cápsula, bem como a taxa de dissolução de sólidos puros. Na
prática, a taxa de dissolução pode ser de ordem zero, de primeira ordem, de segunda
ordem ou de raiz ao cubo. Determinadas formas farmacêuticas são discutidas mais
adiante no livro. Os últimos capítulos podem ser consultados para obter informações
sobre a influência de fatores de formulação sobre as taxas de liberação de substâncias
em solução a partir de várias formas de dosagem.

Taxa de dissolução intrínseca


Uma vez que a velocidade de dissolução depende de inúmeros fatores, é vantajoso ter
uma medida da velocidade de dissolução independente de alguns destes, como taxa de
agitação e área de soluto disponível em particular. Nesse último caso, esta mudará
bastante numa formulação de comprimidos ou como cápsulas se rompendo e liberando
partículas primárias de pó, que entram em contato com a água. Um parâmetro útil é a
velocidade de dissolução intrínseca (VDI). A VDI é a velocidade de transferência de
massa por área de dissolução de superfície e tem tipicamente as unidades mg mm-2 s-1.
A IDR deve ser independente da espessura da camada limítrofe e do volume do
solvente (quando são assumidas as condições de imersão). A VDI é dada por:

(2.6)

Assim, a VDI mede as propriedades intrínsecas do fármaco em função do meio de


dissolução, como seu pH, sua força iônica, a presença de íons, etc., sendo independente
de muitos outros fatores.

Técnicas de avaliação por IDR


São usados também métodos de discos rotatórios e estáticos. Nestes, o composto a ser
avaliado para a taxa de dissolução é compactado em um disco de não desintegração.
Isto é montado num dispositivo de modo que apenas uma face do disco é exposta ao
meio de dissolução (Fig. 2.5). O dispositivo e o disco estão imersos no meio de
dissolução e são mantidos numa posição fixa no método do disco estático ou
submetidos à rotação com uma dada velocidade no método de disco rotativo. Amostras
do meio de dissolução conhecidas são removidas, filtradas e analisadas. Mais
informações sobre essa metodologia podem ser encontradas no Capítulo 23.
Fig. 2.5 • Métodos de avaliar as velocidades de dissolução.

Esse delineamento de forma tenta garantir que a área de superfície, a partir do qual
ocorre à dissolução, se mantém constante. Sob estas condições, a quantidade de
fármaco dissolvido por unidade de tempo e unidade de área superficial pode ser
determinada. Esta é a velocidade de dissolução intrínseca e deve ser distinguida das
medidas obtidas pelos métodos descritos anteriormente. Em métodos não usando disco
(Cap. 35), a área de superfície do fármaco está disponível para mudanças de
dissolução durante o curso da determinação. Isso porque o fármaco geralmente se
desintegra em partículas pequenas e o tamanho dessas partículas diminui conforme a
dissolução prossegue e a área de dissolução da superfície costuma ser desconhecida em
qualquer momento.

Mensuração da taxa de dissolução no delineamento de formas


farmacêuticas
Muitos métodos têm sido descritos na literatura, particularmente com relação à
determinação da taxa de liberação de fármacos na formulação de comprimido e
cápsula, pois essa liberação pode ter um efeito importante na eficiência terapêutica
dessas formas farmacêuticas (Cap. 20). Ensaios in vitro de dissolução para avaliar
velocidades de dissolução de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas são
discutidos integralmente no Capítulo 35. Devem-se consultar outros capítulos deste
livro para mais informações sobre métodos de dissolução aplicados a outras formas de
dosagem específicas.

Solubilidade
A solução produzida quando o equilíbrio é estabelecido entre soluto não dissolvido e
dissolvido em um processo de dissolução é denominada solução saturada. A quantidade
de substância que passa para a solução para estabelecer um equilíbrio à temperatura e
pressão constante, produzindo uma solução saturada, é conhecida como solubilidade da
substância. É possível obter soluções supersaturadas, mas estas são instáveis e a
precipitação do soluto em excesso tende a ocorrer logo e espontaneamente.

Métodos de expressão de solubilidade e concentração


As solubilidades podem ser expressas por quaisquer termos de concentração a seguir.
Em geral, a solubilidade é expressa em termos de massa máxima ou volume de soluto, o
qual se dissolve em uma dada massa ou volume de solvente a uma determinada
temperatura.
Expressões de concentração
Quantidade por quantidade
As concentrações costumam ser expressas como peso ou volume de soluto contidos num
dado peso ou volume de solução. A maioria das soluções encontradas na prática
farmacêutica consiste em sólidos dissolvidos em líquidos. Consequentemente, a
concentração é expressa pelo peso do soluto contido num determinado volume de
solução. Embora a unidade SI e kg m-3 sejam os termos utilizados, na prática são
utilizados pesos e volumes mais convenientes e adequados. Por exemplo, no caso de
uma solução com uma concentração de 1 kg m-3 a força pode ser denotada por qualquer
um dos seguintes termos de concentração, dependendo das circunstâncias:

1 g L−1, 0,1 g por 100 mL, 1 mg mL−1 , 5 mg em 5 mL ou 1 mg mL−1.

Porcentagem
Os cientistas farmacêuticos costumam preferir concentrações em porcentagem. A
concentração de uma solução de um sólido num líquido é dada por:

(2.7)

Porcentagens equivalentes com base no peso (p) e volume (v) (expressos como v/p %,
v/v % e p/p %) podem também ser usadas para soluções de líquidos em líquidos e
soluções de gases em líquidos. Deve-se compreender que, se a concentração é expressa
em termos de peso do soluto num determinado volume de solução, flutuações de
temperatura podem alterar a concentração em função do volume.

Partes
As farmacopeias dão informações sobre a solubilidade aproximada dos fármacos
oficiais em termos de número de “partes” de soluto dissolvido em determinado número
de “partes” de solução. O uso deste método para descrever a concentração de uma
solução com um sólido em líquido sugere que certo número de partes por peso (g) de
sólido está contido em um determinado número de partes por volume (mL) de solução.
No caso de soluções de líquidos em líquidos, partes por volume de soluto em partes
por volume de solução são utilizadas, enquanto com soluções de gases em líquidos,
partes por peso de gás em partes em peso de solução são determinadas. O uso de
“partes” em trabalho científico, ou na verdade, na prática, não é recomendado, pois
existe certo grau de ambiguidade.

Molaridade
Molaridade é o número de moles do soluto contidos em 1 m3 (ou mais comumente
expressa em ciência farmacêutica como 1 litro) de solução. Assim, as soluções de igual
molaridade contêm o mesmo número de moléculas de soluto em um determinado
volume de solução. A unidade de molaridade (M) é mol L-1 (equivalente a 103 mol m-3
se convertido para a unidade SI).

Molalidade
Este é o número de moles do soluto dividido pela massa do solvente, ou seja, sua
unidade SI é mol kg-1. Embora seja menos provável de ser encontrado na ciência
farmacêutica do que os outros termos, ele oferece uma descrição mais precisa da
concentração, pois não é influenciado pela temperatura.

Fração molar
Não costuma ser utilizada em considerações teóricas e é definida como o número de
moles de soluto dividido pelo número total de moles do soluto e solvente, por exemplo:

(2.8)

em que n1 e n2 são os números de moles de soluto e de solvente, respectivamente.

Miliequivalentes e soluções normais


As concentrações de solutos em fluidos corporais e em soluções utilizadas como
substitutos para estes fluidos são expressas geralmente em termos de número de
milimoles (1 millimole = um milésimo de um mole) em um litro de solução. No caso de
eletrólitos, no entanto, estas concentrações podem ser expressas em termos de
miliequivalentes por litro. Um miliequivalente (mEq) de um íon corresponde a um
milésimo do equivalente grama do íon, que é, por sua vez, o peso iônico expresso em
gramas dividido pela valência do íon.
Ou seja:
(2.9)

O conhecimento do conceito de equivalentes químicos também é necessário, a fim de


compreender a “normalidade” como um meio de expressar a concentração de soluções.
Uma solução normal, ou seja, com uma concentração de 1N, é aquela que contém o
peso equivalente do soluto, expresso em gramas, em 1 litro de solução. Esperava-se
que este termo desaparecesse após a introdução de unidades do SI, mas ainda é
encontrado em alguns ensaios volumétricos.

Descrições qualitativas de solubilidade


As farmacopeias expressam as solubilidades aproximadas que correspondem aos
termos descritivos “livremente solúvel” e “pouco solúvel”. A inter-relação entre os
termos e a aproximada solubilidade é mostrada na Tabela 2.2.

Previsão de solubilidade
Provavelmente, a informação mais procurada sobre soluções para problemas de
formulação é “qual é o melhor solvente para um determinado soluto?”. Às vezes, a
previsão da solubilidade é considerada uma operação malsucedida, mas, a partir do
conhecimento da estrutura e das propriedades do soluto e do solvente, é possível um
palpite. Essa suposição é bem mais expressa em termos subjetivos, como “muito
solúvel” ou “fracamente solúvel”, tal como descrito acima. Frequentemente (sobretudo
na pré-formulação), essa é a informação que o formulador requer. O valor exato pode
ser obtido depois no processo de desenvolvimento.

Tabela 2.2 Solubilidade descritiva: termos USP e PhEur para descrição da solubilidade

Termo Parte de solvente para 1 parte de soluto (peso aproximado de solvente Intervalo de
descritivo (g) necessária para dissolver 1 g de soluto) solubilidade (mg mL
−1
)

Muito solúvel Menos de 1 ≥ 1.000

Altamente 1–10 100–1.000


solúvel

Solúvel 10–30 33–100

Moderadamente 30–100 10–33


solúvel

Levemente 100–1.000 1–10


solúvel
Muito 1.000–10.000 0,1–1
levemente
solúvel

Praticamente Mais de 10.000 ≤0,1


insolúvel*

*Este termo está ausente na PhEur.

A especulação sobre o que é suscetível de ser um bom solvente geralmente baseia-se


no princípio “semelhante dissolve semelhante”. Ou seja, um soluto se dissolve melhor
em um solvente com propriedades químicas semelhantes. O conceito tradicionalmente
segue duas regras:
1. Solutos polares se dissolvem em solventes polares.
2. Solutos não polares se dissolvem em solventes não polares.
Grupos químicos que conferem sua polaridade para moléculas pares são conhecidas
como grupos polares. No contexto de solubilidade, uma molécula polar tem um elevado
momento dipolo.
Para racionalizar tais regras, você deve considerar as forças de atração entre
moléculas de soluto e solvente. A seguir, explicam-se as propriedades físicas básicas
de soluções que conduzem a essa observação.

Previsão físico-química de solubilidade


Tipos similares de força intermolecular podem contribuir para interações soluto–
solvente, soluto–soluto e solvente–solvente. As forças de atração exercidas entre
moléculas polares são muito mais fortes do que as que existem entre polares e não
polares ou entre moléculas não polares. Consequentemente, um soluto polar se dissolve
em maior extensão num solvente polar, cuja força de interação soluto/solvente é
comparável com a que existe entre as moléculas de soluto, do que num solvente não
polar, em que a interação soluto/solvente será relativamente fraca. Além disso, as
forças de atração entre as moléculas de um solvente polar serão bem grandes para
facilitar a separação destas moléculas pela inserção de um soluto não polar entre eles,
pois a força soluto-solvente voltará a ser relativamente fraca. Assim, os solventes para
solutos não polares tendem a ser restringidos a líquidos não polares.
As considerações citadas anteriormente seguem o princípio geral “semelhante
dissolve semelhante”, ou seja, uma substância polar irá dissolver-se num solvente polar
e uma substância não polar irá dissolver-se num solvente não polar. Tais generalizações
devem ser tratadas com cautela, pois as forças intermoleculares envolvidas no processo
de dissolução são influenciadas por fatores que não são evidentes a partir da
consideração da polaridade global de uma molécula. Por exemplo, a possibilidade de
formação de ligação intermolecular de hidrogênio entre soluto e solvente pode ser mais
importante do que a polaridade.
Parâmetros de solubilidade. Algumas tentativas têm sido feitas para definir um
parâmetro que indique a capacidade de um líquido atuar como um solvente. A
abordagem mais satisfatória, apresentada por Hildebrand e Scott em 1962, baseia-se no
conceito de que o poder solvente de um líquido está sob influência de sua coesão
intermolecular e estas forças podem ser expressas em termos de parâmetro de
solubilidade. Os parâmetros iniciais, que estão preocupados com o comportamento de
líquidos não polares, não interagindo, são considerados parâmetros de solubilidade de
Hildebrand. Embora estes forneçam boas previsões quantitativas do comportamento de
um pequeno número de hidrocarbonetos, eles apenas fornecem uma ampla descrição
qualitativa dos comportamentos da maioria dos líquidos, devido à influência de fatores
como a formação de ligação de pontes de hidrogênio e a ionização. O conceito foi
estendido, no entanto, por meio da introdução de parâmetros de solubilidade parcial,
como parâmetros Hansen e parâmetros de interação. Estes têm melhorado o tratamento
quantitativo de sistemas em que os efeitos polares e interações ocorrem.
Os parâmetros de solubilidade, em conjunto com as propriedades eletrostáticas dos
líquidos, como constante dielétrica e momento dipolo, muitas vezes são associados a
relações empíricas ou semiempíricas, tanto por esses parâmetros quanto por
propriedades do solvente. Estudos sobre parâmetros de solubilidade são relatados na
literatura farmacêutica. A utilização de constantes dielétricas como indicadores de
poder solvente também tem recebido atenção, mas desvios do comportamento previsto
por tais métodos podem ocorrer na prática.
Muitas vezes, as misturas de líquidos são usadas como solventes. Se os dois líquidos
têm estruturas químicas semelhantes, como benzeno e tolueno, em seguida nem tendem a
se associar na presença uma da outra e as propriedades de solventes de uma mistura de
50:50 seriam a média de cada líquido puro. Se os líquidos têm diferentes estruturas,
por exemplo, de água e, em seguida, propanol, as moléculas de cada um deles tendem a
associar-se mutuamente e a formar regiões de alta concentração dentro da mistura. As
propriedades solventes desse tipo de sistema não estão simplesmente relacionadas com
sua composição como no caso anterior.

Solubilidade de sólidos em líquidos


As soluções de sólidos em líquidos são os tipos mais comuns de soluções encontradas
na prática farmacêutica. O farmacêutico deve, portanto, estar ciente do método geral de
determinação da solubilidade de um sólido num líquido e devem ser tomadas várias
precauções durante tal determinação.
Determinação da solubilidade de um sólido num líquido
Os seguintes pontos devem ser observados em todas as determinações de solubilidade:
• O solvente e o soluto devem ser tão puros quanto possível. A presença de pequenas
quantidades de impurezas pode aumentar ou diminuir a solubilidade avaliada. Esse é
um problema com as primeiras amostras de pré-formulação, que muitas vezes são
impuras, e com o qual é preciso tomar um cuidado especial (Cap. 23).
• Uma solução saturada deve ser obtida antes que qualquer solução seja removida para
análise e, em seguida, todo material insolúvel removido antes da análise.
• O método de separação de uma amostra de solução saturada do sólido não dissolvido
deve ser satisfatório.
• O método de análise da solução deve ser suficientemente preciso e confiável.
• A temperatura deve ser adequadamente controlada.
A solução saturada é obtida por agitação de um excesso de soluto pulverizado com o
solvente por várias horas à temperatura necessária, até se alcançar o equilíbrio, ou por
aquecimento do solvente com excesso de soluto, a fim de possibilitar que a mistura
resfrie até a temperatura exigida. É essencial que algum sólido insolúvel esteja presente
na conclusão da fase de resfriamento para assegurar que a solução esteja saturada e não
insaturada ou supersaturada.
A amostra da solução saturada é obtida por análise por separação de sólido não
dissolvido a partir da solução.
Costuma-se utilizar filtração, mas precauções devem ser tomadas para assegurar que:
• Ela está sendo conduzida à temperatura de determinação da solubilidade, a fim de
evitar qualquer alteração do equilíbrio entre o soluto dissolvido e o soluto não
dissolvido.
• Não ocorra perda de qualquer componente volátil.
• A adsorção de amostra de material sobre superfícies dentro do filtro seja minimizada.
Filtros de membrana utilizados em conjunto com seringas convencionais, munidos de
adaptadores adequados, têm sido bem avaliados. A quantidade de soluto contido na
amostra de solução saturada pode ser determinada por vários métodos, como análise
gravimétrica, espectrofotometria UV e métodos cromatográficos (sobretudo HPLC). A
seleção de um método adequado é afetada pela natureza do soluto e do solvente e pela
concentração da solução.

Fatores que afetam a solubilidade de sólidos em líquidos


O conhecimento desses fatores, junto com suas aplicações práticas, conforme discutidas
a seguir, é um aspecto importante para o cientista farmacêutico. Outras informações,
que mostram como alguns desses fatores podem ser utilizados para melhorar a
solubilidade e a biodisponibilidade de medicamentos, são apresentadas nos Capítulos
24 e 20, respectivamente.
Temperatura. Geralmente, o processo de dissolução é um processo endotérmico, ou
seja, o calor costuma ser absorvido quando ocorre a dissolução. Nesse tipo de sistema,
o fornecimento de calor e a elevação da temperatura levarão a um aumento da
solubilidade de um sólido que tem um calor positivo de solução. Por outro lado, no
caso de sistemas com dissolução exotérmica, um aumento na temperatura irá resultar
numa diminuição na solubilidade.
A parcela de solubilidade em função da temperatura, conhecida como curva de
solubilidade, é muitas vezes utilizada para descrever o efeito da temperatura sobre um
determinado sistema. Alguns exemplos são apresentados na Figura 2.6. A maior parte
das curvas é contínua. Podem ser observadas mudanças abruptas na inclinação em
alguns sistemas se uma alteração da natureza da dissolução do sólido ocorrer a uma
temperatura de transição específica. Por exemplo, o sulfato de sódio existe como um
decaidrato de Na2SO4.10H2O acima de 32,5°C, e sua dissolução em água é um
processo endotérmico. A sua solubilidade aumenta com o aumento da temperatura até
que seja atingido 32,5°C. Acima desta temperatura, o sólido é convertido na forma
anidra (Na2SO4) e a dissolução deste composto, exotérmica. A solubilidade apresenta
uma mudança a partir de uma inclinação positiva para uma negativa, até a temperatura
exceder o valor de transição.
Fig. 2.6 • Curvas de solubilidade para várias substâncias em água.

Estrutura molecular do soluto Deve ser considerada a partir dos comentários


anteriores neste capítulo sobre a previsão de que a natureza da solubilidade do soluto e
do solvente tem importância na determinação da solubilidade de um sólido num líquido.
Também deve ser compreendido que mesmo uma pequena mudança na estrutura
molecular de um composto pode ter um efeito marcante sobre sua solubilidade em um
dado líquido. Por exemplo, a introdução de um grupo hidroxila hidrofílico pode
melhorar bastante a solubilidade em água, conforme evidenciado pela diferença de
mais de 100 vezes na solubilidade do fenol em comparação com o benzeno.
Além disso, a conversão de um ácido fraco para sua forma de sal de sódio conduz a
um grau muito maior de dissociação iônica do composto quando se dissolve em água. A
interação global entre soluto e solvente aumenta significativamente e,
consequentemente, a solubilidade também. Um exemplo deste efeito é proporcionado
por uma comparação da solubilidade aquosa do ácido salicílico e do seu sal sódio, que
são 1:550 e 1:1, respectivamente.
A redução da solubilidade aquosa de um fármaco original mediante sua esterificação
também pode ser citada como um exemplo dos efeitos das alterações nas propriedades
químicas estruturais do soluto. Uma redução na solubilidade pode ser benéfica ao
proporcionar um método adequado para:
• Mascarar o sabor do fármaco original. Por exemplo, o palmitato de cloranfenicol é
usado em suspensões pediátricas, em vez da base de cloranfenicol mais solúvel e com
sabor amargo.
• Proteger o fármaco original de excessiva degradação no intestino. Por exemplo, o
propionato de eritromicina é menos solúvel e, consequentemente, menos degradado
que a eritromicina.
• Aumentar a facilidade de absorção de fármacos no trato gastrintestinal. Por exemplo,
o propionato eritromicina é mais facilmente absorvido do que a eritromicina.
Natureza do solvente: cossolventes. A importância da natureza do solvente já foi
discutida em termos da afirmação “semelhante dissolve semelhante” e com relação aos
parâmetros de solubilidade. Além disso, pode ser empregado o ponto de mistura de
solventes. Essas misturas costumam ser usadas na prática farmacêutica, a fim de obter
sistemas de base aquosos que contenham solutos em excesso na sua solubilidade em
água pura. Consegue-se isto utilizando cossolventes, como o etanol ou o
propilenoglicol, que são miscíveis com a água e atuam como melhores solventes para o
soluto em questão. Por exemplo, a solubilidade aquosa do metronidazol é de 100 mg em
10 mL. A solubilidade dessa substância pode ser aumentada significativamente pela
incorporação de um ou mais cossolventes miscíveis com água, de modo que pode ser
obtida uma solução contendo 500 mg em 10 mL (e, portanto, apropriada para
administração parenteral no tratamento de infecções anaeróbias).
Características cristalinas: polimorfismo e solvatação. Quando as condições de
ocorrência de cristalização são variadas, algumas substâncias produzem cristais cujas
moléculas estão alinhadas em diferentes maneiras com respeito à outra estrutura como
uma rede. Essas diferentes formas cristalinas de uma mesma substância, conhecidas
como polimorfos, têm diferentes energias de rede e essa diferença se reflete por
mudanças em outras propriedades. Por exemplo, a forma polimórfica com a menor
energia livre é mais estável e tem um ponto de fusão mais elevado. Outras formas
menos estáveis (ou metaestáveis) tendem a se transformar em uma mais estável quando
as taxas dependem das diferenças de energia entre as formas metaestáveis e estáveis.
Muitas substâncias apresentam polimorfismo, como os esteroides e os polimorfos
sulfonamidas. Os polimorfos são explicados mais detalhadamente nos Capítulos 8 e 23.
Estes também abordam por que polimorfos podem ter solubilidades diferentes.
Exemplos da importância de polimorfismo com respeito à biodisponibilidade de drogas
são descritos no Capítulo 20.
O efeito do polimorfismo na solubilidade é algo muito importante para o
farmacêutico, pois proporciona um meio de aumentar a solubilidade de um material
cristalino, e, portanto, sua taxa de dissolução, utilizando um polimorfo metaestável.
Embora os polimorfos sejam mais solúveis metaestáveis, podendo mudar para a
forma estável, a taxa de tal conversão é muitas vezes lenta para a forma metaestável,
devendo ser considerada como sendo estável a partir do ponto de vista farmacêutico. O
grau de conversão deve ser monitorizado durante o armazenamento do medicamento
para assegurar que sua eficácia não seja alterada significativamente. Existem no
mercado produtos mais solúveis, mas menos estáveis, polimorfos da substância, em que
o polimorfo escolhido é estável o suficiente para sobreviver às condições de
armazenamento e prazo de validade.
A conversão para formas polimorfas menos solúveis e mais estáveis pode contribuir
para o crescimento de cristais em formulações de suspensão. Há exemplos da
importância do polimorfismo na ocorrência de crescimento de cristal em suspensões no
Capítulo 26.
Geralmente, a ausência de uma estrutura cristalina é associada a um pó amorfo (Cap.
8) e também pode conduzir a um aumento na solubilidade de uma substância quando
comparada com sua forma cristalina. Além do efeito polimorfo, a estrutura de rede de
materiais cristalinos pode ser alterada pela incorporação de moléculas do solvente a
partir da qual ocorreu a cristalização (Cap. 8). Os sólidos resultantes são chamados
solvatos e o fenômeno é chamado de solvatação e, por vezes, de modo incorreto, de
pseudopolimorfismo. A alteração da estrutura cristalina que acompanha a solvatação
afeta a energia interna do sólido de modo que a solubilidade dos cristais solvatados e
não solvatados difere.
Se a água é a molécula de soluto, ou seja, forma-se um hidrato, em seguida, a
interação entre o fármaco e a água, que ocorre na fase de cristalização, reduz a
quantidade de energia liberada quando o hidrato sólido se dissolve na água.
Consequentemente, os cristais hidratados tendem a apresentar solubilidade aquosa
menor que as formas não hidratadas. Essa diminuição na solubilidade pode levar à
precipitação de drogas a partir de soluções.
Em contraste, a solubilidade aquosa do outro solvato, isto é, não aquosa, é muitas
vezes maior do que das formas não solvatadas. Exemplos dos efeitos de hidratação
para atender a mudanças na solubilidade de drogas sobre a sua biodisponibilidade são
dados no Capítulo 20.
Tamanho das partículas do sólido. As alterações na energia livre interfacial que
acompanham a dissolução de partículas de tamanhos variados causam solubilidade de
uma substância ao aumentar a diminuição do tamanho de partícula, como indicado pela
Equação 2.10.

(2.10)

em que S é a solubilidade de pequenas partículas de raio r, So é a solubilidade normal


(ou seja, de um sólido constituído de grandes partículas), g é a energia interfacial, M é
o peso molecular do sólido, r é a densidade do granel sólido, R é a constante dos gases
e T é a temperatura termodinâmica.
O aumento da solubilidade com a diminuição da partícula cessa quando o tamanho
das partículas tem um raio muito pequeno (menos que 1 mm), e qualquer outra
diminuição do tamanho pode causar uma diminuição na solubilidade. Postulou-se que
essa alteração resulta da presença de uma carga elétrica sobre as partículas e que o
efeito desta carga torna-se mais importante quando o tamanho das partículas diminui.
Essas mudanças de solubilidade são raramente um problema no delineamento
convencional de formas farmacêuticas e liberação da substância, mas podem ser
significativas com produtos de nanotecnologia.
pH. Se o pH de uma solução de um fármaco ácido fraco, ou uma solução do sal desse
fármaco for reduzido, a proporção de moléculas de ácido na solução não ionizada
aumenta. Pode ocorrer precipitação, pois a solubilidade das espécies não ionizadas é
menor do que da forma ionizada. Por outro lado, no caso de soluções de substâncias
fracamente básicas ou seus sais, a precipitação é favorecida por um aumento do pH. Tal
precipitação é exemplo de incompatibilidade química que pode ser encontrado na
formulação de medicamentos líquidos.
Essa relação entre o pH e a solubilidade de solutos ionizados é extremamente
importante quanto à ionização de medicamentos fracamente ácidos e básicos conforme
passam através do trato gastrintestinal e sofrem mudanças de pH entre 1 e 8. Isto afetará
o grau de ionização das moléculas do fármaco, o que por sua vez influencia sua
solubilidade e sua capacidade de ser absorvido. Este aspecto é discutido em outra parte
deste livro e o leitor deve consultar os Capítulos 3 e 20.
A relação entre pH, pKa e a solubilidade de substâncias fracamente ácidas ou
fracamente básicas é dada pela equação de Henderson-Hasselbalch. Para evitar
repetições aqui, o leitor deve consultar a seção correspondente no Capítulo 3.
Efeito do íon comum. O equilíbrio numa solução saturada de um sal fracamente
solúvel em contato com sólido não dissolvido pode ser representado por:

(2.11)

pela lei da ação das massas:

(2.12)

em que os colchetes significam concentrações dos respectivos componentes e, assim, o


equilíbrio constante K para esta reação reversível é dado pela Equação 2.13

(2.13)

Uma vez a concentração de um sólido considerada constante, isso pode ser escrito
como:

(2.14)

em que K’s é uma constante conhecida como produto de solubilidade do composto AB.
Se cada molécula de sal contém mais de um íon de cada tipo, por exemplo, Ax+ By-, em
seguida, na definição do produto de solubilidade, a concentração de cada íon é
expressa na potência adequada, ou seja:

(2.15)

Essas equações para o produto de solubilidade são aplicáveis apenas a soluções de


sais pouco solúveis.
A presença adicional de A+ na dissolução média, ou seja, em que A+ é um íon comum,
empurraria o equilíbrio mostrado na Equação 2.11 em direção à esquerda, a fim de
restaurar o equilíbrio. O sólido AB pode ser precipitado e a solubilidade deste
composto é diminuída. Isto é conhecido como efeito comum do íon. A adição do íon B-
comum pode ter o mesmo efeito. Um exemplo é a solubilidade reduzida de um sal
cloridrato de um fármaco no estômago.
O efeito de precipitação na presença de íons e outros ingredientes no meio de
dissolução (como podem ser encontrados no trato gastrintestinal, por exemplo) muitas
vezes é menos evidente do que na prática esperada a partir da discussão anterior. As
razões para isto são explicadas nas seções a seguir.
Efeito de diferentes eletrólitos sobre a solubilidade de produto. A solubilidade de
um eletrólito moderadamente solúvel pode ser aumentada pela adição de um segundo
eletrólito que não tem íon comum ao primeiro, ou seja, é um eletrólito diferente.
Concentração eficaz de íons. A atividade de um íon particular está relacionada com
sua concentração eficaz. Em geral, esta é menor que a concentração efetiva porque
alguns íons produzidos pela dissociação do eletrólito estão bastante associados a
outros íons de cargas opostas e não contribuem tão eficazmente para as propriedades do
sistema de íons completamente não alocado.
Efeito de não eletrólitos sobre a solubilidade de eletrólitos. A solubilidade dos
eletrólitos depende da dissociação das moléculas dissolvidas em íons. Esta
dissociação é afetada pela constante dielétrica do solvente, que é uma medida da
natureza polar do solvente. Os líquidos com uma elevada constante dielétrica (p. ex.,
água) são capazes de reduzir as forças atrativas que operam entre cargas opostas de
íons produzidos pela dissociação de um eletrólito. Se um não eletrólito solúvel em
água, como o álcool, é adicionado a uma solução aquosa de um eletrólito
moderadamente solúvel, diminui-se a solubilidade, pois o álcool reduz a constante
dielétrica do solvente e a dissociação iônica do eletrólito torna-se mais difícil.
Efeito de eletrólitos sobre a solubilidade de não eletrólitos. Os não eletrólitos não se
dissociam em íons em solução aquosa, e em solução diluída as espécies dissolvidas
consistem em moléculas únicas. Sua solubilidade em água depende da formação de
ligações intermoleculares fracas (ligações de hidrogênio) entre suas moléculas e as de
água. Um eletrólito solúvel em muitos íons com grande afinidade com água reduz a
solubilidade de um não eletrólito, competindo pelo solvente aquoso e quebrando as
ligações intermoleculares entre os não eletrólitos e água. Este efeito é importante na
precipitação de proteínas.
Formação do complexo. A solubilidade aparente de um soluto num líquido particular
pode ser aumentada ou diminuída pela adição de uma terceira substância que forma um
complexo intermolecular com o soluto. A solubilidade do complexo irá determinar a
mudança aparente na solubilidade do soluto original.
Agentes solubilizantes. Estes agentes são capazes de formar grandes agregados ou
micelas em solução quando suas concentrações excedem determinados valores. Em
solução aquosa, o centro destes solutos agregados assemelha-se a uma fase orgânica
separada, e solutos orgânicos podem se incorporar aos agregados, produzindo um
aumento aparente na sua solubilidade em água. Este fenômeno é conhecido como
solubilização. Um fenômeno semelhante ocorre em solventes orgânicos contendo
agentes solubilizantes dissolvidos. Isso porque os centros dos agregados em tais
sistemas constitui uma região mais polar do que o resto do solvente orgânico. Se
solutos polares forem incorporados a essas regiões, sua solubilidade aparente nos
solventes orgânicos é aumentada.

Solubilidade de gases em líquidos


A quantidade de gás que se dissolve em um líquido é determinada pela natureza de
ambos os componentes e pela temperatura e pressão. Desde que não ocorra reação
entre o gás e o líquido, o efeito da pressão é calculado pela lei de Henry. Esta
estabelece que, em temperatura constante, a solubilidade de um gás num líquido é
diretamente proporcional à pressão do gás sobre o líquido. A lei pode ser expressa
pela Equação 2.16:
w = kp (2.16)

em que w é a massa de gás dissolvido por unidade de volume de solvente a uma


pressão de equilíbrio e kp é uma constante de proporcionalidade. Apesar de a Lei de
Henry ser mais aplicável a altas temperaturas e baixas pressões, quando a solubilidade
é baixa, oferece uma descrição satisfatória do comportamento da maior parte dos
sistemas a temperaturas e pressões razoáveis, a menos que a solubilidade seja muito
alta ou ocorra uma reação. A Equação 2.16 aplica-se também à solubilidade de cada
gás em uma solução de diversos gases no mesmo líquido, em que o símbolo p
representa a pressão parcial de um gás em particular.
A solubilidade da maior parte dos gases em líquidos diminui à medida que a
temperatura sobe. Isto proporciona um meio de remover gases dissolvidos. Por
exemplo, a água para injeções, livre de dióxido de carbono ou ar dissolvido, pode ser
preparada por fervura com exposição mínima ao ar, impedindo o acesso de ar durante o
resfriamento. A presença de eletrólitos pode igualmente diminuir a solubilidade de um
gás na água no processo de salting out, que é causado pela pronunciada atração
exercida entre eletrólitos e água.

Solubidade de líquidos em líquidos


Os componentes de uma solução ideal são miscíveis em todas as proporções. Essa
miscibilidade completa também é observada em alguns sistemas binários reais, como
etanol e água, sob condições normais. No entanto, se um dos componentes tende a
autoassociar-se porque as atrações entre suas próprias moléculas são maiores do que
entre as suas moléculas e as entre aqueles do outro componente, ou seja, ocorre um
desvio positivo da Lei de Raoult, a miscibilidade dos componentes pode ser reduzida
(a Lei de Raoult é discutida em mais detalhes no Cap. 3). A extensão da redução da
miscibilidade depende da força de autoassociação e, por conseguinte, do grau de
desvio da Lei de Raoult. Assim, observa-se a miscibilidade parcial em alguns sistemas
virtuais, enquanto pode haver imiscibilidade quando a autoassociação é muito forte e o
desvio positivo da lei de Raoult, grande.
Nos casos em que ocorre uma miscibilidade parcial sob condições normais, o grau de
miscibilidade depende da temperatura. Esta dependência é indicada pela regra das
fases, introduzida por J. Willard Gibbs, expressa quantitativamente pela Equação 2.17:
F=C–P+2 (2.17)

em que P e C são os números de fases e componentes no sistema, e F é o número de


graus de liberdade, ou seja, o número de condições variáveis, tais como temperatura,
pressão e composição, que devem ser estabelecidas, a fim de definir completamente o
estado de equilíbrio do sistema.
Em geral, o efeito global da variação da temperatura sobre o grau de miscibilidade
nestes sistemas é descrito por meio de diagramas de fase, que são gráficos de
temperatura em função da composição em pressão constante. Por conveniência de
discussão dos diagramas de fase, os sistemas parcialmente miscíveis podem ser
divididos nos tipos a seguir.

Sistemas que apresentam aumento na miscibilidade por aumento da


temperatura
Um desvio positivo da Lei de Raoult surge a partir de uma diferença nas forças de
coesão que existem entre as moléculas de cada um dos componentes numa mistura
líquida. Essa diferença acentua-se com a diminuição da temperatura, e o desvio
positivo pode resultar em uma redução da pressão da miscibilidade e provocar a
separação da mistura em duas fases. Cada fase é constituída por uma solução saturada
de um componente no outro líquido. Tais soluções saturadas são conhecidas como
soluções conjugadas.
O equilíbrio que ocorre em misturas de líquidos parcialmente imiscíveis pode ser
seguido por agitação dos dois líquidos juntos à temperatura constante, analisando-se
amostras de cada fase após o equilíbrio ter sido alcançado, ou pela observação da
temperatura em que as proporções conhecidas dos dois líquidos, contidos em ampolas
de vidro lacrado, tornam-se miscíveis (o que é indicado pelo desaparecimento de
turbidez).

Sistemas que apresentam diminuição na miscibilidade por aumento da


temperatura
Algumas misturas, que provavelmente envolvem compostos em formação, apresentam
uma temperatura de solução crítica inferior (TSC), como trietilamina e água ou
paraformaldeído e água. A formação de um composto produz um desvio negativo da Lei
de Raoult e aumenta a miscibilidade conforme a temperatura diminui, conforme
mostrado na Figura 2.7.

Fig. 2.7 • Diagrama temperatura-composição para o sistema trietilamina-água exibindo uma diminuição na
miscibilidade com aumento da temperatura.

Sistemas que descrevem temperaturas críticas superior e inferior em


solução
A diminuição da miscibilidade com o aumento da temperatura em sistemas tendo um
TSC não inferior é indeterminada. Acima de certa temperatura, os desvios positivos da
Lei Raoult tornam-se importantes e a miscibilidade começa a aumentar novamente com
o aumento na temperatura. Esse comportamento produz um diagrama de fase fechada,
conforme mostrado na Figura 2.8 e é mostrado pelo sistema nicotina-água.

Fig. 2.8 • Diagrama temperatura-composição para o sistema nicotina-água apresentando temperatura crítica superior
e inferior da solução.

Em algumas misturas em que se espera uma TSC superior e inferior, estes pontos não
podem ser observados, uma vez que uma mudança de fase de um dos componentes
ocorre antes de a TSC relevante ser alcançada. Por exemplo, o sistema éter-água deve
apresentar uma TSC mais baixa, mas a água congela antes de a temperatura ser
alcançada.

Efeitos da adição de substâncias sobre as temperaturas de solução


críticas
A TSC é um ponto invariante sob pressão constante, mas essas temperaturas são muito
sensíveis a impurezas ou a substâncias adicionadas. Os efeitos dos aditivos estão
resumidos na Tabela 2.3.

Tabela 2.3 Efeitos dos adjuvantes na temperatura de solução crítica (TSC)

Tipo de TSC Solubilidade do adjuvante em cada componente Efeito na TSC Efeito na miscibilidade

Superior Aproximadamente solúvel de igual maneira em ambos os componentes Diminui Aumenta

Superior Facilmente solúvel em um componente, mas não no outro Aumenta Diminui

Inferior Aproximadamente solúvel de igual maneira em ambos os componentes Aumenta Aumenta

Inferior Facilmente solúvel em um componente, mas não no outro Diminui Diminui

Mistura
O aumento da miscibilidade dos dois líquidos causados pela adição de uma terceira
substância é conhecido como mistura. A utilização de propilenoglicol como agente de
mistura melhora a miscibilidade de óleos voláteis e água e pode ser explicada em
termos de um diagrama ternário de fases. Esse diagrama é um gráfico triangular que
representa os efeitos das mudanças na proporção dos três componentes a temperatura e
pressão constantes, sendo um bom exemplo da interpretação e do uso de tais diagramas
de fases.

Distribuição de solutos entre líquidos imiscíveis


Coeficientes de partição
Quando uma substância solúvel em ambos os componentes de uma mistura de líquidos
imiscíveis é dissolvida nesta mistura e quando se alcança o equilíbrio à temperatura
constante, verifica-se que o soluto está distribuído entre os dois líquidos, de tal maneira
que a razão entre as atividades da substância em cada um dos líquidos não se altera.
Essa é a chamada Lei de Distribuição de Nernst e é expressa pela Equação 2.18

(2.18)

em que aA e aB são as atividades do soluto nos solventes A e B, respectivamente.


Quando as soluções são diluídas ou o soluto se comporta de modo ideal, a atividade
pode ser substituída por concentrações (CA e CB):

(2.19)

A constante K é conhecida como coeficiente de distribuição ou coeficiente de partição.


No caso de substâncias moderadamente solúveis, K é aproximadamente igual à razão
da solubilidade (SA e SB) do soluto em cada um dos líquidos. Assim:

(2.20)

na maioria dos outros sistemas. No entanto, o desvio a partir de comportamento ideal


invalida a Equação 2.20. Por exemplo, se o soluto existe como monômero em um
solvente A e como dímero em um solvente B, o coeficiente de distribuição é dado pela
Equação 2.21, em que o quadrado da raiz da concentração da forma dimérica é
utilizado:

(2.21)

Se a dissociação em íons ocorre na camada aquosa, B, de uma mistura de líquidos


imiscíveis, em seguida o grau de dissociação (α) deve ser tomado em conta, conforme
indicado pela Equação 2.22:

(2.22)

Os solventes nos quais as concentrações do soluto são expressas devem ser indicados
quando os coeficientes de partição são citados. Por exemplo, um coeficiente de
partição 2 para um soluto distribuído entre óleo e água pode também ser expresso como
coeficiente de partição entre água e óleo de 0,5. Isto pode ser representado como
Káguaóleo = 2 e Kóleoágua = 0,5. Muitas vezes, a abreviatura Kwo é usada para anotações;
por isso, tornou-se mais utilizada.

Solubilidade dos sólidos em sólidos


Se dois sólidos forem fundidos juntos e resfriados ou dissolvidos em um solvente
adequado, que é removido depois por evaporação, o sólido redepositado no material
fundido ou na solução poderá ser uma solução sólida de uma fase ou uma mistura
eutética de duas fases.
Em uma solução sólida, como em outros tipos de solução, as moléculas de um
componente (o soluto) são dispersas molecularmente no meio do outro componente
(solvente). A miscibilidade completa de dois componentes sólidos é conseguida
somente se:
• O tamanho molecular do soluto é semelhante ao do solvente, de modo que uma
molécula formada pode ser substituída por uma segunda na sua estrutura cristalina, ou;
• As moléculas de soluto são bem menores do que as moléculas de solvente, de modo
que o primeiro pode ser acomodado nos espaços da estrutura de rede do solvente.
Esses dois tipos de mecanismo de solvente são chamados de efeitos de substituição
intersticial, respectivamente. Uma vez que estes critérios são relativamente
satisfatórios em alguns sistemas, é mais comum observar miscibilidade parcial entre
sólidos. Assim, pode haver diluição de soluções de sólidos nos sólidos em sistemas de
interesse farmacêutico; por exemplo, quando o solvente é um material polimérico, com
grandes espaços entre suas moléculas entrelaçadas, que pode acomodar moléculas de
soluto.
Ao contrário de uma solução, um eutético simples consiste numa mistura íntima dos
dois componentes microcristalinos em uma composição fixa. No entanto, tanto soluções
sólidas quanto eutéticos proporcionam um meio de dispersão de fármaco relativamente
insolúvel em água, em uma forma muito fina, ou seja, como as moléculas ou partículas
microcristalinas, respectivamente, ao longo de um sólido solúvel em água. Quando este
carreador for dissolvido, as moléculas ou os pequenos cristais do fármaco insolúvel
podem dissolver-se mais rapidamente do que um pó convencional, pois a área de
contato entre o fármaco e a água foi aumentada. A velocidade de dissolução e,
consequentemente, a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis podem ser
aumentadas com o uso de soluções sólidas ou eutéticas.

Resumo
Este capítulo demonstrou que o processo de dissolução é uma mudança de fase de uma
molécula ou um íon – muitas vezes, de sólido para líquido. Mecanismos de difusão
simples e equações geralmente definem a taxa e a extensão deste processo. Também se
discutiu o conceito de solubilidade num contexto farmacêutico. O capítulo que se segue
irá descrever as propriedades da solução assim produzida.

Referências
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Freeman, San Francisco.
Propriedades das
soluções 3

Michael E. Aulton
PONTOS-CHAVE

• Uma vez que as soluções são produzidas, da forma descrita no capítulo anterior, elas
têm várias propriedades importantes para a ciência farmacêutica.
• Há vários tipos de solução que devem ser entendidos. Isso envolve as diferenças
entre soluções teóricas ou “ideais” e as soluções “reais” encontradas na prática.
• De particular relevância para a administração de fármacos pelo trato gastrintestinal é
o grau de ionização de solutos e o efeito do pH nessa ionização.
• O conceito de pH e pKa e sua inter-relação, e a ligação entre grau de ionização e
solubilidade são fundamentais para entender a administração de fármacos no trato
gastrintestinal, devido às mudanças de pH nas áreas próximas do trato durante a
passagem do fármaco.
• Outras propriedades das soluções de particular importância são: pressão de vapor,
pressão osmótica e difusibilidade.

Introdução
O objetivo deste capítulo é fornecer informações sobre certas propriedades das
soluções que se relacionam com sua aplicação nas ciências farmacêuticas. Este capítulo
lida, principalmente, com as propriedades físico-químicas das soluções que são
importantes quanto a sistemas farmacêuticos. Esses aspectos são abordados
detalhadamente para apresentar o cientista farmacêutico a tais propriedades, a fim de
possibilitar a compreensão de sua importância no delineamento de formas
farmacêuticas e na administração de fármacos. Muito já foi publicado em outras fontes
e com mais detalhamento. Por isso, o leitor que necessite de informações adicionais
pode buscar algumas referindo-se à bibliografia no final do capítulo.
Tipos de solução
As soluções podem ser classificadas de acordo com o estado físico (isto é, gasoso,
líquido ou sólido) do(s) soluto(s) e do solvente. Embora possa haver diversos tipos,
quase todas as soluções de interesse farmacêutico têm solventes líquidos. Além disso,
os solutos são predominantemente substâncias sólidas. Consequentemente, a maior
parte da informação deste capítulo é relevante para soluções de sólidos em líquidos.

Pressões de vapor de sólidos, líquidos e soluções


Para entender várias das propriedades das soluções, é necessário conhecer o conceito
de uma solução ideal e seu uso como sistema de referência, com o qual o
comportamento de soluções reais (não ideais) pode ser comparado. Por sua vez, esse
conceito baseia-se no entendimento da pressão de vapor. A presente seção serve como
introdução para a discussão posterior sobre soluções ideais e não ideais.
A teoria cinética da matéria mostra que o movimento térmico das moléculas de uma
substância no seu estado gasoso é mais do que suficiente para superar as forças
atrativas que existem entre as moléculas. Assim, as moléculas estarão submetidas a um
movimento completamente aleatório dentro dos limites do recipiente. A situação é
inversa, porém, quando a temperatura é reduzida o suficiente para que uma fase
condensada seja formada. Nesta, os movimentos térmicos das moléculas são agora
insuficientes para superar completamente as forças atrativas intermoleculares e surge
algum grau de ordem no arranjo relativo das moléculas. Esse estado condensado pode
ser líquido ou sólido.
No caso em que as forças intermoleculares sejam tão fortes que deem origem a um
alto grau de ordem, quando a estrutura é influenciada muito pouco por movimentos
térmicos, a substância costuma estar no estado sólido.
No estado condensado líquido, as influências relativas do movimento térmico e das
forças atrativas intermoleculares são intermediárias entre aquelas nos estados gasoso e
sólido. Assim, os efeitos de interação entre os dipolos permanentes e induzidos, isto é,
as ditas forças de atração de van der Waals, causam alguma coesão entre as moléculas
do líquido. Consequentemente, os líquidos ocupam um volume definido sobre uma
superfície, diferentemente dos gases. Além disso, não obstante haja evidência de
estrutura nos líquidos, essa estrutura é muito menos aparente do que nos sólidos.
Embora tanto os sólidos quanto os líquidos sejam sistemas condensados com
moléculas coesas, algumas das moléculas nas superfícies desses sistemas
ocasionalmente irão adquirir energia suficiente para superar as forças atrativas
exercidas pelas moléculas adjacentes. Essas moléculas podem, portanto, escapar da
superfície para formar uma fase de vapor. Na situação em que a temperatura seja
mantida constante, um equilíbrio será estabelecido entre a fase de vapor e a fase
condensada. A pressão exercida pelo vapor neste equilíbrio é chamada de pressão de
vapor da substância.
Todos os sistemas condensados têm a habilidade inerente de dar origem a uma
pressão de vapor. No entanto, as pressões de vapor exercidas pelos sólidos são
geralmente bem menores do que aquelas exercidas pelos líquidos, pois as forças
intermoleculares nos sólidos são mais fortes do que nos líquidos. Portanto, a tendência
das moléculas superficiais ao escape é maior nos líquidos. Consequentemente, a perda
de vapor na superfície dos líquidos pelo processo de evaporação é mais comum do que
a perda de vapor na superfície dos sólidos por sublimação.
No caso de um solvente líquido contendo um soluto dissolvido, as moléculas tanto do
solvente quanto do soluto podem apresentar tendência a escapar da superfície e a
contribuir para a pressão de vapor. As tendências relativas ao escape dependerão do
número relativo de moléculas diferentes na superfície da solução e das intensidades
relativas das forças atrativas entre moléculas adjacentes de solvente por um lado e
moléculas do soluto e do solvente por outro. Como as forças intermoleculares entre
solutos sólidos e solventes líquidos tendem a ser relativamente fortes, essas moléculas
de soluto geralmente não escapam da superfície de uma solução e não contribuem para
a pressão de vapor. Em outras palavras, o soluto não costuma ser volátil e a pressão de
vapor surge unicamente do equilíbrio dinâmico estabelecido entre as taxas de
evaporação e condensação de moléculas de solvente contidas na solução. Em uma
mistura de líquidos miscíveis, ou seja, um líquido em uma solução líquida, as
moléculas de ambos os componentes tendem a evaporar e contribuem para a pressão de
vapor total exercida pela solução.

Soluções ideais: Lei de Raoult


O conceito de uma solução ideal foi apresentado a fim de oferecer um sistema-modelo
que possa ser usado como um padrão com o qual soluções reais ou não ideais sejam
comparadas. No modelo, presume-se que todas as forças intermoleculares sejam
idênticas. Assim, as interações solvente/solvente, soluto/solvente e soluto/soluto são
idênticas e iguais à força da interação intermolecular tanto no solvente puro quanto no
soluto puro. Por causa dessa igualdade, as tendências relativas de escape de moléculas
de soluto e solvente da superfície da solução serão determinadas apenas pelo seu
número relativo na superfície.
Como uma solução é homogênea por definição, o número relativo dessas moléculas
superficiais será o mesmo que o número relativo na solução como um todo. O mesmo
pode ser expresso convenientemente pela fração molar dos componentes, pois, para
uma solução binária (ou seja, aquela com dois componentes), x1 + x2 = 1, em que x1 e x2
são as frações molares do soluto e do solvente, respectivamente.
A pressão de vapor total (P) exercida por uma solução binária é dada pela Equação
3.1:

(3.1)

em que p1 e p2 são as pressões de vapor parciais exercidas sobre a solução pelo soluto
e pelo solvente, respectivamente. A Lei de Raoult afirma que a pressão parcial de
vapor (p) exercida por um componente volátil em uma solução a uma dada temperatura
é igual à pressão de vapor do componente puro à mesma temperatura (po), multiplicada
pela sua fração molar na solução (x). Isto é:

(3.2)

Assim, pelas Equações 3.1 e 3.2:

(3.3)

em que e são as pressões de vapor exercidas pelo soluto puro e pelo solvente
puro, respectivamente. Se a pressão de vapor total da solução for descrita pela
Equação 3.3, então o sistema obedece à Lei de Raoult.
Uma das consequências dos comentários anteriores é que uma solução ideal pode ser
definida como aquela que obedece à Lei de Raoult. Além disso, só se deve esperar que
exibam o comportamento ideal sistemas reais compostos de substâncias quimicamente
similares, pois apenas neles as condições de forças intermoleculares iguais entre os
componentes (como presume o modelo ideal) pode provavelmente ser satisfeita.
Consequentemente, a Lei de Raoult é obedecida por meio de uma faixa considerável de
concentrações por relativamente poucos sistemas na realidade.
Misturas de, por exemplo, benzeno + tolueno, n-hexano + n-heptano, bromoetano +
iodoetano e misturas binárias de hidrocarbonetos fluorados são sistemas que exibem
esse comportamento ideal. Note a similaridade química entre os dois componentes da
mistura em cada exemplo.

Soluções reais ou não ideais


A maioria das soluções reais não exibe comportamento ideal, pois as forças de
interação soluto-soluto, soluto-solvente e solvente-solvente são desiguais. Essas
desigualdades alteram a concentração efetiva de cada componente. Desse modo, ele
não pode ser representado por uma expressão normal de concentração como o termo x
de fração molar usado nas Equações 3.2 e 3.3. Consequentemente, as soluções reais
frequentemente desviam da Lei de Raoult e as equações anteriores não são obedecidas
nestes casos. Essas equações podem ser modificadas, porém, substituindo-se cada
termo de concentração (x) por uma medida da concentração efetiva, fornecida pela
chamada atividade (ou atividade termodinâmica), a. Assim, a Equação 3.2 converte-se
na Equação 3.4:

(3.4)

e a equação resultante é aplicável a todos os sistemas, independentemente de serem


ideais ou não ideais. Convém notar que, se a solução exibe comportamento ideal, então
a é igual a x, porém a não será igual a x se houver desvios de tal comportamento. A
razão entre a atividade e a fração molar é chamada coeficiente de atividade (f) e
oferece uma medida do desvio com relação ao ideal. Assim, quando a = x, f = 1.
No caso em que as forças atrativas entre as moléculas de soluto e do solvente forem
mais fracas do que aquelas entre as próprias moléculas do soluto ou entre as próprias
moléculas do solvente, os componentes tenderão a apresentar baixa afinidade um pelo
outro. A tendência de escape das moléculas superficiais nesse tipo de sistema é maior
quando comparada com uma solução ideal. Em outras palavras, p1, e p2 e, portanto, P
são maiores do que o esperado pela Lei de Raoult. Assim, as atividades
termodinâmicas dos componentes são maiores do que suas frações molares, isto é, a1 >
x1 e a2 > x2. Diz-se que esse tipo de sistema apresenta um desvio positivo da Lei de
Raoult e a extensão do desvio aumenta conforme a miscibilidade dos componentes
diminui. Por exemplo, uma mistura de álcool e benzeno apresenta um desvio menor do
que a mistura menos miscível de água + éter dietílico, enquanto a mistura praticamente
imiscível de benzeno + água exibe um desvio positivo extremamente grande.
Por outro lado, se as moléculas de soluto e solvente têm forte afinidade mútua (o que
pode, por vez, resultar na formação de um complexo ou composto), ocorre um desvio
negativo da Lei de Raoult. Assim, p1, p2 e, portanto, P são menores do que o esperado e
a1 < x1 e a2 < x2. São exemplos de sistemas que apresentam este tipo de comportamento
clorofórmio + acetona, piridina + ácido acético e água + ácido nítrico.
Embora a maior parte dos sistemas não seja ideal e desvie positiva ou negativamente
da Lei de Raoult, esses desvios são pequenos quando a solução é diluída. Isso ocorre
porque o efeito que uma pequena quantidade de soluto tem sobre as interações entre as
moléculas de solvente é mínimo. Assim, soluções diluídas tendem a exibir
comportamento ideal e as atividades dos seus componentes aproximam-se de suas
frações molares, ou seja, a1 é aproximadamente igual a x1 e a2 é aproximadamente igual
a x2. Por outro lado, grandes desvios podem ser observados quando a concentração da
solução é alta.
Conhecer as consequências de tamanhos desvios é particularmente importante no que
diz respeito à destilação de misturas líquidas. Por exemplo, a separação completa dos
componentes de uma mistura por destilação fracionada pode não ser conseguida se
grandes desvios positivos ou negativos da Lei de Raoult causarem a formação das
chamadas misturas azeotrópicas com pontos de ebulição mínimo ou máximo,
respectivamente.

Ionização de solutos
Vários solutos dissociam-se em íons se a constante dielétrica do solvente for alta o
bastante para causar separação suficiente entre íons de carga oposta. Esses solutos são
denominados eletrólitos e sua ionização (ou dissociação) tem várias consequências,
que costumam ser importantes na prática farmacêutica. Algumas dessas consequências
estão indicadas a seguir.

Concentração do íon hidrogênio e pH


A dissociação da água pode ser representada pela Equação 3.5:

(3.5)

Deve dar-se conta de que esta é uma representação simplificada, pois os íons
hidrogênio e hidroxila não existem em estado livre, mas combinados com moléculas de
água não dissociadas para formar íons mais complexos, como H3O+ e H7O4−.
Na água pura, as concentrações dos íons H+ e OH− são iguais e a 25 °C – ambas têm o
valor de 1 × 10−7 mol L−1. A teoria de Brönsted-Lowry de ácidos e bases define um
ácido como uma substância que doa um próton (ou íon hidrogênio). Portanto, a adição
de um soluto ácido à água resultará em uma concentração de íon hidrogênio que excede
aquela da água pura. Por outro lado, a adição de uma base, definida como uma
substância aceptora de prótons, reduzirá a concentração de íons hidrogênio na solução.
A faixa de concentração de íon hidrogênio decresce desde 1 mol L−1 para um ácido
forte até 1 × 10−14 mol L−1 para uma base forte.
A fim de evitar o uso frequente de números inconvenientes que surgem dessa faixa tão
ampla, o conceito de pH foi introduzido como uma medida mais conveniente da
concentração de íons de hidrogênio. Define-se pH como o logaritmo negativo da
concentração de íons hidrogênio [H+], conforme mostrado na Equação 3.6:

(3.6)

Desse modo, o pH de uma solução neutra, como da água pura, é 7. Isso ocorre porque,
conforme mencionado anteriormente, a concentração de íons H+ (e, portanto, de íons
OH−) na água pura é de 1 × 10−7 mol L−1. O pH de soluções ácidas é menor do que 7 e
o pH de soluções alcalinas é maior do que 7.
O pH tem várias implicações importantes na prática farmacêutica, tendo efeito sobre:
• O grau de ionização de fármacos que sejam ácidos ou bases fracas.
• A solubilidade de fármacos que sejam ácidos ou bases fracas.
• A facilidade de absorção de fármacos do trato gastrintestinal para o sangue. Por
exemplo, muitos fármacos (cerca de 75%) são bases fracas ou sais destas. Esses
fármacos dissolvem-se mais. rapidamente no pH baixo do estômago ácido. Entretanto,
haverá pouca ou nenhuma absorção do fármaco nesse local, pois ele está muito
ionizado. A absorção do fármaco normalmente deverá esperar até o intestino, mais
alcalino, no qual a ionização da base fraca dissolvida é reduzida.
• A estabilidade de muitos fármacos.
• Tecidos corporais (ambos os extremos de pH são danosos).
Essas implicações têm grande consequência durante a administração de fármacos por
via oral, uma vez que o pH a que o fármaco é exposto pode variar de pH 1 a 8, à
medida que ele atravessa o trato gastrintestinal. A inter-relação entre o grau de
ionização, a solubilidade e o pH serão discutidos a seguir neste capítulo. As
consequências biofarmacêuticas serão discutidas no Capítulo 20.

Constantes de dissociação (ou de ionização); pKa e pKb


Vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. Nas soluções desses fármacos,
existem equilíbrios entre moléculas não dissociadas e seus íons. Em uma solução de um
fármaco fracamente ácido HA, o equilíbrio pode ser representado pela Equação 3.7:

(3.7)

De modo similar, a protonação de um fármaco fracamente básico B pode ser


representado pela Equação 3.8:

(3.8)

Em soluções da maioria dos sais de ácidos fortes ou bases fortes na água, esses
equilíbrios são deslocados fortemente para um dos lados da equação, pois estes
compostos são praticamente completamente ionizados. No caso de soluções aquosas de
ácidos ou bases mais fracos, o grau de ionização é muito mais variável e, de fato, como
será visto, passível de controle.
A constante de ionização (ou constante de dissociação) Ka de uma espécie ácida
fraca parcialmente ionizada pode ser obtida pela aplicação da Lei de Ação de Massas
para formar a Equação 3.9, em que [I+] e [I−] representam as concentrações das
espécies ionizadas dissociadas e [U] é a concentração da espécie não ionizada.

(3.9)

No caso de um ácido fraco, isso pode ser escrito (a partir da Equação 3.7) como:

(3.10)

Obtendo-se os logaritmos de ambos os lados da Equação 3.10, resulta-se em:

(3.11)

Os sinais dessa equação podem ser invertidos para obter-se a Equação 3.12:
(3.12)

O símbolo pKa é usado para representar o logaritmo negativo da constante de


dissociação ácida Ka, de modo análogo à forma pela qual o pH é usado para
representar o logaritmo negativo da concentração de íons hidrogênio (como na Equação
3.6). Portanto:

(3.13)

Agora, a Equação 3.12 pode ser reescrita como a Equação 3.14:

(3.14)

ou

(3.15)

ou mesmo

(3.16)

As Equações 3.15 e 3.16 são conhecidas como as equações de Henderson-Hasselbach


para um ácido fraco.
As constantes de ionização tanto dos fármacos ácidos quanto dos fármacos básicos
são geralmente expressas em termos de pKa. A constante de dissociação ácida
equivalente para a protonação de uma base fraca é dada (a partir da Equação 3.8) pela
Equação 3.17. Note que a equação parece estar invertida, mas ela é escrita em termos
de Ka em vez de Kb (a constante de dissociação básica):
(3.17)

Obtendo-se os logaritmos negativos, resulta a Equação 3.18:

(3.18)

ou

(3.19)

ou

(3.20)

As Equações 3.19 e 3.20 são conhecidas como as equações de Henderson-Hasselbach


para base fraca.

Relação entre pH, pKa, grau de ionização e solubilidade de fármacos


fracamente ácidos ou básicos
Existe uma relação direta para a maior parte dos compostos polares entre o grau de
ionização e a solubilidade aquosa. Conforme mostrado anteriormente, por sua vez, o
grau de ionização é controlado pelo pKa da molécula e pelo pH do ambiente
circundante. Essa inter-relação está representada na Figura 3.1.
Tomando primeiramente a linha do ácido fraco, pode ver-se que, em um pH alto, o
fármaco está completamente ionizado e no seu máximo de solubilidade. Sob condições
de pH baixo, o oposto é verdadeiro. A forma da curva é definida pela equação de
Henderson-Hasselbalch para ácidos fracos (Equação 3.15), que mostra a relação entre
pH, pKa e grau de ionização para um fármaco fracamente ácido. Pode depreender-se
também da Figura 3.1 que, quando o pH é igual ao pKa do fármaco, este está 50%
ionizado. Isso também é previsto pelas equações de Henderson-Hasselbalch.
A Equação 3.16 mostra que, quando [A−] = [HA], o log([A−]/[HA]) será igual a log 1
(ou seja, zero) e, portanto, pH = pKa. Dito de outra maneira, quando o pH da solução ao
redor for igual ao pKa, a concentração da espécie ionizada, [A−], será igual à
concentração da espécie não ionizada, [HA], ou seja, o fármaco está 50% ionizado. As
equações de Henderson-Hasselbalch também mostram que um fármaco está quase
completamente ionizado ou não ionizado (conforme apropriado) quando o pH está a
duas unidades de distância do pKa.
O exame da linha equivalente para uma base fraca mostra que, provavelmente, não é
uma coincidência que a maioria dos fármacos de administração por via oral seja de
bases fracas. Uma base fraca estará ionizada e no seu máximo de solubilidade no
estômago ácido, e não ionizada no intestino delgado mais alcalino, no qual, portanto,
será mais facilmente absorvida. A escolha do pKa de um fármaco é, pois, de
importância fundamental na administração por via oral.

Fig. 3.1 • Variação no grau de ionização e solubilidade relativa de fármacos fracamente ácidos e fracamente básicos
em função do pH.

Uso das equações de Henderson-Hasselbalch para o cálculo do grau


de ionização de fármacos fracamente ácidos ou básicos
Várias técnicas analíticas, como os métodos espectrofotométricos e potenciométricos,
podem ser usadas para determinar constantes de ionização, mas a temperatura na qual a
determinação é realizada deve ser especificada, uma vez que o valor das constantes
varia com a temperatura.
O grau de ionização de um fármaco em solução pode ser determinado a partir de
equações de Henderson-Hasselbalch para ácidos ou bases fracas (Equações 3.15 e
3.19, respectivamente) rearranjadas, se o valor do pKa do fármaco e o pH da solução
são conhecidos. As equações resultantes para ácidos e bases fracas são as Equações
3.21 e 3.22, respectivamente:

(3.21)

(3.22)

Esses cálculos são particularmente úteis para determinar o grau de ionização de


fármacos nas várias partes do trato gastrintestinal e no plasma. Os exemplos a seguir
são relacionados com esse tipo de situação, portanto.

Soluções-tampão e capacidade de tamponamento


As soluções-tampão manterão um pH constante, mesmo quando pequenas quantidades
de ácido ou álcali são adicionados à solução. Os tampões geralmente contêm misturas
de um ácido fraco e um de seus sais, embora misturas de uma base fraca e um de seus
sais também possam ser utilizadas. As últimas sofrem com as desvantagens oriundas da
volatilidade de muitas bases.
A ação de uma solução-tampão pode ser compreendida considerando-se, por
exemplo, um sistema simples como uma solução de uma mistura de ácido acético e
acetato de sódio em água. O ácido acético, sendo um ácido fraco, estará confinado
praticamente à sua forma não dissociada, pois sua ionização será suprimida pela
existência de íons acetato em comum, produzidos pela dissociação completa do sal de
sódio. O pH dessa solução pode ser descrito pela Equação 3.23, que é a Equação 3.16
em que [A−] é a concentração de íons acetato e [HA] é a concentração de ácido acético
na solução-tampão:
(3.23)

Pode ver-se, a partir da Equação 3.23, que o pH permanecerá constante enquanto o


logaritmo da razão [acetato]/[ácido acético] não se altere. Quando uma pequena
quantidade de ácido é adicionada à solução, ela converterá parte do sal em ácido
acético. No entanto, se as concentrações tanto de íon acetato quanto de ácido acético
forem suficientemente grandes, então o efeito da mudança será desprezível e o pH
permanecerá constante. Do mesmo modo, a adição de uma pequena quantidade de base
converterá uma parte do ácido acético em sua forma de sal, mas o pH permanecerá
basicamente inalterado se as mudanças das concentrações em geral das duas espécies
forem relativamente pequenas.

No caso de grandes quantidades de ácido ou base serem adicionadas a um tampão, as


mudanças na razão entre as espécies ionizada e não ionizada se tornam consideráveis e
o pH será alterado. A habilidade de um tampão de resistir aos efeitos de ácidos e bases
é uma propriedade importante do ponto de vista prático. Esta habilidade é expressa em
termos da capacidade de tamponamento (β). Ela pode ser definida como igual à
quantidade de ácido ou base forte, expressa em mols de íon H+ ou OH−, necessária para
alterar o pH de um litro do tampão em uma unidade de pH. Dos comentários anteriores,
deve ficar claro que a capacidade de tamponamento aumenta conforme a concentração
dos componentes do tampão aumenta. Além disso, a capacidade também é afetada pela
razão entre as concentrações do ácido fraco e seu sal, sendo a capacidade máxima
(bmax) obtida quanto a razão entre ácido e sal é = 1, ou seja, o pH é igual ao pKa do
ácido.
Os componentes de vários sistemas-tampão e as concentrações necessárias para
produzir diferentes pH estão listados em vários livros de referência, como as
farmacopeias. Ao selecionar um tampão apropriado, o valor do pKa do ácido deve ser
próximo ao pH necessário e a compatibilidade dos componentes com outros
ingredientes no sistema deve ser considerada. A toxicidade de componentes do tampão
também deve ser levada em conta se a solução for usada para fins medicinais.

Propriedades coligativas
Quando um soluto não volátil é diluído em um solvente, certas propriedades da solução
resultante são basicamente independentes da natureza do soluto e são determinadas pela
concentração de partículas do soluto. Essas propriedades são chamadas de
propriedades coligativas. No caso de um soluto não eletrolítico, as partículas de soluto
serão moléculas, mas, se o soluto é um eletrólito, seu grau de dissociação determinará
se as partículas serão apenas íons ou se uma mistura de íons e moléculas não
dissociadas.
A propriedade coligativa mais importante no aspecto farmacêutico é a pressão
osmótica. Entretanto, como todas as propriedades coligativas estão relacionadas umas
com as outras em virtude da sua dependência comum da concentração de moléculas do
soluto, outras propriedades coligativas (como redução da pressão de vapor do
solvente, elevação do seu ponto de ebulição e redução do seu ponto de fusão) são de
interesse farmacêutico. As observações dessas outras propriedades oferecem
alternativas às medidas da pressão osmótica como método para comparar as
propriedades coligativas de diferentes soluções

Pressão osmótica
A pressão osmótica de uma solução é a pressão externa que deve ser aplicada a uma
solução para evitar que ela seja diluída pela entrada de solvente por um processo
conhecido como osmose. Esse consiste na difusão espontânea de solvente de uma
solução de baixa concentração de soluto (ou solvente puro) para uma mais concentrada
por meio de uma membrana semipermeável. Esse tipo de membrana separa as duas
soluções e é permeável apenas a moléculas do solvente (ou seja, não às do soluto).
Embora o processo ocorra espontaneamente sob temperatura e pressão constantes, as
leis da termodinâmica indicam que ele será acompanhado por redução na energia livre
(G) do sistema. Essa energia livre pode ser encarada como a energia disponível para a
realização de trabalho útil. Quando se consegue uma posição de equilíbrio, não resta
diferença entre as energias dos estados que estão em equilíbrio. A taxa de aumento na
energia livre de uma solução causada por um aumento no número de mols de um
componente é determinada pela energia livre molar parcial ( ) ou pelo potencial
químico (µ) daquele componente. Por exemplo, o potencial de solvente em uma solução
binária é dado pela Equação 3.24. Os subscritos fora do parêntese do lado esquerdo
indicam que a temperatura, a pressão e a quantidade de componente 1 (o soluto, neste
caso) permanecem constantes:

(3.24)

Uma vez que (por definição) apenas moléculas do solvente podem passar através de
uma membrana semipermeável, a força-motriz (driving force) para osmose surge da
desigualdade de potenciais químicos do solvente nos lados opostos da membrana.
Assim, a direção de fluxo osmótico é da solução diluída (ou do solvente puro), em que
o potencial químico do solvente é maior, devido à maior concentração de moléculas de
solvente, para a solução mais concentrada, na qual a concentração e, consequentemente,
o potencial químico do solvente são reduzidos pela presença de mais soluto. O
potencial químico do solvente na solução mais concentrada pode ser aumentado,
forçando-se as moléculas a uma proximidade maior sob a influência de uma pressão
aplicada externamente. A osmose pode ser prevenida por tais meios – daí o termo
pressão osmótica.
A relação entre a pressão osmótica (π) e a concentração de um não eletrólito é
definida para soluções diluídas. Presume-se que estas apresentam comportamento ideal
pela equação de van’t Hoff (Equação 3.25):

(3.25)

em que V é o volume da solução, n2 é o número de mols do soluto, T é a temperatura


absoluta e R é a constante dos gases. Essa equação, que é similar à equação dos gases
ideais, foi derivada empiricamente, mas ela corresponde a uma equação derivada
teoricamente se as aproximações baseadas em baixas concentrações de soluto forem
levadas em consideração.
Caso o soluto seja um eletrólito, a Equação 3.25 deve ser modificada para se adequar
ao efeito da dissociação iônica, pois essa aumentará o número de partículas na solução.
Essa modificação é realizada pela inserção do fator de correção de van’t Hoff (i), para
obter:

(3.26)

em que i = propriedade coligativa observada

propriedade coligativa esperada se a dissociação não ocorresse

Osmolalidade e osmolaridade
A quantidade de partículas osmoticamente ativas em uma solução é, às vezes, expressa
em termos de osmol ou miliosmol. Essas partículas osmoticamente ativas podem ser
moléculas ou íons. Os valores de osmol dependem do número de partículas dissolvidas
em uma solução, independentemente da carga. Para as substâncias que mantêm sua
estrutura molecular quando dissolvidas (p. ex., glicose), a osmolaridade e a molaridade
são essencialmente as mesmas. Para as substâncias que se dissociam quando
dissolvidas, a osmolaridade é o número de partículas livres vezes a molaridade.
Assim, uma solução 1 molar de NaCl puro seria 2 osmolares (1 para o Na+ e 1 para o
Cl−).
A concentração de uma solução pode, portanto, ser expressa em termos de sua
osmolaridade ou de sua osmolalidade. Osmolaridade é o número de osmol por litro de
solução e osmolalidade é o número de osmol por quilograma de solvente.

Soluções isosmóticas
No caso em que duas soluções sejam separadas por uma membrana semipermeável, isto
é, uma membrana que seja permeável apenas a moléculas do solvente, e nenhum
movimento resultante de solvente ocorrer através da membrana, então se diz que as
soluções são isosmóticas e têm pressões osmóticas iguais.

Soluções isotônicas
As membranas biológicas nem sempre funcionam como membranas perfeitamente
semipermeáveis e algumas moléculas de soluto, além de água, podem passar por elas.
Na situação de duas soluções isosmóticas permanecerem em equilíbrio quando
separadas por uma membrana biológica, elas podem ser descritas como sendo
isotônicas em respeito àquela membrana particular.
O ajuste da isotonicidade é particularmente importante para formulações de uso em
vias parenterais de administração (Cap. 36). Soluções excessivamente hipotônicas ou
hipertônicas podem causar dano biológico.

Difusão em solução
Os componentes de uma solução, por definição, formam uma única fase homogênea.
Essa homogeneidade surge do processo de difusão, que ocorre espontaneamente e é
consequentemente acompanhado por uma redução da energia livre (G) do sistema. A
difusão pode ser definida como a transferência espontânea de um componente de uma
região do sistema que tem um alto potencial químico para outra região onde o potencial
químico é menor. Embora tal gradiente de potencial químico forneça a força-motriz
para a difusão, as leis que descrevem esse fenômeno são mais expressas em termos de
gradientes de concentração. Um exemplo é a Primeira Lei de Fick, discutida no
Capítulo 2.
A explicação mais comum para o mecanismo de difusão baseia-se na teoria de rede
para a estrutura dos líquidos. As teorias de rede postulam que líquidos têm estruturas
cristalinas ou quasicristalinas. O objetivo do conceito de uma rede semelhante a um
cristal é apenas fornecer um ponto de partida conveniente e não deve ser interpretada
como uma sugestão de que os líquidos têm estruturas rígidas. As teorias também
postulam que uma proporção razoável do volume ocupado pelo líquido está, a qualquer
momento, vazia, isto é, há “buracos” no emaranhado da rede líquida que constituem o
chamado volume livre do líquido.
A difusão pode, portanto, ser encarada como o processo pelo qual moléculas de
soluto movem-se de um “buraco” para outro dentro da rede líquida. A fim de conseguir
tal movimento, uma molécula de soluto precisa adquirir energia cinética suficiente no
tempo correto para ela escapar de quaisquer ligações que tendam a ancorá-la em um
“buraco” e, então, pular para um buraco adjacente. Se a distância média de cada pulo é
de δ cm e a frequência com que cada pulo ocorre é de φ s−1, então há o seguinte
coeficiente de difusão (D):

(3.27)
Presume-se que o coeficiente de difusão tenha um valor constante para um determinado
sistema em uma dada temperatura. Essa suposição só é estritamente verdadeira a uma
diluição infinita e o valor de D pode, portanto, depender em algum grau da
concentração. Em um dado solvente, o valor de D diminui conforme o tamanho das
moléculas de soluto em difusão aumenta. Na água, por exemplo, D é da ordem de 2 ×
10−5 cm2 s−1 para solutos com massa molecular de aproximadamente 50 Da e reduz-se
para cerca de 1 × 10−6 cm2 s−1 para massas moleculares de alguns poucos milhares de
Da.
O valor de δ para um dado soluto é razoavelmente constante. As diferenças no
coeficiente de difusão de uma substância em solução em vários solventes são causadas,
principalmente, por diferenças na frequência de salto (φ), que é determinada, por sua
vez, pelo volume livre ou pela frouxidão da compactação no solvente.
Quando o tamanho das moléculas do soluto não foi consideravelmente maior do que
aquele das moléculas do solvente, demonstrou-se que o coeficiente de difusão do
primeiro está relacionado com a massa molecular pela relação:

DM1/2 = constante (3.28)

Quando o soluto é muito maior em tamanho do que o solvente, a difusão ocorre em


grande parte pelo transporte de moléculas de solvente na direção oposta e a relação se
torna:

DM1/3 = constante (3.29)

Essa última equação forma a base da equação de Stokes-Einstein (Equação 3.30) para a
difusão de partículas esféricas que são maiores do que as moléculas de líquido
circundantes. Uma vez que a massa (m) de uma partícula esférica é proporcional ao
cubo do seu raio (r), ou seja, r ∝ m1/3, presume-se da Equação 3.29 que Dm1/3 e,
consequentemente, D e r são constantes para tal sistema. A equação de Stokes-Einstein
é geralmente escrita da seguinte maneira:

(3.30)

em que k é a constante de Boltzmann, T é a temperatura absoluta e η é a viscosidade do


líquido. O aparecimento de um termo de viscosidade neste tipo de equação não é
inesperado. Isso porque a recíproca da viscosidade, chamada de fluidez de um líquido,
é proporcional ao volume livre do líquido. Assim, a frequência de salto (φ) e o
coeficiente de difusão (D) aumentam conforme a viscosidade de um líquido diminui ou
à medida que o número de “buracos” em sua estrutura aumenta.
A determinação experimental dos coeficientes de difusão de solutos em solventes
líquidos não é simples, uma vez que os efeitos de outros fatores que podem influenciar
o movimento de solutos no sistema, como gradientes de temperatura e densidade,
agitação e vibração mecânica, devem ser eliminados.

Resumo
Esse capítulo delineou as questões fundamentais relacionadas com as propriedades das
soluções. As questões discutidas são relevantes tanto para as formas farmacêuticas,
elas mesmas soluções, quanto para o destino da molécula de fármaco uma vez em
solução após a administração.

Bibliografia
Banker, G.S., Rhodes, C.T. (2002) Modern Pharmaceutics, 4th edn. Marcel Dekker, New York.
Cairns, D. (2012) Essentials of Pharmaceutical Chemistry, 4th edn. Pharmaceutical Press, London.
Chang, R. (1981) Physical Chemistry with Applications to Biological Systems, 2nd edn. Macmillan, Basingstoke.
Florence, A.T., Attwood, D. (2011) Physicochemical Principles of Pharmacy, 5th edn. Pharmaceutical Press,
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Troy, D.B. (ed.) (2006) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edn. Lippincott, Williams and
Wilkins, Maryland, USA.
Superfícies e interfaces
4
Graham Buckton
PONTOS-CHAVE

• Os sólidos e os líquidos têm superfícies que definem os limites externos. O contato


entre quaisquer dois materiais é uma interface, que pode ser entre dois sólidos, dois
líquidos, um sólido e um líquido, um sólido e um vapor ou um líquido e um vapor.
• Para que os materiais reajam e interajam, é imprescindível estabelecer contato
interfacial.
• Portanto, o estudo das superfícies e de suas interações interfaciais é importante, uma
vez que define todas as interações e reações – pelo menos o início delas.
• As superfícies dos líquidos (interfaces líquido/vapor) são estudadas a partir do uso
de medidas de tensão superficial e a magnitude da tensão superficial está relacionada
com a força das ligações que puxam as moléculas na superfície em direção ao interior
da solução. As ligações de hidrogênio (como na água) são mais poderosas do que as
forças de van der Waals e, portanto, a água tem tensão superficial maior do que um
alcano.
• As superfícies dos sólidos podem ser estudadas pelo uso de medidas de ângulo de
contato, que definem a extensão na qual um líquido molha um sólido. Se não há
molhamento, não há interação. Assim, um sólido não poderia, por exemplo, dissolver-
se no líquido. Para auxiliar na dissolução no trato gastrintestinal, convém um bom
molhamento.
• A adsorção é definida como uma concentração superficial maior do que no interior da
solução como um todo e pode ser associada a sistemas sólido/líquido e sólido/vapor
por isotermas de adsorção. Entre outros usos, a adsorção pode ser utilizada para
medir a área superficial de um pó.
• Absorção é o movimento de uma fase para dentro da outra. A água costuma ser
absorvida para dentro de sólidos amorfos, mas adsorve a sólidos cristalinos.
Introdução
Uma superfície é um limite externo de um material. Na realidade, cada superfície é o
limite entre duas fases: uma interface, que pode ser sólido/líquido (SL), sólido/vapor
(SV) ou líquido/vapor (LV); ou um limite entre duas fases imiscíveis do mesmo estado.
Ou seja, são interfaces líquido/líquido ou sólido/sólido. Não podem existir interfaces
vapor/vapor, uma vez que dois vapores poderiam se misturar, em vez de formar uma
interface.
Na prática farmacêutica, consideram-se as propriedades das porções mais internas
dos materiais, como a solubilidade, o tamanho das partículas, a densidade e o ponto de
fusão. Entretanto, as propriedades superficiais do material costumam ter pouca relação
com as propriedades do interior da solução; por exemplo, materiais podem ser
facilmente molhados por um líquido, mas não ser solúveis nele. Ou seja, eles podem ter
superfícies com afinidade pela água, mas não são solúveis nela (um exemplo disso é o
vidro). Como o contato entre os materiais ocorre em interfaces, conhecer as
propriedades superficiais é necessário para se compreenderem (ou preverem) as
interações entre dois materiais. De fato, todo processo, reação, interação, qualquer que
seja, ou começa, ou resiste em começar, devido à extensão do contato interfacial.

Tensão superficial
No caso em que as forças atuando sobre uma molécula na massa de um líquido forem
comparadas com aquelas na interface (Fig. 4.1), na massa, as moléculas estão cercadas
por todos os lados por outras moléculas de líquido e não terão, consequentemente,
força resultante atuando sobre elas (todas as forças atrativas em geral sendo
equilibradas). Na superfície, entretanto, cada molécula de líquido está cercada por
outras moléculas de líquido ao lado e abaixo (essencialmente, um hemisfério abaixo da
molécula), enquanto, acima da molécula, as interações serão com moléculas gasosas do
vapor; estas serão muito mais fracas do que aquelas entre as moléculas líquidas. Uma
vez que as moléculas na superfície do líquido têm forças puxando lateralmente em
equilíbrio, o desequilíbrio é uma atração resultante para dentro, em uma linha
perpendicular à interface. Devido à força resultante para dentro exercida nos líquidos,
a superfície líquida tenderá a contrair-se e a formar uma esfera (a forma geométrica
com a menor razão entre área superficial e volume). A superfície líquida contraída
existe em um estado de tensão – conhecido como tensão superficial. O valor da tensão
superficial para um líquido estará relacionado com a força da atração entre moléculas
líquidas. As interações interfaciais são uma consequência de forças de longa distância,
elétricas por natureza, que consistem em três tipos: dipolo, dipolo induzido e forças de
dispersão.

Fig. 4.1 • Equilíbrio de forças em moléculas na superfície e na massa de um líquido. As moléculas (representadas aqui
como grandes círculos) na massa do líquido têm vizinhas em todos os lados e um resultante equilíbrio de forças. Já as
moléculas na superfície têm vizinhas de cada lado, mas nada para equilibrar a atração das moléculas abaixo. Isso
resulta em uma força de atração para dentro da massa do líquido – essa é a base da tensão superficial.

As forças de dipolo devem-se a um desequilíbrio de carga por meio da estrutura de


uma molécula. Essa situação é bastante comum, pois de fato a maioria dos fármacos é
ionizável e têm tal distribuição assimétrica de carga, assim como muitas
macromoléculas e proteínas. Esses materiais apresentam dipolos permanentes e as
forças de interação devem-se à atração entre o polo negativo de uma molécula e o polo
positivo de outra, quando em contato razoavelmente próximo. Interações de ligação de
hidrogênio são um tipo específico desse tipo de ligação. Isso resulta do fato de que o
hidrogênio consiste em apenas um próton e um elétron, tornando-o fortemente
eletronegativo. Quando o hidrogênio forma ligações, seu elétron é “perdido”, deixando
um próton “exposto” (isto é, sem quaisquer elétrons circundantes). Essa situação
particular causa uma forte atração entre o próton e a região eletronegativa de outro
átomo. A força da ligação de hidrogênio resulta em propriedades de interação bastante
diferentes, como pelo fato de a água apresentar alta tensão superficial e altos pontos de
fusão e ebulição (em comparação com materiais sem ligações de hidrogênio).
Poderia se esperar que uma ligação entre carbono e oxigênio fosse dipolar. No
entanto, ao se considerar a molécula de dióxido de carbono (O=C=O), percebe-se que a
molécula é, na realidade, totalmente simétrica, com o dipolo em cada extremidade
sendo balanceado perfeitamente por aquele no outro lado. Ainda que essas moléculas
não apresentem dipolo permanente, se elas forem colocadas na presença de um material
polarizado, um dipolo será induzido na molécula (normalmente simétrica), de modo a
ocorrerem interações (dipolo–dipolo induzido, ou interações de Debye).
As forças de London–van der Waals são chamadas de forças de dispersão. Elas são
interações entre moléculas sem desequilíbrio de cargas e sem a habilidade de sofrer
uma indução de dipolo. Essencialmente, essas são interações entre materiais apolares.
Essas forças de dispersão ocorrem entre todos os materiais e, portanto, mesmo que as
forças de interação sejam fracas, elas constituem uma contribuição bastante
significativa para a interação entre duas moléculas em geral. As forças de dispersão
podem ser compreendidas de forma simplificada considerando-se o fato de que os
elétrons que giram ao redor de dois átomos vizinhos não polarizados, inevitavelmente,
não permanecerão sempre igualmente espaçados. Isso resulta em desequilíbrios locais
de carga que levam a dipolos induzidos transientes. Esses dipolos induzidos e as forças
que resultam destes estão constantemente em mudança e, evidentemente, a magnitude
dessas interações é pequena quando comparada com as situações de dipolo permanente
e induzido descritas anteriormente. As forças de dispersão são de longo alcance, da
ordem de 10 nm, o que é consideravelmente mais longo do que o comprimento de uma
ligação química.

Medição da tensão superficial


A tensão superficial de um líquido é a força combinada das forças polares e de
dispersão que puxam as moléculas na superfície do líquido. Existem vários métodos
pelos quais a tensão superficial pode ser medida, como a elevação de um líquido em
um capilar, mas a força à qual a superfície é submetida é mais frequentemente medida
usando-se uma microbalança. Para fazer isso, um objeto, geralmente na forma de uma
placa fina (placa de Wilhelmy) ou anel (anel de Du Nouy), é introduzido na superfície e
puxado para fora, enquanto se mede a força durante a separação do objeto. Para o
método da placa de Wilhelmy, a placa (geralmente de vidro limpo ou platina) é
posicionada com a borda na superfície, suspensa por um braço da microbalança,
enquanto a força é medida conforme se puxa a placa do líquido. A tensão superficial é
obtida dividindo-se a força no ponto de separação pelo perímetro da placa.
A água é o líquido de maior tensão superficial entre os mais utilizados no campo
farmacêutico (embora os metais tenham tensões superficiais muito mais altas do que a
água – p. ex., o mercúrio, com 380 mN m−1). A água também é de grande interesse
farmacêutico, sendo o veículo usado na maioria das formulações líquidas e o
componente essencial de todos os fluidos biológicos. Na temperatura de trabalho
padrão, a tensão superficial é 72,6 mN m−1.
A adição de pequenas quantidades de impureza altera a tensão superficial. Em geral,
impurezas orgânicas reduzem significativamente a tensão superficial da água. Tome-se
como exemplo a adição de metanol à agua. A tensão superficial do metanol é de
22,7 mN m−1, mas a tensão superficial de uma solução 7,5% de metanol em água é de
60,9 mN m−1 (Fig. 4.2). Com base em uma redução linear na tensão superficial em
proporção à concentração de metanol adicionada, poderia se esperar que a tensão
superficial dessa mistura fosse próxima de 68,9 mN m−1. No entanto, há grande redução
inicial na tensão superficial com a adição de uma impureza orgânica e ela não pode ser
explicada pela média ponderada das tensões de superfície dos dois líquidos. O metanol
foi usado como exemplo, uma vez que ele é um dos líquidos orgânicos mais polares,
contendo apenas um carbono ligado a um grupamento polar de hidroxila. Entretanto, é
sua hidrofobicidade que causa a redução significativa na tensão superficial. A razão
para o grande efeito sobre a tensão superficial é que as moléculas de água têm mais
atração umas pelas outras do que pelo metanol; consequentemente, o metanol é
concentrado na interface água/ar em vez de na massa de água. Diz-se que aqui o
metanol é a superfície ativa (agentes de superfície ativa são discutidos em outras partes
deste livro; em particular nos Capítulos 5 e 27). A água obtida diretamente da torneira
pode ter uma tensão superficial maior do que 72,6 mN m−1, devido à existência de
impurezas iônicas, como o cloreto de sódio, que se concentram preferencialmente na
massa de água em vez de na superfície. Os aditivos inorgânicos também fortalecem as
ligações dentro da água; desse modo, a tensão superficial é maior na sua presença.
Fig. 4.2 • Tensão superficial de misturas de metanol e água (•) e cloreto de sódio e água (×), com base em dados de
Weast (1988).

Molhabilidade dos sólidos


A maioria dos compostos ativos na prática farmacêutica existe no estado sólido nas
temperaturas e pressões padrão. Inevitavelmente, o fármaco sólido entrará em contato
com uma fase líquida, seja durante o processamento e/ou formulação, seja, em último
caso, já no organismo. Consequentemente, a interface sólido/líquido é de grande
importância. Aqui, o termo molhabilidade é usado para designar a extensão na qual um
sólido entrará em contato com um líquido. Evidentemente, um material que é
potencialmente sólido, mas que não seja molhado pelo líquido (ou seja, o líquido não
se espalha sobre o sólido), terá contato limitado com o líquido e isso certamente
reduzirá a taxa, e possivelmente também o grau, em que o sólido se dissolverá. Ao
formular um ingrediente farmacêutico ativo, é importante que o pó eventualmente seja
molhado pelos fluidos corporais para que ele se dissolva.
Como nas superfícies líquidas, há um desequilíbrio resultante de forças na superfície
de um sólido e, assim, os sólidos têm energia de superfície. A energia de superfície do
sólido é reflexo da facilidade de se produzir uma nova superfície e, em termos simples,
pode ser considerada como equivalente à tensão superficial para um líquido. Nos
líquidos, as moléculas superficiais estão livres para moverem-se e, consequentemente,
observa-se um nivelamento da superfície, o que resulta em uma tensão/energia de
superfície consistente por toda a superfície. Entretanto, nos sólidos, as moléculas
superficiais são fixas muito mais rigidamente e, assim, menos hábeis a moverem-se. A
forma dos sólidos depende da história prévia (talvez da cristalização ou de técnicas de
moagem). Esses processos podem resultar em superfícies grosseiras com regiões
diferentes da superfície de um mesmo sólido apresentando energias de superfície
distintas. Certamente, pode-se esperar que faces e arestas cristalinas diferentes
apresentem uma natureza superficial distinta, devido às orientações locais das
moléculas, que mostram diferentes grupamentos funcionais na superfície de diferentes
faces do cristal – alguns mais e outros menos polares e, portanto, algumas regiões são
mais hidrófilas e outras regiões, menos.

Ângulo de contato
As propriedades dos sólidos resultam em vários problemas no que diz respeito à
determinação da energia superficial, no mínimo, pelo fato de que não é possível medir
diretamente as forças exercidas sobre a superfície. Os métodos usados para a medição
da tensão superficial líquida, como a imersão de uma placa de Wilhelmy e a medição
da força enquanto ela é puxada do líquido, não podem ser utilizados, pois a placa não
pode penetrar o sólido. Isso significa que as propriedades superficiais dos sólidos
devem ser derivadas por técnicas como a medição do ângulo de contato. A tendência de
um líquido a se espalhar é estimada a partir da magnitude do ângulo de contato (θ), que
é definido como o ângulo formado entre a tangente delineada a partir da gota de líquido
na interface das três fases e a superfície sólida, medida por meio do líquido (Fig. 4.3).
O ângulo de contato é uma consequência do equilíbrio de três forças interfaciais: γSV,
que auxilia no espalhamento; γSL, a qual evita o espalhamento; e γLV, que atua
tangencialmente à gota. As forças interfaciais estão relacionadas como ângulo de
contato pela equação de Young:

(4.1)
Um baixo valor para o ângulo de contato indica boa molhabilidade, com o
espalhamento total sendo descrito por um ângulo de zero grau. Por outro lado, um alto
ângulo de contato indica pouca molhabilidade, com um extremo sendo a não
molhabilidade total, com um ângulo de contato de 180°. O ângulo de contato fornece
uma avaliação numérica da tendência dos líquidos de se espalhar sobre um sólido e,
portanto, é uma medida da molhabilidade.

Fig. 4.3 • Um ângulo de contato – o ângulo (θ) entre a tangente à gota (delaté o ponto em que o líquido, o sólido e o
vapor coexistem), medido por meio do líquido pela superfície sólida. O ângulo é uma consequência das energias
interfaciais de γLV (a tensão superficial do líquido), a tensão interfacial entre o sólido e o vapor (γSV) e o sólido e o
líquido (γSL).

Caso um ângulo de contato fosse medido em uma superfície ideal (perfeitamente lisa,
homogênea e plana), com um líquido puro, então haveria apenas um valor para o ângulo
de contato. Na realidade, há vários ângulos de contato que podem ser formados em uma
superfície sólida. A analogia mais simples é a água no vidro. O ângulo de contato da
água pura sobre o vidro limpo é zero, o que oferece a base para experimentos de tensão
superficial (uma vez que um ângulo de contato finito evitaria tais medições). Entretanto,
sempre que se veem gotas de chuva formando-se em uma janela de vidro, elas não se
espalham. Ao contrário, formam gotas. A razão para isso é que a janela não está limpa e
o líquido não é puro. No entanto, se gotas de chuva caírem sobre uma placa de vidro
horizontal, cada gota terá o mesmo ângulo de contato por toda sua circunferência. Esse
valor é chamado de ângulo de contato de equilíbrio, E. Caso a placa de vidro seja
deslocada da horizontal, as gotas correrão pela superfície, assumindo a forma de
lágrima. A borda dianteira dessa gota sempre terá um ângulo de contato maior do que a
borda posterior. O ângulo formado na borda dianteira é chamado de ângulo de contato
de avanço (θA) e o outro ângulo é denominado ângulo de contato de recuo (θR). A
diferença entre θA e θ R constitui a histerese de ângulo de contato. Há duas possíveis
razões pela histerese de ângulo de contato: a rugosidade da superfície e a contaminação
ou a variabilidade na composição da superfície, ou seja, a heterogeneidade superficial.
Há vários métodos diferentes pelos quais é possível medir o ângulo de contato
formado entre um líquido e um sólido. A maioria dos estudos lida com superfícies lisas
e planas, como filmes de polímero, nos quais é comparativamente simples posicionar
uma gota de líquido. As abordagens para a determinação do ângulo nesses sistemas
envolvem a medição direta do ângulo em uma imagem de vídeo.
O aparato de placa de Wilhelmy está descrito anteriormente como um método pelo
qual é possível medir a tensão superficial. Para fazê-lo, é preciso que o líquido tenha
um ângulo de contato zero com a placa. Por outro lado, é possível determinar o ângulo
de contato (θ) entre a placa sólida e o líquido se a tensão superficial do líquido (γ LV)
for conhecida. A força detectada pela balança (F) é:

(4.2)

em que p é o perímetro da placa, e a partir disso o ângulo de contato pode determinado.


Conforme mencionado anteriormente, certos sistemas de polímeros são facilmente
moldados em placas planas e lisas para estudos de ângulo de contato; no entanto, a
maior parte dos materiais farmacêuticos existe como pós, para os quais tal estado físico
não é facilmente atingível. Um entendimento completo da energética da superfície dos
pós e da habilidade de alterar e controlar as propriedades superficiais dos pós seria de
grande utilidade para o cientista farmacêutico.
Um cristal de fármaco consiste em um número diferente de faces, que podem, por sua
vez, consistir em diferentes proporções dos grupamentos funcionais da molécula de
fármaco; assim, um ângulo de contato para um pó será, na realidade, na melhor das
hipóteses, uma média dos ângulos de contato das diferentes faces, com contribuições
das arestas e defeitos cristalinos. Além disso, impurezas no solvente de cristalização
podem causar rearranjos e os cristais do mesmo fármaco podem existir em diferentes
formas polimórficas; essas mudanças no empacotamento molecular potencialmente
alterarão as propriedades superficiais. Uma complicação final é que, apesar de a
maioria dos pós farmacêuticos ter um alto grau de cristalinidade (e ser chamados
cristais), na verdade eles, às vezes, apresentam um pequeno grau de conteúdo amorfo
que provavelmente estará presente na superfície. Assim, os pós de fármaco têm
superfícies heterogêneas de diferentes formas e tamanhos, o que pode facilmente
modificar suas propriedades superficiais. Está claro que todos os dados de ângulo de
contato para pós e a escolha apropriada de metodologia devem ser considerados com
pleno conhecimento das dificuldades inerentes apresentadas pela amostra de sólido.
O método mais citado para a obtenção do ângulo de contato para pós é o preparo de
um compacto a fim de produzir uma superfície lisa e, então, a colocação de uma gota na
superfície a fim de medir-se o ângulo de contato formado. O primeiro problema sério
com amostras compactadas é que o próprio processo de compactação potencialmente
altera a energia superficial da amostra. Os compactos são formados por processos de
fratura frágil e deformação plástica; assim, novas superfícies serão formadas durante a
compactação, o que pode mascarar diferenças sutis na natureza das superfícies
originais. A alternativa é não compactar o pó, como aderindo pó fino em um pedaço de
fita adesiva dupla-face. Isso gera uma superfície rugosa que causa histerese e
potencialmente também tem contribuição das propriedades superficiais do adesivo.
Não há solução para essas dificuldades na preparação de amostras. Por isso, deve
haver bom senso nas decisões para se prosseguir com as medições.
Existem alternativas à colocação de uma gota na superfície do material para a
medição do ângulo de contato de pós, como fazer do pó uma placa e adaptar o método
de placa de Wilhelmy, além de medir a taxa na qual o líquido penetra um leito
compacto do pó. Esses métodos e suas limitações foram revisadas em outras fontes
(Buckton, 1995). O fato de o ângulo de contato dos pós ser medido por diferentes
métodos dá origem a resultados diferentes. Assim, a comparação de dados deve levar
isso em consideração.
Uma alternativa à medição do ângulo de contato é o uso da cromatografia gasosa
inversa (IGC). Embora a IGC tenha sido usada por muitos anos em outros setores, ela
só tem sido usada em maior extensão na prática farmacêutica nos últimos anos. Outra
discussão sobre a IGC é apresentada a seguir.

Adsorção nas interfaces


Adsorção é a presença de maior concentração de um material na superfície do que
aquilo que está presente no restante da massa. O material que sofre adsorção é chamado
de adsorvido e aquele que adsorve é chamado de adsorvente. A adsorção pode ser
devida à ligação física entre o adsorvente e o adsorvido (fisissorção) ou à ligação
química (quimissorção). As diferenças entre a fisissorção e a quimissorção são que a
fisissorção ocorre por ligações fracas (como a ligação de hidrogênio, com energias de
até 50 kJ mol−1), enquanto a quimissorção se deve a ligações fortes (mais de 80 kJ mol
−1
); a fisissorção é reversível, enquanto a quimissorção raramente se reverte. A
fisissorção pode prosseguir além de uma cobertura em simples camada de moléculas
superficiais (formação monocamada para formação multicamada), ao passo que a
quimissorção pode prosseguir apenas até a cobertura monocamada.

Interfaces sólido/líquido
A situação farmacêutica habitual é um líquido (solvente), partículas de um sólido
dispersas naquele líquido e outro componente dissolvido no líquido (soluto). Isso
forma a base para a estabilização de formulações de suspensão, nas quais pode haver
água com ingrediente farmacêutico ativo suspenso, além de um agente ativo de
superfície dissolvido na água, a fim de ajudar a estabilizar a suspensão (evitar que as
partículas sólidas se combinem). O agente ativo de superfície adsorverá na superfície
das partículas de pó e ajudará a mantê-las separadas umas das outras (estabilização
estérica). Também é possível o uso dessa interação superficial no tratamento em caso
de dose muito grande de fármaco, em que o carvão com alta área superficial pode ser
administrado e o excesso de fármaco no trato gastrintestinal do paciente pode ser
adsorvido da solução para a superfície do carvão, que é eliminado do paciente. A
caulinita é administrada como terapia a fim de adsorver as toxinas no estômago e assim
reduzir distúrbios gastrintestinais. Outro exemplo é a análise por HPLC – em que
moléculas em solução são adsorvidas a uma coluna para se obter separação. Por
exemplo, a perda de ingrediente farmacêutico ativo ou conservante de uma solução de
produto para um recipiente pode ser um efeito danoso da adsorção da solução para um
sólido.
A quantidade de soluto que adsorve está relacionada com sua concentração no
líquido. A adsorção prossegue até que o equilíbrio seja alcançado entre aquilo que foi
adsorvido na interface e aquilo que está na massa em geral.
Vários fatores afetam a adsorção da solução para o sólido, como a temperatura, a
concentração e as naturezas do soluto, do solvente e do sólido. O efeito da temperatura,
quase sempre um aumento de temperatura, resulta na redução da adsorção. Isso pode
ser visto como consequência do fornecimento de mais energia às moléculas de soluto,
permitindo que elas escapem às forças de adsorção, ou simplesmente entendido pelo
fato de que a adsorção é quase sempre exotérmica. Portanto, um aumento de
temperatura fará com que ela seja reduzida.
O pH é importante, uma vez que muitos materiais são ionizáveis e, assim, a tendência
a interagir variará bastante se eles existirem como íons polares, em vez de material não
ionizado apolar. Na maior parte dos exemplos farmacêuticos (a separação
cromatográfica sendo uma evidente exceção), a adsorção será de fluidos aquosos. Para
estes, a adsorção tende a ser maior quando o soluto está na sua forma não ionizada, ou
seja, em pH baixo pra ácidos fracos, em pH alto para as bases fracas e nos pontos
isoelétricos para os compostos anfotéricos (aqueles que exibem regiões ácidas e
básicas). Nos outros valores de pH, porém, a solubilidade em água será mais alta (uma
vez que a maior ionização favorece a interação com a água) e ainda haverá algumas
moléculas não ionizadas, que geralmente preferirão adsorver a superfícies a manter
interações desfavoráveis com a água.
O efeito da solubilidade do soluto influencia a adsorção, sendo que, quanto maior a
afinidade do soluto pelo líquido, menor a tendência a adsorver a um sólido. Assim, a
adsorção a partir de uma solução está relacionada de modo aproximadamente inverso à
solubilidade.
A natureza do sólido (o adsorvente) é bastante importante, tanto em termos de sua
composição química quanto da sua forma física. A forma física é mais fácil de lidar,
sendo que ela está relacionada principalmente com a área superficial disponível.
Materiais como o negro de fumo (uma forma de carbono finamente dividida) têm áreas
superficiais extremamente grandes e, portanto, são excelentes adsorventes, tanto de
soluções (p. ex., como antídoto, conforme mencionado anteriormente) quanto do estado
de vapor, tendo sido usado em máscaras de gás. A natureza química do sólido
adsorvente é importante, uma vez que ele pode ser uma superfície hidrofóbica apolar ou
uma superfície polar (carregada). Evidentemente, a adsorção a uma superfície apolar
será predominantemente por interações por forças de dispersão, enquanto materiais
carregados também podem interagir por processos iônicos ou de ligação de hidrogênio.

Interfaces sólido/vapor
Ao considerar a interface sólido/vapor, é preciso compreender os processos de
adsorção e absorção. A adsorção já foi definida como a existência de uma concentração
de material maior na superfície do que o que está presente na massa em geral. Na
prática farmacêutica, a absorção é geralmente considerada como a passagem de uma
molécula através de uma barreira de membrana e algo essencial para as vias de
administração enterais para a circulação sistêmica. Entretanto, a absorção deve ser
considerada como o movimento para dentro de algo, como um gás ou vapor poder
passar para dentro da estrutura de um material amorfo, de forma que a captação para o
sólido/para dentro do sólido seja uma soma da adsorção (para a superfície) e da
absorção (para o interior da solução). Considerando que a captação consiste tanto de
processos de adsorção quanto de absorção, pode referir-se a ela pelo termo geral:
sorção.
Há vários processos na interface sólido/vapor que são de interesse farmacêutico, mas
dois dos mais importantes são as interações vapor d’água/sólido e a determinação da
área superficial usando interações nitrogênio (ou outro gás inerte similar)/sólido.
Isotermas de adsorção sólido/vapor
Com a adsorção na interface sólido/líquido, o processo pode ser devido a
quimissorção ou fisissorção. Mais comumente, será um caso de fisissorção.
As isotermas de adsorção de vapores aos sólidos são representações de dados
experimentais, geralmente mostrados graficamente como uma função da pressão do gás
a uma temperatura constante. Para tal gráfico, a pressão do gás pode variar de zero à
pressão de vapor de saturação do gás naquela temperatura (Po) e, em cada caso, a
quantidade adsorvida pode ser determinada (geralmente acompanhando-se a variação
de massa da amostra). O conceito de isotermas de adsorção com nomes definidos (p.
ex., a isoterma de Langmuir) é simplesmente analisar se os dados experimentais se
ajustam em um dos modelos matemáticos existentes. Se os dados podem ser encaixados,
então há várias vantagens: primeiro, torna-se possível definir o processo de adsorção
numericamente e, portanto, comparações exatas podem ser feitas entre dados similares
para outros materiais e, segundo, os modelos oferecem pistas sobre a natureza do
processo de adsorção que tenha havido (p. ex., indicando se o processo é em
monocamada ou multicamada etc.).

Isoterma de Langmuir (tipo I)


A isoterma de Langmuir (uma que se encaixa na equação desenvolvida por Langmuir) é
mostrada esquematicamente na Figura 4.4. Ela tem a forma característica de adsorção
razoavelmente rápida a baixas pressões de gás/vapor, que alcança um patamar bem
abaixo de Po, depois do que qualquer aumento de pressão não causa aumento de
adsorção. Esse é o modelo idealizado para a adsorção em monocamada, uma vez que a
superfície é inicialmente “limpa” e consiste inteiramente em sítios de adsorção. Assim,
uma pequena quantidade de vapor possibilita adsorção rápida e ampla.
Subsequentemente, mais e mais dos sítios de adsorção disponíveis tornam-se ocupados
e, portanto, elevações subsequentes de pressão resultam comparativamente em menor
aumento na quantidade adsorvida. A certa pressão, todos os sítios de adsorção estarão
ocupados, isto é, a cobertura em monocamada foi obtida, após a adsorção ser
interrompida, o que resulta em um patamar no qual aumentos subsequentes de pressão
não têm efeito sobre a quantidade adsorvida.
A isoterma de Langmuir pode ocorrer apenas em situações nas quais toda a superfície
está coberta com sítios de adsorção idênticos, igualmente acessíveis. Além disso, a
presença de uma molécula adsorvida em um sítio não impede (ou facilita) a adsorção a
um sítio vizinho. Para que um sistema siga uma isoterma de Langmuir, deve haver uma
forte interação inespecífica entre o adsorvido e o adsorvente (de modo que a adsorção
seja desejável por toda a superfície). Também deve haver pouca interação adsorvido–
adsorvido (em termos de atração ou repulsão).

Isotermas de tipo II
A isoterma de Langmuir (Fig. 4.4), que descreve a adsorção apenas de uma
monocamada, costuma ser conhecida como uma isoterma de adsorção física tipo I. Há
outras formas comuns para isotermas de adsorção – cada uma delas pode ser tomada
como indicativa da natureza do processo de adsorção. As formas esquemáticas de
algumas outras isotermas são mostradas na Figura 4.5. As isotermas de tipo II
correspondem a um processo que inicialmente segue uma isoterma do tipo Langmuir, no
qual há acúmulo de uma monocamada; depois dessa região de monocamada, porém, os
aumentos subsequentes do conteúdo de vapor resultam em maior adsorção. Essa
adsorção subsequente é a cobertura multicamada e uma consequência de interações
fortes entre as moléculas do adsorvido. Essas regiões pós-monocamada podem ser
tomadas como análogas à condensação e a isoterma ascende conforme a pressão se
aproxima de Po.
Fig. 4.4 • Uma representação esquemática de uma isoterma de Langmuir. A massa aumenta conforme a pressão
parcial de vapor (P/Po) aumenta, até que uma monocamada de moléculas tenha sido formada na superfície do sólido,
após não haver mais mudança da massa quando a P/Po é aumentada subsequentemente. A captação de massa
(nenhuma escala mostrada na figura) depende da disponibilidade de área de superfície da amostra.
Fig. 4.5 • Isotermas de tipo II e III. O tipo II apresenta ganho de massa conforme a pressão parcial do vapor (P/Po)
(que seria a umidade relativa para a água) é aumentada, com rápida captação em P/Po baixos, passando de uma
monocamada para uma cobertura multicamada. O tipo III apresenta pouco ganho de massa em baixos P/Po, com o
ganho acelerando-se em altos P/Po.

Isotermas de tipo III


As isotermas de tipo III são típicas da situação em que a interação entre as moléculas
do adsorvido são maiores do que entre as moléculas do adsorvido e do adsorvente, ou
seja, o sólido e o vapor não têm grande afinidade um pelo outro. Isso resulta em uma
forma de isoterma na qual é necessária uma presença considerável de vapor antes que o
processo de adsorção se torne significativo. No entanto, uma vez que a superfície
começa a ser recoberta com adsorvido, as interações favoráveis adsorvido-adsorvido
aumentam sensivelmente a adsorção para elevações subsequentes discretas da
concentração de vapor.

Isoterma de Brunauer, Emmett e Teller


A isoterma derivada por Brunauer, Emmett e Teller é conhecida pelo epônimo isoterma
BET. Ela é amplamente usada como um método padrão para a determinação da área
superficial de sólidos. Assim como a isoterma de Langmuir se encaixa na isoterma
física de tipo I, a BET se ajusta às situações que seguem a isoterma de tipo II. A
isoterma de tipo II é talvez aquela isoterma determinada na prática mais comumente
encontrada.

Interpretação de gráficos de isotermas


Para a isoterma de Langmuir, presume-se que a região de patamar corresponda à
formação da monocamada; portanto, a quantidade de gás adsorvido na monocamada é
conhecida e, consequentemente, uma vez que a área de cada molécula de gás é
conhecida, a área superficial do sólido pode ser determinada. Para uma isoterma do
tipo II, o sistema passa por uma cobertura monocamada. Em uma região da isoterma,
isso é bastante difícil de definir com qualquer grau de certeza pela isoterma gráfica,
mas pode ser facilmente obtido com a equação BET.

(4.3)
em que P é a pressão de vapor; Po é a pressão de vapor de saturação (note que P/Po
para a água é a umidade relativa); V é o volume de gás adsorvido na cobertura de
monocamada e c é uma constante.
Se (P/Po)/[(1 − P/Po) × V] for representado como uma função de P/Po, a inclinação
será (c − 1)/(cVmon) e o intercepto será 1/(cVmon). A partir disso, é possível calcular
Vmon, o volume de gás adsorvido que cobre uma monocamada. Se o volume do gás for
conhecido, o número de moléculas de gás pode ser calculado. Então, se a área ocupada
por cada molécula de gás é conhecida, obtém-se a área superficial do sólido.
A área superficial medida pode variar dependendo do gás/vapor usado para
determinar a isoterma. O gás comumente mais usado para a determinação da área
superficial é o nitrogênio. O conceito de geometrias fractais põe em xeque todas as
definições de comprimento e, consequentemente, de área de superfície. A ilustração
padrão, típica dos fractais, é mostrada na Figura 4.6, na qual se observa que o
comprimento de um objeto rugoso e irregular pode sofrer alterações enormes
dependendo da resolução utilizada na sua medição. Por exemplo, é fácil considerar a
extensão de uma costa marítima sob baixa ampliação, mas se torna mais difícil saber
em que ampliação se deve parar. Isso porque, com cada ampliação, o comprimento
aumentará por um fator proporcional a essa ampliação. Este cuidado está incluso, uma
vez que a área superficial da maioria dos sólidos é determinada com relação à
molécula de nitrogênio como uma sonda. Haverá vários recortes dentados nos sólidos
que podem não ser prontamente acessíveis ao gás nitrogênio. Portanto uma sonda
gasosa diferente (com tamanho diferente de molécula, p. ex., gás criptônio) pode
acessar regiões diferentes da superfície do sólido. Desse modo, a área superficial
calculada também será diferente.
Existem modelos de isoterma além dos de Langmuir e BET que podem também ser
usados para entender as interações pó–vapor, mas esses não serão discutidos aqui.
Fig. 4.6 • Esquema mostrando a mesma região de superfície que parece ter uma área superficial maior conforme a
precisão da medida é aumentada. A expansão de parte da linha à esquerda gera uma superfície mais rugosa (ao meio);
a expansão de parte do meio mostra ainda mais características (figura à direita).

Interações entre pós e vapor d’água


A interação entre a água e o produto é uma consideração pertinente a quase todo
produto farmacêutico. A água pode ser importante durante a formulação/preparação (p.
ex., afetando o fluxo de pó, no processo de granulação úmida, nos processos de
secagem, na facilidade de compactação, como solvente de revestimento de filme, em
formulações líquidas aquosas etc.), durante a estocagem (na qual ela pode influenciar a
estabilidade química, transições físicas como a cristalização ou a degradação
microbiana) e durante o uso (em que há necessidade de contato com os fluidos aquosos
corporais).
Está claro no parágrafo anterior que a interação com a água é essencial em certos
estágios, mas indesejável em outras situações. Consequentemente, entender por que,
como, onde, quando e quanta água se associa a um sólido é uma questão importante no
desenvolvimento de produtos farmacêuticos. A água pode interagir com superfícies por
adsorção e condensação, com alguns sólidos por absorção e também por inclusão na
estrutura cristalina na forma de hidratos.

Adsorção de água
A água é capaz de adsorver a uma série de materiais diferentes, sob diversas
temperaturas e umidades. Considera-se que a maioria dos gases que foram mencionados
até agora, como o nitrogênio, adsorve uniformemente através das superfícies, enquanto
a água liga-se a regiões polares de uma superfície sólida. Assim, a extensão de
adsorção de água a uma superfície sólida está relacionada com o grau de polaridade do
próprio sólido.
Já se descreveu (van Campen et al, 1983; Kontny et al, 1987) que a adsorção de água
à maioria dos sólidos cristalinos não é capaz de causar a dissolução dos sólidos. Isso
porque apenas umas poucas camadas de moléculas de água formam uma “multicamada”
nos sólidos e este é um número muito pequeno para a dissolução. Além disso, a
estrutura da água adsorvida à superfície de um sólido é diferente da estrutura
tetraédrica da água em massa, de modo que não se pode esperar que o material
adsorvido tenha as mesmas propriedades de solvente que seriam esperadas da água em
massa. Dadas as observações de Kontny et al (1987), de que a água que está adsorvida
à superfície tem apenas algumas moléculas de espessura e não age como líquido em
massa, deve perguntar-se por que a água pode ter tanta influência sobre as propriedades
dos materiais e sobre sua estabilidade física e química. Pode calcular-se facilmente que
as quantidades de água que se dizem associadas aos sólidos excedem bastante aquelas
que poderiam ser acomodadas em apenas algumas camadas ao redor da sua superfície.
A água também interage com os pós por condensação em capilares (ou em outras
regiões) ou pode ser absorvida em regiões amorfas. Ela tem as propriedades da água
em massa e a habilidade de causar instabilidade e degradação.
O conteúdo de água pode ser dividido em regiões diferentes de acordo com a forma
da isoterma. A isoterma de tipo II padrão (Fig. 4.7) tem dois pontos de inflexão, o
primeiro dos quais é denominado Wm (o conteúdo de água no qual se considera que há
o estabelecimento da cobertura de monocamada) e o segundo, Wf (o conteúdo de água
considerada livre). Em todas as umidades abaixo daquela correspondente a Wm, a água
pode ser considerada fortemente ligada. Em todos os pontos acima de Wf, a água é
considerada líquida à temperatura ambiente e congelável.
Fig. 4.7 • Isoterma de adsorção de água, mostrando Wm como o ponto onde a cobertura de monocamada terá
ocorrido e Wf, acima do qual a água é considerada “livre” e tendo as mesmas propriedades da massa de água.

A condensação de água em capilares é uma consequência dos pequenos tamanhos de


poro, reduzindo a pressão relativa na qual a condensação é possível. Estima-se que a
umidade relativa na qual a água condensa seja de 99% para poros de 100 nm, mas
apenas 50% para poros de 1,5 nm. Segue-se que materiais que têm superfícies que
consistem de vários milhares de microporos de grande volume adsorverão imensas
quantidades de água por condensação capilar. Materiais como o gel de sílica têm esse
tipo de estrutura, mas é comparativamente raro encontrar produtos farmacêuticos com
superfícies microporosas.

Absorção de água
É incorreto presumir que a maioria dos produtos farmacêuticos seja plenamente
cristalina ou que a maior parte da associação de água com os produtos farmacêuticos
seja por adsorção. Já foi dito que os produtos farmacêuticos podem ter regiões amorfas
e que mesmo aqueles considerados cristalinos podem ter superfícies amorfas.
Superfícies amorfas resultam de tratamentos físicos que movem moléculas superficiais,
na ausência de mecanismos pelos quais elas possam recristalizar rapidamente. As
regiões amorfas podem resultar em instabilidade química e alteração de interações
entre superfícies.
Em materiais amorfos, a evidência experimental aponta que a captação de água seja
devida à absorção de água, uma vez que a quantidade de água sorvida está relacionada
com a massa dos materiais presentes e não com área de superfície (como seria o caso
para a adsorção). Também é comum que isotermas de sorção e dessorção para
materiais amorfos apresentem considerável histerese, apesar da ausência de estrutura
microporosa (a outra principal causa de tais efeitos).
A interpretação de isotermas de sistemas nos quais se suspeita ocorrer absorção deve
ser realizada com cuidado. O valor de Wm, por exemplo, ainda existirá, pois uma
isoterma de tipo II será uma ocorrência comum. No entanto, não se pode esperar que ele
represente a cobertura de monocamada. Para materiais amorfos, o valor de Wm reflete a
polaridade do sólido; quanto maior o valor, mais polar o sólido. O segundo ponto de
inflexão (Wf) para materiais amorfos é aquele em que a água moldou o material de tal
maneira que a temperatura de transição vítrea (Tg) do sólido foi reduzida, de modo que
ela agora é igual à temperatura do experimento.
A temperatura de transição vítrea de um material amorfo é o ponto no qual ele exibe
uma mudança de propriedades. Abaixo de Tg, os materiais são quebradiços e diz-se que
estão no estado de vidro (ou vítreo). Por exemplo, o vidro de janelas tem uma Tg de
cerca de 1.000 °C e, portanto, é quebradiço em condições ambientes. Acima da Tg, o
material se torna mais elástico. Costumam-se desejar obter materiais de natureza
elástica à temperatura ambiente, como para a produção de garrafas que sejam menos
sujeitas ao estilhaçamento do que o vidro. É possível misturar outro material ao
componente principal; o componente menor se encaixará entre as moléculas do
primeiro e possibilitará maior amplitude de movimento molecular, reduzindo a Tg. O
aditivo é chamado de plastificante. É possível estimar o efeito de um plastificante pelo
uso da seguinte equação simples:

(4.4)

em que m1 é a fração de massa do material 1 (com Tg = Tg1), m2 é a fração de massa do


material 2 e Tg12 é o Tg da mistura. Assim, um plastificante é um material que tem um Tg
menor do que o material principal e que pode acessar as regiões por entre as moléculas
do material original. A água tem um Tg de cerca de −138 °C e, portanto, pode
plastificar eficientemente vários materiais amorfos.
O processo de amplificação foi explicado por Ahlneck e Zografi (1990), que
consideram a absorção em regiões amorfas como a forma preferida de interação entre
os pós e o vapor d’água. Eles afirmam que as regiões amorfas são “concentrações” (hot
spots) energéticas. Desse modo, a água preferiria ser absorvida a adsorver à superfície
em geral. Se essa hipótese for aceita, o que parece inteiramente ser razoável, deve
haver grande preocupação com materiais que têm um conteúdo amorfo muito pequeno e
uma pequena quantidade de água associada. É bastante comum que materiais contenham
0,5% de umidade, o que soa insignificante; no entanto, se o material é 0,5% amorfo, é
provável que o 0,5% de umidade esteja em 0,5% do sólido e esteja, portanto, presente
em uma proporção de 50:50 entre água e sólido. Isso geraria uma região de enorme
potencial para transições físicas, reações químicas ou degradação microbiana. O
exemplo não precisa ser tão extremo; calcula-se (Ahlneck e Zografi, 1990) que apenas
0,1% de conteúdo de umidade seja necessária em uma amostra de sacarose, que é 1%
amorfa, a fim de flexibilizar a Tg da sacarose amorfa para aquém da temperatura
ambiente.
Está claro, portanto, que as consequências drásticas críticas das interações
água/sólido ocorrem com probabilidade bem maior em consequência da amplificação
da água em regiões menores do material amorfo superficial do que por adsorção
superficial. Assim, pode esperar-se que os materiais tenham suas propriedades
alteradas como consequência de qualquer processo que reordene as moléculas da
superfície, como a moagem, a secagem em spray etc.
Vale a pena ressaltar que os grandes aumentos em mobilidade molecular que
acompanham a transição do estado vítreo para o estado maleável serão suficientes para
desencadear mudanças físicas e para iniciar ou acelerar processos químicos de
degradação. Isso pode ocorrer em qualquer material amorfo, o que inclui regiões
superficiais de fármacos e excipientes “cristalinos”.
A existência de grandes proporções de água nas regiões amorfas dos sólidos costuma
ser suficiente para promover a recristalização da superfície. A superfície não precisa
ter sido dissolvida, no sentido estrito da palavra dissolução, mas pode ter sido
simplesmente plastificada para que haja redução suficiente de viscosidade para
possibilitar o realinhamento molecular. É uma questão de algum interesse comercial o
fato de que algumas superfícies se comportam de maneira totalmente diferente
dependendo se elas são parcialmente amorfas ou cristalinas e isso está relacionado com
a facilidade de utilização, a estabilidade na estocagem e a facilidade de fabricação
(Cap. 8).
Deliquescência
Sabe-se que certas soluções saturadas de sais produzem uma atmosfera de certa
umidade relativa sobre as suas superfícies. Se quaisquer desses sais for armazenado na
forma sólida a qualquer umidade acima dos valores que produziriam acima de suas
soluções saturadas, eles se dissolverão no vapor. Se forem armazenados abaixo do
valor crítico de umidade, adsorverão vapor d’água, mas não dissolverão. Esses
materiais que se dissolvem no vapor d’água são conhecidos como deliquescentes.
Uma característica fundamental dos materiais deliquescentes é que eles são bastante
solúveis e têm grande efeito coligativo na solução formada; assim, a pressão de vapor
da água é drasticamente reduzida pela presença do soluto dissolvido. O ponto de
partida da deliquescência é a adsorção/absorção de um pouco de água. A uma umidade
crítica, uma pequena quantidade do sólido altamente solúvel dissolve-se, o que reduz a
pressão de vapor da água, levando a condensação extensiva, e um processo
autocatalítico se desenvolve (ou seja, à medida que mais sólido se dissolve, a pressão
de vapor é reduzida, o que causa mais condensação e, por sua vez, mais dissolução do
sólido). O processo continua até que todo o material seja dissolvido, ou até que a
umidade relativa caia aquém daquela que é exibida acima da solução saturada do sal. A
razão por que diferentes sais produzem tamanha amplitude de umidades relativas acima
das suas soluções saturadas deve-se à ação coligativa de suas respectivas partículas
reduzindo a atividade da água. A umidade relativa produzida no espaço de vapor acima
de soluções saturadas de certos sais é apresentada na Tabela 4.1.

Tabela 4.1 Umidade relativa (%) produzida em um espaço de ar selado acima de soluções a diferentes
temperaturas (dados de Wade, 1980)

Temperatura (°C) 10 15 20 25 30 35 40

Sal

Sulfato de potássio 98 97 97 97 96 96 96

Cloreto de potássio 88 87 86 85 84 83 82

Cloreto de sódio 76 76 76 75 75 75 75

Nitrato de magnésio 57 56 55 53 52 50 49

Carbonato de potássio 47 44 44 43 43 43 42

Cloreto de magnésio 34 34 33 33 33 32 32

Acetato de potássio 24 23 23 22 22 21 20

Cloreto de lítio 13 13 12 12 12 12 11
Cromatografia gasosa de fase inversa (IGC)
Conforme mencionado anteriormente, há problemas práticos com a medição do ângulo
de contato de sistemas em pó. Uma alternativa é o estudo das interações entre o pó e um
vapor. A cromatografia gasosa é um método analítico bem estabelecido. Uma coluna é
preenchida com um pó e injeta-se a amostra-teste em um fluxo constante de gás que
passa pela coluna, que é mantida à temperatura constante. Posiciona-se um detector ao
final da coluna. A amostra-teste é levada através da coluna pelo gás portador;
entretanto, conforme ela interage com o pó na coluna, componentes da amostra-teste
serão retardados em diferentes graus, dependendo da extensão da interação entre eles e
o pó da coluna. Isso possibilita a separação e o êxito na análise. Na cromatografia
gasosa de fase inversa, injeta-se uma substância conhecida e utiliza-se o material-teste
para o preenchimento da coluna. Por exemplo, o gás conhecido pode ser vapor de
hexano e o pó na coluna, o material do qual se deseja conhecer a natureza da superfície.
Seria de praxe injetar vapores de uma série de alcanos, como o hexano, o heptano, o
octano e o nonano, e também injetar vários vapores polares. A partir dos tempos de
retenção do vapor injetado, é possível entender a energia superficial dispersiva (pela
retenção de alcanos) e a energia superficial polar (pela retenção de sondas polares) do
sólido-teste. Isso possibilita que a natureza superficial de diferentes sólidos seja
comparada sem a necessidade de compactar a amostra e medir um ângulo de contato.

Referências
Ahlneck, C., Zografi, G. (1990) The molecular basis of moisture effects on the physical and chemical stability of drugs
in the solid state. International Journal of Pharmaceutics, 62, 87–95.
Kontny, M.J., Grandolfi, G.P. and Zografi, G. (1987) Water vapour sorption in water soluble substances: Studies of
crystalline solids below their critical relative humidity. Pharmaceutical Research, 4, 247–254.
Van Campen, L., Amidon, G.L. and Zografi, G. (1983) Moisture sorption kinetics for water-soluble
substances. 1) Theoretical considerations of heat transport control. Journal of Pharmaceutical Science, 72,
1381–1388.
Wade, A. (ed.) (1980) Pharmaceutical Handbook, Pharmaceutical Press, London.
Weast, R.C., (ed.) (1988) Handbook of Chemistry and Physics, CRC Press, Boca Raton.

Bibliografia
Buckton, G. (1995) Interfacial Phenomena in Drug Delivery and Targetting. Harwood Academic Press, Amsterdam.
Sistemas dispersos
5
David Attwood
PONTOS-CHAVE

• Os sistemas dispersos consistem em um componente, a fase dispersa, que se encontra


dispersa na forma de partículas ou gotículas em outro componente, a fase contínua.
Eles podem ser dispersões coloidais (1nm – 1 mm), como micelas de surfactante, ou
dispersões grosseiras, como emulsões, suspensões ou aerossóis.
• Os coloides podem ser geralmente classificados como:
• liofóbicos (pouca finidade pelo solvente) (= hidrofóbicos em sistemas aquosos) ou
• liofílicos (= hidrofílicos em sistemas aquosos).
• A estabilidade física de sistemas dispersos é determinada pelas forças de interação
entre as partículas, como interação de dupla camada elétrica, atração de van der
Waals, forças de solvatação e repulsão estérica provenientes do material polimérico
adsorvido. A estabilidade de sistemas liofóbicos pode ser explicada
quantitativamente pela teoria DLVO.
• Geralmente, as emulsões são dispersões de óleo em água ou água em óleo,
estabilizadas por um filme interfacial de surfactante ou polímero hidrofílico ao redor
das gotículas dispersas. São sistemas intrinsecamente instáveis e, se o crescimento
das gotículas não for controlado, a emulsão irá se separar em duas fases, isto é, será
quebrada.
• As suspensões podem ser estabilizadas por meio do controle da floculação das
partículas dispersas pela adição de eletrólitos ou surfactantes iônicos.
• As soluções aquosas de surfactante formam micelas quando a concentração de
surfactante excede um valor crítico, chamado de concentração micelar crítica,
determinada pela estrutura química do surfactante e pelas condições externas.
Já as soluções micelares são dispersões estáveis dentro da verdadeira faixa de
tamanho coloidal. Ao contrário de outras dispersões coloidais, existe um equilíbrio
dinâmico entre as micelas e as moléculas de surfactante livres em solução; as micelas
se quebram e se refazem continuamente em solução. O interior de micelas típicas
apresenta propriedades similares àquelas de um hidrocarboneto líquido e é um local
de solubilização de fármacos pouco solúveis.

Introdução
Um sistema disperso consiste essencialmente em uma fase dispersa (na forma de
partículas ou gotículas) em outro componente, a fase contínua. Por definição, as
dispersões nas quais o tamanho das partículas dispersas está dentro do intervalo 10−9 m
(1 nm) até cerca de 10−6 m (1 mm) são denominadas coloidais. Entretanto, o limite
superior de tamanho costuma ser excedido para incluir emulsões e suspensões, sistemas
bastante polidispersos, nos quais o tamanho das gotículas frequentemente excede 1 mm,
mas que apresentam muitas das propriedades dos sistemas coloidais. Alguns exemplos
de sistemas coloidais de interesse farmacêutico são mostrados na Tabela 5.1. Vários
sistemas naturais, como suspensões de microrganismos, sangue e células isoladas em
cultura, também são dispersões coloidais.

Tabela 5.1 Tipos de sistemas dispersos

Fase dispersa Meio de dispersão Nome Exemplos

Líquido Gás Aerossol líquido Neblinas, névoas, aerossóis

Sólido Gás Aerossol sólido Fumaça, aerossóis em pó

Gasoso Líquido Espuma Espuma em soluções de surfactantes

Líquido Líquido Emulsão Leite, emulsões farmacêuticas

Sólido Líquido Sol, suspensão Sol de iodeto de prata, suspensão de hidróxido de alumínio

Gasoso Sólido Espuma sólida Poliestireno expandido

Líquido Sólido Emulsão sólida Líquidos dispersos em parafina mole, opalas, pérolas

Sólido Sólido Suspensão sólida Plásticos pigmentados, ouro coloidal em vidro, vidro derubi

Este capítulo examinará as propriedades tanto das dispersões grosseiras, como as


emulsões, as suspensões e os aerossóis, quanto das dispersões finas, como os sistemas
micelares, que se encaixam na faixa de tamanho definido das verdadeiras dispersões
coloidais.
Os coloides podem ser classificados como aqueles que são liofóbicos (sem afinidade
pelo solvente) e os que são liofílicos (com afinidade pelo solvente). Os termos
hidrofóbico e hidrofílico são usados quando o solvente é a água. As moléculas de
surfactante tendem a associar-se na água em agregados chamados micelas e estes
constituem dispersões coloidais hidrofílicas. Proteínas e gomas também formam
sistemas coloidais liofílicos, devido a uma afinidade similar entre as partículas
dispersas e a fase contínua. Por outro lado, as dispersões de gotículas de óleo na água
ou gotículas de água no óleo são exemplos de dispersões liofóbicas.
É por causa da subdivisão da matéria em sistemas coloidais que eles têm
propriedades especiais. Uma característica comum desses sistemas é uma grande razão
entre superfície e volume das partículas dispersas. Consequentemente, há uma tendência
para que as partículas se associem a fim de reduzir sua área superficial. As gotículas de
emulsão, por exemplo, eventualmente coalescem para formar uma macrofase, atingindo
um mínimo de área superficial e, portanto, um estado de equilíbrio. Este capítulo
examinará como a estabilidade de dispersões coloidais pode ser compreendida pela
consideração das forças que atuam entre as partículas dispersas. Serão descritas
abordagens para a formulação de emulsões, suspensões e aerossóis, e a instabilidade
dessas dispersões grosseiras será discutida de acordo com a teoria de estabilidade
coloidal. A associação de agentes tensoativos em micelas e as aplicações dessas
dispersões coloidais na solubilização de fármacos pouco solúveis em água também
serão consideradas.

Coloides

Preparação de sistemas coloidais


Coloides liofílicos
A afinidade de coloides liofílicos pelo meio de dispersão leva à formação espontânea
de dispersões coloidais. Por exemplo, goma arábica, goma adragante, metilcelulose e
certos derivados da celulose dispersam-se prontamente em água. Esse método simples
de dispersão é um método geral para a formação de coloides liofílicos.

Coloides liofóbicos
Os métodos de preparação para coloides liofóbicos podem ser divididos entre os que
envolvem a quebra de partículas maiores em partículas de dimensões coloidais
(métodos de dispersão) e aqueles nos quais as partículas coloidais são formadas por
agregação de partículas menores, como moléculas (métodos de condensação).
Métodos de dispersão. A quebra de material grosseiro pode ser realizada pelo uso de
um moinho coloidal ou ultrassom.
Moinhos coloidais. Esses moinhos causam dispersão do material grosseiro por
cisalhamento em uma fenda estreita entre um cone estático (o estator) e um cone de
rotação rápida (o rotor).
Tratamento ultrassônico. A passagem de ondas ultrassônicas por um meio de dispersão
produz regiões alternantes de cavitação e compressão no meio. As cavidades colapsam
com grande força e causam a quebra de partículas grosseiras dispersas no líquido.
Em ambos os métodos, as partículas tenderão a reunir-se, a menos que um agente
estabilizante, como um agente tensoativo, seja adicionado.
Métodos de condensação. Esses envolvem a produção rápida de soluções
supersaturadas do material coloidal sob condições nas quais ele é depositado no meio
de dispersão como partículas coloidais, em vez de precipitado. A supersaturação
costuma ser obtida por meio de uma reação química que resulta na formação do
material coloidal. Por exemplo, o iodeto de prata coloidal pode ser obtido pela reação
de soluções diluídas de nitrato de prata e iodeto de potássio; o enxofre coloidal é
produzido a partir de soluções de tiossulfato de sódio e ácido clorídrico; e o cloreto
férrico, fervido com excesso de água, produz óxido férrico hidratado coloidal.
Uma mudança de solvente também pode levar à produção de partículas coloidais por
métodos de condensação. Se uma solução saturada de enxofre em acetona for vertida
lentamente em água quente, a acetona vaporiza-se, deixando uma dispersão coloidal de
enxofre. Uma dispersão similar pode ser obtida quando uma solução de uma resina,
como a benzoína em álcool, é vertida em água.

Purificação de sistemas coloidais


Diálise
As partículas coloidais não são retidas por papéis de filtro convencionais, mas são
grandes demais para difundirem-se através dos poros de membranas como as feitas de
produtos de celulose regenerada, como o colódio (nitrato de celulose seco por
evaporação de uma solução em álcool e éter) e o celofane. As moléculas menores em
solução são capazes de passar através dessas membranas. Essa diferença de
difusibilidade é usada para separar impurezas micromoleculares de dispersões
coloidais. Esse processo é conhecido como diálise. O processo de diálise pode ser
acelerado por agitação, a fim de manter um alto gradiente de concentração de moléculas
difusíveis através da membrana e haver renovação periódica do líquido externo de
tempos em tempos.
Ultrafiltração. Aplicando-se pressão (ou sucção), o solvente e as partículas pequenas
podem ser forçados por uma membrana, enquanto as partículas coloidais maiores são
retidas. O processo é chamado de ultrafiltração. É possível preparar filtros de
membrana com tamanho de poro conhecido e o uso desses possibilita que o tamanho de
partícula de um coloide seja determinado. Entretanto, o tamanho da partícula e o
tamanho do poro não podem ser correlacionados apropriadamente porque a
permeabilidade da membrana é afetada por fatores como a repulsão elétrica, quando
tanto a membrana quanto a partícula têm a mesma carga, e a adsorção de partículas, que
pode levar à obstrução dos poros.
Eletrodiálise. Um potencial elétrico pode ser usado para aumentar a taxa de movimento
de impurezas iônicas por meio de uma membrana de diálise e, assim, proporcionar um
meio mais rápido de purificação. A concentração de partículas coloidais carregadas em
um lado e na base da membrana é denominada eletrodecantação.

Propriedades dos coloides


Tamanho e forma das partículas coloidais
Distribuição de tamanho. Dentro do intervalo de tamanho de dimensões coloidais
especificado anteriormente, costuma haver uma ampla distribuição de tamanhos de
partículas coloidais dispersas. A massa molecular ou o tamanho da partícula são,
portanto, valores médios, cuja magnitude depende da técnica experimental utilizada na
sua medição. Quando determinada pela medição de propriedades coligativas como a
pressão osmótica, é obtido um valor numérico médio, Mn, o qual, em uma mistura
contendo n1, n2, n3... mols de partículas de massa M1, M2, M3... respectivamente, é
definido por:

(5.1)

No método de espalhamento de luz para a medida do tamanho de partícula, partículas


maiores produzem mais espalhamento e a massa, em vez do número de partículas, é
importante. Isso resulta em um valor médio de peso, Mm, definido por:

(5.2)

Na Equação 5.2, m1, m2, e m3... são as massas de cada espécie e m1 é obtida pela
multiplicação da massa de cada espécie pelo número de partículas daquela espécie; ou
seja, mi = niMi. Uma consequência disso é que Mm > Mn e apenas quando o sistema é
monodisperso as duas médias serão idênticas. A razão Mm/Mn expressa o grau de
polidispersão do sistema.
Forma. Vários sistemas coloidais, como as emulsões, os aerossóis líquidos e a maioria
das soluções micelares diluídas, contêm partículas esféricas. Os pequenos desvios da
esfericidade são geralmente tratados usando modelos elipsoides. Os elipsoides de
revolução são caracterizados pela sua razão axial, que é aquela entre o meio-eixo a e o
raio de revolução b (Fig. 5.1). Quando essa razão é maior do que a unidade, o elipsoide
é chamado de elipsoide prolato (em forma de bola de futebol americano) e, quando ele
é menor do que a unidade, elipsoide oblato (forma de disco).

Fig. 5.1 • Modelos representativos de elipsoides de revolução.

Os polímeros de alta massa molecular e macromoléculas de ocorrência natural


costumam formar espirais aleatórias em soluções aquosas. As suspensões de argila são
exemplos de sistemas que contêm partículas similares a placas.

Propriedades cinéticas
Nesta seção, serão consideradas várias propriedades dos sistemas coloidais,
relacionadas ao movimento das partículas quanto ao meio de dispersão. O movimento
termal manifesta-se na forma de movimento browniano, difusão e osmose. A gravidade
(ou um campo centrífugo) leva à sedimentação. O fluxo viscoso é o resultado de uma
força aplicada externamente. A medida dessas propriedades possibilita a determinação
da massa molecular ou do tamanho das partículas.
Movimento browniano. As partículas coloidais estão sujeitas a colisões aleatórias
com as moléculas do meio de dispersão, como resultado do caminho irregular e
complicado em forma de zigue-zague percorrido por cada partícula. Se as partículas
(até um diâmetro de cerca de 2 mm) forem observadas sob um microscópio ou se a luz
espalhada pelas partículas coloidais for visualizada utilizando-se um ultramicroscópio,
observa-se um movimento irregular. Esse movimento é chamado de movimento
browniano, em referência a Robert Brown, que descreveu pela primeira vez a
observação desse fenômeno com grãos de pólen suspensos em água.
Difusão. Como resultado do movimento browniano, as partículas coloidais difundem-
se espontaneamente de uma região de alta concentração para outra de baixa
concentração. A taxa de difusão é expressa pela Primeira Lei de Fick. Uma forma de
representar essa relação é mostrada na Equação 5.3.

(5.3)

em que dm é a massa de substância que se difunde em um tempo dt através de uma área


A sob a influência de um gradiente de concentração dC/dx (o sinal negativo indica que a
difusão ocorre no sentido da diminuição da concentração). D é o coeficiente de difusão
e tem a dimensão de área por unidade de tempo. O coeficiente de difusão de um
material disperso está relacionado ao coeficiente de fricção, f, das partículas pela Lei
de Difusão de Einstein:

(5.4)

em que kB é a constante de Boltzmann e T, a temperatura.


Portanto, uma vez que o coeficiente de fricção é dado pela equação de Stokes:

(5.5)

em que η é a viscosidade do meio e a, o raio da partícula (presumindo-se esfericidade),


então:
(5.6)

NA é a constante de Avogadro, R é a constante universal dos gases e kB = R/NA. O


coeficiente de difusão pode ser obtido por um experimento medindo-se a mudança de
concentração, por meio de gradientes de índice de refração, quando o solvente é
cuidadosamente depositado em uma camada sobre a solução a fim de formar um limite
claro e a difusão poder ocorrer. Um método mais usado é o do espalhamento de luz
dinâmico, que se baseia no desvio de frequência da luz de laser conforme ela é
dispersa por uma partícula em movimento, o chamado efeito Doppler. O coeficiente de
difusão pode ser usado para obter a massa molecular de partículas aproximadamente
esféricas, como a albumina de ovo e a hemoglobina, utilizando-se a Equação 5.5 na
forma:

(5.7)

em que M é a massa molecular e é o volume específico parcial do material


coloidal.
Sedimentação. Considerando uma partícula esférica de raio a e densidade σ caindo em
um líquido de densidade ρ e viscosidade η, a velocidade υ de sedimentação é dada
pela Lei de Stokes:

(5.8)

em que g é a aceleração devida à gravidade.


Se as partículas estiverem sujeitas apenas à força da gravidade, então, devido ao
movimento browniano, o limite de tamanho mínimo das partículas que obedecem à
Equação 5.8 é de cerca de 0,5 mm. Uma força mais forte do que a gravidade, mas
contrária a ela, é então necessária para que partículas coloidais sedimentem. Assim,
isso é feito com o uso de uma centrífuga de alta velocidade, usualmente chamada de
ultracentrífuga, que pode produzir uma força de cerca de 106 g. Em uma centrífuga, g é
substituída por w2x, em que ω é a velocidade angular e x é a distância da partícula do
centro de rotação.
A ultracentrífuga é utilizada de duas formas distintas na investigação do material
coloidal. No método da velocidade de sedimentação, aplica-se um alto campo
centrífugo até cerca de 4 × 105 g, e o movimento das partículas, monitorado por
mudanças na concentração, é medido em intervalos de tempo especificados. No método
de equilíbrio de sedimentação, o material coloidal é submetido a um campo centrífugo
muito menor, até que as tendências de sedimentação e difusão equilibrem-se uma à
outra e haja uma distribuição de equilíbrio das partículas por meio da amostra.
Velocidade de sedimentação. A velocidade dx/dt de uma partícula por unidade de força
centrífuga pode ser expressa nos termos do coeficiente de Svedberg, s:

s = (dx/dt)/w2x (5.9)

Sob a influência da força centrífuga, as partículas movem-se da posição x1 no tempo t1


para a posição x2 no tempo t2. As diferenças de concentração com o tempo podem ser
medidas usando mudanças no índice de refração e a aplicação do arranjo óptico
schlieren, no qual podem ser obtidas fotografias mostrando essas concentrações em
picos. A expressão que fornece a massa molecular M a partir desse método é:

(5.10)

em que é o volume parcial específico da partícula.


Equilíbrio de sedimentação. O equilíbrio é estabelecido quando as forças de
sedimentação e difusão se equilibram.
A combinação das equações de sedimentação e difusão é feita na análise. Isso resulta
em:

(5.11)

em que C1 e C2 são as concentrações de equilíbrio de sedimentação às distâncias x1 e


x2 do eixo de rotação. Uma desvantagem do método de equilíbrio de sedimentação é a
quantidade de tempo necessária para alcançar o equilíbrio, às vezes até vários dias.
Uma modificação do método no qual são realizadas medidas nas etapas iniciais da
aproximação ao equilíbrio reduz significativamente o tempo total de medida.
Pressão osmótica. A determinação das massas moleculares de substâncias dissolvidas
a partir de propriedades coligativas, como a diminuição do ponto de congelamento ou a
elevação do ponto de ebulição, é um procedimento padrão. No entanto, dos métodos
disponíveis, apenas a pressão osmótica tem valor prático no estudo das partículas
coloidais, devido à magnitude das mudanças nas propriedades. Por exemplo, a
diminuição do ponto congelamento de uma solução 1% m/v de uma macromolécula de
massa molecular 70.000 Da é de apenas 0,0026 K, muito pequena para ser medida com
exatidão suficiente pelos métodos convencionais e também muito sensível à presença
de impurezas de baixa massa molecular. Por outro lado, a pressão osmótica dessa
solução a 20 °C seria 350 Nm−2, ou cerca de 35 mm de água. Não apenas a pressão
osmótica proporciona um efeito mensurável, mas também o efeito de qualquer matéria
de baixa massa molecular, que pode passar através da membrana, é basicamente
eliminado.
No entanto, a utilidade das medidas de pressão osmótica é limitada a uma faixa de
massa molecular de cerca de 104–106 Da; abaixo de 104 Da, a membrana pode ser
permeável às moléculas sob consideração e, acima de 106 Da, a pressão osmótica será
muito pequena para permitir uma medida exata.
Se uma solução e um solvente são separados por uma membrana semipermeável, a
tendência a equalizar os potenciais químicos (e, portanto, as concentrações) em cada
lado da membrana resulta em uma difusão líquida de solvente através da membrana. A
pressão necessária para equilibrar esse fluxo osmótico é chamada de pressão osmótica.
Para uma solução coloidal, a pressão osmótica, Π, pode ser descrita por:
Π/C = RT/M + BC (5.12)

em que C é a concentração da solução, M é a massa molecular do soluto e B, uma


constante dependente do grau de interação entre as moléculas do solvente e do soluto.
Assim, uma representação gráfica de Π/C em função de C é linear, com o valor do
intercepto a C → 0 fornecendo RT/M e permitindo o cálculo da massa molecular do
coloide. A massa molecular obtida a partir de medidas da pressão osmótica é um valor
numérico médio.
Uma fonte de erro em potencial na determinação da massa molecular a partir da
medida da pressão osmótica ocorre devido ao efeito de membrana de Donnan. A
difusão de pequenos íons por meio de uma membrana será afetada pela presença de
uma macromolécula carregada que seja incapaz de penetrar a membrana por causa do
tamanho. No equilíbrio, a distribuição de íons difusíveis é desigual, sendo maior no
lado da membrana contendo os íons não difusíveis. Consequentemente, a menos que
sejam tomadas precauções para corrigir este efeito ou eliminá-lo, as medidas de
pressão osmótica em partículas coloidais carregadas, tais como proteínas, serão
inválidas.
Viscosidade. A viscosidade é uma expressão da resistência ao fluxo de um sistema
sujeito a uma tensão aplicada. Uma equação de fluxo aplicada a dispersões coloidais
de partículas esféricas foi desenvolvida por Einstein:
η = ηo(1 + 2,5φ)
(5.13)

em que ηo é a viscosidade do meio de dispersão e η é a viscosidade da dispersão


quando uma fração de volume de partículas coloidais presente é φ.
Vários coeficientes de viscosidade podem ser definidos a partir da Equação 5.13. Eles
incluem a viscosidade relativa:
ηrel = η/ηo = 1 + 2,5f
(5.14)

e a viscosidade específica:
ηesp = ηrel − 1 = 2,5φ ou ηesp/φ = 2,5
(5.15)

Já que a fração de volume está diretamente relacionada à concentração, a Equação 5.15


pode ser escrita como:
ηesp/C = k
(5.16)

em que C é a concentração expressa em gramas de partículas coloidais por 100 mL de


dispersão total e k é uma constante. Se η for determinado para um número de
concentrações de material macromolecular em solução e ηesp/C for representado
graficamente em função de C, então o intercepto obtido na extrapolação do gráfico
linear para a diluição infinita é conhecido como viscosidade intrínseca [η].
Essa constante pode servir para calcular a massa molecular do material
macromolecular, usando-se a equação de Mark–Houwink:
[η] = KMa (5.17)

em que K e α são constantes características do sistema polímero-solvente em particular.


Essas constantes são facilmente obtidas inicialmente pela determinação de [η] para uma
fração de polímero cuja massa molecular tenha sido determinada por outro método,
como sedimentação, pressão osmótica ou espalhamento de luz. Assim, a massa
molecular da fração de polímero desconhecida pode ser calculada. Este método é
adequado para o uso com polímeros, como as dextranas utilizadas como substitutos de
plasma sanguíneo.

Propriedades ópticas
Espalhamento de luz. Quando um feixe de luz passa através de um sol coloidal
(dispersão de partículas muito finas), uma parte da luz pode ser absorvida (quando a
luz de certos comprimentos de onda é seletivamente absorvida, uma cor é produzida),
outra parte é espalhada e o restante é transmitido pela amostra. Devido ao
espalhamento da luz, o sol parece turvo; isso é conhecido como efeito Tyndall. A
turbidez de um sol é dada pela expressão:
I = Io exp−tl
(5.18)

em que Io é a intensidade do feixe incidente; I, aquela do feixe de luz transmitido; l, o


comprimento da amostra1; e τ, a turbidez.
As medidas de espalhamento de luz são de grande importância para estimar o tamanho
das partículas, a forma e as interações, particularmente de materiais macromoleculares
dissolvidos, já que a turbidez depende do tamanho (massa molecular) do material
coloidal envolvido. As medidas são simples em princípio, mas experimentalmente
difíceis, devido à necessidade de manter a amostra livre de poeira, cujas partículas
espalham intensamente a luz e causam grandes erros.
Como a maioria dos coloides apresenta turbidez muito baixa, em vez de medir a luz
transmitida (que pode diferir apenas marginalmente do feixe incidente), é mais
conveniente e exato medir a luz espalhada, a um ângulo (geralmente 90°) relativo ao
feixe incidente. Assim, a turbidez pode ser calculada a partir da intensidade da luz
espalhada, desde que as dimensões da partícula sejam pequenas se comparadas com o
comprimento de onda da luz incidente, pela expressão:

(5.19)

R90 é conhecida como a razão de Rayleigh em homenagem ao Lorde Rayleigh, que


estabeleceu os fundamentos da teoria do espalhamento de luz. A teoria do espalhamento
de luz foi modificada para ser utilizada na determinação da massa molecular de
partículas coloidais por Debye, que derivou a seguinte relação entre turbidez e massa
molecular:
HC/τ = 1/M + 2BC (5.20)

C é a concentração de soluto e B, uma constante de interação que leva em conta a não


idealidade. H é uma constante óptica para um sistema em particular, dependendo da
variação do índice de refração com a concentração e o comprimento de onda utilizados.
Uma representação gráfica de HC/τ em função da concentração resulta em uma linha
reta de inclinação 2B. O intercepto no eixo HC/τ é 1/M, o que possibilita o cálculo da
massa molecular. A massa molecular derivada pela técnica de espalhamento de luz é um
valor médio ponderado.
As medidas de espalhamento de luz são particularmente adequadas para encontrar o
tamanho de micelas de agentes tensoativos e para o estudo de proteínas e polímeros
naturais e sintéticos. Para partículas esféricas, o limite superior da equação de Debye é
um diâmetro de partícula de, aproximadamente, 1/20 do comprimento de onda λ da luz
incidente; ou seja, cerca de 20–25 nm. A teoria de dispersão de luz torna-se mais
complexa quando uma ou mais dimensões excedem λ/20, pois as partículas já não
podem mais ser consideradas como fontes pontuais de luz espalhada. Ao medir o
espalhamento de luz dessas partículas como uma função de ambos, o ângulo de
espalhamento θ e a concentração C, e extrapolando os dados para ângulo zero e
concentração zero, é possível obter informações não apenas sobre a massa molecular,
mas também sobre a forma da partícula.
Como a intensidade da luz é inversamente proporcional à quarta potência do
comprimento de onda utilizado, a luz azul (λ =450 nm) é espalhada muito mais que a luz
vermelha (λ = 650 nm). Com luz incidente branca, um material que espalha a luz
tenderá a ser azul, quando visto a ângulos retos ao feixe incidente, razão pela qual o céu
parece ser azul. O espalhamento resulta das partículas de poeira na atmosfera.
Ultramicroscopia. As partículas coloidais são muito pequenas para serem observadas
com um microscópio óptico. O espalhamento de luz é utilizado no ultramicroscópio
desenvolvido por Zsigmondy, no qual uma célula contendo o coloide é vista contra um
fundo escuro, em ângulos retos em relação a um feixe intenso de luz incidente. As
partículas, que exibem movimento browniano, aparecem como pontos de luz contra o
fundo escuro. O ultramicroscópio é usado na técnica de microeletroforese para medir a
carga da partícula.
Microscopia eletrônica. O microscópio eletrônico, capaz de fornecer imagens reais
das partículas, é utilizado para observar o tamanho, a forma e a estrutura de partículas
coloidais. O sucesso do microscópio eletrônico deve-se a seu alto poder de resolução,
definido em termos de d, a menor distância em que dois objetos separados ainda
permanecem distintos. Quanto menor o comprimento de onda da radiação usada, menor
será d e maior será o poder de resolução. Um microscópio óptico, usando luz visível
como sua fonte de radiação, fornece um d de cerca de 0,2 mm. A fonte de radiação do
microscópio eletrônico é um feixe de elétrons de alta energia, com comprimentos de
onda na região de 0,01 nm; d é, portanto, em torno de 0,5 nm. Os feixes de elétrons são
focados usando eletroímãs e o sistema como um todo está sob alto vácuo ao redor de
10−3–10−5 Pa para proporcionar um percurso livre aos elétrons. Com comprimentos de
onda da ordem indicada, a imagem não pode ser vista diretamente; por isso, ela é
mostrada em um monitor ou uma tela de computador.
Uma grande desvantagem do microscópio eletrônico para a visualização de partículas
coloidais é que normalmente apenas amostras secas podem ser examinadas.
Consequentemente, em geral ele não fornece informação sobre solvatação ou
configuração em solução e, além disso, as partículas podem ser afetadas pela
preparação da amostra. Um desenvolvimento recente que supera esses problemas é a
microscopia eletrônica de varredura ambiental (ESEM), que possibilita a observação
do material em ambiente úmido.

Propriedades elétricas
Propriedades elétricas das interfaces. A maioria das superfícies adquire uma carga
elétrica superficial quando colocadas em contato com um meio aquoso, sendo que os
principais mecanismos responsáveis pelo aparecimento de carga são os seguintes.
Dissolução de íons. Substâncias iônicas podem adquirir uma carga superficial em
virtude da dissolução desigual de íons de cargas opostas, dos quais elas são compostas.
Por exemplo, as partículas de iodeto de prata em solução com excesso de [I−] terão uma
carga negativa, mas a carga será positiva se excesso de [Ag+] estiver presente. Uma vez
que as concentrações de Ag+ e I− determinam o potencial elétrico na superfície da
partícula, eles são chamados de íons determinantes do potencial. De modo similar, H+ e
OH− são íons determinantes do potencial para óxidos metálicos e hidróxidos, como os
hidróxidos de magnésio e de alumínio.
Ionização. Neste caso, a carga é determinada pela ionização de grupamentos de
superfície; são exemplos o sistema modelo de látex de poliestireno, que frequentemente
apresenta grupamentos de ácido carboxílico na superfície, os quais se ionizam para
gerar partículas negativamente carregadas. Do mesmo modo, fármacos ácidos como o
ibuprofeno e o ácido nalidíxico também adquirem carga negativa.
Aminoácidos e proteínas também adquirem sua carga principalmente pela ionização
de grupamentos carboxila e amino, originando íons –COO− e NH3+ . A ionização desses
grupos e, portanto, da carga molecular total, depende do pH do sistema. Em um pH
abaixo do pKa do grupo –COO−, a proteína será positivamente carregada por causa da
protonação desse grupamento, –COO− → COOH, e da ionização do grupamento amino,
–NH2 → – NH3+ , que tem um pKa muito mais elevado. Em um pH mais alto, em que o
grupo amino não está mais ionizado, a carga total da molécula é negativa devido à
ionização do grupo carboxila. A um certo nível de pH, específico para cada proteína
individual, o número total de cargas positivas será igual ao número total de cargas
negativas e a carga total será zero. Este pH é denominado ponto isoelétrico da proteína
e a proteína existe como seu zwitterion. Isto pode ser representado da seguinte forma:

Uma proteína é menos solúvel (o sol coloidal é menos estável) no seu ponto isoelétrico
e é facilmente dessolvatada por sais bastante solúveis em água, como o sulfato de
amônio, Assim, a insulina pode ser precipitada de álcool aquoso em pH 5,2.
Adsorção de íons. Uma carga líquida superficial pode ser adquirida pela adsorção
desigual de íons de cargas opostas. As superfícies na água costumam ser mais
negativamente carregadas do que positivamente carregadas, pois os cátions são
geralmente mais hidratados do que os ânions. Como consequência, os primeiros terão
maior tendência a residir no meio aquoso, enquanto os ânions, menores, menos
hidratados e mais polarizáveis, têm maior tendência a residir na superfície da partícula.
Os agentes tensoativos são fortemente adsorvidos e têm uma influência pronunciada
sobre a carga superficial, proporcionando carga positiva ou negativa, conforme seu
caráter iônico.
A dupla camada elétrica. Considere-se uma superfície sólida carregada em contato
com uma solução aquosa contendo íons positivos e negativos. A carga superficial
influencia a distribuição de íons no meio aquoso. Os íons de carga oposta àquela da
superfície, denominados contraíons, são atraídos em direção à superfície; os íons de
mesma carga, denominados coíons, são repelidos pela superfície. No entanto, a
distribuição dos íons também será afetada pela agitação térmica, que tenderá a
redispersar os íons em solução. O resultado é a formação de uma dupla camada
elétrica, formada por uma superfície carregada e um excesso neutralizante de contraíons
sobre coíons (o sistema deve ser eletricamente neutro) distribuído de modo difuso pelo
meio aquoso.
A teoria da dupla camada elétrica lida com essa distribuição de íons e, portanto, com
a magnitude dos potenciais elétricos que ocorrerão localmente na superfície carregada.
Para uma explicação mais detalhada desta abordagem matematicamente complicada,
recomenda-se ao leitor um livro-texto sobre coloides (p. ex., Shaw, 1992). A seguir,
temos uma visão relativamente simplificada daquilo que é pertinente das teorias de
Gouy, Chapman e Stern.
A dupla camada é dividida em duas partes (Fig. 5.2a): a interna, que pode incluir íons
adsorvidos, e a parte difusa, na qual íons estão distribuídos de acordo com a influência
das forças elétricas e o movimento térmico aleatório. As duas partes da dupla camada
são separadas por um plano, o plano de Stern, a uma distância de cerca de um raio de
íon hidratado da superfície; assim, os contraíons podem ser mantidos na superfície por
atração eletrostática e o centro desses íons hidratados forma o plano de Stern.
O potencial muda linearmente de yo (o potencial da superfície) para yδ (o potencial de
Stern) na camada de Stern e diminui exponencialmente de yδ para zero na dupla camada
difusa (Fig. 5.2b). Um plano de cisalhamento também é indicado na Figura 5.2. Além
dos íons na camada de Stern, certa quantidade de solvente estará ligada aos íons e à
superfície carregada. Esta camada de solvatação é mantida junto à superfície e a borda
da camada, denominada superfície ou plano de cisalhamento, representa o limite de
movimento relativo entre o sólido (e o material aderido) e o líquido. O potencial no
plano de cisalhamento é chamado de potencial zeta, ζ, ou eletrocinético, e sua
magnitude pode ser medida usando microeletroforese ou qualquer outro dos fenômenos
eletrocinéticos. A espessura da camada de solvatação não é bem definida e o potencial
zeta representa um potencial a uma distância desconhecida da superfície da partícula;
seu valor, no entanto, é geralmente assumido como sendo ligeiramente menor do que o
potencial de Stern.
Fig. 5.2 • A dupla camada elétrica. (a) Representação esquemática. (b) Mudanças no potencial com a distância da
superfície da partícula.

Na discussão anterior, afirmava-se que o plano de Stern se encontrava a uma distância


equivalente a um raio de íon hidratado da superfície da partícula; os íons hidratados
são eletrostaticamente atraídos para a superfície da partícula. É possível que os
íons/moléculas sejam mais fortemente adsorvidos na superfície – a chamada adsorção
específica – do que por simples atração eletrostática. De fato, os íons/moléculas
especificamente adsorvidos podem não ter carga, como é o caso de agentes tensoativos
não iônicos. Os íons tensoativos adsorvem especificamente pelo efeito hidrofóbico e
podem ter efeito significativo sobre o potencial de Stern, fazendo com que yo e yδ
tenham sinais opostos, como na Figura 5.3a, ou que yδ tenha o mesmo sinal que yo, mas
que seja maior em magnitude, como na Figura 5.3b.
Fig. 5.3 • Variação no potencial com a distância da superfície sólida. (a) Reversão do sinal da carga do potencial de
Stern ψδ, devido à adsorção de contraíonde tensoativo ou polivalente. (b) Aumento na magnitude do potencial de Stern
ψδ, devido à adsorção de coíonde tensoativo.

A Figura 5.3b mostra um decaimento exponencial do potencial para zero com


distância do plano de Stern. A distância na qual isso ocorre é 1/κ, conhecida como
parâmetro de comprimento de Debye–Hückel ou a espessura da dupla camada elétrica.
O parâmetro κ depende da concentração de eletrólito do meio aquoso. O aumento da
concentração de eletrólito aumenta o valor de κ e, consequentemente, reduz o valor de
1/κ; ou seja, comprime a dupla camada. Enquanto yo permanecer constante, isso
significa que o potencial zeta será reduzido.
Conforme indicado anteriormente, o efeito de íons especificamente adsorvidos pode ser
reduzir o potencial de Stern e, por conseguinte, o potencial zeta, sem compressão da
dupla camada. Assim, o potencial zeta pode ser reduzido por aditivos no sistema
aquoso em quaisquer das (ou ambas as) duas diferentes formas.
Fenômenos eletrocinéticos. Essa é a descrição geral aplicada aos fenômenos que
surgem quando se tenta remover por cisalhamento a parte móvel da dupla camada
elétrica de uma superfície carregada. Existem quatro desses fenômenos: a eletroforese,
o potencial de sedimentação, o potencial de fluxo e a eletro-osmose. Todos esses
fenômenos eletrocinéticos podem ser usados para medir o potencial zeta, mas a
eletroforese é a mais fácil de utilizar e tem a mais ampla aplicação farmacêutica.
Eletroforese. O movimento de uma partícula carregada (mais os íons aderidos) relativo
a um líquido estacionário sob a influência de um campo elétrico aplicado é chamado de
eletroforese. Quando o movimento das partículas é observado com um microscópio, ou
um ultramicroscópio, no caso da observação do movimento de pontos de luz espalhados
por partículas muito pequenas para ser observado com o microscópio, isto consiste em
uma microeletroforese.
Utiliza-se um microscópio equipado com uma ocular reticulada e mede-se a
velocidade de movimento da partícula sob a influência de um campo elétrico
conhecido. Essa é a velocidade eletroforética, υ, e a mobilidade eletroforética, u, é
dada por:
u = υ /E (5.21)

em que υ é a medida em m s−1 e E, a força do campo aplicado, em V m−1, de modo que


u tem a dimensão de m2 s−1 V−1. Tipicamente, uma partícula coloidal liofóbica estável
pode ter uma mobilidade eletroforética de 4 × 10−8 m2 s−1 V−1. A equação usada para
converter a mobilidade eletroforética, u, no potencial zeta, depende do valor de ka (κ é
o parâmetro recíproco de comprimento de Debye–Hückel descrito anteriormente e a, o
raio da partícula). Para valores de ka > 100 (como é o caso de partículas de raio de 1
mm dispersas em uma solução de cloreto de sódio 10−3 mol dm−3), pode-se usar a
equação de Smoluchowski:
u = eζ / h (5.22)

em que ε é a permissividade e η é a viscosidade do líquido usado. Para partículas em


água a 25 °C, ζ = 12,85 × 10−5 u volts e, para a mobilidade dada anteriormente, obtém-
se um potencial zeta de 0,0514 volts ou 51,4 milivolts. Para valores de ka < 100,
emprega-se uma relação mais complexa, que é uma função de ka e do potencial zeta.
A técnica de microeletroforese tem aplicação na medida de potenciais zeta de
sistemas modelo (como dispersões de látex de poliestireno) para testar a teoria de
estabilidade de coloides, de dispersões grosseiras (com suspensões e emulsões) para
determinar a sua estabilidade e, na identificação de grupos de cargas e outras
características de superfície de fármacos insolúveis em água e células, como as do
sangue e das bactérias.
Outros fenômenos eletrocinéticos. Os outros fenômenos eletrocinéticos são:
potencial de sedimentação (inverso da eletroforese, é o campo elétrico criado quando
partículas se sedimentam); o potencial de fluxo (é o campo elétrico criado quando se
promove o fluxo de líquido ao longo de uma superfície estacionária carregada; p.ex.,
um tubo de vidro ou um leito de pó compactado); e a eletro-osmose (oposto do
potencial de fluxo, é o movimento de líquido relativo a uma superfície estacionária
carregada; p.ex., um tubo de vidro, mediante um campo elétrico aplicado).
Estabilidade física dos sistemas coloidais
Em dispersões coloidais, ocorrem encontros frequentes entre as partículas devido ao
movimento browniano. Se essas colisões resultam em contato permanente das
partículas (coagulação), que levam eventualmente à destruição do sistema coloidal
conforme os grandes agregados formados sedimentam, ou em contato temporário
(floculação), ou se as partículas se repelem e permanecem livremente dispersas (um
sistema coloidal estável), isso depende das forças de interação entre as partículas.
Essas forças podem ser divididas em três grupos: forças elétricas de repulsão, forças
de atração e forças oriundas da solvatação. Compreendendo-se as duas primeiras,
explica-se a estabilidade de sistemas liofóbicos e todas as três forças devem ser
consideradas em uma discussão da estabilidade de dispersões liofílicas. Antes de se
considerar a interação entre essas forças, é necessário definir os termos agregação,
coagulação e floculação, conforme utilizados no estudo dos coloides.
Agregação é o termo geral que significa a reunião de partículas em grupos.
Coagulação significa que as partículas estão estreitamente agregadas e difíceis de se
redispersarem – um fenômeno mínimo primário da teoria DLVO de estabilidade
coloidal (ver seção a seguir). Na floculação, os agregados têm uma estrutura aberta, na
qual as partículas permanecem a uma pequena distância uma das outras. Isto pode ser
um fenômeno mínimo secundário (ver a teoria DLVO) ou uma consequência da
formação de pontes por um polímero ou polieletrólito, como explicado mais adiante
neste capítulo.
Antes da discussão sobre a estabilidade de dispersões coloidais, é feita uma
comparação das propriedades gerais de sóis liofóbicos e liofílicos na Tabela 5.2.

Tabela 5.2 Comparação das propriedades de sóis liofílicos e liofóbicos

Propriedade Liofóbico Liofílico

Efeito de Muito sensível a eletrólito adicionado, o que leva à agregação de Geralmente, as dispersões são estáveis na presença de
eletrólitos maneira irreversível. Depende de: (a) tipo e valência do contraíon eletrólitos. Podem ser precipitadas (“ salted out”) por altas
do eletrólito (p. ex.,com um sol negativamente carregado). La3+ > concentrações de eletrólitos muito solúveis. O efeito deve-
Ba2+ > Na+ (b) Concentração de eletrólito. A uma determinada se à dessolvatação das moléculas liofílicas e depende da
concentração, o sol passa do estado disperso ao estado agregado. tendência dos íons do eletrólito de tornarem-se hidratados.
Para os tipos de eletrólito em (a), as concentrações são cerca de As proteínas são mais sensíveis a eletrólitos nos seus pontos
10 −4, 10 −3, 10 −1 mol dm −3, respectivamente. Essas generalizações, isoelétricos. Os coloides liofílicos, quando precipitados,
(a) e (b), formam o que é conhecido como a regra de Schulze podem aparecer como gotículas amorfas conhecidas como
−Hardy coacervados

Estabilidade Controlada pela carga nas partículas Controlada pela carga e pela solvatação das partículas

Formação de Dispersões em geral de metais e cristais inorgânicos, entre outros, Geralmente proteínas e macromoléculas, entre outros, que
dispersão com elevada energia livre de superfície interfacial devida ao grande se dispersam espontaneamente em um solvente. A energia
aumento de área superficial na formação. Com um ΔG positivo de livre interfacial é baixa. Há um grande aumento na entropia
formação, a dispersão nunca se formará espontaneamente e é quando cadeias rígidas de um polímero no estado seco se
termodinamicamente instável. As partículas de sol permanecem desdobram em solução. A energia livre de formação é
dispersas devido à repulsão elétrica negativa, um sistema termodinamicamente estável
Viscosidade Sóis de baixa viscosidade, partículas não solvatadas e geralmente Geralmente alta. Em concentrações suficientemente altas
simétricas de fase dispersa, pode ser formado um gel. Partículas
solvatadas e geralmente assimétricas

Estabilidade de sistemas liofóbicos (teoria DLVO).


Considerando a interação entre duas partículas coloidais, Derjaguin e Landau e,
independentemente, Verwey e Oerbeek, nos anos 1940, produziram uma abordagem
quantitativa à estabilidade de sóis hidrofóbicos. Naquela que se tornou conhecida como
a teoria DLVO de estabilidade coloidal, eles presumiram que as únicas interações
envolvidas são a repulsão elétrica, VR, e a atração de van der Waals, VA, e que esses
parâmetros são aditivos. Portanto, a energia potencial total de interação VT (expressa
esquematicamente na curva mostrada na Fig. 5.4) é dada por:
VT = VA + VR
(5.23)

Fig. 5.4 • Curva esquemática da energia potencial total da interação, VT , em função da distância de separação, H,
entre duas partículas. VT = VR + VA.

Forças repulsivas entre as partículas. A repulsão entre as partículas ocorre devido ao


efeito osmótico produzido pelo aumento do número de espécies carregadas na
sobreposição das partes difusas da dupla camada elétrica. Não há equações simples
que possam ser definidas para as interações repulsivas; entretanto, pode ser mostrado
que a energia repulsiva que existe entre duas esferas de potencial de superfície igual,
porém pequeno, é dada por:

(5.24)

em que ε é a permissividade do líquido polar, a, o raio da partícula esférica de


potencial de superfície yo, κ é o parâmetro de comprimento recíproco de Debye-Hückel
e H, a distância entre as partículas. Uma estimativa do potencial de superfície pode ser
obtida das medidas de potencial zeta. Conforme pode ser observado, a energia de
repulsão é uma função exponencial da distância entre as partículas e tem um alcance da
ordem da espessura da dupla camada.
Forças atrativas entre as partículas. A energia de atração, VA, surge das forças de
atração universais de van der Waals, as chamadas forças de dispersão, para as quais a
maior contribuição são as atrações eletromagnéticas descritas por London. Para um
conjunto de moléculas, as forças de dispersão são aditivas, sendo que a somatória leva
a uma atração de longo alcance entre partículas coloidais. Como resultado do trabalho
de Boer e Hamaker, observa-se que a interação atrativa entre esferas de mesmo raio, a,
pode ser aproximada por:
VA = −Aa/12H
(5.25)

em que A é a constante de Hamaker para o material específico, derivada das forças de


dispersão de London. A Equação 5.25 mostra que a energia de atração varia com o
inverso da distância H entre partículas.
Energia potencial total de interação. A curva de energia potencial total de interação
VT em função da distância entre partículas, H (Fig. 5.4), mostra que a atração
predomina a pequenas distâncias; daí o mínimo primário bastante acentuado. A atração
a distâncias interparticulares grandes, que produz o mínimo secundário, ocorre porque
a redução da energia repulsiva com a distância é mais intensa do que aquela da energia
atrativa. A distâncias intermediárias, a repulsão da dupla camada pode predominar,
dando origem a um máximo primário na curva. Se este máximo é grande comparado
com a energia térmica κBT das partículas, o sistema coloidal deve ser estável, ou seja,
as partículas devem permanecer dispersas. Caso contrário, as partículas que interagem
alcançarão o mínimo de energia do mínimo primário e uma agregação irreversível, ou
seja, ocorre coagulação. Se o mínimo secundário é menor que κBT, as partículas não
agregarão, mas sempre repelirão mutuamente. No entanto, se ele for significativamente
maior do que o κBT, uma aglomeração fraca de partículas pode ser formada, a qual
pode ser facilmente redispersa por agitação, ou seja, ocorre floculação.
A profundidade do mínimo secundário depende do tamanho de partícula, e as
partículas devem ser de 1 mm de raio, ou maior, antes que a força atrativa seja grande o
suficiente para que ocorra floculação.
A altura da barreira de energia do máximo primário à coagulação depende da
magnitude de VR, que requer o yo e, portanto, o potencial zeta. Além disso, ela depende
da concentração de eletrólito via κ, o parâmetro de comprimento recíproco de Debye–
Hückel. A adição de eletrólito comprime a dupla camada e reduz o potencial zeta; isso
tem o efeito de reduzir o máximo primário e aprofundar o mínimo secundário (Fig. 5.5).
Este último significa que haverá um aumento da tendência para que as partículas
floculem no mínimo secundário, e este é o princípio da abordagem de floculação
controlada na formulação de suspensões farmacêuticas, descrita mais adiante. O
máximo primário também pode ser reduzido (e o mínimo secundário, aprofundado) pela
adição de substâncias, como os agentes tensoativos iônicos, que são especificamente
adsorvidos na camada de Stern. Neste caso, o yo é reduzido e, portanto, também o
potencial zeta; geralmente, a dupla camada não é comprimida.

Fig. 5.5 • Curvas esquemáticas de energia potencial total de interação, VT , em função da distância de separação, H,
mostrando o efeito da adição de eletrólito a um potencial superficial constante.

Estabilidade de sistemas liofílicos. As soluções de macromoléculas, sóis coloidais


liofílicos, são estabilizadas por uma combinação de interação de dupla camada elétrica
e solvatação e esses fatores estabilizantes devem ser suficientemente enfraquecidos
antes que a atração predomine e as partículas coloidais coagulem. Por exemplo, a
gelatina tem uma afinidade o suficiente forte pela água para ser solúvel mesmo no seu
pH isoelétrico, em que não há interação de dupla camada.
Os coloides hidrofílicos não são afetados por pequenas quantidades de eletrólito
adicionado que causariam a coagulação de sóis hidrofóbicos. Entretanto, quando a
concentração de eletrólito é alta, particularmente de um eletrólito cujos íons tornam-se
fortemente hidratados, o material coloidal perde sua água de solvatação para esses íons
e coagula, ou seja, ocorre um efeito de precipitação por sal (“salt out”).
A variação no grau de solvatação de diferentes coloides hidrofílicos afeta a
concentração de eletrólito solúvel necessária para produzir sua coagulação e sua
precipitação. Os componentes de uma mistura de coloides hidrofílicos podem, portanto,
ser separados por um processo de precipitação fracionada, que envolve a precipitação
por sal de vários componentes em diferentes concentrações de eletrólito. Essa técnica é
utilizada na purificação de antitoxinas.
Os coloides liofílicos podem se tornar liofóbicos pela adição de solventes como
acetona e álcool. As partículas tornam-se dessolvatadas e são então muito sensíveis à
precipitação pela adição de eletrólito.
Coacervação e microencapsulação. A coacervação é a separação de uma camada rica
em coloide de um sol liofílico como resultado da adição de outra substância. Esta
camada, presente na forma de um líquido amorfo, constitui o coacervado. A
coacervação simples pode ser induzida mediante um efeito de precipitação por sal pela
adição de eletrólito ou de um não solvente. A coacervação complexa ocorre quando
dois coloides liofílicos de cargas opostas são misturados, como a gelatina e a goma-
arábica. A gelatina, em um pH abaixo do seu ponto isoelétrico, é positivamente
carregada; a goma-arábica acima de cerca de pH 3 é negativamente carregada; a
combinação das soluções a um pH de cerca de 4 resulta na coacervação. Quaisquer
íons grandes de carga oposta, como os agentes tensoativos catiônicos (carregados
positivamente) e os corantes utilizados na coloração de misturas aquosas (carregados
negativamente), podem reagir de forma similar.
Se o coacervado é formado em uma suspensão agitada de um sólido insolúvel, o
material macromolecular recobrirá as partículas sólidas. As partículas revestidas
podem ser separadas e secadas e essa técnica forma a base de um método de
microencapsulação. Uma série de fármacos, como a aspirina, tem sido revestida dessa
maneira. O revestimento protege o fármaco do ataque químico e microcápsulas podem
ser administradas oralmente para prolongar a ação do medicamento.
Efeito da adição de material macromolecular a sóis coloidais liofóbicos.Quando
adicionadas em pequenas quantidades, várias moléculas de polieletrólitos e polímero
(coloides liofílicos) podem adsorver simultaneamente a duas partículas e serem longas
o suficiente para formar uma ponte através da barreira energética entre duas partículas.
Isso pode ocorrer mesmo com polímeros neutros quando as partículas liofóbicas
tiverem um potencial zeta alto (e forem consideradas, portanto, um sol estável). O
resultado é um floco estruturado (Fig. 5.6a).
Com polieletrólitos, nos quais as partículas e o polieletrólito têm o mesmo sinal, a
floculação pode frequentemente ocorrer quando íons divalentes e trivalentes são
adicionados ao sistema (Fig. 5.6b). Esses completam a “ponte” e apenas concentrações
muito baixas desses íons são necessárias. Utiliza-se essa propriedade de pequenas
quantidades de polieletrólitos e polímeros na remoção de material coloidal, resultante
de esgoto, na purificação de água.
Por outro lado, se forem adicionadas quantidades maiores de polímero, suficientes
para recobrir a superfície das partículas, então um sol liofóbico pode ser estabilizado
em vez da coagulação pela adição de eletrólito – a chamada estabilização estérica, ou
efeito coloidal protetor.

Fig. 5.6 • Diagrama dos flocos formados por (a) pontes de polímero e (b) pontes de polieletrólito na presença de íons
divalentes de carga oposta.

Estabilização estérica (ação coloidal protetora). Sabe-se de longa data que os


materiais poliméricos não iônicos, como as gomas, os agentes tensoativos não iônicos e
a metilcelulose adsorvidos à superfície da partícula, podem estabilizar um sol liofóbico
contra a coagulação, mesmo na ausência de um potencial zeta significativo. A
aproximação de duas partículas com camadas de polímero adsorvido resulta em uma
interação estérica quando as duas camadas se sobrepõem, levando à repulsão. Em
geral, as partículas não se aproximam umas das outras até mais do que cerca do dobro
da espessura da camada adsorvida e, portanto, a passagem para o mínimo primário é
inibida. Um termo adicional deve, portanto, ser incluído na energia potencial de
interação para o que é chamado de estabilização estérica, Vs:

VT = VA + VR + VS
(5.26)

Observa-se o efeito de VS sobre a energia potencial em função da distância entre as


partículas na Figura 5.7, a qual mostra que a repulsão é geralmente sentida em todas as
distâncias mais curtas, desde que o material polimérico adsorvido não se mova da
superfície da partícula.

Fig. 5.7 • Curvas esquemáticas de energia potencial total de interação em função da distância entre duas partículas,
mostrando o efeito do termo de estabilização estérica VS (a) na ausência de repulsão eletrostática. A linha sólida
representa VT = VA + VS; (b) na presença de repulsão eletrostática, a linha sólida representa VT = VR + VA + VS.

A repulsão estérica pode ser explicada quanto às mudanças de energia livre que
ocorrem quando duas partículas recobertas por polímero interagem. As mudanças de
energia livre, ∆G, entalpia, ∆H, e entropia, ΔS, estão relacionadas de acordo com:
∆G = ∆H − T∆S (5.27)

A Segunda Lei da Termodinâmica implica que um valor positivo de ∆G é necessário


para a estabilidade da dispersão; um valor negativo indica que as partículas se
agregaram.
Um valor positivo de ∆G pode ocorrer de várias maneiras, como quando tanto ∆H
quanto ∆S são negativos e T∆S > ∆H. Neste caso, o efeito da mudança de entropia se
opõe à agregação e supera o termo da entalpia; isso é chamado de estabilização
entrópica. A interpenetração e a compressão das cadeias de polímero diminuem a
entropia, já que essas cadeias se tornam mais ordenadas. Um processo como esse não é
espontâneo: deve ser despendido “trabalho” para interpenetrar e comprimir quaisquer
cadeias de polímero existentes entre as partículas coloidais. Esse trabalho é uma
reflexão da energia potencial repulsiva. A entalpia de mistura dessas cadeias de
polímero também será negativa. A estabilização por esses efeitos ocorre em dispersões
não aquosas.
Novamente, ocorre um ∆G positivo se tanto ∆H quanto ∆S forem positivos e T∆S <
∆H. Neste caso, a entalpia auxilia a estabilização e a entropia auxilia a agregação.
Consequentemente, denomina-se esse efeito de estabilização entálpica. Ele é comum
em dispersões aquosas, particularmente quando o polímero estabilizante tem cadeias de
polioxietileno. Essas cadeias são hidratadas na solução aquosa devido a ligações de
hidrogênio entre moléculas de água e os “oxigênios do éter” dos grupos óxido de
etileno. As moléculas de água tornaram-se, portanto, mais estruturadas e perderam
graus de liberdade. Quando ocorrem a interpenetração e a compressão das cadeias de
óxido de etileno, existe maior probabilidade de contato entre grupos de óxido de
etileno. Isso resulta na liberação de algumas moléculas de água que estavam ligadas
(Fig. 5.8). As moléculas de água liberadas são mais “independentes” do que as ligadas.
Para que isso ocorra, elas devem receber energia, obtida da absorção de calor, ou seja,
há uma mudança positiva de entalpia. Embora haja uma redução na entropia na zona de
interação, como na estabilização entrópica, isso é superado pelo aumento da entropia
configuracional das moléculas de água liberadas.
Fig. 5.8 • Estabilização entálpica. (a) Partículas com cadeias estabilizantes de polioxietileno e moléculas de água
associadas por ligações de hidrogênio. (b) As cadeias estabilizantes se sobrepõem; as moléculas de água são liberadas
→ + ΔH.

Géis
A maioria dos géis é formada por agregação de partículas de sóis coloidais; o sistema
sólido ou semissólido assim formado encontra-se interpenetrado por um líquido. As
partículas ligam-se umas às outras para formar uma rede entrelaçada, o que confere
rigidez à estrutura; a fase contínua é mantida dentro das malhas. Frequentemente, apenas
uma pequena porcentagem de fase dispersa é necessária para conferir rigidez; por
exemplo, 1% de ágar em água produz um gel firme. Um gel rico em líquido pode ser
chamado de geleia; se o líquido for removido e apenas a estrutura do gel permanecer,
isso é chamado de xerogel. Gelatina em folhas, lágrimas de goma-arábica e flocos de
goma adragante são xerogéis.

Tipos de gel
Geleificação de sóis liofóbicos
Os géis podem ser sóis liofóbicos floculados em que o gel pode ser considerado como
um flóculo contínuo (Fig. 5.9a). São exemplos os géis de hidróxido de alumínio e
hidróxido de magnésio.
As argilas, como a bentonita, o silicato de alumínio e o magnésio (Veegum®) e, até
certo ponto, o caulim, formam géis por floculação de um modo especial. Eles são
silicatos hidratados de alumínio (alumínio/magnésio), cuja estrutura dos cristais é tal
que elas existem como placas chatas. A parte chata ou a “face” da partícula carrega uma
carga negativa devido a átomos de O− e a borda da placa carrega uma carga positiva
em razão dos átomos de Al3+/Mg2+. Como resultado da atração eletrostática entre a face
e a borda de diferentes partículas, constrói-se uma estrutura de gel, formando o que é
conhecido como “floco em castelo de cartas” (Fig. 5.9b).

Fig. 5.9 • Estrutura do gel. (a) Sol floculado liofóbico (p. ex., hidróxido de alumínio). (b) Floco do tipo “castelo de
cartas” de argilas (p. ex. bentonita).

As forças que unem as partículas neste tipo de gel são relativamente fracas – forças
de van der Waals no mínimo secundário de floculação do hidróxido de alumínio e
atração eletrostática no caso das argilas. Por causa disso, esse tipo de gel apresenta o
fenômeno denominado tixotropia, uma transformação isotérmica não química gel-sol-
gel. Se um gel tixotrópico for cisalhado (por exemplo, por uma simples agitação), essas
ligações fracas são quebradas e um sol liofóbico é formado. Em repouso, as partículas
colidem, a floculação ocorre e o gel é reformado. A floculação em géis é a razão para
suas propriedades reológicas anômalas (Cap. 6). Esse fenômeno de tixotropia é
empregado na formulação de suspensões farmacêuticas, como a bentonita na loção de
calamina e na indústria de tintas.

Geleificação de sóis liofílicos


Os géis formados por sóis liofílicos podem ser divididos em dois grupos, dependendo
da natureza das ligações entre as cadeias da rede. Os géis do tipo I são sistemas
irreversíveis com uma rede tridimensional formada por ligações covalentes entre as
macromoléculas. São exemplos típicos desse tipo de gel as redes intumescidas
formadas pela polimerização de monômeros de polímeros solúveis em água na
presença de um agente reticulante. Por exemplo, o poli(2-hidroximetilmetacrilato)
[poli(HEMA)], reticulado com dimetacrilato de etilenoglicol [EGDMA], forma uma
estrutura tridimensional (Fig. 5.10), que se torna intumescida na água, mas não pode se
dissolver porque as ligações cruzadas são estáveis. Esses polímeros têm sido utilizados
na fabricação de implantes expansíveis que embebem fluidos corpóreos e intumescem
até um volume predeterminado. Implantados em estado desidratado, esses polímeros
intumescem até preencher uma cavidade corpórea ou dar forma aos tecidos
circundantes. Eles também são utilizados na fabricação de implantes para a liberação
prolongada de fármacos, como antibióticos, no ambiente próximo do implante.
Fig. 5.10 • Poli(HEMA): poli(2-hidroxietilmetacrilato) reticulado com dimetacrilato de etilenoglicol (EGDMA).

Os géis de tipo II são unidos por interações intermoleculares mais fracas do que as
ligações de hidrogênio. Esses géis são termorreversíveis; assim, ocorre uma transição
do sol para o gel tanto por aquecimento quanto por resfriamento. Soluções de álcool
polivinílico, por exemplo, gelificam sob resfriamento abaixo de certa temperatura,
chamada de ponto de gelificação. Por causa das suas propriedades geleificantes, os
álcoois polivinílicos são usados como “geleias” para a aplicação de fármacos na pele.
Com a aplicação, o gel seca rapidamente, deixando um filme plástico com o fármaco
em contato íntimo com a pele. Soluções aquosas concentradas de copolímeros em bloco
de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) de alta massa molecular,
disponíveis comercialmente na forma dos surfactantes Pluronic® ou Synperonic®, antes
géis sob aquecimento. Esses compostos são anfifílicos e muitos formam micelas com
um núcleo hidrofóbico consistindo nos blocos de poli(oxipropileno), cercado por uma
camada de cadeias hidrofílicas de poli(oxietileno). Excepcionalmente, a água é um
solvente pior para esses compostos em temperaturas mais elevadas e,
consequentemente, o aquecimento de uma solução com uma concentração acima da
concentração micelar crítica leva à formação de mais micelas. Se a solução for
suficientemente concentrada, a gelificação pode ocorrer conforme as micelas se
compactem tão proximamente ao ponto de impedir seu movimento (Fig. 5.11). A
gelificação é um processo reversível, com os géis retornando ao estado de sol com o
resfriamento.

Fig. 5.11 • Copolímeros em bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno). (a) Formação de micelas. (b)


Formação de uma fase de gel cúbica pela compactação de micelas.

Agentes tensoativos
Certos compostos, por causa da sua estrutura química, têm tendência a acumular-se na
fronteira entre duas fases (ver Capítulo 4 para mais informações sobre superfícies e
interfaces). Tais compostos são chamados de anfifílicos, agentes tensoativos ou
surfactantes. A adsorção às várias interfaces entre sólidos, líquidos e gases resulta em
mudanças na natureza da interface que são de considerável importância para a
Farmácia. Assim, reduzir a tensão interfacial entre fases oleosa e aquosa facilita a
formação de emulsões. A adsorção de surfactantes a partículas insolúveis possibilita
que essas partículas sejam dispersas na forma de uma suspensão. Sua adsorção a
superfícies sólidas permite que essas superfícies sejam mais facilmente molhadas e a
incorporação de compostos insolúveis no interior de micelas de surfactante pode levar
à produção de soluções límpidas.
Os compostos tensoativos são caracterizados por apresentarem duas regiões distintas
na sua estrutura química, uma hidrofílica (com afinidade pela água) e outra hidrofóbica
(de baixa afinidade pela água). A existência dessas duas regiões em uma molécula é
chamada de anfipatia e, por isso, as moléculas são comumente chamadas de moléculas
anfipáticas. Em geral, as porções hidrofóbicas são cadeias saturadas ou insaturadas de
hidrocarboneto ou, menos comumente, sistemas de anéis heterocíclicos ou aromáticos.
As regiões hidrofílicas podem ser aniônicas, catiônicas ou não iônicas. Os surfactantes
costumam ser classificados de acordo com a natureza do grupo hidrofílico. São
mostrados exemplos na Tabela 5.3.
Vários fármacos hidrossolúveis também são agentes tensoativos, sendo essa atividade
superficial uma consequência da sua natureza anfipática. As porções hidrofóbicas das
moléculas de fármaco são geralmente mais complexas do que aquelas dos agentes
tensoativos típicos, sendo compostas de sistemas de anéis aromáticos ou heterocíclicos.
São exemplos os tranquilizantes como a clorpromazina, que se baseiam no grande
sistema de anéis tricíclico da fenotiazina; os fármacos antidepressivos como a
imipramina, que também possuem sistemas de anéis tricíclicos; e os anti-histamínicos
como a difenidramina, que se baseiam em um grupo difenilmetano. Há outros exemplos
de fármacos tensoativos no livro de Attwood e Florence (1983).

Atividade superficial
A estrutura dual de moléculas anfipáticas é a única característica responsável pela
atividade superficial desses compostos. É uma consequência da sua adsorção à
interface solução–ar, o meio pelo qual a região hidrofóbica da molécula “escapa” do
ambiente aquoso hostil penetrando na fase vapor acima. De forma similar, a adsorção à
interface entre a água e um líquido não aquoso imiscível ocorre de modo que grupo
hidrofóbico está em solução na fase não aquosa, deixando o grupo hidrofílico em
contato com a solução aquosa.
Conforme discutido no Capítulo 4, as moléculas na superfície de um líquido não estão
completamente cercadas por outras semelhantes, como na maior parte do líquido. Como
resultado, há uma força de atração para o interior do líquido exercida sobre uma
molécula na superfície das moléculas na massa da solução. Isso resulta em uma
tendência para que a superfície se contraia. A contração da superfície é espontânea; ou
seja, acompanhada de uma redução na energia livre. A superfície contraída representa,
assim, um estado de energia livre mínima e qualquer tentativa de expandir a superfície
deve envolver um aumento da energia livre. A tensão superficial é uma medida do
poder de contração da superfície. As moléculas tensoativas em solução aquosa
orientam-se na superfície de modo que o grupo hidrofóbico seja removido da fase
aquosa e, portanto, alcançam um estado de energia livre mínimo. Como resultado,
algumas das moléculas de água na superfície são substituídas por grupos não polares.
As forças atrativas entre esses grupos e as moléculas de água, ou entre os próprios
grupos, são menores do que aquelas existentes entre moléculas de água. O poder de
contração da superfície é, consequentemente, reduzido e também, portanto, a tensão
superficial.
Há um desequilíbrio similar de forças atrativas na interface entre dois líquidos
imiscíveis. Geralmente, o valor da tensão interfacial é entre aqueles das tensões
superficiais dos dois líquidos envolvidos, exceto quando existe uma interação entre
eles. A intrusão de moléculas de tensoativo na interface entre os dois líquidos
imiscíveis leva a uma redução da tensão interfacial, em alguns casos a um nível tão
baixo que ocorre emulsificação espontânea dos dois líquidos.

Formação de micelas
A tensão superficial de uma solução de surfactante diminui progressivamente com o
aumento da concentração, conforme mais moléculas de surfactante penetram a
superfície ou a camada interfacial. Entretanto, a uma certa concentração, essa camada
se torna saturada e uma forma alternativa de proteger o grupo hidrofóbico do
surfactante do ambiente aquoso ocorre pela formação de agregados (geralmente
esféricos) de dimensões coloidais, chamados micelas. As cadeias hidrofóbicas formam
o núcleo da micela e são protegidas do ambiente aquoso pela camada circundante
composta pelos grupos hidrofílicos que servem para manter a solubilidade em água.
A concentração na qual as micelas são inicialmente formadas em solução é chamada
de concentração micelar crítica ou CMC. Esse início da formação de micelas pode ser
detectado por uma série de técnicas experimentais. Quando propriedades físicas como
tensão superficial, condutividade, pressão osmótica, solubilidade e intensidade de
dispersão de luz são representadas em um gráfico em função da concentração (Fig.
5.12), ocorre uma mudança da inclinação na CMC e essas técnicas podem ser usadas
para medir o seu valor. A CMC diminui com o aumento do comprimento das cadeias de
hidrocarboneto. Para os surfactantes não iônicos, que são tipicamente compostos de
uma cadeia de hidrocarboneto e uma cadeia de oxietileno (Tabela 5.3), um aumento do
comprimento da cadeia hidrofílica de oxietileno causa uma elevação da CMC. A adição
de eletrólitos a surfactantes iônicos reduz a CMC e aumenta o tamanho das micelas. O
efeito é explicado simplesmente em termos de uma redução na magnitude das forças de
repulsão entre os grupos carregados “da cabeça” de tensoativo na micela. Isso
possibilita que as micelas cresçam e reduzam o trabalho necessário para sua formação.
Fig. 5.12 • Propriedades de soluções de um surfactante iônico em função da concentração, c. (A) Pressão osmótica
(em função de c); (B) solubilidade de um solubilizado insolúvel em água (em função de c); (C) intensidade da luz
dispersa pela solução (em função de c); (D) tensão superficial (em função de log c); e (E) condutividade molar (em
função de ).

A razão principal para a formação de micelas é a obtenção de um estado de energia


livre mínima. A mudança de energia livre, ∆G, de um sistema depende das mudanças
tanto de entropia, S, quanto de entalpia, H, que são relacionadas pela expressão ∆G =
∆H-T∆S (como já discutido, Equação 5.27). Para um sistema micelar em temperaturas
normais, o termo entropia é de longe o mais importante para determinar as mudanças de
energia livre (o T∆S constitui, aproximadamente, 90–95% do valor de ∆G). A
explicação mais aceita para a variação de entropia está relacionada com a estrutura da
água. A água possui um grau relativamente alto de estrutura devido às ligações de
hidrogênio entre moléculas adjacentes. Se um soluto iônico ou fortemente polar é
adicionado à água, ele romperá essa estrutura, mas as moléculas de soluto podem
formar ligações de hidrogênio com as moléculas de água, que compensam muito mais
que pela ruptura ou distorção das ligações existentes na água pura. Os materiais iônicos
e polares, portanto, tendem a ser facilmente solúveis em água. Nenhuma compensação
desse tipo ocorre com grupos apolares e, por essa razão, resiste-se à sua solubilização
em água, com as moléculas desta formando aglomerados estruturados adicionais ao
redor da região não polar. Esse aumento na estrutura das moléculas de água ao redor
dos grupos hidrofóbicos leva a uma grande variação negativa de entropia. Para
contrabalancear isso e alcançar um estado de energia livre mínima, os grupos
hidrofóbicos tendem a se retirar da fase aquosa, seja por se orientarem na interface com
a cadeia de hidrocarboneto para longe da fase aquosa, seja por autoassociação em
micelas.
Essa tendência de os materiais hidrofóbicos serem removidos da água, pela forte
atração das moléculas desta umas pelas outras e não pelo soluto hidrofóbico, é
chamada de ligação hidrofóbica. Porém, como não há de fato nenhuma ligação entre os
grupos hidrofóbicos, o fenômeno é mais bem descrito como o efeito hidrofóbico.
Quando os grupos apolares se aproximam um dos outros até que estejam em contato, há
uma redução no número total de moléculas de água em contato com grupos apolares.
Desse modo, a formação da ligação hidrofóbica é equivalente à remoção parcial de
hidrocarboneto de um ambiente aquoso e a consequente perda da estrutura similar ao
gelo, que sempre circunda as moléculas hidrofóbicas. O aumento de entropia e redução
de energia livre que acompanha a perda de estrutura faz com que a formação de
ligações hidrofóbicas seja um processo energeticamente favorável. Outra explicação
para a redução de energia livre enfatiza o aumento da liberdade interna das cadeias de
hidrocarboneto que ocorre quando essas cadeias são transferidas do ambiente aquoso,
onde seu movimento é restringido pelas moléculas de água ligadas por hidrogênio, para
o interior da micela. Tem sido sugerido que o aumento da mobilidade das cadeias de
hidrocarboneto e, claro, sua atração mútua, constituem o fator hidrofóbico principal na
micelização.
Convém enfatizar que as micelas estão em equilíbrio dinâmico com as moléculas
monoméricas em solução, continuamente se rompendo e reformando. Esse é o fator que
distingue as micelas de outras partículas coloidais e a razão pela qual elas são
chamadas de coloides de associação. A concentração de monômeros de surfactante em
equilíbrio com as micelas permanece aproximadamente constante no valor da CMC
quando a concentração da solução é aumentada além do CMC, ou seja, o surfactante
adicionado irá integralmente formar micelas.
Uma micela típica é uma estrutura esférica ou quase esférica, composta de cerca de
50–100 moléculas de surfactante. O raio da micela será ligeiramente menor do que a
cadeia de hidrocarboneto estendida (aproximadamente 2,5 nm), com o núcleo interior
da micela tendo as propriedades de um hidrocarboneto líquido. Para micelas iônicas,
cerca de 70–80% dos contraíons serão atraídos para próximo da micela, o que reduz
sua carga total. A camada compacta ao redor do núcleo de uma micela iônica, que
contém os grupos “cabeça” e os contraíons ligados, é chamada de camada de Stern
(Fig. 5.13a). A superfície externa da camada de Stern é a superfície de cisalhamento da
micela. O núcleo e a camada de Stern juntos constituem o que é conhecido como
“micela cinética”. Ao redor da camada de Stern, está uma camada difusa chamada de
dupla camada elétrica de Gouy–Chapman, que contém os contraíons restantes
necessários para neutralizar a carga na micela cinética. A espessura da dupla camada
depende da força iônica da solução e é bastante comprimida na presença de eletrólito.
As micelas não iônicas têm um núcleo hidrofóbico cercado por uma camada de cadeias
de oxietileno, geralmente denominada camada paliçada (Fig. 5.13b). Assim como as
moléculas de água que estabelecem ligações de hidrogênio com as cadeias de
oxietileno, essa camada também é capaz de aprisionar mecanicamente um número
considerável de moléculas de água. Micelas de surfactantes não iônicos tendem, assim,
a ser altamente hidratadas. A superfície externa da camada paliçada forma a superfície
de cisalhamento; ou seja, as moléculas de hidratação formam parte da micela cinética.
Fig. 5.13 • Representação esquemática de (a) uma secção transversal parcial de uma micela aniônica e (b) uma
micela nãoiônica.

Solubilização
Conforme delineado anteriormente, o núcleo interno de uma micela pode ser
considerado como possuidor das propriedades de um hidrocarboneto líquido e é,
portanto, capaz de dissolver materiais que sejam solúveis nesses líquidos. Esse
processo, no qual substâncias insolúveis ou parcialmente solúveis em água são
colocadas em solução aquosa pela incorporação em micelas, é denominado
solubilização. O sítio de solubilização dentro da micela é estreitamente relacionado à
natureza química do solubilizado. É geralmente aceito que solubilizados apolares
(hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo) são dissolvidos no núcleo de hidrocarboneto
(Fig. 5.14a). Compostos insolúveis em água contendo grupos polares são orientados
com o grupo polar na superfície da micela iônica entre os grupos micelares “cabeça”
carregados e o grupo hidrofóbico encaixado no interior do núcleo de hidrocarboneto da
micela (Fig. 5.14b). Solubilizados fracamente polares sem uma estrutura distintamente
anfipática particionam-se entre a superfície da micela e o núcleo (Fig. 5.14c). A
solubilização em surfactantes polioxietilados não iônicos também pode ocorrer na
camada de polioxietileno (camada paliçada) que circunda o núcleo (Fig. 5.14d); assim,
o ácido p-hidroxibenzoico é solubilizado inteiramente associado, nessa região, aos
grupamentos de óxido de etileno, por ligações de hidrogênio, enquanto ésteres como os
parabenos estão localizados na junção entre a camada externa e o núcleo.
Fig. 5.14 • Representação esquemática de sítios de solubilização em micelas iônicas e não iônicas. (a) solubilizado
apolar; (b) solubilizado anfipático; (c) solubilizado fracamente polar; e (d) solubilizado polar na camada de
polioxietileno de uma micela não iônica.

A quantidade máxima de solubilizado que pode ser incorporada a um determinado


sistema a uma concentração fixa é denominada concentração aditiva máxima (MAC).
O método mais simples para determinar a MAC é preparar uma série de frascos
contendo soluções de surfactante de concentrações conhecidas. Adicionam-se
concentrações crescentes de solubilizado, selam-se e agitam-se os frascos até que as
condições de equilíbrio sejam estabelecidas. A concentração máxima de solubilizado
que forma uma solução límpida pode ser determinada por inspeção visual ou por
medições de turbidez das soluções. Os dados de solubilidade são expressos como uma
curva de solubilidade em função da concentração ou como diagramas de fase. Os
últimos são preferíveis, uma vez que um diagrama de fase de três componentes
descreve completamente o efeito da variação de todos os três componentes do sistema,
ou seja, o solubilizado, o solubilizante e o solvente.
Aplicações farmacêuticas da solubilização
Vários fármacos insolúveis são formulados usando-se o princípio da solubilização.
Alguns deles são considerados aqui.
Compostos fenólicos como o cresol, o clorocresol, o cloroxilenol e o timol costumam
ser solubilizados com sabão para formar soluções límpidas que são amplamente usadas
para desinfecção. As soluções farmacopeicas de cloroxilenol, por exemplo, contêm 5%
v/v de cloroxilenol com terpineol em uma solução alcoólica de sabão.
Os surfactantes não iônicos podem ser usados para solubilizar o iodo; esses sistemas
iodo-surfactantes (conhecidos como iodóforos) são mais estáveis do que os sistemas
iodo–iodeto. Eles são preferíveis na esterilização de instrumentos, já que o perigo de
haver corrosão é reduzido. A perda de iodo por sublimação de soluções de iodóforo é
significativamente menor do que de soluções simples de iodo. Também há evidências
da habilidade da solução de iodóforo de penetrar folículos pilosos na pele, o que
aumenta sua atividade.
A baixa solubilidade dos esteroides em água representa um problema na sua
formulação para uso oftálmico. Como é necessário que essas formulações sejam
opticamente límpidas, não é possível usar soluções oleosas ou suspensões, e há vários
exemplos do uso de surfactantes não iônicos como forma de produzir soluções límpidas
que sejam estáveis para esterilização. Na maior parte das formulações, a solubilização
é efetuada com o uso de polissorbatos ou ésteres de polioxietileno sorbitano de ácidos
graxos.
Os polissorbatos não iônicos também têm sido usados na preparação de injeções
aquosas de vitaminas A, D, E e K insolúveis em água. Embora a solubilização seja um
excelente meio de produzir uma solução aquosa de um fármaco insolúvel em água, vale
lembrar que ela pode muito bem ter efeitos sobre a atividade e a absorção
característica do fármaco. De modo geral, pode-se dizer que baixas concentrações de
agentes tensoativos aumentam a absorção, possivelmente devido ao maior contato do
fármaco com a membrana de absorção, enquanto concentrações acima da CMC ou não
produzem efeito adicional ou causam decréscimo da absorção. No último caso, o
fármaco pode ser retido dentro das micelas, de modo que concentração disponível para
absorção é reduzida. Para uma análise mais ampla deste tópico, pode-se consultar a
revisão de Attwood e Florence (1983).

Solubilização e estabilidade de fármacos


Demonstrou-se que a solubilização tem um efeito modificador sobre a taxa de hidrólise
de fármacos. Os compostos não polares solubilizados no fundo do núcleo de
hidrocarboneto de uma micela são provavelmente mais bem protegidos contra o ataque
por espécies hidrolisantes do que os compostos mais polares localizados mais
próximos da superfície micelar. Por exemplo, a hidrólise alcalina da benzocaína e da
homatropina é retardada na presença de vários surfactantes não iônicos. A benzocaína,
por ser menos polar, demonstra um maior aumento de estabilidade quando comparada
com a homatropina, por causa de sua penetração mais profunda na micela. Um fator
importante ao considerar a decomposição de um fármaco localizado próximo à
superfície micelar é a natureza iônica do agente tensoativo. Para a hidrólise catalisada
por bases, as micelas aniônicas devem oferecer proteção reforçada, devido à repulsão
do grupo OH− atacando. Para as micelas catiônicas, deve haver o efeito oposto.
Embora esse padrão tenha sido observado, a proteção aumentada por micelas
catiônicas também ocorre. Isso sugere que, nesses casos, os grupos de “cabeça” polares
carregados positivamente prendem os grupos OH− e, assim, impedem sua penetração
dentro da micela.
Também foi observada proteção contra a degradação oxidativa em sistemas
solubilizados.
Conforme indicado anteriormente, os fármacos podem ser tensoativos. Esses
fármacos formam micelas e essa autoassociação é observada em alguns casos para
aumentar a estabilidade do fármaco. Portanto, as soluções micelares de penicilina G
são descritas como sendo 2,5 vezes mais estáveis do que as soluções monoméricas sob
condições de pH e força iônica constantes.

Detergência
A detergência é um processo complexo no qual são usados surfactantes para a remoção
de material estranho de superfícies sólidas, como a sujeira de roupas, ou para a limpeza
de superfícies corporais. O processo pode envolver várias das ações características de
surfactantes específicos. Assim, o surfactante deve ter boas características de
molhabilidade, para que o detergente possa entrar em contato íntimo com a superfície a
ser limpa. O detergente deve ter a habilidade de remover a sujeira para a massa de
líquido; as tensões interfaciais sujeira/água e sólido/água são reduzidas e, assim, a
partícula de sujeira é facilmente retirada. Uma vez removida, o surfactante pode ser
adsorvido à superfície da partícula, criando barreiras de carga e hidratação que
previnem a deposição. Se a sujeira for oleosa, ela pode ser emulsionada ou
solubilizada.

Sistemas de dispersão grosseira

Suspensões
Uma suspensão farmacêutica é uma dispersão grosseira na qual partículas insolúveis,
em geral maiores que 1 mm de diâmetro, são dispersas em um meio líquido,
normalmente aquoso.
Uma suspensão aquosa é um sistema de formulação útil para a administração de
fármacos insolúveis ou pouco solúveis. A grande área superficial do fármaco disperso
garante uma alta disponibilidade para dissolução e, portanto, absorção. As suspensões
aquosas também podem ser de uso parenteral e oftálmico e oferecer uma forma
adequada para a aplicação de materiais dermatológicos à pele. As suspensões são
utilizadas de modo semelhante na prática veterinária e um campo estreitamente
associado é o de controle de pragas. Os pesticidas são frequentemente apresentados
como suspensões para uso como fungicidas, inseticidas, ascaricidas e herbicidas.
Uma suspensão aceitável apresenta certas qualidades desejáveis, entre as quais estão
as seguintes: o material suspenso não deve decantar muito rapidamente; as partículas
que decantarem para o fundo do recipiente não devem formar uma massa rígida, mas
serem facilmente dispersas em uma mistura uniforme quando o recipiente for agitado; e
a suspensão não deve ser excessivamente viscosa para escorrer livremente pelo
orifício do frasco ou fluir através da agulha da seringa.
Pode-se definir estabilidade física de uma suspensão farmacêutica como a condição
na qual as partículas não se agregam e na qual elas permanecem uniformemente
distribuídas através da dispersão. Já que essa situação ideal é raramente conseguida,
convém acrescentar que, se as partículas de fato decantam, elas devem ser facilmente
ressuspendidas por uma quantidade moderada de agitação.
A principal diferença entre uma suspensão farmacêutica e uma dispersão coloidal é o
tamanho das partículas dispersas, com as partículas relativamente maiores de uma
suspensão mais suscetíveis à sedimentação devido às forças gravitacionais. Fora isso,
as suspensões apresentam a maioria das propriedades dos sistemas coloidais.
Recomenda-se que o leitor consulte o Capítulo 26 para conferir a descrição da
formulação das suspensões.

Floculação controlada
Uma suspensão na qual todas as partículas permanecessem discretas seria, nos termos
da teoria DLVO, considerada estável. Entretanto, com suspensões farmacêuticas, nas
quais as partículas sólidas são muito mais grosseiras, um sistema assim sofreria
sedimentação por causa do tamanho das partículas. As forças elétricas repulsivas entre
as partículas possibilitam que elas passem umas pelas outras para formar um arranjo
compactado no fundo do recipiente, com as partículas menores preenchendo os espaços
entre as maiores. O líquido sobrenadante pode permanecer turvo após a sedimentação,
devido à presença de partículas coloidais que continuarão dispersas. Aquelas
partículas nas partes mais baixas do sedimento são gradualmente comprimidas juntas
pelo peso daquelas acima. A barreira repulsiva é, portanto, superada. Isso possibilita
que as partículas se empacotem de forma compacta. A ligação física levando à
formação de “bolo” ou “argila” pode então ocorrer devido à formação de pontes entre
as partículas, resultante do crescimento de cristais e efeitos de hidratação, sendo que
forças maiores do que a agitação costumam ser necessárias para dispersar o sedimento.
Assim, a coagulação no mínimo primário, resultante de uma redução no potencial zeta a
um ponto onde as forças atrativas predominam, produz massas compactas grosseiras
com uma aparência “coalhada”, que podem não ser facilmente dispersas.
Por outro lado, as partículas floculadas no mínimo secundário formam uma estrutura
frouxamente associada, chamada de floculado ou floco. Uma suspensão com partículas
nesse estado é dita floculada. Embora a sedimentação de suspensões floculadas seja
relativamente rápida, obtém-se um sedimento pouco compactado, de grande volume, no
qual os flocos mantêm sua estrutura e as partículas são facilmente ressuspendidas. O
líquido sobrenadante é límpido, pois as partículas coloidais estão retidas dentro dos
flocos e sedimentam com eles. A floculação no mínimo secundário é, portanto, um
estado desejável para uma suspensão farmacêutica.
Partículas maiores do que 1 mm de raio apresentam um mínimo secundário profundo o
bastante para que ocorra floculação, a não ser que sejam altamente carregadas, pois a
força atrativa entre as partículas, VA, depende do tamanho da partícula. Outros fatores
que contribuem para a floculação no mínimo secundário são a forma (partículas
assimétricas, especialmente aquelas que são alongadas, sendo mais satisfatórias do que
as esféricas) e a concentração. A taxa de floculação depende do número de partículas
presente, de modo que, quanto maior o número de partículas, mais colisões haverá e
mais provável será a floculação. Entretanto, pode ser necessário, assim como para as
partículas altamente carregadas, controlar a profundidade do mínimo secundário para
induzir um estado de floculação satisfatório. Isso pode ser obtido pela adição de
eletrólitos ou agentes tensoativos iônicos, que reduzem o potencial zeta e, portanto, VR,
resultando no deslocamento de toda a curva DLVO para fornecer um mínimo secundário
satisfatório, como indicado na Figura 5.5. A produção de um mínimo secundário
satisfatório, que leva à formação de flocos deste modo, é denominada floculação
controlada.
Um parâmetro conveniente para avaliar uma suspensão é a razão de volume de
sedimentação, F, definida como a razão entre o volume decantado final Vu e o volume
original Vo:

F = Vu/Vo
(5.28)
A razão F fornece uma medida do estado agregado-defloculado de uma suspensão e
pode ser utilmente representada graficamente, junto com o potencial zeta medido, em
função da concentração de aditivo. Isso possibilita que uma avaliação do estado da
dispersão seja feita nos termos da teoria DLVO. O surgimento do sobrenadante líquido
deve ser notado e a redispersibilidade das suspensões, avaliada.
Deve ressaltar-se que, ao usar a abordagem de floculação controlada para a
formulação de suspensão, é importante trabalhar em uma faixa de pH constante, ou
estreita, pois a magnitude da carga sobre a partícula de fármaco pode variar
intensamente com o pH.
Outros aditivos, como os agentes flavorizantes, também podem afetar a carga da
partícula.

Estabilização estérica de suspensões


Conforme descrito anteriormente neste capítulo, as partículas coloidais podem ser
estabilizadas contra a coagulação na ausência de carga nas partículas pelo uso de
material polimérico não iônico – o conceito de estabilização estérica ou ação coloidal
protetora. Esse conceito pode ser aplicado às suspensões farmacêuticas, em que gomas
naturais, como adragante, e materiais sintéticos, como surfactantes não iônicos e
polímeros de celulose, podem ser utilizados para produzir suspensões satisfatórias.
Esses materiais podem aumentar a viscosidade do veículo aquoso e, portanto, reduzir a
taxa de sedimentação das partículas, mas eles também formarão camadas adsorvidas ao
redor das partículas, de modo que a aproximação das suas superfícies e a agregação
para o estado coagulado são inibidas.
Forças repulsivas originam-se conforme as camadas adsorvidas se interpenetram e,
conforme explicado anteriormente, essas têm um componente entálpico devido à
liberação de água de solvatação das cadeias poliméricas e um componente entrópico
devido à restrição de movimento. Como resultado, as partículas geralmente não se
aproximarão umas das outras até uma distância inferior ao dobro da espessura da
camada adsorvida.
No entanto, conforme indicado antes na discussão sobre a floculação controlada, do
ponto de vista farmacêutico, um sistema agregado facilmente dispersível é desejável.
Para produzir esse estado, necessita-se de um equilíbrio entre forças atrativas e
repulsivas. Isso não é conseguido com todos os materiais poliméricos e os equivalentes
a sistemas defloculados ou em bolo podem ser produzidos. O equilíbrio de forças
parece depender tanto da espessura quanto da concentração do polímero na camada
adsorvida. Esses parâmetros determinam a constante de Hamaker e, assim, a força
atrativa, que deve ser grande o suficiente para causar agregação das partículas
comparável à floculação. A força repulsiva estérica, que depende da concentração e do
grau de solvatação das cadeias poliméricas, deve ser de magnitude suficiente para
prevenir a aproximação de partículas não revestidas, mas baixa o suficiente para que a
força atrativa seja dominante, levando à agregação a cerca do dobro da espessura da
camada adsorvida. Verificou-se, por exemplo, que as camadas adsorvidas de certos
copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno produzem sistemas
floculados satisfatórios, enquanto vários nonilfeniletoxilados não fazem isso. Para
ambos os tipos de surfactantes, as porções moleculares que produzem repulsão estérica
são as cadeias de óxido de etileno hidratadas, mas a concentração desses nas camadas
adsorvidas varia, fornecendo os resultados indicados anteriormente.

Problemas de molhabilidade
Um dos problemas encontrados na dispersão de materiais sólidos em água é que o pó
pode não ser facilmente molhável (Cap. 4). Isso pode ser devido ao ar retido ou ao fato
de que a superfície sólida é hidrofóbica. A molhabilidade de um pó pode ser descrita
em termos do ângulo de contato, θ, que o pó forma com a superfície do líquido. Isso é
descrito por:
γLV cosθ = gSV − gSL
(como em 4.1)

ou
gSV = gSL + γLV cosq

ou

(5.29)

em que γSV, γSL e γLV são as respectivas tensões interfaciais.


Para que um líquido molhe completamente um pó, deve haver uma redução da energia
livre superficial como resultado do processo de imersão. Uma vez que a partícula seja
submersa no líquido, o processo de molhagem por espalhamento torna-se importante.
Na maioria dos casos em que a água está envolvida, a redução do ângulo de contato só
pode ser conseguida pela redução da magnitude de γLV e γSL pelo uso de um agente
molhante. Os agentes molhantes são surfactantes que não apenas reduzem γLV, mas
também adsorvem à superfície de um pó, diminuindo a γLV. Esses efeitos reduzem o
ângulo de contato e melhoram a dispersibilidade do pó.
Podem ocorrer problemas por causa do acúmulo de uma camada aderente de
partículas em suspensão nas paredes do recipiente, pouco acima da linha líquida que
surge quando as paredes são repetidamente molhadas pela suspensão. Essa camada
subsequentemente seca para formar uma crosta rígida e espessa. Os surfactantes
reduzem essa adsorção revestindo tanto o recipiente quanto as superfícies das
partículas de modo que elas se repilam, diminuindo a adsorção.

Propriedades reológicas das suspensões


As suspensões floculadas tendem a exibir fluxo plástico ou pseudoplástico, dependendo
da concentração, enquanto as dispersões defloculadas concentradas tendem a ser
dilatantes (Cap. 6). Isso significa que a viscosidade aparente das suspensões floculadas
é relativamente alta quando a tensão de cisalhamento aplicado é baixa, mas ela se reduz
conforme a tensão aplicada aumenta e as forças atrativas que produzem floculação são
superadas. Do contrário, a viscosidade aparente de uma suspensão defloculada
concentrada é baixa sob baixas tensões de cisalhamento, mas aumenta conforme a
tensão aplicada aumenta. Esse efeito deve-se à repulsão elétrica que ocorre quando
partículas carregadas são forçadas a aproximar-se (veja o gráfico DLVO da energia
potencial de interação entre partículas; Fig. 5.4), fazendo com que elas se rebatam,
criem vazios nos quais o líquido flui e deixem outras partes da dispersão secas. Além
de problemas reológicos associados à carga da partícula, o comportamento de
sedimentação também é, claro, influenciado pelas propriedades reológicas da fase
líquida contínua.

Emulsões
Uma emulsão é um sistema que consiste em duas fases líquidas imiscíveis, uma delas
dispersa pela outra na forma de gotículas finas. Um terceiro componente, o agente
emulsificante, é necessário para estabilizar a emulsão.
A fase que está presente como gotículas finas é chamada de fase dispersa e a fase na
qual as gotículas estão suspensas é a fase contínua. A maioria das emulsões terá
gotículas com diâmetros de 0,1–100 mm e é composta por sistemas inerentemente
estáveis; glóbulos menores exibem comportamento coloidal e têm a estabilidade de uma
dispersão coloidal hidrofóbica.
Geralmente, as emulsões farmacêuticas consistem em água e um óleo. Dois principais
tipos de emulsão podem existir, óleo em água (O/A) e água em óleo (A/O), dependendo
se a fase contínua é aquosa ou oleosa. Podem existir sistemas de emulsão mais
complicados; por exemplo, uma gotícula de óleo revestindo uma gotícula de água pode
ser suspensa em água para formar uma emulsão água em óleo em água (A/O/A). Tais
sistemas e seus homólogos O/A/O são denominados emulsões múltiplas e são de
interesse como veículos de liberação e ação retardada de fármacos.
As aplicações farmacêuticas das emulsões como forma farmacêutica são discutidas no
Capítulo 27. Tradicionalmente, as emulsões têm sido utilizadas para processar
substâncias oleosas, como o óleo de rícino, em uma forma mais palatável. É possível
formular conjuntamente medicamentos solúveis em óleo e solúveis em água em
emulsões e os fármacos podem ser mais facilmente absorvidos devido à condição
finamente dividida das substâncias emulsionadas.
Várias bases utilizadas para preparações tópicas são emulsões, as miscíveis em água
sendo do tipo O/A e as oleosas sendo A/O. A administração de óleos e gorduras por
infusão intravenosa, como parte de um programa de nutrição parenteral total, tornou-se
possível pelo uso de agentes emulsificantes atóxicos adequados, como a lecitina. Neste
caso, o controle do tamanho de partícula das gotículas de emulsão é de fundamental
importância na prevenção da formação de êmbolos.

Microemulsões
Ao contrário das emulsões grosseiras descritas anteriormente, as microemulsões são
sistemas homogêneos, sistemas transparentes termodinamicamente estáveis. Além
disso, elas se formam espontaneamente quando os componentes são misturados nas
razões corretas. Elas podem ser dispersões de óleo em água ou água em óleo, mas o
tamanho das gotículas é muito menor (5–140 nm) do que em emulsões grosseiras. São
sistemas essencialmente micelares intumescidos, mas, evidentemente, é difícil de
avaliar a distinção entre uma micela contendo óleo solubilizado e uma gotícula de óleo
cercada por uma camada interfacial, composta principalmente de surfactante.
Uma condição essencial para sua formação e sua estabilidade é que alcance uma
tensão interfacial muito baixa. Em geral, não se consegue o rebaixamento necessário da
tensão interfacial com um único surfactante e é necessário incluir na formulação um
segundo anfifílico, normalmente um álcool de comprimento de cadeia média. O segundo
anfifílico é chamado de cossurfactante.
Embora as microemulsões tenham muitas vantagens sobre as emulsões grosseiras,
particularmente sua transparência e sua estabilidade, elas requerem quantidades muito
maiores de surfactante para sua formulação, o que restringe a escolha de componentes
aceitáveis.

Teoria da estabilização de emulsões


Filmes interfaciais. Quando se agitam juntos dois líquidos imiscíveis, por exemplo,
parafina líquida e água, forma-se uma emulsão temporária. A subdivisão de uma das
fases em pequenos glóbulos resulta em um grande aumento na área superficial e,
portanto, energia livre interfacial do sistema. O sistema é, assim, termodinamicamente
instável, o que resulta, em primeiro lugar, na fase dispersa na forma de gotículas
esféricas (a forma de área superficial mínima para um dado volume) e, em segundo
lugar, na coalescência dessas gotículas, causando separação de fases, o estado de
energia livre superficial mínima.
A adsorção de um agente tensoativo à interface do glóbulo reduzirá a tensão
interfacial O/A, o processo de emulsificação será facilitado e a estabilidade pode ser
aumentada. Entretanto, se um agente tensoativo como o dodecilsulfato de sódio for
usado, a emulsão, em repouso durante um curto período de tempo, ainda se separará em
suas fases constituintes. Por outro lado, substâncias como a goma-arábica, que são
apenas ligeiramente tensoativas, produzem emulsões estáveis. A goma-arábica forma
um filme interfacial fortemente viscoso ao redor dos glóbulos e presume-se que as
características do filme interfacial são muito importantes ao considerar-se a
estabilidade das emulsões.
Num estudo pioneiro sobre estabilidade de emulsões, Schulman e Cockbain
mostraram que uma mistura de um álcool solúvel em óleo, como o colesterol e um
agente tensoativo como cetil (hexadecil) sulfato de sódio, era capaz de formar um filme
condensado complexo estável na interface óleo/água. Esse filme era de alta
viscosidade, suficientemente flexível para distorcer as gotículas, resistir à ruptura e
fornecer uma tensão interfacial inferior àquela produzida por qualquer componente
isoladamente. A emulsão produzida era estável e a carga resultante do cetilsulfato de
sódio contribuía para a estabilidade, conforme descrito para as dispersões coloidais
liofóbicas. Para a formação de complexos na interface, é necessária a “forma” correta
da molécula. Assim, Schulman e Cockbain descobriram que o cetilsulfato de sódio
estabilizava uma emulsão de parafina líquida quando o álcool elaídico (o isômero
trans) era o componente solúvel em óleo, mas não quando o isômero cis, o álcool
oleílico, era usado.
Na prática, os componentes solúveis em óleo e solúveis em água são dissolvidos nas
fases apropriadas e, quando da mistura das duas fases, o complexo é formado na
interface. Alternativamente, pode ser usada uma cera emulsificante, a qual consiste em
uma mescla dos dois componentes. A cera é dispersa na fase oleosa e a fase aquosa é
adicionada na mesma temperatura. Há exemplos dessas misturas na Tabela 5.4.

Tabela 5.4 Ceras emulsificantes

Produto Componente Componente


solúvel em óleo solúvel em água

Cera Álcool cetoestearílico Laurilsulfato (dodecilsulfato)


emulsificante de sódio
(aniônica)
Cera Álcool cetoestearílico Cetrimida (brometo de hexadecil-trimetilamônio)
emulsificante de cetrimida
(catiônica)

Cera Álcool cetoestearílico Cetomacrogol (éter polioxietilenomono-hexadecílico)


emulsificante de cetomacrogol

Esse princípio também é aplicável a agentes emulsificantes não iônicos. Por exemplo,
as misturas de monoleato de sorbitano e ésteres de polioxietileno-sorbitano (p. ex.,
polissorbato 80) têm boas propriedades emulsificantes. Os surfactantes não iônicos são
amplamente utilizados na produção de emulsões estáveis e têm a vantagem sobre os
surfactantes iônicos de serem menos tóxicos e menos sensíveis a variações de
eletrólitos e pH. Esses agentes emulsificantes não são carregados e não há força
elétrica repulsiva contribuindo para a estabilidade. É provável, porém, que essas
substâncias e a cera emulsificante de cetomacrogol inclusa na Tabela 5.4 estabilizam
estericamente as emulsões, conforme discutido para as suspensões.
Coloides hidrofílicos como estabilizantes de emulsão. Vários coloides hidrofílicos
são utilizados como agentes emulsificantes na ciência farmacêutica. É o caso das
proteínas (gelatina, caseína) e dos polissacarídeos (goma arábica, derivados de
celulose e alginatos). Esses materiais, que geralmente apresentam baixa atividade
superficial, adsorvem à interface óleo/água e formam multicamadas. Essas
multicamadas têm propriedades viscoelásticas, resistem à ruptura e presumivelmente
formam barreiras mecânicas à coalescência. Entretanto, algumas dessas substâncias têm
grupos químicos que sofrem ionização; por exemplo, a goma-arábica consiste em sais
de ácido arábico. As proteínas contêm tanto grupamentos amino quanto ácido
carboxílico, o que proporciona repulsão eletrostática como uma barreira adicional à
coalescência. A maioria dos derivados de celulose não é carregada. No entanto, há
evidências de estudos em suspensões sólidas de que essas substâncias estabilizam
estericamente e, provavelmente, há um efeito similar nas emulsões.
Partículas sólidas na estabilização de emulsões. As emulsões podem ser
estabilizadas por partículas sólidas finamente divididas se elas forem molhadas
preferencialmente por uma fase e se tiverem adesão suficiente umas às outras para que
formem um filme ao redor das gotículas dispersas.
As partículas sólidas permanecerão na interface enquanto um ângulo de contato
estável, θ, for formado entre a interface líquido/líquido e a superfície sólida. As
partículas também devem ser de massa suficientemente baixa para que as forças
gravitacionais não afetem o equilíbrio. Se o sólido é molhado preferencialmente por
uma das fases, então mais partículas podem ser acomodadas na interface se a interface
for convexa na direção daquela fase. Em outras palavras, o líquido cujo ângulo de
contato (medido por meio do líquido) for menor que 90° formará a fase contínua (Fig.
5.15). Os hidróxidos de alumínio e magnésio e argilas como a bentonita são
preferencialmente molhadas pela água e, portanto, estabilizam emulsões O/A, como as
emulsões de parafina líquida e hidróxido de magnésio. O negro de fumo (fuligem) e o
talco são mais facilmente molhados por óleos e estabilizam emulsões A/O.

Fig. 5.15 • Estabilização de emulsões usando partículas sólidas. (a) Molhabilidade preferencial do sólido pela água,
levando a uma emulsão O/A. (b) Molhabilidade preferencial do sólido pelo óleo, que leva a uma emulsão A/O.

Tipo de emulsão
Quando um óleo, a água e um agente emulsificante são agitados juntos, o que decide se
uma emulsão O/A ou A/O será produzida? Diversos processos simultâneos devem ser
considerados, como a formação de gotículas, a agregação e a coalescência das
gotículas, e a formação do filme interfacial. Com a agitação conjunta de óleo e água,
ambas as fases inicialmente formam gotículas. A fase que persiste na forma de gotícula
pelo tempo mais longo deverá tornar-se a fase dispersa e deverá ser cercada pela fase
contínua formada pelas gotículas mais rapidamente coalescentes. Os volumes das fases
e as tensões interfaciais determinarão o número relativo de gotículas produzidas e,
assim, a probabilidade de colisão, ou seja, quanto maior o número de gotículas, maior a
chance de colisão, de modo que a fase presente em maior quantidade se torne
finalmente na fase contínua. Entretanto, são comuns as emulsões contendo bem mais do
que 50% de fase dispersa.
Mais importante ainda é o filme interfacial produzido pela adsorção de emulsificador
à interface O/A. Esses filmes alteram significativamente as taxas de coalescência,
agindo como barreiras físicas e químicas à coalescência. Conforme indicado na seção
anterior, a barreira na superfície de uma gotícula de óleo pode originar-se de
grupamentos eletricamente carregados, produzindo repulsão entre gotículas que se
aproximam, ou por causa da repulsão estérica, de origem entálpica, de cadeias de
polímero hidratadas. Quanto maior o número de moléculas carregadas presentes, ou
maior o número de cadeias de polímero hidratadas na interface, maior será a tendência
a reduzir a coalescência de gotículas de óleo. Por outro lado, a barreira interfacial para
gotículas de água que se aproximam surge principalmente por causa das porções não
polares ou hidrocarboneto do filme interfacial. Quanto mais longo for o comprimento
da cadeia de hidrocarboneto e quanto maior for o número de moléculas presentes por
unidade de área do filme, maior é a tendência de as gotículas de água não sofrerem
coalescência. Assim, pode-se dizer de modo geral que é a dominância da característica
polar ou não polar do agente emulsificante que tem papel importante no tipo de emulsão
produzida.
Assim, parece que o tipo de emulsão formada, dependendo das características
polares/apolares do agente emulsificante, é uma função da solubilidade relativa do
agente emulsificante. A fase na qual ele é mais solúvel é a fase contínua. Essa é uma
afirmação denominada regra de Bancroft, uma observação empírica.
Os parágrafos precedentes ajudam a explicar por que agentes tensoativos carregados
como oleatos de sódio e potássio, que são altamente ionizados e possuem grupos
fortemente polares, favorecem emulsões O/A, enquanto sabões de cálcio e magnésio,
pouco dissociados, tendem a produzir emulsões A/O. Do mesmo modo, os ésteres de
sorbitano não iônicos favorecem emulsões A/O, enquanto as emulsões O/A são
produzidas pelos ésteres de polioxietileno-sorbitano, mais hidrofílicos.
Devido ao mecanismo estabilizante envolvido, os grupos polares são barreiras muito
mais eficazes à coalescência do que seus análogos apolares. Por isso, é possível
entender por que emulsões O/A podem ser produzidas com mais do que 50% de fase
dispersa, enquanto emulsões A/O são limitadas nesse aspecto e se invertem (mudam de
tipo) se a quantidade de água presente for significativa.
Equilíbrio hidrofílico–lipofílico. O princípio de uma barreira interfacial hidrofílica
favorecer emulsões O/A, enquanto uma barreira mais apolar favorece emulsões A/O, é
empregado no sistema de equilíbrio hidrofílico–lipofílico (EHL) para a avaliação de
surfactantes e agentes emulsificantes, o qual foi introduzido por Griffin. Neste, um
número EHL é atribuído a um agente emulsificante, que é característica da sua
polaridade relativa. Embora originalmente concebido para agentes emulsificantes não
iônicos com grupos hidrofílicos de polioxietileno, a partir daí ele foi aplicado com
graus variados de sucesso para outros grupos de surfactantes, tanto iônicos quanto não
iônicos.
Por meio desse sistema numérico, é estabelecida uma faixa de EHL de eficiência
ótima para cada classe de surfactante, como visto na Figura 5.16. Essa abordagem é
empírica, mas possibilita a comparação entre agentes emulsificantes de características
químicas diferentes.
Fig. 5.16 • Escala EHL mostrando a classificação da função surfactante.

Há várias fórmulas para o cálculo de valores de EHL para surfactantes não iônicos.
Podemos estimar os valores para polissorbatos (Tweens®) e ésteres de sorbitano
(Spans®) a partir de:
EHL = (E + P)/5 (5.30)

em que E é a porcentagem em massa de cadeias de oxietileno e P é a porcentagem em


massa de grupos álcool poli-ídricos (glicerol ou sorbitol) na molécula. Se o surfactante
contém apenas polioxietileno como grupo hidrofílico, então pode ser utilizada uma
forma mais simples da equação:
EHL = E/5 (5.31)

Além disso, podem-se calcular valores de EHL diretamente a partir da fórmula


química, usando números de grupos empiricamente determinados. A fórmula é, então:
EHL = 7 + Σ(números dos grupos hidrofílicos) − Σ(números dos grupos lipofílicos)
(5.32)

Os números de grupo de alguns grupos de ocorrência comum são dados na Tabela 5.5.
Finalmente, o EHL de ésteres de ácido graxo de álcool poli-ídrico, como o
monoestearato de glicerila, pode ser obtido do índice de saponificação, S, do éster e do
número do ácido, A, do ácido graxo, usando:
EHL = 20(1 − S/A) (5.33)

Tabela 5.5 Contribuições de grupos para valores EHL

Grupo Contribuição

SO4Na +38,7

COOK +21,1

COONa +19,1

SO3Na +11,0

N (amina terciária) +9,4

Éster (anel sorbitano) +6,8

Éster (livre) +2,4

COOH +2,1

OH (livre) +1,9

–O– (éter) +1,3

OH (sorbitano) +0,5

CH, CH2 etc 0

OCH2CH2 +0,33

OCH(CH3)CH2 −0,15

(alquila) −0,475

CF2, CF3 −0,870

Também foi sugerido que certos agentes de emulsificantes de um dado valor EHL
parecem funcionar melhor com uma fase oleosa em particular e isso deu origem ao
conceito de um valor necessário de EHL para cada óleo ou combinação de óleos. No
entanto, isso não significa necessariamente que todo surfactante com o valor de EHL
requerido produzirá uma boa emulsão; surfactantes específicos podem interagir com o
óleo, com outro componente da emulsão ou mesmo entre eles.
Pelas razões mencionadas anteriormente, as misturas de agentes tensoativos resultam
em emulsões mais estáveis do que quando utilizados isoladamente. O EHL de uma
mistura de surfactantes, que consiste em uma fração x de A e (1 − x) de B, é
compreendido como uma média algébrica dos dois números de EHL:
EHLmist = x EHLA + (1 − x) EHLB
(5.34)

No EHL ótimo para uma emulsão em particular, observou-se que o tamanho médio das
partículas de emulsão encontra-se em um mínimo e esse fator contribui para a
estabilidade do sistema de emulsão. O uso de valores de EHL na formulação de
emulsões é discutido no Capítulo 27.
Viscosidade de fase. O processo de emulsificação e o tipo de emulsão formada são
influenciados até certo ponto pela viscosidade das duas fases. Espera-se que a
viscosidade afete a formação do filme interfacial, pois a migração de moléculas de
agente emulsificante para a interface óleo/água é controlada por difusão. O movimento
de gotículas antes da coalescência também é afetado pela viscosidade do meio no qual
as gotículas se dispersam.

Estabilidade das emulsões


Uma emulsão estável pode ser definida como um sistema no qual os glóbulos retêm o
seu caráter inicial e permanecem uniformemente distribuídos por meio da fase contínua.
A função do agente emulsificante é formar um filme interfacial ao redor das gotículas
dispersas; a natureza física dessa barreira controla se as gotículas coalescerão ou não
conforme elas se aproximem umas das outras. Se o filme é eletricamente carregado,
então forças repulsivas contribuirão para a estabilidade.
A separação de uma emulsão nas suas fases constituintes é denominada separação ou
quebra. Qualquer agente que destrua o filme interfacial quebrará a emulsão. Alguns dos
fatores que causam a quebra de uma emulsão são:
• A adição de um agente químico que seja incompatível com o agente emulsificante,
destruindo sua habilidade de emulsionar. São exemplos os agentes tensoativos de
carga iônica oposta – por exemplo, a adição de cetrimida (catiônica) a uma emulsão
estabilizada com oleato de sódio (aniônico); a adição de íons grandes de carga
oposta, por exemplo, sulfato de neomicina (catiônico) ao creme aquoso (aniônico); e
a adição de eletrólitos, como sais de cálcio e magnésio, a uma emulsão estabilizada
com agentes tensoativos aniônicos.
• Crescimento bacteriano – materiais proteicos e agentes tensoativos não iônicos são
meios excelentes para o crescimento bacteriano.
• Mudanças de temperatura – agentes emulsificantes proteicos podem ser desnaturados e
as características de solubilidade de agentes emulsificantes não iônicos mudam com o
aumento de temperatura; o aquecimento além de 70 °C destrói a maior parte das
emulsões. O congelamento também quebra uma emulsão; isso pode ocorrer porque o
gelo formado rompe o filme interfacial ao redor das gotículas.
Outras formas pelas quais uma emulsão pode mostrar instabilidade são mostradas a
seguir.
Floculação. Ainda que um filme interfacial satisfatório esteja presente ao redor das
gotículas de óleo, a floculação no mínimo secundário, como descrita anteriormente
neste capítulo durante a discussão da teoria DLVO de estabilidade de coloides, é
provável que ocorra com a maioria das emulsões farmacêuticas. Os glóbulos não
coalescem e podem ser redispersos por agitação. Entretanto, devido à pequena
distância de aproximação das gotículas no flóculo, se ocorrer algum enfraquecimento
nos filmes interfaciais, pode haver coalescência. A floculação não deve ser confundida
com a cremagem (ver adiante). A primeira é devida à interação de forças atrativas e
repulsivas e a última, a diferenças de densidade nas duas fases. Ambas podem ocorrer.
Inversão de fase. Como indicado na seção sobre os tipos de emulsões, a razão entre os
volumes das fases é um fator contribuinte para o tipo de emulsão formada. Embora
tenha sido afirmado que seja comum a existência de emulsões estáveis com mais de
50% de fase dispersa, as tentativas de incorporar quantidades excessivas de fase
dispersa podem causar a quebra da emulsão ou a inversão de fase (conversão de uma
emulsão O/A em A/O e vice-versa). Pode ser mostrado que esferas uniformes dispostas
da forma mais compactada ocuparão 74% do volume total, independentemente do seu
tamanho. Assim, Oswald sugeriu que uma emulsão que se assemelhasse a esse arranjo
de esferas teria uma concentração de fase dispersa máxima da mesma ordem. Embora
seja possível obter emulsões mais concentradas do que isso, por causa da não
uniformidade de tamanho dos glóbulos e a possibilidade de deformação da forma dos
glóbulos, há uma tendência para que emulsões com mais do que cerca de 70% de fase
dispersa se quebrem ou se invertam.
Além disso, qualquer aditivo que altere o EHL de um agente emulsificante pode
alterar o tipo de emulsão. Portanto, a adição de um sal de magnésio a uma emulsão
estabilizada com oleato de sódio causará a quebra ou a inversão da emulsão.
A adição de um eletrólito a surfactantes aniônicos ou catiônicos pode suprimir sua
ionização, devido ao efeito do íon comum e, portanto, pode resultar uma emulsão A/O
mesmo quando normalmente uma emulsão O/A seria produzida. Por exemplo, o
farmacopeico linimento branco (white liniment) é formado por óleo de terebintina,
oleato de amônio, cloreto de amônio e água. Com o oleato de amônio como agente
emulsificante, espera-se uma emulsão O/A, mas a supressão da ionização do oleato de
amônio pelo cloreto de amônio (o efeito do íon comum) e um volume relativamente
grande de óleo de terebintina produzem uma emulsão A/O.
As emulsões estabilizadas com agentes emulsificantes não iônicos como os
polissorbatos podem inverter com aquecimento. Isso se deve à quebra das ligações de
hidrogênio responsáveis pelas características hidrofílicas do polissorbato; seu valor
EHL é, portanto, alterado e a emulsão inverte.
Cremagem (creaming). Muitas emulsões formam creme quando em repouso. A fase
dispersa, de acordo com sua densidade relativa àquela da fase contínua, ascende para o
topo ou desce para o fundo da emulsão, formando uma camada de emulsão mais
concentrada. O exemplo mais comum é o leite, uma emulsão O/A, no qual a nata
ascende para o topo da emulsão.
Como já mencionado, a floculação pode ocorrer, bem como a cremagem, mas não é
necessariamente assim. As gotículas da camada cremosa não coalescem, como se pode
observar mediante agitação leve, que redistribui as gotículas por toda a fase contínua.
Embora não seja um fator de instabilidade tão sério quanto a quebra, a cremagem é
indesejável do ponto de vista farmacêutico, pois uma emulsão que sofreu cremagem tem
má aparência, cria a possibilidade de dosagem imprecisa e aumenta a probabilidade de
coalescência, já que os glóbulos estão mais próximos entre si no creme.
Esses fatores que influenciam a velocidade de cremagem são similares àqueles
envolvidos na velocidade de sedimentação de partículas em suspensão e são indicados
pela Lei de Stokes (Equação 5.8), a seguir:

(como em 5.8)

em que υ é a velocidade de cremagem, a o raio do glóbulo, σ e ρ as densidades da fase


dispersa e do meio de dispersão, respectivamente, e η, a viscosidade do meio de
dispersão. Considerando-se essa equação, mostra-se que a velocidade de cremagem
será reduzida por:
• Redução do tamanho do glóbulo.
• Diminuição na diferença de densidade entre as duas fases; e
• Aumento na viscosidade da fase contínua.
Uma redução da velocidade de cremagem pode, portanto, ser obtida pela
homogeneização da emulsão para reduzir o tamanho dos glóbulos e pelo aumento da
viscosidade da fase contínua, η, pelo uso de agentes espessantes, como a goma
adragante ou a metilcelulose. Raramente, é possível ajustar de forma satisfatória a
densidade das duas fases.
Avaliação da estabilidade das emulsões. Avaliações aproximadas das estabilidades
relativas de uma série de emulsões podem ser obtidas a partir de estimativas do grau de
separação da fase dispersa como uma camada distinta ou do grau de cremagem.
Enquanto a separação da emulsão em duas camadas, ou seja, a quebra, indica
instabilidade grosseira. Uma emulsão estável pode sofrer cremagem, sendo a cremagem
simplesmente devida a diferenças de densidade e facilmente reversível por agitação.
Alguma coalescência pode, porém, ocorrer devido à proximidade dos glóbulos no
creme; problemas similares ocorrem na floculação.
No entanto, a instabilidade em uma emulsão resulta de qualquer processo que cause
um aumento progressivo no tamanho de partícula e um alargamento da distribuição de
tamanhos de partícula, de modo que, eventualmente, as partículas dispersas se tornem
tão grandes que elas se separam como líquido livre. Portanto, um método mais preciso
para avaliar a estabilidade de emulsões é acompanhar a distribuição de tamanhos dos
glóbulos com o tempo. Uma emulsão que se aproxima do estado instável é
caracterizada pela aparência de grandes glóbulos resultantes da coalescência de outros.

Espumas
Uma espuma é uma dispersão grosseira de um gás em um líquido, que está presente
como filmes finos ou lamelas de dimensões coloidais entre as bolhas de gás. As
espumas encontram aplicação na farmácia como preparações de spray aquosas e não
aquosas, para medicação tópica, retal e vaginal, e para curativos de queimaduras.
Igualmente importante é a destruição das espumas e o uso de agentes antiespumantes.
Esses são relevantes nos processos de fabricação, prevenindo as espumas, como nas
preparações líquidas. Além disso, os inibidores de espuma, tais como os silicones, são
usados no tratamento da flatulência, para a eliminação de gás, ar ou espuma do trato
gastrintestinal antes da radiografia e para o alívio da distensão abdominal e da
dispepsia.
Devido à sua alta área interfacial (e energia livre superficial), todas as espumas são
instáveis no sentido termodinâmico. Sua estabilidade depende de dois fatores
principais: a tendência de os filmes líquidos drenarem e tornarem-se mais finos e a
tendência à ruptura devido a perturbações aleatórias como a vibração, o calor e a
difusão de gás de bolhas pequenas para bolhas grandes. O gás difunde-se das bolhas
pequenas para as grandes porque a pressão nas primeiras é maior. Esse é um fenômeno
de interfaces curvas, sendo que a diferença de pressão, Dp, é uma função da tensão
interfacial, γ, e o raio, r, da gotícula, de acordo com Dp = 2γ/r.
Líquidos puros não espumam. Obtêm-se espumas transientes ou instáveis com solutos
como ácidos e álcoois de cadeia curta que são moderadamente tensoativos. Entretanto,
as espumas persistentes são formadas por soluções de surfactantes. O filme nessas
espumas é composto por duas monocamadas de moléculas de tensoativo adsorvidas,
separadas por um núcleo aquoso. Os surfactantes estabilizam o filme por meio de
repulsão de dupla camada elétrica ou estabilização estérica, conforme descrito para as
dispersões coloidais.
As espumas costumam ser problemáticas e conhecer a ação de substâncias que
causam sua destruição é útil. Há dois tipos de agente antiespumante:
• Quebradores de espuma, como o éter e o n-octanol. Essas substâncias são altamente
tensoativas; acredita-se que atuem pela diminuição da tensão superficial em pequenas
regiões do filme líquido. Essas regiões são rapidamente puxadas para fora pelas
regiões circundantes de tensão mais alta. As pequenas áreas do filme são, portanto,
afinadas e deixadas sem as propriedades para resistir à ruptura.
• Inibidores de espuma, como as poliamidas e os silicones. Pensa-se que esses são
adsorvidos à interface ar/água em detrimento do agente espumante, mas eles não têm a
habilidade necessária para formar uma espuma estável. Eles têm uma baixa tensão
interfacial no estado puro e podem ser efetivos em virtude da rápida adsorção.

Aerossóis
Os aerossóis são dispersões coloidais de líquidos ou sólidos em gases. Em geral, as
névoas e neblinas têm fases dispersas líquidas, enquanto a fumaça é uma dispersão de
partículas sólidas em gases. Entretanto, nenhuma distinção clara pode ser feita entre os
dois tipos, pois o líquido costuma estar associado às partículas sólidas. Uma névoa
consiste em gotículas finas de líquido que podem ou não conter material dissolvido ou
suspenso. Se a concentração das gotículas torna-se alta, ela pode ser chamada de
neblina.
Embora todos os sistemas dispersos mencionados anteriormente sejam menos estáveis
do que os coloides, que têm um líquido como meio de dispersão, eles podem ter
propriedades em comum com esses e podem ser investigados da mesma maneira.
Geralmente, o tamanho das partículas está dentro do intervalo coloidal, mas, se maior
do que 1 mm, a vida do aerossol é curta, pois as partículas sedimentam-se muito
rapidamente.

Preparação de aerossóis
Em comum com outras dispersões coloidais, os aerossóis podem ser preparados tanto
por métodos de dispersão quanto de condensação. Os últimos envolvem a produção
inicial de um vapor supersaturado do material a ser disperso. Isso pode ser obtido pelo
super-resfriamento do vapor. Eventualmente, a supersaturação leva à formação de
núcleos, que crescem em partículas de dimensões coloidais. A preparação dos
aerossóis pelos métodos de dispersão é de maior interesse na farmácia e pode ser
conseguida pelo uso de recipientes pressurizados com, por exemplo, gases liquefeitos
empregados como propelentes. Se uma solução, ou uma suspensão de ingredientes
ativos, estiver contida no propelente líquido ou em uma mistura desse líquido e um
solvente adicional, então, quando a válvula do recipiente for aberta, a pressão de vapor
do propelente forçará a mistura para fora do recipiente. A grande expansão do
propelente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica produz uma dispersão de
ingredientes ativos no ar. Embora as partículas em tais dispersões sejam frequentemente
maiores do que aquelas nos sistemas coloidais, essas dispersões ainda são geralmente
chamadas de aerossóis.

Aplicação de aerossóis na Farmácia


O uso de aerossóis como forma farmacêutica é particularmente importante na
administração de fármacos via sistema respiratório. Além dos efeitos locais, os efeitos
sistêmicos podem ser obtidos se o fármaco é absorvido para a corrente sanguínea pelos
pulmões. Preparações tópicas (Cap. 39) também são apropriadas para apresentação sob
a forma de aerossóis. Os aerossóis terapêuticos para inalação serão discutidos com
mais detalhes no Capítulo 37.

Referências
Attwood, D., Florence, A. T. (1983) Surfactant Systems: Their Chemistry, Pharmacy and Biology. Chapman and
Hall, London.
Shaw, D. J. (1992) Introduction to Colloid and Surface Chemistry, 4th edn. Butterworth-Heinemann, Oxford.

Bibliografia
Florence, A. T., Attwood, D. (2011) Physicochemical Principles of Pharmacy, 5th edn. Pharmaceutical Press,
London.
Rosen, M. J. (1989) Surfactants and Interfacial Phenomena, 2nd edn. John Wiley, New York.

1
Nota da Revisão Científica: percurso óptico.
Reologia
6
Christopher Marriott
PONTOS-CHAVE

• A qualidade de um excipiente ou de uma forma farmacêutica pode ser monitorada


pela medida do coeficiente de viscosidade apropriado com base na Lei de Newton.
• A viscosidade de um fluido será modificada pelas macromoléculas dissolvidas e a
natureza destas em uma solução diluída, por sua vez, pode ser determinada por
viscosimetria simples: em altas concentrações, as propriedades reológicas não serão
mais newtonianas.
• As medidas das propriedades reológicas de um material devem ser realizadas com
um instrumento que seja capaz de produzir resultados válidos.
• As condições de fluxo, mesmo para um fluido simples, podem afetar processos como
transferência de calor e massa e a velocidade de dissolução de uma forma
farmacêutica.
• Muitas vezes, o conhecimento dos tipos de comportamento de fluidos não
newtonianos é essencial no desenvolvimento de processos de fabricação ou de
sistemas de liberação de fármacos.
• Os materiais não newtonianos são mais apropriadamente considerados como sendo
viscoelásticos, já que eles exibem características de sólidos e líquidos
simultaneamente, sendo o tempo o parâmetro de controle.

Viscosidade, reologia e o fluxo dos fluidos


A viscosidade de um fluido pode ser descrita simplesmente como sua resistência ao
fluxo ou ao movimento. Assim, a água, que é mais fácil de mexer do que o xarope, tem
menor viscosidade. O recíproco da viscosidade é a fluidez. A reologia (um termo
inventado por Bingham e formalmente adotado em 1929) é o estudo das propriedades
de fluxo e deformação da matéria.
Historicamente, a importância da reologia na Farmácia estava simplesmente na forma
de caracterizar e classificar fluidos e semissólidos. Por exemplo, todas as
farmacopeias têm um padrão de viscosidade para o controle de substâncias como a
parafina líquida. Entretanto, a dependência cada vez maior de testes in vitro de formas
farmacêuticas, como modo de avaliar a sua adequabilidade para a concessão da
autorização de comercialização, e o uso crescente de polímeros tanto nas formulações
quanto na construção de dispositivos tornaram mais importante a medida das
propriedades de fluxo. Além disso, avanços nos métodos de avaliação das
propriedades viscoelásticas de materiais semissólidos aumentaram não apenas a
qualidade da informação que pode ser obtida, mas também aceleraram o tempo
necessário para sua aquisição.
Uma compreensão adequada das propriedades reológicas dos materiais farmacêuticos
é essencial à preparação, ao desenvolvimento, à avaliação e ao desempenho de formas
farmacêuticas. Este capítulo descreve o comportamento reológico e as técnicas de
medição e baseará os estudos aplicados descritos em capítulos subsequentes.

Fluidos newtonianos

Coeficientes de viscosidade para fluidos newtonianos


Viscosidade dinâmica
A definição de viscosidade foi fundamentada em uma base quantitativa por Newton. Ele
foi o primeiro a perceber que a velocidade de fluxo (γ) estava diretamente relacionada
à tensão aplicada (σ): a constante de proporcionalidade é o coeficiente de viscosidade
dinâmica (η), conhecida com maior frequência simplesmente como viscosidade.
Fluidos simples que obedecem a essa relação são denominados fluidos newtonianos e
aqueles que não lhe obedecem são conhecidos como não newtonianos.
O fenômeno da viscosidade é melhor compreendido considerando-se um cubo
hipotético de fluido constituído de camadas infinitamente finas (lâminas), capazes de
deslizar umas sobre as outras como cartas em um baralho (Fig. 6.1a). Quando uma força
tangencial é aplicada à camada superior, presume-se que cada camada subsequente
mova-se a uma velocidade progressivamente menor e que a camada inferior será
estacionária (Fig. 6.1b). Um gradiente de velocidade existirá, portanto, e será igual à
velocidade da camada superior em ms−1 dividida pela altura do cubo em metros. O
gradiente resultante, que é efetivamente a velocidade de fluxo, mas ao qual nos
referimos como velocidade de cisalhamento, γ, terá unidade de segundos recíprocos (s
−1
). A tensão aplicada, conhecida como tensão de cisalhamento, σ, é obtida dividindo-
se a força aplicada pela área da camada superior e, portanto, terá a unidade de Nm−2.

Fig. 6.1 • Representação do efeito de cisalhamento de um “bloco” de fluido.

Como a Lei de Newton pode ser expressa como:


σ = hg (6.1)

então

(6.2)

em que h terá a unidade de Nm−2s. Assim, a partir da Equação 6.1, pode-se observar
que um fluido newtoniano de viscosidade 1 Nm−2s produziria uma velocidade de 1 m−1
para um cubo de dimensões de 1 m, com uma força aplicada de 1 N. Como a unidade de
força por unidade de área no SI é o pascal (Pa), a viscosidade deve ser referida em
Pa s ou mPa s (a viscosidade dinâmica da água é, aproximadamente, 1 mPa s). O
centipoise (cP) e o poise (1 P = 1 dyn cm−2s) foram unidades de viscosidade no agora
redundante sistema CGS. Essas unidades não são mais as oficiais e, portanto, não são
recomendadas, mas ainda são relativamente comuns.
Os valores de viscosidade da água e de alguns exemplos de fluidos são apresentados
na Tabela 6.1. Já que a viscosidade é inversamente proporcional à temperatura, nesse
caso os valores dados são aqueles medidos a 20 °C.

Tabela 6.1 Viscosidades de alguns fluidos de interesse farmacêutico

Fluido Viscosidade dinâmica a 20 °C (mPas)

Clorofórmio 0,58
Água 1,002

Etanol 1,20

Óleo de coco fracionado 30,0

T rinitrato de glicerila 36,0

Propilenoglicol 58,1

Óleo de soja 69,3

Azeite de canola 163

Glicerol 1.490

Viscosidade cinemática
A viscosidade dinâmica não é o único coeficiente que pode ser usado para caracterizar
um fluido. A viscosidade cinemática (v) também é utilizada e pode ser definida como a
viscosidade dinâmica dividida pela densidade do fluido (ρ):

(6.3)

a unidade do SI será m2s−1 ou, de forma mais prática, mm2s−1. A unidade no sistema
CGS era o Stokes (St = 10−4 m2s−1), que, assim como o centistokes, ainda pode ser
encontrado na literatura médica.

Viscosidades relativa e específica


A razão de viscosidade, ou viscosidade relativa (hr), de uma solução é a razão entre a
viscosidade da solução e a viscosidade do seu solvente (ho):

(6.4)

e a viscosidade específica (hesp) é dada por:

hesp = hr − 1
(6.5)

Nesses cálculos, o solvente pode ter qualquer natureza, embora nos produtos
farmacêuticos ele seja mais frequentemente a água.
Para uma dispersão coloidal, a equação obtida por Einstein pode ser usada:
η = ho(1 + 2,5φ)
(6.6)

em que φ é a fração volumétrica da fase coloidal (o volume da fase dispersa dividido


pelo volume total da dispersão). A equação de Einstein pode ser reescrita como:

(6.7)

em que, a partir da Equação 6.4, se pode observar que o lado esquerdo da Equação 6.7
é igual à viscosidade relativa. Portanto, ela pode ser reescrita como:

(6.8)

em que o lado esquerdo da equação é igual à viscosidade específica. Assim, a Equação


6.8 pode ser rearranjada, o que resulta em:

(6.9)

e como a fração volumétrica está diretamente relacionada à concentração, C, a Equação


6.9 pode ser reescrita como:

(6.10)

em que k é uma constante.


Quando a fase dispersa é um polímero de alta massa molecular, então resultará uma
solução coloidal e, desde que sejam usadas concentrações moderadas, a Equação 6.10
pode ser expressa como uma série de potências:
(6.11)

Viscosidade intrínseca
Se hesp/C, número de viscosidade ou viscosidade reduzida, for determinado em um
intervalo de concentrações de polímero (g dL−1) e representado graficamente como uma
função da concentração (Fig. 6.2), será obtida uma relação linear. A intercepção
produzida pela extrapolação da linha no eixo das ordenadas fornecerá a constante k1, à
qual nos referimos como o número de viscosidade limitante ou a viscosidade
intrínseca, [h].
Fig. 6.2 • Gráfico de viscosidade reduzida (ηesp /C) em função da concentração (g dL−1), que, por extrapolação,
fornece o número de viscosidade limitante ou viscosidade intrínseca ([η]).

O número de viscosidade limitante pode ser usado para determinar a massa molecular
aproximada (M) dos polímeros usando a equação de Mark–Houwink:
[h] = KMa (6.12)

em que K e α são constantes que devem ser obtidas a uma determinada temperatura para
um sistema específico de polímero–solvente por meio de técnicas como a osmometria
ou a dispersão da luz. De qualquer modo, uma vez estabelecidas essas constantes, as
medidas de viscosidade oferecerão um método rápido e preciso para determinar a
massa molecular de polímeros farmacêuticos como as dextranas, utilizadas como
expansores de plasma. Os valores das duas constantes oferecem também uma indicação
da forma da molécula em solução: moléculas esféricas fornecem valores de α = 0,
enquanto bastões têm valores maiores que 1,0. Uma molécula em espirais aleatórias
fornecerá um valor intermediário (≈0,5).
A viscosidade específica pode ser usada na seguinte equação para determinar o
volume de uma molécula em solução:

(6.13)

em que C é a concentração, N é o número de Avogadro, V é o volume hidrodinâmico de


cada molécula e M é a massa molecular. De qualquer forma, esta relação apresenta uma
desvantagem óbvia, que é a de presumir que todas as moléculas poliméricas formam
esferas em solução.

Constante de Huggins
Finalmente, a constante k2 na Equação 6.11 é chamada de constante de Huggins e é igual
à inclinação do gráfico mostrado na Figura 6.2. Seu valor dá uma indicação da
interação entre a molécula de polímero e o solvente, de modo que uma inclinação
positiva é produzida para um polímero que interage fracamente com o solvente. Assim,
a inclinação torna-se mais e mais positiva à medida que a interação aumenta. Uma
mudança no valor da constante de Huggins pode ser usada para avaliar a interação de
moléculas de fármaco em solução com polímeros.

Camadas limítrofes
Na Figura 6.1, pode ver-se que a velocidade de fluxo de um fluido sobre uma superfície
uniforme dependerá da distância daquela superfície. A velocidade, que será quase zero
na superfície, é cada vez maior conforme o aumento de distância da superfície. Isso até
o seio do fluido ser alcançado e a velocidade se tornar constante. A região cujas
diferenças de velocidade são observadas é chamada de camada limítrofe, que surge
porque as forças intermoleculares entre as moléculas de líquido e aquelas da superfície
resultam em uma redução a zero, do movimento da camada adjacente à parede. Sua
profundidade depende da viscosidade do fluido e da velocidade de fluxo no seio deste.
A alta viscosidade e a baixa velocidade de fluxo resultariam em uma camada limítrofe
espessa, que iria se tornando mais fina à medida que a viscosidade caísse ou a
velocidade de fluxo aumentasse. A camada limítrofe representa uma barreira importante
à transferência de calor e massa.
No caso de um tubo capilar, as duas camadas limítrofes se encontram no centro do
tubo, de modo que a velocidade de distribuição é parabólica (Fig. 6.3). Com um
aumento do diâmetro do tubo ou da velocidade do fluido, a proximidade entre as duas
camadas limítrofes é reduzida e o perfil de velocidade se torna achatado no centro (Fig.
6.3).

Fig. 6.3 • Distribuições de velocidade através de um tubo de seção circular.

Fluxo laminar, transicional e turbulento


As condições nas quais um fluido flui através de um tubo, por exemplo, podem afetar
bastante o caráter do fluxo. O tipo de fluxo que ocorre pode ser melhor compreendido
com os experimentos realizados em 1883 por Reynolds, que utilizou um aparelho (Fig.
6.4) que consistia em um tubo de vidro horizontal reto, pelo qual um fluido corria sob a
força provida por uma coluna constante de água. No centro da entrada do tubo, era
introduzido um jato fino de corante. Em velocidades de fluxo baixas, o corante formava
um filamento coerente, que permanecia sem perturbação no centro do tubo e crescia
muito pouco em espessura no decorrer do comprimento. Este tipo de fluxo é conhecido
como fluxo laminar ou lamelar e considera-se que o líquido flui como uma série de
cilindros concêntricos de modo análogo a um telescópio em extensão.

Fig. 6.4 • Aparato de Reynolds.

Se a velocidade do fluido for aumentada, alcança-se uma velocidade crítica na qual o


filamento começa a oscilar e a romper-se, embora não haja mistura. Isso é conhecido
como fluxo transicional. Quando a velocidade é aumentada a valores ainda mais altos,
o corante instantaneamente se mistura com o fluido no tubo, já que toda ordem é perdida
e movimentos irregulares se sobrepõem no movimento total do fluido. Tal fluxo é
descrito como fluxo turbulento. Nesse tipo de fluxo, o movimento das moléculas é
completamente caótico, embora o movimento médio ainda seja na direção do fluxo.
Os experimentos de Reynolds mostraram que as condições de fluxo eram afetadas por
quatro fatores, que são o diâmetro do tubo e a viscosidade, a densidade e a velocidade
do fluido. Além disso, mostraram que esses valores poderiam ser combinados para dar
origem à seguinte equação:

(6.14)

em que ρ é a densidade, u é a velocidade, η é a viscosidade dinâmica do fluido e d é o


diâmetro da seção transversal circular do tubo. Re é conhecido como o número de
Reynolds e, desde que unidades compatíveis sejam usadas, será adimensional.
Assim, foram determinados valores de número de Reynolds associados a um tipo
particular de fluxo em um tubo de seção circular. Se ele for menor que 2.000, ocorre
fluxo laminar, mas, se ele for maior que 4.000, então o fluxo será turbulento. Entre esses
dois valores, a natureza do fluxo dependerá da superfície sobre a qual o fluido está
correndo. Por exemplo, se a superfície for lisa, o fluxo laminar pode não ser perturbado
e pode existir com valores de número de Reynolds acima de 2.000. Entretanto, se a
superfície for rugosa ou o canal tortuoso, certamente o fluxo pode ser turbulento a
valores abaixo de 4.000, e até mesmo valores menores que 2.000. Consequentemente,
embora seja tentador declarar que os valores de número de Reynolds entre 2.000 e
4.000 indicam fluxo transicional, essa afirmação só seria correta para um conjunto
específico de condições. Isso também explica a dificuldade em demonstrar o fluxo
transicional na prática.
Mesmo assim, o número de Reynolds ainda é um parâmetro importante e pode ser
utilizado para prever o tipo de fluxo que ocorrerá em uma situação particular. A razão
pela qual é tão importante conhecer o tipo de fluxo que está ocorrendo é que, enquanto
no fluxo laminar não há componente em ângulos perpendiculares à direção do fluxo, de
modo que o fluido não pode se mover transversalmente no tubo, esse componente é
forte no fluxo turbulento e as trocas transversalmente ao tubo são rápidas. Portanto, no
último caso, por exemplo, a massa será rapidamente transportada, enquanto, no fluxo
laminar, as camadas fluidas agirão como uma barreira a essa transferência, que somente
pode ocorrer por difusão molecular.

Determinação das propriedades de fluxo de fluidos simples


Existem vários instrumentos que podem ser usados para determinar as propriedades de
fluxo de fluidos newtonianos. Entretanto, apenas alguns desses são capazes de fornecer
dados que podem ser utilizados para calcular a viscosidade em unidades fundamentais.
O desenho de vários instrumentos impede o cálculo de viscosidades absolutas, já que
eles são capazes de fornecer dados apenas em termos de unidades empíricas.
Nem todos os tipos disponíveis de instrumentos usados para medir viscosidade serão
descritos neste Capítulo, mas, em vez disso, ele se limitará aos instrumentos simples
especificados nas diversas farmacopeias oficiais.

Viscosímetros capilares
Um viscosímetro capilar pode ser usado para determinar a viscosidade, desde que o
fluido seja newtoniano e que o fluxo seja laminar. A velocidade de fluxo do fluido
através do capilar é mensurada sob a influência da gravidade ou uma pressão aplicada
externamente.
Viscosímetro de tubo em U de Ostwald. Esses instrumentos são descritos em
farmacopeias e são matéria de uma especificação da International Organization for
Standardization (ISO). Vários diâmetros capilares estão disponíveis e, assim, deve ser
escolhido o diâmetro apropriado para que um tempo de fluxo do fluido seja de
aproximadamente 200 segundos. Os viscosímetros de maior calibre são, portanto,
utilizados com fluidos de maior viscosidade. Para fluidos nos quais há uma
especificação de viscosidade na farmacopeia, o tamanho do instrumento que deve ser
usado na determinação da sua viscosidade é especificado. Este tipo de viscosímetro é
mostrado na Figura 6.5; o líquido é introduzido através do braço V até a marca G
utilizando-se uma pipeta longa o suficiente para evitar molhar as laterais do tubo. O
viscosímetro, então, é fixado verticalmente em um banho-maria à temperatura constante.
Isso possibilita que ele alcance a temperatura necessária. O nível de líquido é ajustado
e ele então é soprado ou sugado para dentro do tubo W até que o menisco esteja logo
acima da marca E. O tempo para que o menisco caia entre as marcas E e F é então
registrado. As determinações devem ser repetidas até que três leituras, todas dentro de
0,5 segundos, sejam obtidas. Convém tomar-se cuidado para não introduzir bolhas de ar
e para que o capilar não seja parcialmente ocluído por pequenas partículas.
Fig. 6.5 • Um viscosímetro de tubo em U.

A taxa máxima de cisalhamento, gm, é dada por:

(6.15)

em que ρ é a densidade do fluido; g, a aceleração devida à gravidade; rc, o raio do


capilar; e η, a viscosidade absoluta. Consequentemente, para um fluido de viscosidade
1 mPa s, a velocidade de cisalhamento máxima é de aproximadamente 2 × 103 s−1 se o
capilar tiver um diâmetro de 0,64 mm, mas será da ordem de 102 s−1 para um fluido
com uma viscosidade 1.490 mPa s se o capilar tiver um diâmetro de 2,74 mm.
Viscosímetro de nível suspenso. Esse instrumento é uma modificação do viscosímetro
de tubo em U que evita a necessidade de encher o instrumento com um volume preciso
de fluido. Ele também evita o que acontece no viscosímetro em U, no qual a coluna de
pressão está continuamente mudando conforme os dois meniscos se aproximam. Esse
instrumento também é descrito em farmacopeias e mostrado na Figura 6.6.

Fig. 6.6 • Um viscosímetro de nível suspenso.

Um volume de líquido que, pelo menos, encha o bulbo C é introduzido por meio do
tubo V. O único limite superior sobre o volume utilizado é que ele não deve ser grande
a ponto de bloquear o tubo de ventilação Z. O viscosímetro é fixado verticalmente em
um banho-maria de temperatura constante até alcançar a temperatura necessária. O tubo
Z é fechado e o fluido é puxado para o bulbo C pela aplicação de sucção através do
tubo W até o menisco estar logo acima da marca E. O tubo W então é fechado e o tubo
Z, aberto, para que o líquido possa escoar pelo fundo do capilar. O tubo W é então
aberto e registra-se o tempo que o fluido leva para cair entre as marcas E e F. Se a
qualquer momento durante a determinação a extremidade do tubo de ventilação Z ficar
bloqueada pelo líquido, o experimento deve ser repetido. Os mesmos critérios de
reprodutibilidade de cronometragens descritos para o viscosímetro de tubo em U
devem ser aplicados.
Como o volume de fluido introduzido nesse instrumento pode variar dentro dos
limites desses descritos, isso significa que as medições podem ser feitas em uma faixa
de temperaturas sem a necessidade de ajustar o volume.

Cálculo da viscosidade a partir de viscosímetros capilares


A Lei de Poiseuille afirma que para um líquido fluindo através de um tubo capilar:

(6.16)

em que r é o raio do capilar; t,o tempo de fluxo; P, diferença de pressão entre as


extremidades do tubo; L, o comprimento do capilar; e V, o volume de líquido. Como o
raio e o comprimento do capilar, assim como o volume fluente, são constantes em um
dado viscosímetro, então:
η = KtP (6.17)

em que K é igual a .
A diferença de pressão, P, depende da densidade, ρ, do líquido, da aceleração da
gravidade, g, e da diferença de alturas entre os dois meniscos nos dois braços do
viscosímetro. Como o valor de g e o nível dos líquidos são constantes, esses podem ser
incluídos em uma constante e a Equação 6.17 pode ser escrita para as viscosidades de
um líquido desconhecido e um líquido padrão:
η1 = K’t1r1
(6.18)
η2 = K’t2r2
(6.19)

Portanto, quando os tempos de fluxo para dois líquidos são comparados usando o
mesmo viscosímetro, a divisão da Equação 6.18 pela Equação 6.19 resulta em:

(6.20)

e, em referência à Equação 6.4, mostra-se que a Equação 6.20 fornecerá a razão de


viscosidade.
Entretanto, como a Equação 6.3 indica que a viscosidade cinemática é igual à
viscosidade dinâmica dividida pela densidade, então, a Equação 6.20 pode ser
reescrita como:

(6.21)

Para um dado viscosímetro, um fluido padrão como a água pode ser usado para
calibração. Então, a Equação 6.21 pode ser reescrita como:
v = ct (6.22)

em que c é a constante do viscosímetro.


Essa equação justifica o uso continuado da viscosidade cinemática, pois ela significa
que líquidos de viscosidade conhecida, mas de densidades diferentes à do fluido-teste,
podem ser utilizados como padrão. Vários óleos de viscosidades conhecidas estão
comercialmente disponíveis e seu uso é recomendado para a calibração de
viscosímetros quando a água não puder ser utilizada.

Viscosímetro de queda de esfera


Esse viscosímetro baseia-se na Lei de Stokes (Cap. 5). Quando um corpo cai através de
um meio viscoso, ele sofre resistência ou arraste viscoso, que se opõe ao movimento
descendente. Consequentemente, se um corpo cai através de um líquido por influência
da gravidade, um período de aceleração inicial é seguido de movimento a uma
velocidade terminal uniforme quando a força gravitacional é equilibrada pelo arraste
viscoso. Assim, a Equação 6.23 será aplicável a essa velocidade terminal quando a
esfera de densidade re e diâmetro d cair através de um líquido de viscosidade η e
densidade r1. A velocidade terminal é u e g é a aceleração devida à gravidade:

(6.23)

O arraste viscoso é dado pelo lado esquerdo da equação, enquanto o lado direito
representa a força responsável pelo movimento descendente da esfera por influência da
gravidade. A Equação 6.23 pode ser usada para calcular a viscosidade por rearranjo
para originar:

(6.24)

A Equação 6.3 mostra a relação entre η e a viscosidade cinemática, de modo que a


Equação 6.24 pode ser reescrita como:

(6.25)

Na derivação dessas equações, supõe-se que a esfera caia através de um fluido de


dimensões infinitas. Entretanto, para propósitos práticos, o fluido deve ser contido em
um recipiente de dimensões finitas e é necessário incluir um fator de correção para
considerar os efeitos do fundo e das laterais. A correção usada costuma ser a de Faxen
e pode ser dada como:

(6.26)

em que D é o diâmetro do tubo de medição e d é o diâmetro da esfera. O último termo


na Equação 6.26 considera o efeito do fundo e pode ser ignorado, contanto que apenas
o terço mediano da profundidade seja utilizado na medição da velocidade da esfera. De
fato, a metade do meio do tubo pode ser usada se D for ao menos 10 vezes maior que d
e o segundo e o terceiro termos, que consideram os efeitos das laterais, sejam
substituídos por 2,1 d/D.
Fig. 6.7 • Um viscosímetro de queda de esfera.

O aparelho usado para determinar u é mostrado na Figura 6.7. O líquido é colocado


no tubo de queda, fixado verticalmente em um banho a temperatura constante. Deve-se
esperar o tempo suficiente para que se alcance o equilíbrio da temperatura e para que
possíveis bolhas de ar ascendam para a superfície. Uma esfera de aço previamente
limpa e mantida à temperatura do experimento é introduzida no tubo de queda através
de um tubo guia estreito, cuja extremidade inferior deve estar abaixo da superfície do
fluido em teste. A passagem da esfera é monitorada por um método que evita a paralaxe
e registra-se o tempo que a esfera leva para cair entre as marcas A e B. De modo geral,
é obtida a média de três leituras, que não devem diferir por mais do que 0,5%, como o
tempo de queda, t, para calcular a viscosidade. Se a mesma esfera e o mesmo tubo de
queda forem usados, então a Equação 6.25 reduz-se para:

(6.27)

em que K é uma constante que pode ser determinada pelo uso de um líquido com
viscosidade cinemática conhecida.
Algumas farmacopeias especificam o uso deste tipo de viscosímetros; ele é às vezes
conhecido como “viscosímetro de bola que cai”. Assim como os viscosímetros
capilares, ele só deve ser usado para fluidos newtonianos.

Fluidos não newtonianos


As características descritas na seção anterior aplicam-se apenas a fluidos que
obedecem à Lei de Newton (Equação 6.1) e que são, desse modo, denominados fluidos
newtonianos. Entretanto, a maioria dos fluidos farmacêuticos não obedece a essa lei, já
que a viscosidade de muitos fluidos varia conforme a velocidade de cisalhamento. A
razão para esses desvios é que eles não são fluidos simples como a água ou o xarope,
mas podem ser sistemas dispersos ou coloidais, como as emulsões, as suspensões e os
géis. Esses materiais são conhecidos como não newtonianos e, com o uso crescente de
sistemas de liberação sofisticados com base em polímeros, são encontrados mais
exemplos desse tipo de comportamento nas ciências farmacêuticas.

Tipos de comportamento não newtoniano


Pode ser identificado mais de um tipo de desvios da lei de Newton. Além disso, o tipo
de desvio observado pode ser usado para classificar um material em particular.
Se um fluido newtoniano for submetido a uma velocidade de cisalhamento crescente,
γ, e a tensão de cisalhamento correspondente, σ, for registrada, então um gráfico de σ
em função de γ produzirá uma relação linear, conforme mostrado na Figura 6.8a. Esse
gráfico costuma ser chamado de curva de fluxo ou reograma. A inclinação desse gráfico
fornecerá a viscosidade do fluido e seu recíproco, a fluidez. A Equação 6.1 indica que
essa linha cruzará a origem.
Fig. 6.8 • Curvas de fluxo ou reogramas representando o comportamento de vários materiais. (a) Newtoniano, (b)
plástico, (c) pseudoplástico e (d) dilatante.

Fluxo plástico (ou de Bingham)


A Figura 6.8b mostra um exemplo de fluxo plástico ou fluxo de Bingham, quando o
reograma não cruza a origem, mas intercepta o eixo da tensão de cisalhamento em um
ponto denominado valor de cedência (Yield value), sy. Isso significa que o material
plástico não flui até que esse valor de tensão de cisalhamento seja excedido e que, para
tensões menores, a substância comporta-se como um material sólido (elástico). Os
materiais plásticos são conhecidos como corpos de Bingham em homenagem ao
responsável pela execução de muitos dos estudos originais sobre eles. A equação
concebida por ele pode ser apresentada como:
σ = σy + hpg
(6.28)

em que hp é a viscosidade plástica e sy é a tensão de cedência de Bingham ou o valor de


Bingham (Fig. 6.8b). A equação indica que o reograma é uma linha reta que intercepta o
eixo da tensão de cisalhamento no valor de cedência sy. Na prática, o fluxo começa a
ocorrer a uma tensão de cisalhamento abaixo de sy e a curva de fluxo aproxima-se da
extrapolação da porção linear da reta mostrada na Figura 6.8b. Essa extrapolação
também fornecerá o valor de cedência aparente ou de Bingham; a inclinação é a
viscosidade plástica.
O fluxo plástico é exibido por suspensões concentradas, particularmente se a fase
contínua é de alta viscosidade ou quando as partículas são floculadas.

Fluxo pseudoplástico
O reograma mostrado na Figura 6.8c parte da origem e, como não há valor de cedência
algum, o material flui assim que uma tensão de cisalhamento é aplicada; a inclinação da
curva gradualmente diminui com a crescente velocidade de cisalhamento. A
viscosidade é obtida da inclinação da curva e, portanto, diminui conforme aumenta a
velocidade de cisalhamento. Os materiais que exibem esse comportamento são
chamados de pseudoplásticos e não é possível considerar um valor único de
viscosidade como característico. A viscosidade, que somente pode ser calculada a
partir da inclinação de uma tangente traçada à curva em um ponto específico, é
conhecida como a viscosidade aparente. Ela só terá alguma utilidade se citada junto
com a velocidade de cisalhamento na qual a determinação foi realizada. Entretanto,
seria necessário determinar várias viscosidades aparentes a fim de caracterizar um
material pseudoplástico, de modo que a representação mais satisfatória é por meio da
curva de fluxo. Entretanto, costuma ser observado que, para tensões de cisalhamento
maiores, a curva de fluxo tende à linearidade. Isso indica que foi alcançada uma
viscosidade máxima. Quando esse é o caso, essa viscosidade pode ser uma forma útil
de classificação.
Não há uma explicação quantitativa completamente satisfatória do fluxo
pseudoplástico; provavelmente, a mais usada é a Lei de Potência, dada como:
σn = h’g (6.29)

em que h’ é o coeficiente de viscosidade e o expoente, n, um índice de


pseudoplasticidade. Quando n = 1, então h’ se torna a viscosidade dinâmica (h) e a
Equação 6.29 torna-se igual à Equação 6.1, mas o valor de n diminui na proporção em
que um material se torne mais pseudoplástico. A fim de obter os valores das constantes
na Equação 6.29, o log σ deve ser representado em função do log γ em um gráfico, cuja
inclinação fornecerá n e o intercepto, η’. A Equação só pode ser aplicada em um
intervalo limitado (aproximadamente uma década) de velocidades de cisalhamento e,
portanto, ela não pode ser aplicada a todos os materiais farmacêuticos e outros modelos
terão de ser considerados a fim de descrever os dados. Por exemplo, o modelo
conhecido como Herschel–Bulkley pode ser dado como:
σ = σy + Kg n – 1
(6.30)

em que K é um coeficiente de viscosidade. Este modelo pode ser útil para curvas de
fluxo que se apresentam de forma curvilínea e que interceptam o eixo da tensão de
cisalhamento.
São materiais que exibem esse tipo de fluxo as dispersões aquosas de hidrocoloides
naturais ou quimicamente modificados, como a goma adraganto, a metilcelulose e a
carmelose, além dos polímeros sintéticos, como a polivinilpirolidona e o ácido
poliacrílico. As moléculas longas, de alta massa molecular em solução, provocam seu
emaranhamento com a associação de solvente imobilizado. Sob a influência do
cisalhamento, as moléculas tendem a tornar-se mais desemaranhadas e a alinhar-se na
direção do fluxo. Desse modo, elas oferecem menos resistência ao fluxo e este fato,
aliado à liberação de parte da água aprisionada, explica a menor viscosidade. A
qualquer velocidade de cisalhamento, o equilíbrio será estabelecido entre a força de
cisalhamento e o reemaranhamento molecular causado pelo movimento browniano.

Fluxo dilatante
A Figura 6.8d apresenta o tipo de fluxo oposto à pseudoplasticidade, em que a
viscosidade torna-se cada vez maior conforme o aumento da velocidade de
cisalhamento. Como esses materiais aumentam em volume durante o cisalhamento, eles
são chamados de dilatantes e apresentam espessamento sob cisalhamento. Uma
equação similar àquela para o fluxo pseudoplástico (Equação 6.29) pode ser usada
para descrever o comportamento dilatante, mas o valor do expoente n será maior que 1
e ele será cada vez maior à medida que a dilatância aumente.
Esse tipo de comportamento é menos comum do que o fluxo plástico ou
pseudoplástico, mas pode ser exibido por dispersões contendo uma alta concentração
(≈ 50%) de partículas pequenas e defloculadas. Sob condições de cisalhamento zero, as
partículas estão densamente compactadas e os vazios interparticulares estão no mínimo
(Fig. 6.9). Há ainda problema em saber se o veículo é suficiente para o preenchimento
e as baixas taxas de cisalhamento, como as concebidas durante o gotejamento. À
medida que a velocidade de cisalhamento aumenta, as partículas são deslocadas de sua
distribuição uniforme e os aglomerados que são produzidos resultam na criação de
grandes vazios, para os quais o fluido é drenado, de modo que a resistência ao fluxo e à
viscosidade aumenta. O efeito é progressivo conforme o aumento da velocidade de
cisalhamento até que, eventualmente, o material possa parecer uma pasta, enquanto o
fluxo cessa. Felizmente, o comportamento é reversível e a remoção da tensão de
cisalhamento resulta no reestabelecimento da natureza fluida.
Fig. 6.9 • Representação da causa do comportamento dilatante.

A dilatância pode ser um problema durante o processamento de dispersões e a


granulação de massas de comprimidos quando são utilizados moinhos ou misturadores
de alta velocidade. Se o material ao ser processado torna-se de natureza dilatante, a
solidificação resultante pode sobrecarregar e danificar o motor. Alterações no lote ou
no fornecedor do ingrediente podem levar a problemas de processamento que são
evitados apenas pela avaliação reológica das dispersões antes da sua introdução no
processo de produção.

Comportamento dependente do tempo


Na descrição dos diferentes tipos de comportamento não newtoniano, subentende-se
que, embora a viscosidade de um fluido possa variar com a velocidade de
cisalhamento, ela era independente do período de tempo em que a velocidade de
cisalhamento era aplicada. Além disso, determinações em replicata sob mesma
velocidade de cisalhamento sempre produziriam a mesma viscosidade. Isso deve ser
considerado como uma situação ideal, já que a maioria dos materiais não newtonianos
é de natureza coloidal e os elementos fluentes, sejam eles partículas ou
macromoléculas, podem não se adaptar imediatamente às novas condições de
cisalhamento.
Portanto, quando um material desse tipo é submetido a uma velocidade de
cisalhamento específica, a tensão de cisalhamento e, consequentemente, a viscosidade
diminuem com o tempo. Além disso, uma vez que a tensão de cisalhamento é retirada,
mesmo que a quebra de estrutura seja reversível, pode ser que ela não retorne à sua
condição inicial (estado fundamental reológico) instantaneamente. A característica
comum a todos esses materiais é que, se eles forem sujeitos a uma velocidade de
cisalhamento crescente, que posteriormente será reduzida a zero, a curva descendente
do reograma será deslocada em relação à curva ascendente e uma alça de histerese será
incluída (Fig. 6.10). No caso de materiais plásticos ou pseudoplásticos, a curva
descendente será deslocada para a direita da curva ascendente (Fig. 6.10), enquanto,
para substâncias dilatantes, o inverso será verdadeiro (Fig. 6.11). A presença da alça
(loop) de histerese indica que ocorreu uma quebra de estrutura e que a área dentro da
alça pode ser utilizada como um índice do grau de quebra. O termo usado para
descrever esse comportamento é tixotropia, que significa “mudar com o toque”.
Embora o termo deva ser estritamente aplicado apenas a uma transformação isotérmica
sol-gel, tornou-se comum descrever como tixotrópico qualquer material que apresente
uma redução reversível, dependente do tempo, na viscosidade aparente. Geralmente,
esses sistemas são compostos de partículas ou macromoléculas assimétricas capazes de
interagir por várias ligações secundárias para produzir uma estrutura tridimensional
frouxa, de modo que o material é similar a um gel quando não cisalhado. A energia
fornecida durante o cisalhamento perturba essas ligações. Dessa maneira, os elementos
fluentes alinham-se e a viscosidade cai, como se tivesse ocorrido uma transformação
gel-sol. Quando a tensão de cisalhamento é retirada, a estrutura tenderá a se
reestruturar, embora o processo não seja imediato, mas aumentará com o tempo,
conforme as moléculas retornem a seu estado original sob a influência do movimento
browniano. Além disso, o tempo para a recuperação, que pode variar de minutos a dias
dependendo do sistema, será diretamente relacionado à duração de tempo em que o
material foi submetido à tensão de cisalhamento, já que isso afetará o grau de ruptura.
Fig. 6.10 • Reograma produzido por um material tixotrópico pseudoplástico.

Fig. 6.11 • Reograma produzido por um material tixotrópico dilatante.

Em alguns casos, a estrutura que foi destruída nunca é recuperada, não importando
quanto tempo o sistema seja deixado sem cisalhamento. Assim, determinações repetidas
da curva de fluxo produzirão apenas a curva descendente que foi obtida no experimento
que resultou em sua destruição. Sugere-se que esse comportamento seja chamado de
“destruição por cisalhamento” em vez de tixotropia, o que, como se pode compreender
daquilo previamente discutido, é um termo equivocado neste caso.
Um exemplo desse comportamento são os géis produzidos por polissacarídeos de alta
massa molecular, estabilizados por grandes números de ligações secundárias. Esses
sistemas sofrem reorganização extensiva durante o cisalhamento, de modo que se reduz
a estrutura tridimensional a uma bidimensional e a natureza de gel do original nunca é
recuperada.
A ocorrência desses comportamentos complexos cria problemas na quantificação da
viscosidade desses materiais, pois não apenas a viscosidade aparente mudará com a
velocidade de cisalhamento, mas haverá duas viscosidades que podem ser calculadas
para uma dada velocidade de cisalhamento (ou seja, a viscosidade da curva ascendente
e da curva descendente). É comum tentar calcular uma viscosidade para a curva
ascendente e outra para a curva descendente, mas isso requer que cada uma das curvas
alcance a linearidade em, pelo menos, parte de sua extensão ou, de outro modo, uma
velocidade de cisalhamento definida deve ser usada. Apenas a primeira situação é
verdadeiramente satisfatória. Cada uma das linhas usadas para obter a viscosidade
pode ser extrapolada até o eixo da tensão de cisalhamento para fornecer um valor de
cedência associado. Entretanto, apenas aquele derivado da curva ascendente tem
qualquer significado, já que aquele derivado da curva descendente estará relacionado
ao sistema quebrado.
Consequentemente, o índice de tixotropia mais útil pode ser obtido pela integração da
área contida na alça. Isso, claro, não leva em consideração a forma das curvas
ascendente e descendente e, portanto, dois materiais podem produzir alças de área
similar, mas formas completamente diferentes, representando dois tipos diferentes de
comportamento de fluxo. A fim de evitar confusão, é melhor adotar um método no qual
uma estimativa da área é acompanhada de valor(es) de cedência. Isso é particularmente
importante quando são obtidas curvas ascendentes complexas com saliências, embora
agora seja reconhecido que, quando essas foram descritas na literatura, elas podem ter
sido na realidade uma consequência do desenho do instrumento, em vez de oferecer
informação sobre a estrutura tridimensional do material. As evidências disso baseiam-
se nas curvas de fluxo produzidas usando-se instrumentos mais modernos, que não
apresentam as mesmas saliências ou mesmo nenhuma saliência.

Determinação das propriedades de fluxo de fluidos não


newtonianos
Com tamanha variedade de comportamentos reológicos, é extremamente importante
realizar medições que produzam resultados válidos. É fundamental, portanto, não
utilizar uma determinação de viscosidade a uma velocidade de cisalhamento que,
embora seja perfeitamente aceitável para um fluido newtoniano, produziria resultados
inúteis para qualquer propósito comparativo. A Figura 6.12 mostra reogramas que
representam os quatro tipos diferentes de comportamento de fluxo, todos cruzando o
ponto A, que é equivalente a uma velocidade de cisalhamento de 100 s−1. Portanto, se
uma medição fosse feita nessa velocidade de cisalhamento específica, todos os quatro
materiais exibiriam a mesma viscosidade (σ/γ = 0,01 Pa s), embora cada um apresente
características diferentes. As determinações em um único ponto são provavelmente um
exemplo extremo, mas são empregadas aqui para enfatizar a importância de
experimentos planejados de modo adequado.
Fig. 6.12 • Explicação do efeito da determinação da viscosidade em um ponto único e os erros resultantes.

Viscosímetros rotativos
Tal tipo de instrumento conta com o arraste viscoso exercido sobre um corpo quando
ele é girado no fluido para determinar a viscosidade deste. Na realidade, eles deveriam
ser chamados de reômetros, já que hoje em dia eles são adequados tanto para o uso com
materiais newtonianos quanto para o uso com materiais não newtonianos. Sua maior
vantagem é que podem alcançar intervalos amplos de velocidade de cisalhamento e, se
um programa de velocidades de cisalhamento puder ser selecionado automaticamente,
então a curva de fluxo ou reograma para um material pode ser obtida diretamente.
Diversos instrumentos estão disponíveis comercialmente e podem variar desde aqueles
que podem ser usados como dispositivos simples de rotina até máquinas complexas
multifuncionais. Entretanto, todas compartilham uma característica comum, que é a de
que várias geometrias de medição podem ser empregadas; frequentemente, elas têm
sido em cilíndricos concêntricos (ou Couette) e em cone-placa, embora os de placas
paralelas estejam tornando-se mais utilizados.

Fig. 6.13 • Geometria em cilindros concêntricos.

Cilíndricos concêntricos. Com esta geometria, há dois cilindros coaxiais de diâmetros


diferentes, com o cilindro externo formando o copo com o fluido no qual o cilindro
interno ou “bob” é posicionado centralmente (Fig. 6.13). Nos tipos mais antigos do
instrumento, o cilindro externo era girado e o arraste viscoso exercido pelo fluido era
transmitido para o cilindro interno como um torque, induzindo sua rotação, que podia
ser medida por um transdutor ou um fio de torção fino. Indica-se o estresse nesse
cilindro interno (quando, por exemplo, ele é suspendido por um fio de torção) pela
deflexão angular, θ, uma vez que o equilíbrio (ou seja, o fluxo constante) tenha sido
alcançado. Então, o torque, T, pode ser calculado a partir de:
Cθ = T (6.31)

em que C é a constante de torção do fio. A viscosidade é, portanto, dada por:

(6.32)

em que r1 e r2 são os raios dos cilindros interno e externo, respectivamente, h é a altura


do cilindro interno e ω é a velocidade angular do cilindro externo.

Fig. 6.14 • Geometria em cone-placa.

Cone-placa. A geometria em cone-placa consiste em uma placa circular plana com um


cone de ângulo obtuso colocado centralmente sobre ela (Fig. 6.14). A ponta do cone
apenas encosta na placa e a amostra é carregada na fenda criada. Quando a placa é
girada, o cone será forçado a girar contra um fio de torção da mesma maneira que o
cilindro interno descrito anteriormente. Desde que o ângulo da fenda seja pequeno
(menor que 1°), a viscosidade será dada por:

(6.33)

em que ω é a velocidade angular da placa; T, o torque; r, o raio do cone; e α, o ângulo


entre o cone e placa.
Placas paralelas. Esta difere da forma cone-placa apenas no fato de que o cone é
substituído por uma placa plana, similar à parte oposta da geometria (Fig. 6.15). A
viscosidade é dada por:

(6.34)

em que, neste caso, r é o diâmetro das placas e h, a fenda entre elas.


Fig. 6.15 • Geometria em placas paralelas.

Reômetros
A partir da Equação 6.2, pode ver-se que a viscosidade de um fluido pode ser
calculada dividindo-se a tensão de cisalhamento pela velocidade de cisalhamento.
Entretanto, para fazer isso, é essencial ter um instrumento que seja capaz ou de impor
uma velocidade de cisalhamento constante e medir a tensão de cisalhamento resultante
ou de impor uma tensão de cisalhamento constante quando a medida da velocidade de
cisalhamento induzida for necessária. O primeiro tipo de instrumento é chamado de
“velocidade (ou deformação) controlada”, enquanto o último é conhecido como de
“tensão controlada”. Conforme acontece com a maioria das medidas científicas, o
histórico do desenvolvimento da instrumentação empregada pode ser útil para
compreender a maneira como elas funcionam. O viscosímetro de MacMichael de
velocidade controlada (ou deformação controlada), patenteado em 1918, tinha um copo
que continha o fluido em teste e que podia ser girado a apenas uma velocidade. Um
disco de 5 mm de espessura suspenso em um fio de tensão era imerso no fluido no copo
(Fig. 6.16). O arraste viscoso exercido pelo fluido causava a rotação do disco, que por
sua vez produzia uma deflexão no fio de torção até uma posição de equilíbrio que
estava inversamente relacionada à viscosidade. Uma modificação precoce foi a de
acoplar uma caixa de câmbio ao motor elétrico síncrono de modo que uma série de
velocidades (velocidades de cisalhamento) pudesse ser empregada. A mudança de um
motor síncrono, primeiramente, para um motor de corrente direta e, então, para um
motor de passo (stepper) eliminou a necessidade de incluir uma caixa de câmbio,
embora esta ainda seja incorporada em alguns instrumentos como modo de ampliar o
intervalo de velocidades de cisalhamento que podem ser aplicadas.

Fig. 6.16 • Uma representação diagramática de um reômetro de velocidade controlada.


A viscosidade absoluta não podia ser determinada com esses instrumentos primitivos,
mas o uso de um fio de torção calibrado e uma geometria de medição definida (como os
cilindros concêntricos ou cone-placa) tornaram isso possível. Talvez a melhora mais
significativa realizada devido à tecnologia tenha sido a substituição do fio de torção
por dispositivos mais sofisticados de medição de torque, às vezes chamados de
dinamômetros. Sua introdução significou que o copo na Figura 6.16 poderia ser fixo e
apenas a parte superior da geometria seria propelida por uma mola espiral (Fig. 6.17):
o grau de flexão da mola, como no fio de torção que ela substituiu, está inversamente
relacionado à resistência ao fluxo (ou seja, a viscosidade) do fluido. Embora essa
modificação tenha permitido que a viscosidade fosse lida diretamente em uma escala e
que os instrumentos fossem automatizados, a mola ainda deveria ter um módulo de
elasticidade baixo e o peso da geometria de medição que ela suportava criava inércia,
a qual tinha de ser superada quando o motor era iniciado. Isso resultava em um período
de defasagem antes que o peso começasse a girar, seguido de uma rápida aceleração
que, por sua vez, produzia overshoot (excesso de esforço). Esse tipo de comportamento
era bastante visível no viscosímetro de Ferranti-Shirley, utilizado amplamente para
semissólidos farmacêuticos nos anos 1960 e 1970. O instrumento era altamente
automatizado para sua época e produzia um gráfico da curva de fluxo em tempo real em
um registrador X-Y. Entretanto, o overshoot inercial aparecia como saliências nas
curvas de fluxo obtidas e, infelizmente, esses artefatos formados foram considerados
por alguns pesquisadores como representações de características reológicas do
material. Avanços em eletrônica indicaram que a mola podia ser substituída por uma
faixa ou barra de torção mais rígida, que é defletida em apenas alguns graus. Ao mesmo
tempo, os microprocessadores melhoraram e possibilitaram que o controle instrumental
e a coleta de dados fossem integrados, de modo que não apenas as medições tornaram-
se automáticas, mas também o processamento dos dados ficou praticamente instantâneo.
Fig. 6.17 • Uma representação diagramática de um reômetro de velocidade controlada com um dispositivo medidor de
torque em mola espiral.

O primeiro viscosímetro de tensão controlada foi descrito por Stormer em 1909 e


baseava-se em uma geometria de copo e cilindro (bob) em que o copo externo era
estacionário e o interno, imerso no líquido em teste. O cilindro interno era girado a uma
tensão constante, produzido por um peso fixado a um fio, que era enrolado ao redor de
uma polia horizontal na haste do cilindro e então passado por sobre uma polia vertical,
de modo ao peso ficar sob a influência da gravidade (Fig. 6.18). A velocidade de
rotação era medida com o auxílio de um cronômetro e um operador de visão aguçada. A
forma mais comum de utilizar este instrumento era a de estabelecer o peso que produzia
uma velocidade de rotação predeterminada: embora isso fosse útil para fins de
comparação, não possibilitava o cálculo de viscosidades absolutas. Cerca de 60 anos
passaram-se antes que os técnicos tentassem adaptar esse instrumento para operar em
tensões muito baixas e medir o deslocamento durante longos períodos. Esses
experimentos ficaram conhecidos como testes de fluência (creep) e, assim que a
tecnologia se tornou disponível, houve melhora em sua aplicação, bem como ocorreu
com os instrumentos de velocidade controlada. Neste caso, as melhorias mais
significativas foram o uso de rolamentos de ar para fornecer suporte lateral e axial, o
uso de codificadores ópticos para medir o deslocamento radial e a adição de motores
de torque controlado (tipo drag-cup). Estes últimos possibilitaram não apenas o
controle suave do torque, mas também tinham inércia muito baixa; desse modo, baixos
estresses podiam ser aplicados.

Fig. 6.18 • Uma representação diagramática de um reômetro de tensão controlada.

O desenho de instrumentos com a capacidade de operar como deformação controlada


ou tensão controlada agora avançou ao ponto de que ambos os tipos de testes podem ser
conduzidos com o mesmo instrumento. Uma representação generalizada desses
instrumentos é mostrada na Figura 6.19. O rolamento suporta a geometria de medição
modificável e pode estar contido em uma unidade que também inclui o motor e o sensor
de deslocamento. Quando usado no modo de tensão controlada, a corrente para o motor
gera um torque que gira a geometria de medição contra a resistência da amostra. O
deslocamento resultante é medido pelo sensor de modo que a velocidade pode ser
calculada. A diferença quando se opera ele no modo de deformação controlada é que há
retroalimentação para o motor desde o sensor para que, em vez de proporcionar uma
tensão predeterminada, o torque necessário para manter uma dada deformação é
medido. Em ambos os casos, como a velocidade de cisalhamento está disponível, a
viscosidade pode ser calculada. Ao mesmo tempo, os dois tipos de instrumentos podem
ser usados para o teste dinâmico com oscilação forçada e, assim, caracterizar as
propriedades viscoelásticas. Como em vários aspectos da vida moderna, o
desenvolvimento do hardware e do software computacionais contribuiu
significativamente para avanços no design e no uso de reômetros.
Fig. 6.19 • Diagrama esquemático de um reômetro que pode operar em diversos modos.

Viscoelasticidade
Nos experimentos descritos para viscosímetros rotativos, geralmente são realizadas
duas observações quanto a materiais farmacêuticos:
1. Na geometria de cone-placa, a amostra parece “enrolar” com altas velocidades de
cisalhamento e é ejetada da fenda.
2. Na geometria de cilindros concêntricos, a amostra sobe a haste (spindle) do cilindro
interno rotatório (efeito de Weissenberg).
A causa de ambos esses fenômenos é a mesma, ou seja, os líquidos não apresentam
comportamento puramente viscoso, mas são viscoelásticos. Esses materiais apresentam
propriedades sólidas e líquidas simultaneamente e o fator que comanda o
comportamento propriamente dito é o tempo. Existe todo um espectro de
comportamento viscoelástico, para materiais que são predominantemente líquidos ou
sólidos. Sob uma tensão constante, todos esses materiais irão dissipar parte de sua
energia no fluxo viscoso e armazenarão o restante, que será recuperado quando a tensão
for removida. O tipo de resposta pode ser visto na Figura 6.20a, na qual uma tensão
pequena e constante foi aplicada a um gel de gelatina a 2% e mediu-se a mudança de
forma resultante (deformação).
Na região A–B, observa-se um salto elástico inicial, seguido de uma região curva B–
C quando o material tenta fluir como um fluido viscoso, mas é retardado pelas suas
características sólidas. Em períodos mais longos, o equilíbrio é estabelecido, de modo
que, para um sistema assim, ostensivamente líquido, às vezes o fluxo viscoso
predominará e a curva irá se tornar linear (C–D). Se a concentração de gelatina no gel
fosse aumentada para 30%, o material resultante agiria mais como um sólido e nenhum
fluxo seria observado em tempos mais longos, de modo que a curva se nivelaria
conforme mostrado na Figura 6.20b. No caso do sistema líquido, quando a tensão é
removida, apenas a energia armazenada será recuperada e isso é representado por um
recuo elástico inicial (D–E, Fig. 6.20a) equivalente à região A–B e uma resposta
retardada E–F equivalente a B–C. Haverá um deslocamento da posição inicial (F–G) e
isso estará relacionado à quantidade de energia perdida durante o fluxo viscoso. Para o
gel de maior concentração, toda a energia será recuperada, de modo que apenas as
regiões D–E e E–F são observadas.
A importância do tempo pode ser observada pelo ponto X no eixo do tempo. Embora
ambos os sistemas sejam viscoelásticos e, de fato, produzidos por diferentes
concentrações do mesmo biopolímero, na Figura 6.20a há uma amostra com um fluido
de alta viscosidade, enquanto na Figura 6.20b, ela se comporta como um sólido.
Teste de fluência (teste de deformação)
Ambas as curvas experimentais mostradas na Figura 6.20 são exemplos de um
fenômeno conhecido como fluência (creep). Se a deformação medida for dividida pela
tensão – que, vale lembrar, é constante – então se obtém a cedência. Como a cedência é
o recíproco da elasticidade, ela terá a unidade m2 N−1 ou Pa−1. A curva resultante, que
terá a mesma forma da curva de tensão original, torna-se então conhecida como uma
curva de fluência (curva de deformação). Se a tensão aplicada estiver abaixo de certo
limite (conhecido como o limite de viscoelasticidade linear), ela estará diretamente
relacionada à deformação e a curva de fluência terá as mesmas forma e magnitude
independentemente da tensão utilizada para obtê-la. Essa curva representa, portanto,
uma propriedade fundamental do material e os parâmetros derivados são característicos
e independentes do método experimental. Por exemplo, embora seja comum usar tanto
cone-placa quanto cilindros concêntricos para materiais farmacêuticos viscoelásticos,
quase qualquer geometria de medição pode ser usada, desde que a forma da amostra
possa ser definida e mantida durante o experimento.
Fig. 6.20 • Curvas de fluência (ou cedência) para (a) um sistema não reticulado e (b) um sistema reticulado.

É comum analisar a curva de fluência em termos de um modelo mecânico – um


exemplo é mostrado na Figura 6.21. Essa figura também indica as regiões na curva
mostrada na Figura 6.20a às quais os componentes do modelo estão relacionados.
Assim, o salto instantâneo pode ser descrito por uma mola perfeitamente elástica e a
região de fluxo viscoso por um pistão acoplado a um cilindro contendo um fluido
newtoniano ideal (esse arranjo é chamado de amortecedor ou dissipador viscoso). A
fim de descrever o comportamento na região intermediária, é necessário combinar
esses elementos em paralelo, de modo que o movimento da mola seja retardado pelo
fluido no amortecedor; essa combinação é conhecida como unidade de Voigt. Está
implícito que os elementos do modelo não se movem até que o anterior tenha se
estendido completamente. Embora não seja viável associar os elementos do modelo ao
arranjo molecular do material, é possível atribuir uma viscosidade aos fluidos em cada
cilindro e uma elasticidade (cedência) a cada mola.

Fig. 6.21 • Representação de modelo mecânico de uma curva de fluência (ou cedência).

Portanto, uma viscosidade pode ser calculada para um amortecedor (Fig. 6.21) a
partir da recíproca da inclinação da parte linear da curva de fluência. Essa viscosidade
será de magnitude bem maior do que aquela obtida por meio de técnicas rotativas
convencionais. Pode considerar-se que ela seja aquela do estado fundamental reológico
(ho), já que o teste de fluência não é destrutivo e deve fornecer a mesma viscosidade
não importa quantas vezes ele seja repetido na mesma amostra. Isso contrasta
diretamente com as medidas realizadas por cisalhamento contínuo, que destroem a
estrutura sendo mensurada e com as quais é muito raro obter o mesmo resultado em
experimentos subsequentes na mesma amostra. A cedência (Jo) da mola pode ser
medida diretamente a partir da altura da região A–B (Fig. 6.20a) e a recíproca desse
valor fornecerá a elasticidade, Eo. Frequentemente, esse valor, junto com ho, oferece
uma caracterização adequada do material.
Entretanto, a porção remanescente da curva pode ser usada para obter a viscosidade e
a elasticidade dos elementos da unidade de Voigt. A razão entre a viscosidade e a
elasticidade é conhecida como o tempo de retardo, τ, e é uma medida do tempo
necessário para que a unidade deforme-se até 1/e de sua deformação total.
Consequentemente, materiais mais rígidos terão tempos de retardo mais longos e,
quanto mais complexo o material, maior o número de unidades de Voigt necessárias
para descrever a curva de fluência.
Também é possível usar uma expressão matemática para descrever a curva de
fluência (curva de deformação):

(6.35)

em que J(t) é a cedência no tempo t e Ji e ti são o tempo de cedência e o tempo de


retardo, respectivamente, da i-ésima unidade de Voigt. Tanto o modelo quanto a
abordagem matemática interpretam a curva em termos de um espectro linear. Também é
possível produzir um espectro contínuo em termos da distribuição dos tempos de
retardo.
O que é essencialmente o inverso do teste de fluência é o teste de relaxamento de
tensão, em que a amostra é submetida a uma tensão predeterminada e o estresse
necessário para manter a tensão é medido como função do tempo. Nesse caso, uma
mola e um amortecedor em série (conhecido como uma unidade de Maxwell) podem ser
usados para descrever o comportamento. No início, a mola estenderá instantaneamente
e depois contrairá mais lentamente conforme o pistão flui no amortecedor. Às vezes, a
mola estará completamente relaxada, mas o amortecer estará deslocado e, neste caso, a
razão entre viscosidade e elasticidade é chamada de tempo de relaxação.

Teste dinâmico
Tanto os experimentos de fluência quanto os de relaxação são considerados testes
estáticos. Os materiais viscoelásticos também podem ser avaliados por meio de
experimentos dinâmicos, nos quais a amostra é exposta a uma oscilação sinusoidal
forçada e mede-se a tensão transmitida. Mais uma vez, se o limite viscoelástico linear
não for excedido, a tensão também variará de forma sinusoidal (Fig. 6.22). Entretanto,
devido à natureza do material, a energia será perdida, de modo que a amplitude da onda
de tensão será menor do que aquela da onda de deformação, atrás da qual a onda de
tensão também estará retardada. Se a razão de amplitude e o retardo de fase puderem
ser medidos, então a elasticidade, chamada de módulo de estocagem G’, é dada por:

(6.36)

em que σ é a tensão, γ a deformação e δ é o retardo de fase. Outro módulo, G’’,


conhecido como o módulo de perda, é dado por:

(6.37)

Esse valor pode ser relacionado à viscosidade, η’, por:

(6.38)

em que ω é a frequência de oscilação em rad (s−1). A partir das Equações 6.36 e 6.37,
pode ver-se que:

(6.39)

e tg δ é conhecida como a tangente de perda. Assim, um material perfeitamente elástico


produziria uma defasagem de 0°, enquanto, para um fluido perfeito, ele seria de 90°.
Finalmente, os conceitos de comportamento similar a líquidos ou a sólidos podem ser
explicados pelo número adimensional de Deborah (De), cuja expressão é:
(6.40)

em que τ é um tempo característico do material e T é um tempo característico do


processo de deformação. Para um material perfeitamente elástico (sólido), τ será
infinito, enquanto, para um fluido newtoniano, ele será zero. Para qualquer material, os
números de Deborah elevados podem originar-se tanto de altos valores de τ quanto de
baixos valores de T. O último ocorrerá em situações em que altas velocidades de
deformação são experimentadas, por exemplo, ao bater na água com a mão. Além disso,
mesmo materiais sólidos fluiriam ao se aplicar uma tensão alta o suficiente por um
período de tempo suficientemente longo.

Fig. 6.22 • Ondas senoidais mostrando a onda de tensão retardada atrás da onda de deformação durante o teste
dinâmico.

A aplicação da reologia nas formulações farmacêuticas


Os componentes usados para preparar uma formulação podem afetar não apenas as
características físicas e de liberação do produto, mas também direcioná-lo ao local de
absorção. Em alguns casos, pode ser possível explorar as propriedades dos excipientes
de modo que a forma farmacêutica seja retida em uma localização específica do
organismo. Essa abordagem é frequentemente necessária para produtos de ação local,
que são comumente usados no tratamento e na prevenção de doenças nos olhos e na
pele, por exemplo. Para tratar problemas oculares, uma solução aquosa do fármaco é
liberada na área precorneal utilizando um conta-gotas. Se a solução é newtoniana e de
baixa viscosidade, ela será rapidamente removida do olho como resultado do reflexo
da produção de lágrimas e do piscar dos olhos. O curto tempo de residência resultante
significa que uma concentração efetiva só será conseguida por curtos períodos após a
aplicação da dose, de modo que o tratamento é pulsátil. Mas, se um polímero
hidrossolúvel for adicionado à formulação, de modo que a viscosidade está em uma
faixa de 15–40 mPas, o tempo de residência aumentará, assim como a
biodisponibilidade. A adição de excipientes que tornem o produto pseudoplástico
facilitará o piscar e isso pode melhorar a aceitação e a colaboração do paciente. Se o
produto pode tornar-se viscoelástico, podem ser toleradas soluções de maior
consistência. Isso pode ser obtido no olho se uma solução polimérica for desenvolvida
para que se comporte de forma newtoniana ao ser instilada, mas então possa sofrer uma
transição sol-gel in situ em reação às mudanças do meio, como de temperatura, pH ou
conteúdo iônico. Álcool polivinílico, éteres e ésteres de celulose e alginato de sódio
são todos exemplos de polímeros que têm sido usados como doadores de viscosidade
em colírios oftálmicos. Alega-se que o ácido poliacrílico e o acetoftalato de celulose
produzem sistemas reativos. A formulação de colírios oftálmicos e a importância da
viscosidade na formulação de sistemas de liberação ocular serão discutidas com mais
detalhes no Capítulo 41.
Os unguentos e os cremes aplicados na pele para liberar um fármaco que tem ação
local, como um corticosteroide ou um agente anti-infeccioso, geralmente são
semissólidos. Suas propriedades reológicas devem ser determinadas após a fabricação
e durante a vida de prateleira para garantir que o produto seja fisicamente estável; isso
é importante porque a velocidade de liberação do fármaco e a concentração no local de
ação estão relacionadas à viscosidade aparente. Como estes produtos são embalados
em tubos flexíveis, as medidas reológicas também indicarão se o produto poderá ser
facilmente removido do recipiente (Cap.39).
O conhecimento das propriedades de fluxo de um produto como um gel para
aplicação tópica pode ser usado para prever a aceitabilidade dos pacientes, já que os
humanos podem detectar pequenas variações de viscosidade durante atividades como
esfregar um unguento na pele, agitar um frasco para expelir ketchup ou apertar um tubo
para retirar a pasta de dentes. Como a habilidade do organismo de agir como um
reômetro envolve a coordenação inconsciente de uma variedade de sentidos, o termo
psicorreologia foi adotado pelos que trabalham nesse campo. Todas as três situações
oferecem exemplos das vantagens de se desenvolver uma formulação que apresente uma
tensão de cedência e que exiba comportamento plástico ou pseudoplástico, de modo
que o paciente apenas tenha de aplicar a velocidade de cisalhamento apropriada.
Os sistemas de liberação transdérmica (geralmente chamados de adesivos) são
usados para a liberação do fármaco através da pele a uma velocidade que possibilita
que eles sejam deixados na pele por períodos de até uma semana. O fármaco pode ser
incorporado em um reservatório ou dissolvido na camada de adesivo que prende o
dispositivo na pele (Cap. 39). Portanto, as propriedades reológicas do adesivo podem
ser utilizadas para prever e controlar não apenas a adesão, mas também a velocidade
de absorção do fármaco. A última pode ser usada para estimar o período de tempo em
que o dispositivo precisa ser aplicado na pele.
Quando se pretende administrar uma forma farmacêutica oralmente, de modo que o
ingrediente ativo seja absorvido pelo trato gastrintestinal, o tempo de trânsito
gastrintestinal é um fator importante na extensão e quantidade de fármaco que aparece
na corrente sanguínea. A primeira fase do trânsito gastrintestinal é o esvaziamento
gástrico, em parte ditado pelo aumento da viscosidade dos conteúdos estomacais na
presença de alimento. Os consequentes aumentos no tempo de residência gástrico e
redução da velocidade de dissolução do ingrediente ativo podem levar a uma redução
na velocidade, mas não necessariamente da extensão da absorção. Esses efeitos podem
ser explorados pelo formulador farmacêutico, como incluindo um polímero formador de
gel na formulação, já que isso pode simular in vivo o efeito exercido pelo alimento.
Entretanto, seu uso como meio de prolongar a duração da ação de um medicamento
administrado oralmente deve ser completamente entendido, principalmente em relação
ao efeito da presença e da natureza do alimento, já que qualquer benefício poderia ser
perdido, como pela administração da forma farmacêutica após uma refeição rica em
gorduras. Várias formas farmacêuticas sólidas de liberação prolongada dependem da
inclusão de polímeros de alta massa molecular para seu modo de ação; e a viscosidade
de um polímero específico, tanto em uma solução diluída quanto como em um gel, é
usada para auxiliar na seleção do que for mais adequado.
Um último exemplo de aplicação da reologia no desenvolvimento e uso de formas
farmacêuticas é a administração de medicamentos por injeção intramuscular. Estas são
formuladas como soluções ou suspensões aquosas ou lipofílicas (oleosas). Após a
injeção, o ingrediente ativo é mais rapidamente absorvido de uma formulação aquosa
do que da sua contraparte lipofílica. A incorporação do ingrediente ativo como uma
suspensão em qualquer tipo de base oferece uma oportunidade adicional para retardar a
velocidade de liberação. A influência que a natureza do solvente tem sobre a
velocidade de liberação do fármaco deve-se, em parte, à sua compatibilidade com o
tecido, mas sua viscosidade também é relevante. Embora seja possível ampliar o
intervalo entre as doses aumentando a viscosidade do óleo, deve ser levado em
consideração que o produto precisa ser aspirado com uma seringa por meio de uma
agulha, cujo diâmetro não deve ser grande o suficiente para causar ansiedade ou
desconforto ao paciente. Além disso, a adição de outros excipientes, como polímeros, a
formulação ou mesmo apenas a alteração do tamanho das partículas suspensas podem
induzir alterações consideráveis nas propriedades reológicas. Assim, a injeção pode
tornar-se plástica, pseudoplástica ou dilatante. Se ela se tornar plástica, contanto que o
valor de cedência não seja muito alto, pode ser que ela passe por uma agulha de seringa
pela aplicação de uma força razoável na seringa. Evidentemente, esse não seria o caso
se a suspensão tornar-se dilatante, já que, à medida que a força aplicada for aumentada,
o produto se tornaria mais sólido. Com frequência, a formulação ideal seria uma com
comportamento pseudoplástico, porque, conforme a força vai sendo aumentada, a
viscosidade aparente diminui, fazendo com que seja mais fácil o fluxo do produto pela
agulha. A rigor, o produto deverá ser também tixotrópico, pois uma vez ele tendo sido
injetado no músculo, a redução da velocidade de cisalhamento significará que o
produto gelificará formando um depósito a partir do qual se pode esperar que a
liberação do fármaco seja retardada. O uso de técnicas reológicas apropriadas no
desenvolvimento desses produtos pode ser benéfico não apenas para predizer o seu
desempenho in vivo, mas também para monitorar mudanças nas características com a
estocagem. Isso se aplica principalmente a formulações em suspensão, já que as
partículas finas têm uma capacidade notória e, às vezes, prejudicial de aumentar de
tamanho com a estocagem e, se um produto pseudoplástico se tornar, por isso, dilatante,
será impossível administrá-lo ao paciente.

Bibliografia
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Mezger, T.G. (2011) The Rheology Handbook. European Coatings Tech Files, Hanover.
Cinética
7
W. John Pugh
PONTOS-CHAVE

• A cinética é o estudo da velocidade na qual os processos ocorrem.


• As transformações podem ser químicas (decomposição de um fármaco, decaimento
radioquímico) ou físicas (transferência através de uma barreira, como a mucosa
intestinal ou a pele).
• Os estudos cinéticos são úteis para fornecer informações como
• obter visão sobre os mecanismos das transformações envolvidas e
• prever o grau de transformação que ocorrerá após transcorrer um dado intervalo de
tempo.
• A velocidade de um processo de primeira ordem é determinada por um termo de
concentração.
• Processos de primeira ordem são, de longe, os mais importantes nas ciências
farmacêuticas. Várias decomposições de fármacos durante o armazenamento e a
passagem de fármacos de um compartimento do organismo para outro, por exemplo,
do lúmen do intestino para o sangue, seguem uma cinética de primeira ordem.
• A velocidade de processos de segunda ordem depende do produto de dois termos de
concentração.
• Em uma reação de ordem zero, a velocidade do processo (decomposição, dissolução,
liberação de fármaco) independe da concentração dos reagentes, ou seja, a
velocidade é constante. Uma velocidade constante de liberação de fármaco a partir de
uma forma farmacêutica é bastante desejável.
• Geralmente, o aumento da temperatura aumenta a velocidade de reação e uma regra
aproximada frequentemente citada é a de que um aumento de 10 °C dobra a
velocidade.
• Melhores descrições da influência da temperatura são dadas pela teoria de Arrhenius.
• A meia-vida, t1/2, é o tempo necessário para que a concentração (diga-se, de um
fármaco em solução ou no organismo) se reduza à metade.

Introdução
A cinética é o estudo da velocidade na qual os processos ocorrem. As transformações
podem ser químicas (p. ex., decomposição de um fármaco, decaimento radioquímico)
ou físicas (p. ex., transferência por meio de uma barreira como a mucosa intestinal ou a
pele). Os estudos cinéticos são úteis para fornecer informações como
• Obter uma visão sobre os mecanismos das transformações envolvidas; e
• Prever o grau de transformação que ocorrerá após a passagem de certo intervalo
tempo.
No geral, as teorias e as leis da cinética química são bem fundamentadas e fornecem
uma base sólida para a aplicação desses estudos aos problemas farmacêuticos que
envolvem reações químicas e físicas.
A cinética dos processos tem importância em várias áreas, desde o design do
produto, a fabricação e o armazenamento até a entrega do fármaco. Isso envolve
processos de dissolução (Cap. 2); crescimento microbiano e destruição (Parte 3);
biofarmácia, incluindo a absorção de fármaco, a distribuição, o metabolismo e a
excreção (Parte 4); pré-formulação (Cap. 23); velocidade de liberação do fármaco de
formas farmacêuticas (Parte 5); e decomposição de compostos e produtos medicinais
(Parte 6).

Reações homogêneas e heterogêneas


As reações homogêneas ocorrem em apenas uma fase, isto é, a de soluções verdadeiras
ou gases, e procedem de maneira uniforme por todo o sistema. Já as reações
heterogêneas envolvem mais de uma fase e costumam ser confinadas ao limite de fases,
sendo que suas velocidades dependem do fornecimento de novos reagentes até esse
limite. São exemplos a decomposição de fármacos em suspensão e as reações
catalisadas por enzimas.

Molecularidade
A molecularidade é o número de moléculas envolvidas na formação do produto. Isso é
consequência da equação balanceada (estequiométrica) que descreve a reação. Por
exemplo, na seguinte reação em duas etapas:
é uma reação lenta, unimolecular
e
é uma reação rápida, bimolecular.

Ordem
Esse é o número de termos de concentração que determina a velocidade. Em um
processo unimolecular, a molécula reagirá se tiver energia suficientemente alta. O
número de moléculas de alta energia depende de quantas moléculas estão presentes, ou
seja, da sua concentração em solução (ou pressão em um gás). Em um processo
bimolecular, duas moléculas devem colidir para reagir e a probabilidade da colisão
depende da concentração de cada espécie. A Lei de Ação de Massas afirma que a
velocidade depende do produto das concentrações dos reagentes.
Assim, na primeira etapa da reação exemplificada:

a velocidade de reação é igual a k1[N2O5]. Neste caso, k1 é a constante de velocidade.


Os colchetes, aqui e por todo este capítulo, significam “concentração da entidade entre
colchetes”. Neste caso, há apenas um único termo de concentração e a reação é
conhecida como de primeira ordem.
Na segunda etapa:

a velocidade de reação é igual a k2[ ][ ] = k2 [ ]2, em que k2 é a


constante de velocidade de reação. Portanto, há dois termos de concentração e a reação
é conhecida como de segunda ordem.
Cada uma dessas é discutida mais detalhadamente a seguir.

Processos de primeira ordem


A velocidade é determinada por um termo de concentração. Esses são, de longe, os
processos mais importantes nas ciências farmacêuticas. Muitas decomposições de
fármacos durante o armazenamento e a passagem de fármacos de um compartimento do
organismo para outro, como do lúmen intestinal para o sangue, seguem uma cinética de
primeira ordem. Em resumo, a velocidade de reação é definida como a variação da
concentração dividida pela variação do tempo correspondente.

(7.1)

O sinal negativo é usado porque a concentração diminui conforme o tempo aumenta.


Isso torna a constante de velocidade, k, positiva.
A equação diferencial descrita revela mudanças infinitamente pequenas. Para efetivas
mudanças, essas pequenas mudanças são somadas (integradas), geralmente a partir do
início do processo (tempo = 0, concentração = co) até a concentração, c, mantendo-se
em qualquer outro tempo, t, como segue:

(7.2)

(7.3)

ln co – ln c = −k(0 − t)
(7.4)

ln c = ln co – kt
(7.5)

Assim, um gráfico de ln c em função de t é uma linha reta com intercepto ln co e


gradiente –k (Fig. 7.1).
Fig. 7.1 • Processo de primeira ordem; dados do Quadro 7.1.

A unidade de k é dada pelo rearranjo da Equação 7.1, isto é:

(7.6)

Portanto, a constante de velocidade tem a dimensão de tempo−1 e a unidade típica de s


−1
.
Note que, uma vez que k não contém nenhum termo de concentração, não é necessário
converter dados experimentais para valores de concentração a fim de estimá-la.
Qualquer propriedade conveniente do sistema que seja diretamente proporcional à
concentração pode ser usada, como absorbância UV, condutividade, pressão e
radioatividade. Por exemplo, a absorbância (A) está relacionada à concentração, c, pela
lei de Beer, ou seja, c = αA, onde α é a constante de proporcionalidade.
A substituição na Equação 7.5 fornece:
ln αA = ln αAo − kt
(7.7)

Portanto:
ln A = ln Ao − kt
(7.8)

Dessa maneira, o gradiente não é modificado em relação à Equação 7.7.

Processos de pseudoprimeira ordem


Considere a hidrólise do acetato de etila:
CH2COOEt + H2O → CH2COOH + EtOH

A rigor, a reação é de segunda ordem e a velocidade de reação é expressa como segue.


Novamente, os colchetes usados aqui e em outros lugares neste capítulo significam
“concentração de”.
Velocidade = k[CH2COOEt][H2O]

Entretanto, em uma solução aquosa diluída de acetato de etila, [H2O] é muito grande
quando comparada com [CH2COOEt] e praticamente não se modifica durante o curso
da reação. [H2O] pode ser tomada como uma constante e incorporada à constante de
velocidade de segunda ordem, agora k’, em que k’ = k[H2O]:

Velocidade = k’[CH2COOEt]

Assim, a reação é, efetivamente, de primeira ordem com uma constante de velocidade


k’. Isso se aplica a várias decomposições de fármaco por hidrólise em solução aquosa.

Processos de segunda ordem


A velocidade depende do produto de dois termos de concentração. No caso mais
simples, eles se referem à mesma espécie. Por exemplo:
2 HI → H2 + I2

Neste caso, a reação não é simplesmente uma questão de uma molécula de HI


decompondo-se, mas depende da colisão de duas moléculas de HI. A velocidade de
reação para este exemplo é dada a partir da Lei de Ação de Massas por:

Velocidade = k[HI][HI] = k[HI]2


Para um processo de segunda ordem:

(7.9)

(7.10)

(7.11)

(7.12)
Portanto, o gradiente positivo de um gráfico de 1/c em função de t fornece a constante
de velocidade, k (Fig. 7.2).
A unidade de k a partir da Equação 7.9 é:

(7.13)

ou seja, concentração−1 tempo−1 e unidades típicas são L mol−1 s−1 ou similares.

Se a reação for entre duas espécies diferentes, A e B, é improvável que suas


concentrações iniciais sejam iguais. Sejam suas concentrações iniciais ao e bo (onde ao
> bo), decaindo para a e b no tempo t. Já que números equivalentes de moléculas de A e
B são perdidos na decomposição, a velocidade pode ser definida como da/dt (ou
db/dt). Assim:
da/dt = −kab (7.14)
Fig. 7.2 • Processo de segunda ordem; dados do Quadro 7.2.

A integração por frações parciais fornece:


ln (a/b) = ln (ao/bo) + k(ao − bo)t
(7.15)

Desse modo, um gráfico de ln (a/b) em função de t é uma linha reta com gradiente k(ao
− bo)t.

Processos de ordem zero


Em uma reação de ordem zero, a velocidade do processo (decomposição, dissolução,
liberação de fármaco) independe da concentração dos reagentes, ou seja, a velocidade
é constante. Uma velocidade constante de liberação de fármaco a partir de uma forma
farmacêutica é altamente desejável. A cinética de ordem zero frequentemente se aplica
a processos que ocorrem nos limites de fases, em que a concentração na superfície
permanece constante ou porque os sítios de reação estão saturados (cinética enzimática,
interação fármaco-receptor) ou porque ela é constantemente reposta por difusão de
novo material a partir da massa de uma das fases. Esse critério de difusão aplica-se à
hidrólise de fármacos em suspensão e à entrega a partir de formas farmacêuticas de
liberação controlada, tais como os adesivos transdérmicos.

(7.16)

(7.17)

(7.18)

co − c = −k(0 – t)
(7.19)

c = co – kt
(7.20)

Assim, um gráfico de c em função de t é uma linha reta com gradiente –k (Fig. 7.3). A
unidade de k a partir da Equação 7.16 é de concentração−1 tempo−1, com unidades
típicas de mol L−1 s−1 ou similares.
Fig. 7.3 • Processo de ordem zero; dados do Quadro 7.3.
Meia-vida, t1/2
É o tempo necessário para que a concentração (como de um fármaco em solução ou no
organismo) se reduza à metade. O rearranjo das equações integradas por t (Equações
7.5, 7.14 e 7.20) fornece as relações na primeira linha a seguir e, substituindo-se c =
co/2 à t1/2, obtêm-se as da segunda linha.

Note que, para reações de primeira ordem, a meia-vida, t1/2, independe da


concentração.

Tabela 7.1 Resumo dos parâmetros

Ordem zero Primeira ordem Segunda ordem


(a = b)

Equação linear c = co − kt ln c = ln 1/c = 1/co + kt


co − kt

Intercepto co ln co 1/co

Gradiente −k −k k

Unidades concentração tempo −1 tempo−1


concentração −1 tempo−1
de k

p. ex., mol L−1 s−1 s−1 L mol−1 s−1

Meia-vida (t1/2) co/2k 0,693/k 1/cok

Sumário dos parâmetros


A Tabela 7.1 resume os parâmetros para processos de ordem zero, primeira ordem e
segunda ordem.

Determinação da ordem e da constante de velocidade a


partir dos dados experimentais
Isso pode ser realizado de duas formas:
• Substituindo os dados nas equações integradas e observando qual gráfico é uma linha
reta.
• Encontrando valores de t em diferentes estágios da reação e observando se e como
1/2
eles variam com a concentração “inicial”.

Método de representação gráfica de dados


Os dados do Quadro 7.4 estão representados graficamente na Figura 7.4.
Evidentemente, o gráfico de c em função de t (Fig. 7.4a) não é linear; então, a reação
não é de ordem zero. Um gráfico de 1/c em função do tempo (Fig. 7.4b) também não é
linear; por isso, a reação não é de segunda ordem.
Entretanto, um gráfico de ln c em função de f (Fig. 7.4c) é linear, de modo que a
reação é de primeira ordem. A partir do gráfico, o gradiente (ou seja, −k) é igual a
−0,048 h−1 e a constante de velocidade de primeira ordem é igual a 0,048 h−1.

Método da meia-vida
Este envolve a seleção de um conjunto de concentrações “iniciais” convenientes e,
consequentemente, a determinação dos tempos necessários para se alcançarem tais
valores.
Fig. 7.4 • (a) Representação gráfica da concentração em função do tempo. (b) Representação gráfica de
1/concentração em função do tempo. (c) Representação gráfica de ln(concentração) em função do tempo. Dados
representados a partir do Exemplo 7.4.

Reações complexas
As teorias mostradas até aqui presumiam que havia apenas um caminho de reação
envolvido e que, por sua vez, o produto não afetava a cinética. Pode ser que nenhuma
dessas hipóteses seja verdadeira e a ordem geral, sendo resultado de várias reações,
não pode ser zero, primeira ou segunda ordem, mas um valor fracionário.
Há três tipos básicos de comportamento complexo.

Reações paralelas
Neste caso, o reagente A fornece uma mistura de produtos:

Geralmente, apenas um dos produtos é desejável; os outros são subprodutos.


(Rendimento de B/Rendimento de C) = ki/k2

Reações em série (consecutivas)

Se k1 >> k2, então ocorre um acúmulo de B. A segunda etapa (mais lenta) é, portanto, a
etapa “determinante da velocidade” da reação e a ordem geral é aproximadamente
aquela da etapa determinante da velocidade. Assim, a reação:

é composta de duas reações consecutivas, conforme já discutido:

(lenta – primeira ordem)

(rápida – segunda ordem)


A reação global é de primeira ordem, definida pela primeira etapa, mais lenta.

Reações reversíveis
Neste caso, o produto pode voltar a formar os reagentes:

Nesta, há duas reações ocorrendo simultaneamente:


• Decomposição de primeira ordem de A, com uma constante de velocidade de k .
1
• Formação de segunda ordem de A a partir de B e C. A constante de velocidade da
reação reversa é geralmente escrita como k−1, com −1 subscrito. Isso pode causar
confusão. O sinal negativo meramente significa que a constante se refere ao reverso
de uma reação numerada 1 (A → B + C). Ele não significa que, se k1 for 0,5 h−1,
então a constante de velocidade da reação reversa é −0,5 h−1.

Equação de Michaelis–Menten
Esses três tipos básicos de reação podem ser combinados de diferentes formas. Uma
combinação importante descreve processos que ocorrem em interfaces. Esses surgem
repetidamente nas ciências da vida, como as ligações enzima–substrato, transmissor–
receptor e fármaco–receptor. As cinéticas são descritas pela equação de Michaelis–
Menten, que pressupõe que a enzima, E, e o substrato, S, formam um complexo instável,
ES, que pode tanto formar novamente S quanto formar um novo produto, P.

(7.21)

A velocidade global de reação é a velocidade na qual P é formado. Isso é de primeira


ordem, dependendo de [ES], ou seja, a concentração de ES. Assim, dP/dt = k3[ES]
(note que não há sinal negativo porque P aumenta conforme t aumenta).
Infelizmente, costuma não haver meios de se medir [ES]. Entretanto, a velocidade na
qual [ES] varia é aquela na qual ele é formado a partir de E e S, (k1[E][S]), menos a
velocidade em que ele se decompõe para formar novamente E e S, (k2[ES]), ou para
formar P, (k3[ES]). Portanto:

(7.22)

(7.23)

Na prática, a [ES] é pequena, uma vez que o complexo se decompõe rapidamente.


Variações na [ES] logo se tornam desprezíveis comparadas com as outras variações de
concentração no sistema. Logo, a [ES] é quase uma constante, ou seja, d[ES]/dt = zero,
e diz-se que o sistema encontra-se em um “estado estacionário” (“steady state”).
Assim, no estado estacionário:
(7.24)

e o rearranjo dá origem a:

(7.25)

Escrevendo (k2 + k3)/k1 como K, obtém-se:

ou (7.26)

(7.27)

Para prosseguir, é preciso conhecer [ES], ou seja, a concentração do intermediário


instável. Na prática, só é necessário conhecer a concentração total de enzima que é
adicionada à mistura, [Eo]. Como esta existe agora nas formas livre e complexada,
então:
[Eo] = [E] + [ES]
(7.28)

Substituindo [E] = [Eo] − [ES] na Equação 7.27 e então escrevendo J = K/[S], obtém-
se:

(7.29)

(7.30)
(7.31)

(7.32)

(7.33)

A velocidade global de reação, V, é dada pela equação de Michaelis–Menten:

(7.34)

(7.35)

Desse modo, a velocidade, V, não é constante, mas diminui a partir do seu valor inicial,
Vo, à medida que [S] cai, ou seja, conforme o substrato é consumido. A Vo é encontrada
a partir do gradiente inicial do gráfico de [P] em função de t (Fig. 7.5).
Fig. 7.5 • Estimativa da velocidade inicial de uma reação catalisada por enzima.

Se esses valores de Vo forem encontrados para uma série de concentrações de


substrato [S] e a concentração de enzima [Eo] for mantida constante, o resultado é uma
curva familiar em forma de platô (Fig. 7.6). A forma de platô surge das propriedades
matemáticas da equação de Michaelis–Menten.

(7.36)

Vo = k3[Eo]
(7.37)

k3 e Eo são constantes, de modo que esse processo é de ordem zero. k3[Eo] é a


velocidade máxima, Vmax, para uma dada concentração de enzima.
Fig. 7.6 • Curva de Michaelis–Menten para uma reação catalisada por enzima.

Visto de forma simplificada, os sítios reativos das enzimas estão saturados por
moléculas de substrato. Essa curva em forma de platô é muito comum e costuma
significar um processo que ocorre em uma interfase saturável, um processo
heterogêneo.
A Equação 7.35 costuma ser invertida para proporcionar uma relação linear entre 1/V
e 1/[S].

(7.38)

(7.39)

Vmax, K e k3 são encontrados a partir do gradiente e do intercepto deste gráfico de


Lineweaver–Burke (Fig. 7.7). Pesquisadores no campo de inibição enzimática ou
interação fármaco–receptor frequentemente estimam K a partir do intercepto na
abscissa (eixo x) do gráfico. Este é o valor de 1/[S] em que 1/Vo = zero. A substituição
na Equação 7.11 fornece:
1/[S] = −1/K (7.40)

Fig. 7.7 • Gráfico de Lineweaver–Burke dos dados da Figura 7.6.

Assim, a partir da Figura 7.7, pode ser visto que Vmax = 15,1 mmol L−1 s−1 e K = 5,7. A
forma pela qual esses parâmetros são alterados por inibidores permite dizer se a
inibição é reversível/irreversível e competitiva/não competitiva. York (1992) fornece
detalhes adicionais.

Efeito da temperatura sobre a velocidade de reação


Geralmente, o aumento da temperatura eleva a velocidade de reação. Além disso, uma
regra bastante citada é que um aumento de 10 °C dobra a constante de velocidade.
Descrições melhores são dadas pela teoria de Arrhenius e pela teoria do estado de
transição, que é mais rigorosa (Martin, 1993).

Teoria de Arrhenius
Essa pode ser desenvolvida a partir de ideias básicas simples e leva a uma equação
que é formalmente idêntica à teoria do estado de transição.
Considere a reação bimolecular simples:
2 HI → H2 + I2

A proposição original era de que, se duas moléculas colidissem, elas reagiriam. O


número de colisão, Z, pode ser calculado a partir da teoria cinética dos gases e
observou-se que o número de moléculas reagindo por segundo, µ, era muito menor do
que Z. A teoria foi modificada para propor que as moléculas que colidem devem ter
energia suficiente para formar um intermediário instável, que se decompõe para
originar o produto.
A fração de moléculas com, pelo menos, essa energia de ativação, E, foi calculada
por Boltzmann como e−E/RT, de modo que:
µ = Ze−E/RT (7.41)

Essa equação descreve adequadamente reações simples como a decomposição do HI,


mas também para reações ligeiramente mais complexas, como:
N(CH3)3 + CH3I → N(CH3)4I

µ é milhares de vezes menor do que Ze−E/RT. Isso se deve ao fato de o átomo de


nitrogênio estar protegido por uma massa de átomos de C e H, de modo a ocorrerem
apenas poucas colisões entre o nitrogênio e o carbono do CH3I que se aproxima. Assim,
um fator de orientação, P, frequentemente com um valor muito pequeno, também deve
ser incluído.
µ = PZe−E/RT (7.42)

A constante de velocidade k é proporcional a µ. Assim, escrevendo k como aµ (em que


α é a constante de proporcionalidade), obtém-se:
k = aPZe−E/RT (7.43)
Ao longo de um pequeno intervalo de temperatura, a variação de Z com T é desprezível
comparada com aquela no termo e−E/RT, de modo que aPZ é uma constante, A. A é
chamada de “fator de frequência”, já que está relacionada à frequência de colisões
corretamente alinhadas.
k = Ae−E/RT (7.44)
Fig. 7.8 • Variação de lnk com 1/T (gráfico de Arrhenius). Dados do Quadro 7.6.

Esta é a equação de Arrhenius, que também pode ser escrita como:

(7.45)

ou em forma log10:

(7.46)

de modo que um gráfico de ln k (ou log k) em função de (1/T) é uma linha reta. Isso
possibilita o cálculo de E e A a partir do gradiente e do intercepto (vale lembrar que T
deve ser em K, não °C). A mesma equação serve para reações de ordem zero e primeira
ordem. Neste caso, a molécula reagirá se ela tiver energia ≥ E.
Os fatores de colisão e orientação são inaplicáveis e A é agora a constante de
proporcionalidade α. Entretanto, ela ainda é chamada de fator de frequência.

Referências
Bolton, S. (1984) Pharmaceutical Statistics. Marcel Dekker, New York.
Martin, A. (1993) Physical Pharmacy, 4th edn. Lea and Febiger, Philadelphia.
York, J.L. (1992) Enzymes: classification, kinetics and control. In: Devlin, T.M. (ed.) Textbook of Biochemistry, 3rd
edn. John Wiley, New York.

Bibliografia
Saunders, L., Fleming, R. (1971) Mathematics and Statistics for Use in the Biological and Pharmaceutical
Sciences, 2nd edn. Pharmaceutical Press, London.
Singh, U.K., Orella, C.J. (2010) Reaction kinetics and characterization. In: am Ende, D.J. (ed.) Chemical
Engineering in the Pharmaceutical Industry: R&D to Manufacture. John Wiley & Sons (in conjunction with
AIChE), New Jersey, USA.
ParteGraham
2: Ciência de partículas e
Buckton
tecnologia de pós
PONTOS-CHAVE

• Os três estados de materiais são sólido, líquido e gasoso (vapor).


• Os sólidos podem existir na forma cristalina, o que significa que há um
empacotamento ordenado das moléculas a longa distância. Eles têm um ponto de fusão
definido.
• Sólidos amorfos (também conhecidos como líquidos super-resfriados) não têm ordem
de empacotamento de longo alcance. Eles não têm ponto de fusão, mas têm uma
temperatura de transição vítrea.
• Várias substâncias que podem arranjar-se em mais de uma forma cristalina e em
diferentes formas são chamadas polimorfos.
• Os polimorfos convertem-se para a forma estável no decorrer do tempo. Eles podem
ter diferentes propriedades, incluindo taxa de dissolução, o que pode levar a
mudanças na biodisponibilidade para fármacos pobremente solúveis. Isso pode ter
consequências drásticas para os pacientes. As autoridades regulatórias requerem
controle dos polimorfos principalmente por essa razão.
• Várias substâncias podem incluir outras substâncias em sua estrutura cristalina,
resultando em hidratos, solvatos e cocristais. Estes também podem ter diferentes
propriedades físico-químicas, necessitando de controle para garantir o desempenho
farmacêutico consistente.

Estado sólido
Os três estados da matéria são sólido, líquido e gasoso (ou vapor). Em um recipiente
fechado, os vapores se difundirão até ocupar a totalidade do espaço e os líquidos
podem fluir a todas as partes desse recipiente. Os sólidos, pelo contrário, reterão sua
forma original, a não ser que uma força compressional seja aplicada sobre os mesmos.
A partir dessa simples consideração, percebe-se que os sólidos são especiais, em
função da sua forma física (arranjo molecular, forma e tamanho das partículas) e podem
influenciar no modo de comportamento do material. Em condições normais de
temperatura e pressão ambiente, a maioria dos fármacos e dos excipientes ocorre como
sólidos, de modo que o estudo das propriedades do estado sólido é de enorme
importância farmacêutica.
As partículas sólidas são constituídas por moléculas que são mantidas muito próximas
umas das outras por forças intermoleculares. A intensidade de interação entre duas
moléculas é determinada pelos átomos individuais que formam sua estrutura. Por
exemplo, ligações de hidrogênio são resultado da atração eletrostática entre um átomo
de hidrogênio e um átomo eletronegativo, como o oxigênio. No caso de moléculas que
não formam ligações de hidrogênio, a atração intermolecular é devida a forças de van
der Waals. Esse é um termo genérico que abrange as forças dipolo-dipolo (de Keesom),
dipolo-dipolo induzido (de Debye) e dipolo induzido-dipolo induzido (de London).
Nesse contexto, um dipolo surge quando uma molécula apresenta um pequeno
desequilíbrio de carga entre seus extremos, fazendo com que ela se comporte como uma
minúscula barra magnética. Quando as moléculas arranjam-se de modo a formar um
sólido, os dipolos alinham-se uns em relação aos outros, resultando na atração entre
polos de carga oposta. Dipolos induzidos são próprios de moléculas livres que, não
apresentando normalmente desequilíbrio de carga em si, podem sofrer o efeito da
proximidade de uma segunda molécula, permitindo o surgimento de um distúrbio na
distribuição da carga elétrica.

Cristalização
As substâncias no estado sólido podem ser cristalinas ou amorfas (ou uma combinação
de ambas). As substâncias cristalinas são aquelas nas quais as moléculas são dispostas
segundo uma ordem específica, que se repete indefinidamente ao longo de toda
partícula. Na Figura 8.1a, é mostrado um arranjo molecular ordenado, no qual a forma
da molécula é representada pela imagem estilizada de um “taco de hóquei”, ilustrando
uma estrutura planar com um grupamento funcional despontando na extremidade do
mesmo. Essa não é uma molécula real — mas permite uma fácil representação dos
possíveis arranjos de empacotamento cristalino. Uma das propriedades características
dos cristais é o ponto de fusão, que é a temperatura na qual a rede cristalina é
desestruturada, fazendo com que as moléculas ganhem, a partir do aquecimento, energia
suficiente para vencer as forças de atração que mantêm o cristal coeso. Como resultado,
os cristais, cujas moléculas são mantidas unidas por forças fracas (como as parafinas,
que só apresentam forças de van der Waals), têm pontos de fusão baixos, enquanto
cristais com estruturas mantidas por forças de atração mais fortes, como numerosas
ligações de hidrogênio, têm elevados pontos de fusão.
Fig. 8.1 • Representação de duas formas polimórficas de um cristal cuja molécula é representada pela forma de “taco
de hóquei”.

Os cristais são obtidos por meio da indução de alterações do estado líquido para o
estado sólido, e há dois métodos para isso. O primeiro deles consiste no resfriamento
de uma amostra fundida abaixo do seu ponto de fusão. Alguns dos exemplos de
cristalização mediante resfriamento, no âmbito farmacêutico, são a formação de
supositórios, cremes e medicamentos semissólidos matriciais de uso oral. O outro
método de cristalização consiste em promover uma alteração no sistema de uma
solução da substância de tal forma que leve à obtenção de um sólido. À temperatura e à
pressão determinadas, todo e qualquer soluto (soluto refere-se à substância dissolvida
e solvente, ao líquido empregado) dissolve-se em qualquer líquido até uma
determinada quantidade máxima, obtendo-se uma solução saturada. Para formar
cristais a partir de uma solução, é necessário atingir uma situação na qual exista mais
soluto presente do que aquele que pode ser dissolvido, a uma temperatura específica
(solução supersaturada). Por fim, isso resultará na formação de um sólido em
equilíbrio com a solução saturada. Assim, para fazer com que o sólido precipite a
partir da solução saturada, pode-se proceder seguindo uma destas formas:
• Remoção do líquido por meio da evaporação, fazendo, assim, com que a concentração
de soluto aumente no solvente remanescente (dessa maneira, obtém-se o sal da água
do mar).
• Resfriamento da solução, uma vez que a maioria das substâncias tornam-se menos
solúveis à medida que a temperatura diminui.
• Adição de outro líquido miscível com a solução, ao qual o soluto tenha baixa
solubilidade. Esse segundo líquido é frequentemente chamado de antissolvente.
Muitos fármacos são cristalizados mediante adição de água, como um antissolvente, a
uma solução de fármaco em um líquido orgânico. Se o fármaco, por exemplo, é quase
insolúvel em água, mas livremente solúvel em etanol, ele pode ser cristalizado
adicionando-se água a uma solução quase saturada de fármaco em etanol.
Os processos pelos quais os cristais formam-se são chamados nucleação e
crescimento. Nucleação é a formação de uma pequena massa sobre a qual o cristal pode
aumentar. Crescimento refere-se à adição de mais moléculas de soluto no sítio de
nucleação. Para conseguir a nucleação e o crescimento, é necessário ter uma solução
supersaturada, ou seja, uma solução na qual a quantidade de soluto dissolvida exceda
sua solubilidade verdadeira. As soluções supersaturadas não são termodinamicamente
estáveis e, nessa circunstância, o sistema tenderá ao equilíbrio, retornando à condição
de verdadeira solubilidade e, para isso, o excesso de soluto virá a precipitar.
Entretanto, em algumas circunstâncias, o processo de nucleação pode ser lento. Muitos
estudantes devem ter visto, em algum momento, uma solução supersaturada que não se
cristaliza e que, então, pelo simples raspado das paredes do béquer com um bastão de
vidro, a cristalização foi induzida. A ação de raspar produz pequenas superfícies
ásperas ou o desprendimento de diminutas espículas de vidro, as quais atuam como
sítios de nucleação, causando uma rápida precipitação do soluto em supersaturação.

Polimorfismo
Quando as condições de cristalização são alteradas de alguma forma, é possível que as
moléculas passem a formar cristais com um padrão de arranjo diferente do obtido sob
as condições originais do processo. Essa alteração de condições pode significar um
solvente diferente, modificação na agitação ou a presença de diferentes tipos de
impurezas. A Figura 8.1b mostra um arranjo estrutural diferente, que pode ocorrer
àquele que ocorreu para a mesma molécula representada na Figura 8.1a. Uma vez que
os dois arranjos estruturais representados na Figura 8.1 são sistemas ordenados, ambos
são cristais, sendo que constituem as denominadas formas polimórficas.
Observando-se os arranjos de empacotamento na Figura 8.1, pode-se constatar que as
moléculas representadas em (a) estão dispostas de forma mais espaçosa que as
representadas em (b), o que significa que as duas formas cristalinas teriam densidades
diferentes (isto é, a mesma massa de substância ocupa volumes diferentes). Do ponto de
vista físico, parece que seria mais fácil retirar uma molécula da estrutura (a) do que da
estrutura (b), uma vez que esta última apresenta moléculas mais entrelaçadas umas com
as outras em sua composição. Se esse é o caso, o cristal representado em (a) teria um
ponto de fusão menor e poderia dissolver-se mais facilmente que o cristal (b). Além
disso, se tentarmos moer ambos os cristais, é possível deduzir que o cristal (a)
quebrará de modo mais fácil, já que nele existem linhas fracas claramente definidas
(vertical ou horizontalmente), capazes de favorecer uma quebra fácil da estrutura. Isso
significaria, também, que as propriedades de moagem e de compactação (compressão)
das duas formas serão diferentes. Em resumo, a alteração no arranjo estrutural de uma
mesma molécula produzindo duas formas cristalinas diferentes pode implicar
alterações significativas das propriedades de um sólido.
Muitas moléculas orgânicas, incluindo fármacos e excipientes, apresentam o
fenômeno do polimorfismo. Normalmente, trata-se de um polimorfismo monotrópico,
ou seja, apenas uma das formas polimórficas é a estável e quaisquer polimorfos
formados, consequentemente, se transformarão na forma mais estável. Algumas
substâncias, porém, apresentam polimorfismo enantiotrópico, o que significa que, sob
diferentes condições de temperatura e pressão, a substância pode sofrer transformação
reversível entre mais de uma forma estável. Contudo, esse tipo de comportamento é
menos usual e, por isso, não será mais considerado aqui. Levando em conta o
polimorfismo monotrópico, que é mais usual, a forma estável verdadeira é aquela que
apresenta o ponto de fusão mais alto, sendo as demais formas indicadas como formas
metastáveis. Isso significa que as outras formas metastáveis existem apenas por um
período de tempo finito e, dessa maneira, podem parecer estáveis. Porém, quando é
dada a oportunidade, se converterão à forma estável verdadeira. Dependendo das
condições sob as quais são armazenadas, as formas metastáveis diferentes podem
existir durante apenas um período de tempo muito curto ou durante muitos meses, antes
de transitar definitivamente para a forma estável verdadeira.
Geralmente, é possível estabelecer uma correlação entre o ponto de fusão de
diferentes polimorfos e a velocidade de dissolução, uma vez que o polimorfo com o
ponto de fusão menor cederá mais facilmente uma molécula durante a dissolução, ao
passo que a forma mais estável, com ponto de fusão maior, não cederá moléculas ao
solvente.
Ponto de fusão elevado = retículo forte
= difícil remoção da molécula
= baixa velocidade de dissolução
Ponto de fusão baixo = retículo fraco
= fácil remoção da molécula
= alta velocidade de dissolução

É relativamente fácil entender que as alterações na forma polimórfica podem afetar a


velocidade com que um fármaco se dissolve. Todavia, é mais difícil entender o motivo
pelo qual isso pode afetar a solubilidade aparente do fármaco. Entretanto, é verdade
que, quando uma forma polimórfica metastável é dissolvida, a quantidade de massa em
dissolução pode ser maior do que a solubilidade de saturação. Em outras palavras, as
formas metaestáveis podem dissolver-se formando soluções supersaturadas. Por sua
vez, a solução supersaturada resultante pode finalmente retornar à solubilidade de
equilíbrio, após precipitação de cristais de substâncias na forma estável. Porém, esse
processo pode não ser instantâneo. De fato, muitas vezes uma solução supersaturada
pode subsistir por tempo suficiente para provocar o incremento de biodisponibilidade
de um fármaco escassamente solúvel. A Figura 8.2 mostra a solubilidade de dois
polimorfos diferentes de sulfametoxidiazina. Como se pode observar, a forma II é mais
solúvel do que a forma III, que permanece ao longo dos 90 minutos de duração do
experimento. Entretanto, se cristais da Forma III são adicionados à solução que contém
a forma II, a solubilidade dessa última forma retorna rapidamente à solubilidade da
forma III, devido ao excesso de soluto presente na solução supersaturada que contém
cristais semente da forma III, sobre os quais os cristais da forma II precipitam.

Fig. 8.2 • Círculos abertos: solubilidade da forma polimórfica III, que cresce formando um platô, quando atinge o
equilíbrio. Círculos cheios: solubilidade da forma polimórfica II, que se dissolve duas vezes mais que a Forma III,
seguindo um declínio gradual com o tempo, à medida que a forma estável cristaliza a partir da solução. Triângulos:
efeito da adição de cristais de Forma III à solução de Forma II no ponto de solubilidade máxima. Pode-se observar
que a quantidade dissolvida diminui rapidamente a partir do ponto de supersaturação até atingir a solubilidade de
equilíbrio verdadeira, pois os cristais adicionados da Forma III atuam como sítios de nucleação. (Reproduzida de Ebian
et al, 1973, com permissão).

Polimorfismo e biodisponibilidade
Muitos fármacos são hidrofóbicos e têm solubilidade bastante limitada em água. Por
isso, a taxa com que esses fármacos se dissolvem (baixa velocidade de dissolução)
pode determinar que apenas uma pequena porcentagem do fármaco administrado esteja
realmente disponível ao paciente (baixa disponibilidade). Um exemplo clássico da
importância do polimorfismo na biodisponibilidade é o caso do palmitato de
cloranfenicol em suspensão. Na Figura 8.3, os níveis no soro sanguíneo estão lançados
no gráfico em função do tempo transcorrido após a administração da dose. Quando a
mesma dose é administrada, pode-se observar que o polimorfo estável α levou a níveis
plasmáticos baixos, enquanto o polimorfo metaestável β permitiu a obtenção de níveis
séricos maiores.

Fig. 8.3 • Comparação dos níveis séricos sanguíneos médios após a administração de palmitato de cloranfenicol em
suspensão, utilizando-se diferentes proporções do polimorfo estável (α) e metaestável (β). M = 100% polimorfo α, N =
25:75 β:α, O = 50:50 β:α, P = 75:25 β:α, L = 100% polimorfo β. Reproduzido de Aguiar et al, 1976, com permissão.
No caso de fármacos facilmente solúveis em água, não é provável que a
biodisponibilidade seja limitada pela dissolução, então seria surpreendente se o
polimorfismo influenciasse a biodisponibilidade por essa forma. Entretanto, para
fármacos com baixa solubilidade em água, a forma polimórfica deve ser bem
controlada a fim de se garantir que a biodisponibilidade seja a mesma cada vez que o
produto é fabricado e por todo o tempo de prateleira do produto. Seria arriscado
fabricar deliberadamente um produto usando qualquer outra forma que não a estável, já
que outras formas polimórficas poderiam converter para a forma estável durante o
tempo de prateleira do produto, o que poderia resultar em uma redução de
biodisponibilidade e, portanto, do efeito terapêutico de certos produtos. Essa estratégia
é ocasionalmente seguida se a forma metaestável mais solúvel é “estável o suficiente”
para sobreviver o tempo de prateleira consensual do produto com mudança
insignificante. O impacto do polimorfismo na dissolução e na biodisponibilidade de
fármacos é discutido com mais detalhes no Capítulo 20.
Em termos gerais, pode-se concluir que a forma polimórfica estável tem velocidade
de dissolução mais lenta, de modo que pode haver ocasiões em que seria desejável
acelerar a dissolução e, em certas circunstâncias, poderá ser vantajoso aumentar a
velocidade de dissolução pelo uso de formas polimórficas metaestáveis. Entretanto, o
risco inerente ao uso de formas metaestáveis consiste na possibilidade de que se
transformem na forma estável durante o tempo de vida do produto, alterando as suas
propriedades.
Como o polimorfismo pode ter sérias consequências sobre a biodisponibilidade de
fármacos de baixa solubilidade em água, é essencial que os fabricantes verifiquem a
existência de polimorfismo e assegurem-se de utilizar a forma polimórfica apropriada,
cada vez que o produto é preparado. Novos fármacos, portanto, passam por triagem
para averiguar quantos polimorfos (e solvatos e hidratos — ver a seguir) existem e
depois para identificar qual é o mais estável. O processo de triagem requer várias
cristalizações de numerosos sistemas de solventes diferentes, com variações nos
métodos e nas condições, a fim de tentar induzir a formação de diferentes polimorfos.
Os produtos são então conferidos com espectroscopia (p. ex., de Raman) e difração de
raios X para averiguar se eles têm empacotamentos internos diferentes (Cap. 23).
Infelizmente, há exemplos de produto sendo introduzidos no mercado com aquilo que se
acreditava ser a forma estável, até a forma estável ser produzida em uma etapa
posterior. Nessas circunstâncias, a formação da forma estável pode ter sido inibida por
certa impureza, que pode ter sido perdida devido a uma modificação no método de
síntese química do fármaco, de modo que a forma estável foi repentinamente produzida.
Tendo produzido a forma estável, se o fármaco foi fracamente solúvel, seria provável
que a biodisponibilidade fosse reduzida. Também, tendo-se fabricado a forma estável,
em geral é muito difícil estabilizar a forma metaestável novamente. Isso pode resultar
na necessidade de recall de produtos do mercado, de reformulação e de repetição de
testes clínicos. O fato de grandes companhias farmacêuticas, que levam a sério o estudo
da forma física, terem constatado a forma estável após o lançamento de um produto
mostra o quão difícil é ter certeza de que se está trabalhando com a forma mais estável
do fármaco.
Conforme mencionado anteriormente, além da velocidade de dissolução, muitas
outras propriedades podem alterar-se quando uma substância ocorre sob diferentes
formas polimórficas. Por exemplo, o paracetamol é um fármaco utilizado em altas
doses, possuindo propriedades compressionais deficientes, as quais podem dificultar o
processo de obtenção dos comprimidos. Isso ocorre porque há um limite superior no
tamanho de comprimido que pode ser engolido facilmente; portanto, para fármacos de
alta dose, a quantidade de excipiente compressível que pode ser adicionada é modesta.
Como resultado, pesquisadores têm tentado experimentos com diferentes formas
polimórficas de paracetamol a fim de encontrar uma que seja mais compressível.

Hidratos e solvatos
É possível que, durante o processo de cristalização de substâncias, moléculas de
solvente fiquem retidas no retículo cristalino. Se o solvente usado for água, o material
será denominado um hidrato. Esse aprisionamento ocorre geralmente em uma razão
molar exata com o material cristalizante; por exemplo, um mono-hidrato terá uma
molécula de água para cada molécula de substância cristalizada. É possível haver
diferentes níveis de hidrato; por exemplo, alguns fármacos podem existir como mono-
hidrato, di-hidrato e tri-hidrato (respectivamente, uma, duas e três moléculas de água
para cada molécula de fármaco). Morris (1999) notou que, de um total de 16 mil
substâncias, aproximadamente 11% de todas as estruturas registradas no Cambridge
Structural Database eram hidratos. Das substâncias hidratadas tidas como fármacos,
cerca de 50% eram monoidratos (uma molécula de água para cada molécula
hospedeira), cerca de 20% eram di-hidratos (duas moléculas de água para cada
hospedeira), 8% eram tri-hidratos (três moléculas de água para cada hospedeira) e 8%
eram hemi-hidratos (uma molécula de água para cada duas hospedeiras). Outros níveis
de hidratação, até 10 moléculas de água para cada hospedeira, são progressivamente
menos comuns.
Se solventes diferentes da água estiverem presentes em um retículo cristalino, o
material é chamado de solvato. Por exemplo, se o etanol estiver presente, seria um
etanolato. De modo geral, não é bom usar solvatos para fins farmacêuticos, dado que a
presença de vapores orgânicos pode ser vista como uma impureza desnecessária no
produto, a não ser que sejam observadas propriedades vantajosas e que sejam seguras
para uso farmacêutico. Se o solvente orgânico fosse tóxico de qualquer maneira,
obviamente seria inapropriado para uso farmacêutico. Por essa razão, a discussão irá
se limitar aos hidratos.
Os hidratos frequentemente têm propriedades bastante diferentes da forma anidra, do
mesmo modo que dois polimorfos diferentes têm propriedades que diferem um do
outro. Por essa razão, a diferença entre hidratos e formas anidras é descrita como
pseudopolimorfismo. No polimorfismo, a forma estável terá o maior ponto de fusão e a
velocidade de dissolução mais lenta (veja anteriormente). Entretanto, para os hidratos,
é possível que a forma hidratada tenha uma maior ou menor velocidade de dissolução
do que a forma anidra. A situação mais comum é a da forma anidra apresentar maior
velocidade de dissolução. Um exemplo disso é mostrado na Figura 8.4 para a teofilina.
Nesse caso, em particular, as moléculas de água formariam ligações de hidrogênio entre
duas moléculas de teofilina, mantendo o retículo coeso, tornando-o mais forte e mais
estável e, portanto, fazendo com que a velocidade de dissolução seja menor. Na Figura
8.4, também pode-se observar que a teofilina anidra em solução mostra inicialmente um
aumento, para depois decair até o ponto no qual a quantidade dissolvida é igual à
registrada para o hidrato. A explicação para isso é que o hidrato atingiu a solubilidade
de equilíbrio verdadeira, enquanto a forma anidra havia formado inicialmente uma
solução supersaturada (como foi descrito para as formas polimórficas metaestáveis
anteriormente).
Fig. 8.4 • Dissolução de teofilina mono-hidrata comparada com a solubilidade da teofilina anidra. A primeira atinge a
solubilidade de equilíbrio, enquanto a forma anidra mostra um máximo de solubilidade, na forma de solução
supersaturada, acima do dobro da observada para a forma hidratada dissolvida, e cristaliza, posteriormente, para atingir
a solubilidade de equilíbrio verdadeira. Reproduzido de Shefter e Higuchi, 1962, com permissão.

Embora as formas anidras costumem dissolver-se mais rapidamente que os


respectivos hidratos, há exemplos que demonstram que o oposto também pode ser
verdadeiro. Nessas circunstâncias, poderíamos pensar a água como uma cunha
separando duas moléculas e impedindo que moléculas do retículo alcancem um nível
máximo de interação. O resultado é o enfraquecimento do retículo por parte da água, o
que levaria a um aumento na velocidade de dissolução. Um exemplo de hidrato em que
a velocidade de dissolução é aumentada é apresentado na Figura 8.5 para a
eritromicina.
Fig. 8.5 • Comportamento da solubilidade da eritromicina na forma anidra, mono-hidratada e di-hidratada, mostrando
uma velocidade de dissolução progressivamente mais rápida à medida que o grau de hidratação aumenta. Reproduzido
de Allen et al, 1978, com permissão.

Estado amorfo
Quando uma substância encontra-se no estado sólido, mas as moléculas não apresentam
um arranjo com um padrão de repetição ordenado e extenso, é chamada de amorfa.
Sólidos amorfos têm propriedades diferentes da forma cristalina da mesma substância.
Os cristais, por exemplo, apresentam ponto de fusão (resultado da quebra do retículo),
ao passo que a forma amorfa não o apresenta, uma vez que não existe retículo
cristalino.
Materiais poliméricos (ou substâncias de elevada massa molecular) são constituídas
de moléculas de tal tamanho e flexibilidade que o alinhamento perfeito, de modo a
formar cristais, é impossível. Em materiais desse tipo, é comum existirem regiões
organizadas circundadas por desordem, o que os leva a serem conhecidos como
materiais ou substâncias semicristalinos. Para esse tipo de substâncias, não é possível
produzir uma amostra completamente cristalina; no entanto, o grau de cristalinidade
pode variar dependendo das condições de processamento. Isso pode afetar as
propriedades da substância e, consequentemente, o seu funcionamento, quando
incorporadas em produtos farmacêuticos.
Para substâncias de baixa massa molecular, a forma amorfa pode ser produzida se o
processo de solidificação for rápido demais para que as moléculas tenham uma chance
de alinhar-se na forma correta para formar um cristal (isso pode acontecer, por
exemplo, quando uma solução é secada por atomização ou spray drying). Uma outra
possibilidade é o cristal ter sofrido, após a sua formação, uma quebra posterior, por
exemplo, quando o cristal é exposto a uma energia, como durante a moagem. Uma
analogia simples é comparar um cristal com uma parede de tijolos, que apresenta
arranjo ordenado e extenso. Se a parede é golpeada com força, talvez uma demolição,
os tijolos irão se separar (Fig. 8.6). Diferente da parede de tijolos, entretanto, um
cristal perturbado será termodinamicamente instável e reverterá à forma cristalina. Essa
conversão pode ser rápida ou muito lenta e, como no polimorfismo, a sua importância
farmacêutica dependerá do tempo em que a forma parcialmente amorfa ainda poderá
existir.

Fig. 8.6 • Desestruturação de um cristal (representado como uma parede de tijolos) favorecendo a absorção de vapor
d’água na região amorfa.

As formas amorfas apresentam uma temperatura característica na qual existe uma


maior variação das suas propriedades. Essa temperatura é denominada temperatura de
transição vítrea (Tg). Se a amostra está armazenada abaixo de Tg, a forma amorfa será
quebradiça, o que é característico do denominado estado vítreo. Se a amostra está
acima do seu Tg, ela se apresenta na forma de borracha (viscoelástica). O Tg, embora
não seja bem compreendido, é um ponto no qual as moléculas no estado vítreo
apresentam uma mudança drástica de mobilidade. A falta de mobilidade quando a
amostra está no estado vítreo faz com que a forma amorfa exista por mais tempo,
enquanto, quando Tg está abaixo da temperatura de armazenagem, o aumento da
mobilidade molecular permite uma rápida conversão da substância para a forma
cristalina.
A diminuição da temperatura de transição vítrea de um material amorfo pode ser
obtida pela adição de uma molécula de baixa massa molecular, denominada
plastificante, que se encaixa entre as moléculas vítreas, fornecendo-lhes maior
mobilidade. Para diversas substâncias, a água atua como um bom plastificante, de modo
que a temperatura de transição vítrea dessas substâncias pode diminuir na presença
desse vapor de água, sendo que muitas substâncias amorfas são capazes de grandes
quantidades de vapor d’água. O processo de absorção caracteriza-se pela passagem de
uma molécula de um meio para o interior de outra substância e não deve ser confundido
com o processo de adsorção, que é quando alguma substância se concentra na
superfície de outra substância. Na Figura 8.6, está representado o modo pelo qual a
água pode acessar regiões amorfas de uma substância. A Figura 8.7 mostra a quantidade
de água que é adsorvida sob uma substância cristalina (Fig. 8.7a), em comparação com
aquela absorvida dentro de uma forma amorfa dessa mesma substância (Fig. 8.7b).
Pode-se ver que a quantidade absorvida é muitas vezes maior do que aquela adsorvida.
Essa grande diferença na quantidade de água, para qualquer nível de umidade relativa
escolhido, é um fato relevante para muitas substâncias. Por exemplo, é possível que
certos fármacos sejam degradados por hidrólise quando amorfos, mas que permaneçam
estáveis quando cristalinos. O nível de hidrólise de um antibiótico, processado de
modo a obterem-se proporções entre as formas cristalina e amorfa, é mostrado na
Tabela 8.1, demonstrando que degradação hidrolítica é maior à medida que aumenta o
conteúdo da forma amorfa. Esse conceito também é discutido no Capítulo 4 deste livro.
Fig. 8.7 • (a) Isoterma de sorção de água para lactose mono-hidrata cristalina; a quantidade de água adsorvida à
superfície cristalina é pequena. (b) Isoterma de sorção de água para a lactose amorfa, mostrando um aumento do
conteúdo de água para próximo de 11%, devido à absorção, seguido de perda de água à medida que a amostra
cristaliza e a água absorvida é desalojada.
Tabela 8.1 Estabilidade química da cefalotina sódica relacionada ao conteúdo amorfo da amostra

Amostra % amorfa % de fármaco estável após armazenagem a uma umidade relativa de 31% a 50 °C

Cristalina 0 100

Liofilizada 12 100

Liofilizada 46 85

Secada por 53 44
nebulização

Dados derivados de Pikalet al, 1978

Na Figura 8.7, pode-se constatar que, até uma umidade relativa (UR) igual a 50%, a
forma amorfa absorve elevadas quantidades de água, ao que segue uma perda de massa,
que está associada à cristalização da substância. Essa cristalização ocorre em função
do efeito plastificante da água, que é capaz de abaixar a Tg em níveis abaixo da
temperatura ambiente, promovendo uma mobilidade molecular grande o suficiente para
favorecer o alinhamento das moléculas e, consequentemente, a cristalização da
substância. Esse processo é acompanhado por perda de água, já que a absorção só pode
ocorrer no estado amorfo, e não pode resistir no estado cristalino. No exemplo da
Figura 8.7a e b, pode ser constatada, contudo, uma pequena quantidade de água
remanescente, que se explica pela capacidade de a lactose ocorrer na forma de um
mono-hidrato. A quantidade de água necessária para formar um monohidrato com a
lactose é de 5% m/m (calculada a partir da massa molecular da lactose e da água), o
que é muito menor do que os 11% de água presentes na forma amorfa (Fig. 8.7b).
Na Figura 8.8, vê-se que o conteúdo amorfo da lactose aumenta proporcionalmente ao
tempo em um moinho pneumático (air-jet mill). Na Figura 8.9, pode-se observar como
um fármaco torna-se parcialmente amorfo quando é processado em um moinho de bolas
ou esferas e predominantemente amorfo quando micronizado. Embora o exemplo da
Figura 8.9 seja um comportamento extremo, não é incomum que na moagem intensiva as
substâncias se tornem parcialmente amorfas. Embora a moagem não necessariamente
torne todas as substâncias parcialmente amorfas, a probabilidade de se observarem
interrupções do retículo cristalino pode aumentar com a quantidade de energia gasta na
moagem.
Fig. 8.8 • Indução à formação da forma amorfa como consequência da moagem da lactose cristalina em moinho
pneumático a diferentes pressões de ar de entrada. Redesenhado de Briggneret al, 1994, com permissão.
Fig. 8.9 • Conteúdo amorfo de uma substância como fármaco-modelo após a moagem em um moinho de bolas e em
um micronizador. Redesenhado de Ahmed et al, 1996, com permissão.

O fato de o processamento poder transformar substâncias cristalinas em substâncias


parcialmente amorfas implica a possibilidade de substâncias muito complexas
formarem diferentes formas metaestáveis. Por exemplo, na Figura 8.3 são demonstrados
os níveis plasmáticos de dois polimorfos de palmitato de cloranfenicol; se o polimorfo-
β tivesse sido moído, seria possível a conversão do polimorfo-β para a forma
parcialmente amorfa, o que poderia ter feito com que o nível plasmático fosse ainda
maior do que aquele obtido com a respectiva forma cristalina. Entretanto, a moagem do
polimorfo-β poderá ter suprido energia para convertê-lo à forma estável α, o que
reduziria o nível plasmático efetivo. Da mesma maneira, a moagem pode provocar a
quebra do polimorfo-α, produzindo uma forma parcialmente amorfa, a qual pode ter
uma biodisponibilidade maior do que a forma cristalina. Em outras palavras, o efeito
do processamento sobre a forma física pode ser muito complexo e, muitas vezes,
imprevisível.
É possível produzir uma substância parcialmente amorfa como também parcialmente
cristalina. O componente cristalino poderia então ser estável ou metaestável.
Inevitavelmente, com o tempo (para espécies de baixa massa molecular), a amostra
reverterá a conter apenas a forma cristalina estável, sem o componente amorfo e sem
polimorfo(s) metaestável(is), mas já que isso não ocorre necessariamente de forma
instantânea, a forma física e a sua complexidade são de grande importância.

Formato do cristal
Toda a discussão anterior estava relacionada ao arranjo interno das moléculas. Foi
mostrado que elas podem apresentar qualquer arranjo extensivo e ordenado
(substâncias amorfas), ter arranjos de empacotamento em repetição (polimorfos,
cristais) ou moléculas incorporadas de solvente (solvatos e hidratos). Cada uma dessas
alterações no empacotamento interno de um sólido dará origem à modificação nas
propriedades da substância. Entretanto, existe a possibilidade de alterar-se também a
forma externa de um cristal. A forma externa é denominada formato do cristal, que é
resultado da velocidade de crescimento das diferentes faces dele. As alterações no
empacotamento interno em geral provocam uma alteração facilmente distinguível no
formato. Para cristais com um mesmo empacotamento molecular, porém, é possível
alterar a aparência externa, mediante modificação nas condições de cristalização.
Em qualquer substância cristalina, a face maior corresponde sempre àquela de
crescimento mais lento. A razão para isso é mostrada na Figura 8.10, em que se pode
ver que a substância deposita-se sobre duas faces de um cristal de formato hexagonal. A
primeira consequência é que a face na qual se depositou torna-se efetivamente a parte
mais estreita do cristal, enquanto as outras faces que ficaram livres tornam-se maiores.
Com isso, chega-se, por fim, ao ponto no qual a face de crescimento mais rápido
desaparece (Fig. 8.10). O crescimento em diferentes faces dependerá das afinidades
relativas do soluto pelo solvente e as faces em crescimento do cristal. Cada molécula é
constituída de diferentes grupamentos funcionais — alguns são bem polares (como os
grupamentos carboxílicos), enquanto outros são apolares (como um grupamento metila).
Dependendo da geometria de empacotamento das moléculas no retículo, algumas faces
do cristal podem ter mais grupamentos polares expostos e outras podem ser
relativamente apolares. Se o cristal cresce em meio de uma solução aquosa, a
substância deposita-se na face que tornará o cristal mais polar (isto é, as faces apolares
crescerão, fazendo com que as faces mais polares passem a predominar). Se, no
entanto, o mesmo cristal cresce no meio de um solvente apolar, o raciocínio oposto
seria verdadeiro.

Fig. 8.10 • Demonstração de como o crescimento sobre as faces 1 e 4 de um cristal com formato hexagonal conduz a
um diamante.

É evidente que a forma externa do cristal pode afetar as propriedades de fármacos e


adjuvantes. A velocidade de dissolução de um fármaco, por exemplo, pode variar se a
razão entre área superficial e volume é alterada. Nesse sentido, as formas acicular
alongada e esférica são o caso de diferença extrema (Fig. 8.11). Uma esfera de raio 20
mm tem aproximadamente o mesmo volume (e massa) que uma agulha com dimensões
de 335 × 10 × 10 mm; entretanto, a área superficial da agulha é 2,7 vezes maior que a
da esfera. Considerando que a velocidade de dissolução é diretamente proporcional à
área superficial, a agulha dissolverá muito mais rapidamente do que a esfera. Cristais
não crescem para formar esferas, embora, através de moagem, seja possível obtê-los
em geometrias arredondadas; a forma cúbica é a que mais se aproximaria de uma
esfera, e ainda teria menos da metade da área superficial da forma acicular
representada na Figura 8.11.

Fig. 8.11 • Áreas superficiais relativas de uma esfera, um cubo e uma agulha, cada uma com quantidades de matéria
similares.

Cristais com diferentes formatos externos não apenas apresentam velocidades de


dissolução diferenciadas como também podem ter propriedades de fluxo (que é
importante como, por exemplo, a finalização de uma máquina de comprimidos que é
preenchida por volume e requer um bom fluxo de pó a fim de garantir um conteúdo
uniforme do produto) e de sedimentação modificadas, com formação de caking em
suspensões.
É tecnicamente possível projetar mudanças no formato cristalino, mediante
manipulação deliberada da velocidade de crescimento de diferentes faces do cristal.
Isso é feito através da adição intencional de uma pequena quantidade de impureza à
solução. A impureza deve interagir preferencialmente com uma face do cristal,
induzindo a uma interrupção do seu crescimento e causando um crescimento mais
rápido das outras faces. Ela poderia ser uma molécula muito similar à da substância em
cristalização, de modo que uma parte dessa molécula é incorporada ao retículo, mas o
restante passa a bloquear a fixação de camadas moleculares adicionais, ou a impureza
pode ser um tensoativo com capacidade de adsorver-se a uma das faces.

Natureza da superfície das partículas

Pós secos para inalação


Inaladores de pó seco (Cap. 37) com frequência são fármacos micronizados, com
tamanho pequeno o suficiente para serem inalados em mistura com um adjuvante
carreador, que é normalmente lactose. Uma vez que as partículas micronizadas
apresentam propriedades e fluxos deficientes, a função do carreador é possibilitar a
manipulação e dosificação apropriada do pó. A forma e as propriedades de superfície
das partículas do fármaco e/ou do carreador são críticas no controle da dose de
fármaco a ser liberada, podendo ser necessário ajustar a aspereza superficial das
partículas do carreador. Na Figura 8.12a são representadas as partículas de um fármaco
micronizado, as quais ficam basicamente presas na superfície do carreador. Assim, a
dose inalada efetiva pode ser muito pequena. Por outro lado, na Figura 8.12b, está
representada uma partícula de superfície lisa, do mesmo carreador. Nesse caso, o
fármaco será facilmente deslocado da superfície durante a inalação, porém poderá não
permanecer em mistura com o carreador durante o enchimento no inalador e durante a
sua dosificação. Na Figura 8.12c, uma partícula áspera do carreador foi primeiramente
misturada com carreador micronizado e depois com fármaco micronizado. Mediante
esse procedimento, as partículas de fármaco ficam livres para desprenderem-se, já que
as próprias partículas micronizadas do carreador ficam presas nas fendas da superfície
das partículas maiores de carreador. Ainda existe a possibilidade de essa liberação
aumentada ser o resultado das interações específicas entre as partículas finas do
carreador e as partículas finas do fármaco.
Fig. 8.12 • Uma hipótese de que superfícies rugosas podem estar relacionadas com a liberação a seco, em pós para
inalação, a partir das partículas do carreador. (a) Fármaco micronizado retido nas regiões ásperas de uma partícula de
carreador, determinando uma baixa dose inalada. (b) Como um fármaco micronizado é facilmente removido da
superfície lisa da partícula do carreador. (c) Como um fármaco micronizado pode ser removido sem dificuldade
(resultando em uma elevada dose inalada) se o carreador é primeiramente tratado com partículas do carreador
micronizadas, visando ao enchimento dos espaços vazios nas irregularidades.

A hipótese relacionando o uso de partículas finas de transportadores para aumentar a


distribuição de fármacos micronizados a partir transportadores grandes não é
indubitavelmente provada.
Deve-se notar claramente que os diagramas na Figura 8.12 simplificam de maneira
abrangente a situação real. Na Figura 8.13, uma partícula normal de lactose é mostrada
próxima às partículas micronizadas que foram adicionadas. Nota-se que as partículas
maiores de lactose (partículas de lactose assemelham-se a uma “machadinha”) têm
cristas rugosas na sua superfície e há algumas partículas muito finas alinhadas nas áreas
rugosas. É claro também que várias partículas finas não estão na superfície da lactose e
que algumas partículas finas estão em regiões lisas desta.
Fig. 8.13 • Uma micrografia eletrônica mostra uma grande partícula transportadora de lactose com acréscimo da
lactose fina, algumas das quais são vistas para serem rough spots sobre o transportador grande, mas também há
pouca quantidade de lactose fina não adsorvida. Isso mostra que a Figura 8.12 é uma simplificação enorme do sistema
real.

Com relação a produtos como inaladores (tratados em mais detalhes no Capítulo 37),
está tornando-se cada vez mais importante, primeiramente, avaliar a natureza da
superfície dos materiais e, depois, controlar a forma dessas partículas para alcançar a
quantidade requerida de fármaco liberado. A forma da superfície do carreador é um
aspecto importante a ser considerado no delineamento do tipo de produto requerido.
Outro aspecto de interesse é a energia de superfície e o modo como esta pode influir no
mecanismo pelo qual as partículas de fármaco e carreador fixam-se umas às outras.

Energia de superfície
As superfícies e a energia superficial foram discutidas no Capítulo 4, mas um resumo
dos aspectos relevantes ao estado sólido será apresentado aqui. As moléculas
localizadas na superfície de um material têm uma força resultante para o interior deste
exercida pelas moléculas da mistura; esse fenômeno é o fundamento da energia de
superfície. A energia de superfície é de grande importância, já que toda interação
(exceto a mistura de dois gases) inicia-se pelo contato inicial entre duas superfícies. Se
essa interação entre as superfícies é favorecida, os eventos de um processo
provavelmente acontecerão, enquanto, se a mesma não for favorecida, haverá restrições
ao desencadeamento do processo, que será limitado. A molhagem de um pó por um
líquido é um bom exemplo da função da energia de superfície, já que o pó não poderá
dissolver-se, a não ser que o líquido entre em contato com a superfície do pó. Um
exemplo prático é o café instantâneo, no qual se pode constatar que algumas marcas têm
dissolução difícil, enquanto outras se dissolvem facilmente. A alteração da
molhabilidade de um pó pode afetar diversos processos, como a granulação pela via
úmida, a formação de suspensões, o revestimento com filmes e a dissolução de
fármacos.
A energia de superfície para pós-sólidos é complexa de medir e compreender. Mesmo
em uma mesma forma cristalina, seria de se esperar que cada uma das faces, cantos e
imperfeições estivessem experimentando diferentes forças tracionadas a partir da
mistura e, como consequência, teríamos energias de superfície diferentes. Considerando
o exposto, seria pertinente supor que formas físicas diferentes de um mesmo fármaco
terão energias de superfície completamente diferentes. Portanto, para o mesmo fármaco,
é possível que alterações, no formato do cristal e/ou na forma polimórfica e/ou na
presença de solvatos ou hidrato, alterem a energia de superfície dele. Para as formas
amorfas, as moléculas localizadas na superfície têm maior liberdade de movimento e
reordenação que as moléculas de uma superfície cristalina e, por esse motivo, a forma
amorfa poderia apresentar alteração na energia de superfície com o tempo (e com o
estado físico em relação a Tg).
Uma forma convencional de quantificar a energia de superfície de um sólido é
colocando-se uma gota de líquido sobre a sua superfície e medindo o ângulo de contato,
como mostrado no Capítulo 4. Quando a molhabilidade de um sólido por um líquido é
perfeita, o ângulo de contato resultante é de 0º.
A maneira ideal de calcular a energia de superfície seria trabalhando com ângulos de
contato formados sobre superfícies lisas. No caso de um pó, isso representa um
problema, já que é impossível colocar uma gota de líquido sobre sua superfície. Como
resultado, será necessário encontrar uma solução conciliatória para esse problema.
Uma solução, por exemplo, é preparar um compacto do pó em estudo, de modo a obter
uma superfície lisa. Entretanto, a desvantagem desse procedimento é que a energia de
superfície do pó pode alterar-se com a compactação dele.
Uma opção preferida para avaliar a energia de superfície, nesses casos, seria por
meio da sorção de vapor.

Sorção de vapor
A adsorção, a absorção e a deliquescência também são discutidas no Capítulo 4.
Quando um pó é exposto a um vapor ou gás, ocorre uma interação por alguma das
seguintes formas:
• Adsorção do vapor na superfície do pó.
• Absorção no interior da mistura do pó.
• Deliquescência.
• Formação de hidrato/solvato.
A absorção no interior da mistura do pó pode ocorrer se a substância é amorfa,
enquanto a interação ficará limitada à adsorção se o pó é cristalino. A extensão e a
energia envolvidas na interação entre os vapores e as superfícies dos pós permitem
calcular a energia de superfície. Os outros tipos de interação mencionados foram a
deliquescência, quando o pó dissolve-se no vapor, e a formação de hidrato, que foi
apresentada no Capítulo 4.
Portanto, é possível determinar a energia de superfície de pós avaliando o
comportamento de adsorção e/ou absorção. Há três abordagens básicas para essa
finalidade: a gravimétrica (medindo mudanças de peso), a calorimétrica (medindo
mudanças de calor) e a cromatográfica (medindo a retenção em um sólido usando
análise como a ionização por chama do carreador eluído de uma coluna). Cada uma
dessas técnicas tem encontrado aplicação nos estudos de variabilidade lote a lote de
diversos materiais. Um exemplo de um caso crítico poderia ser o de certos fármacos
que mostram uma acentuada variabilidade na dose aspirada de pós secos para inalação.
Assim, se presumimos que a distribuição de tamanho de partícula foi adequada em
todos os casos, seria necessário entender o motivo da liberação de doses inaceitáveis
por parte de alguns lotes. Nesses casos, as técnicas de sorção de vapor poderiam ser
utilizadas para calcular a energia de superfície e então definir os valores que seriam
apropriados à obtenção de boa dosificação do fármaco, assim como identificar os lotes
que proporcionam produtos de qualidade inaceitável.
Os métodos gravimétricos baseiam-se no uso de microbalanças sensíveis como meio
de determinar a extensão da sorção de vapor a uma superfície de pó. Pelo princípio
calorimétrico, mede-se a variação de entalpia associada à interação vapor/pó, que
permite inferir uma informação clara sobre a natureza da superfície do pó. Utilizando a
técnica da cromatografia gasosa, é possível empacotar uma coluna com o pó, para qual
se deseja determinar a energia de superfície, e, a seguir, injetar diferentes vapores na
coluna, utilizando-se diversos gases carreadores. Obviamente, o tempo necessário para
o vapor deixar a coluna é uma medida do grau de afinidade entre o pó e o vapor. A
cromatografia gasosa de fase inversa, assim denominada, é descrita no Capítulo 4.
Referências
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Bibliografia
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London.
Mersmann, A. (ed.) (1994) Crystallization Technology Handbook. Marcel Dekker, New York.
Análise do tamanho de
partícula 9

John N. Staniforth Kevin M. G. Taylor


PONTOS-CHAVE

• O tamanho de partículas sólidas e de gotículas líquidas é um fator-chave na obtenção


de formulações otimizadas e na fabricação de produtos farmacêuticos.
• O diâmetro esférico equivalente é usado pelos pesquisadores farmacêuticos como
uma forma de caracterizar o tamanho de partículas com formato irregular.
• Em geral, o método usado para determinar o tamanho de partícula estabelece o tipo
de diâmetro esférico equivalente medido.
• Uma população de partículas pode ser monodispersa, mas os sistemas farmacêuticos
comumente são sistemas polidispersos.
• Existe uma série de métodos para medir tamanhos de partículas, no intervalo de
alguns nanômetros a milhares de micrômetros.
• Neste capítulo, são descritos os métodos de análise de tamanho mais comumente
utlizados para medicamentos, como: análise por tamisação, microscopia, técnicas de
sedimentação, método de zona sensora elétrica, difração de laser e espectroscopia de
correlação de fótons.

Introdução
O tamanho de partículas sólidas é importante para a obtenção de formulações
otimizadas e para a fabricação de medicamentos eficazes. A Figura 9.1 mostra um
esboço do ciclo de vida de um medicamento. Durante os estágios 1 e 2, quando o
fármaco é sintetizado e formulado, determina-se o tamanho de partícula do fármaco e
dos outros pós da formulação. Este tamanho influencia o desempenho físico do
medicamento e os subsequentes efeitos farmacológicos do fármaco.
Fig. 9.1 • Representação esquemática do ciclo de vida de um medicamento.

Conforme discutido em capítulos posteriores deste livro, o tamanho de partícula


influencia a produção de vários medicamentos (estágio 3, Fig. 9.1). Por exemplo, tanto
os comprimidos quanto as cápsulas são fabricados utilizando-se equipamentos que
controlam a massa de fármaco (e de outros excipientes sólidos) por enchimento
volumétrico. Portanto, qualquer interferência com a uniformidade dos volumes de
enchimento pode alterar a massa de fármaco incorporada ao comprimido ou à cápsula
e, assim, afetar adversamente a uniformidade de conteúdo do medicamento. Pós com
diferentes tamanhos de partícula terão fluxos e propriedades de compactação distintos,
o que altera os volumes de pó durante cada evento de encapsulação ou compressão. A
fim de evitar tais problemas durante a produção, os tamanhos de partícula dos fármacos
e de outros pós podem ser definidos durante a formulação.
Após a administração do medicamento (estágio 4, Fig. 9.1), a forma farmacêutica
deve liberar o fármaco em solução a uma taxa ótima. Isso depende de vários fatores; um
deles será o tamanho de partícula do fármaco, ao qual ela é inversamente relacionada,
conforme descrito pela equação de Noyes e Whitney, mostrada detalhadamente no
Capítulo 2. Assim, geralmente a redução do tamanho de partícula aumentará a taxa de
dissolução, o que pode ter um impacto direto sobre a biodisponibilidade e,
subsequentemente, sobre a forma como o fármaco será processado pelo organismo
(estágios 5 e 6). Por exemplo, o fármaco griseofulvina tem baixa solubilidade por
administração oral, mas é rapidamente distribuído após a absorção; a redução do
tamanho de partícula aumenta a taxa de dissolução e, consequentemente, a quantidade
de fármaco absorvida. Entretanto, uma redução no tamanho de partícula para melhorar a
taxa de dissolução e, assim, a biodisponibilidade não é sempre benéfica. Por exemplo,
a redução do tamanho de partícula da nitrofurantoína aumenta sua taxa de dissolução e
pode, consequentemente, produzir efeitos colaterais adversos por causa da sua
absorção mais rápida. O efeito do tamanho de partícula sobre a biodisponibilidade é
discutido mais detalhadamente no Capítulo 20.
Evidencia-se, a partir do ciclo de vida de um medicamento, esboçado anteriormente,
que o conhecimento e o controle do tamanho de partícula são importantes tanto para a
produção de medicamentos contendo partículas sólidas quanto para a eficácia destes
após a administração. Desse modo, o cientista farmacêutico não precisa
necessariamente saber o tamanho exato das partículas designadas para um propósito
específico; ao contrário, uma faixa de tamanhos pode ser especificada, por isso os pós
são frequentemente classificados de acordo com o tamanho de partícula que os compõe.
Por exemplo:
• Pó grosseiro: maioria das partículas > 350 mm.
• Pó médio fino: 100–350 mm.
• Pó fino: 50–100 mm.
• Pó muito fino: 10–50 mm.
• Pó micronizado: < 10 mm (maioria < 5 mm).
As definições farmacopeicas das classes dos pós e os métodos empregados para
separar partículas por tamanho são discutidos detalhadamente no Capítulo 10.
Embora este capítulo se refira ao “tamanho de partículas” e à “análise de tamanho de
partículas” e a discussão anterior se refira a partículas sólidas, convém observar que
muitos dos conceitos discutidos aqui aplicam-se igualmente a sistemas farmacêuticos
nos quais é necessário determinar o tamanho de um líquido disperso, em vez da fase
sólida; por exemplo, em emulsões e aerossóis.

Tamanho de partícula

Dimensões
Caracterizar o tamanho de partículas com formato irregular, como as geralmente
encontradas em sistemas farmacêuticos, é um desafio. Descrever adequadamente tais
partículas requereria medir pelo menos três dimensões, mas costuma ser vantajoso ter
um único número para caracterizá-las. Por exemplo, ao moerem-se pós para inclusão
em uma formulação farmacêutica, as equipes de produção e controle de qualidade
precisam saber se o tamanho médio é aproximadamente o mesmo, maior ou menor do
que o de procedimentos de moagem anteriores do mesmo material. Para superar o
problema de se caracterizar uma partícula tridimensional com um único número,
emprega-se o conceito de esfera equivalente. Usando essa abordagem, considera-se que
uma partícula aproxima-se de uma esfera: alguma propriedade da partícula é medida e
relacionada a uma esfera, cujo diâmetro pode ser definido. Portanto, como a medida
baseia-se em uma esfera hipotética, que representa apenas uma aproximação do
tamanho e da forma verdadeiros da partícula, a dimensão é chamada de diâmetro
esférico equivalente ou diâmetro equivalente da partícula.

Diâmetro esférico equivalente


É possível produzir mais de uma esfera equivalente a uma dada partícula com formato
irregular. A Figura 9.2 mostra a projeção bidimensional de uma partícula com dois
diâmetros diferentes traçados sobre ela. O diâmetro de área projetada baseia-se em um
círculo de área equivalente àquela da imagem projetada da partícula. Já o diâmetro
perimétrico baseia-se em um círculo com o mesmo perímetro da partícula. Esses dois
diâmetros serão independentes da orientação da partícula, a menos que as partículas
sejam assimétricas nas três dimensões.

Fig. 9.2 • Diferentes diâmetros equivalentes traçados ao redor da mesma partícula.


Este conceito não vale para os diâmetros de Feret e de Martin (Fig. 9.3), cujos
valores dependem tanto da orientação quanto da forma das partículas. Estes diâmetros
são estatísticos e uma média de várias orientações diferentes para produzir um valor
médio para cada diâmetro de partícula. O diâmetro de Feret é determinado pela
distância média entre duas tangentes paralelas ao contorno projetado da partícula. O
diâmetro de Martin é o comprimento médio da corda do perímetro projetado da
partícula, que pode ser considerado como o limite que separa áreas iguais da partícula
(A e B na Fig. 9.3).

Fig. 9.3 • Influência da orientação da partícula sobre os diâmetros estatísticos. A mudança no diâmetro de Feret é
mostrada pelas distâncias, d F; o diâmetro de Martin d M corresponde às linhas pontilhadas no meio de cada imagem.

Também é possível determinar o diâmetro esférico equivalente baseando-se em outros


fatores, como volume, superfície, abertura da peneira e características de
sedimentação. Algumas das medidas mais comumente usadas são apresentadas na
Tabela 9.1; existem outras. Em geral, o método utilizado para determinar o tamanho de
partícula estabelece o tipo de diâmetro equivalente que é medido. A explicação para
cada método de análise de tamanho de partícula é descrita a seguir neste capítulo. Pode
ser realizada, tanto matemática quanto automaticamente, a interconversão dos vários
tamanhos equivalentes de partículas como parte da análise de dimensão.

Tabela 9.1 Diâmetros equivalentes de partículas irregulares

Diâmetro Símbolo Definição Equação


equivalente

Diâmetro de dd Diâmetro de uma esfera que tem a mesma resistência ao movimento em


arrasto (ou um fluido que a partícula em um fluido de mesma densidade (ρt) e mesma
diâmetro de viscosidade (η) e movendo-se à mesma velocidade (v) (d d aproxima-se de
arrasto d s quando o número de partícula de Reynolds [Rep] é pequeno e o
friccional) movimento da partícula é laminar, ou seja, Rep < 0,2) em que CD A = f(d d)
(isto é, FD = 3πd dηv)

Diâmetro de dF O valor médio da distância entre pares paralelos de tangentes ao contorno Nenhuma
Feret projetado da partícula. Pode-se considerá-lo como o limite que separa
áreas iguais da partícula (ver texto e Fig. 9.3)

Diâmetro de df Diâmetro da esfera que tem a mesma densidade e a mesma velocidade de Nenhuma
queda livre queda livre que a partícula em um fluido de mesmas densidade e viscosidade

Diâmetro dh Diâmetro calculado a partir do coeficiente de difusão, de acordo com a


hidrodinâmico equação de Stokes-Einstein (ver texto)

Diâmetro de dM Comprimento médio da corda do contorno projetado da partícula (ver Nenhuma


Martin texto e Fig. 9.3)

Diâmetro de da Diâmetro de um círculo que tem a mesma área (A) que a área projetada da
área projetada partícula em repouso em uma posição estável (ver texto e Fig. 9.2)

Diâmetro dp Diâmetro de um círculo que tem o mesmo perímetro que o contorno Nenhuma
perimétrico projetado da partícula (ver texto e Fig. 9.2)

Diâmetro de dA Largura da menor abertura quadrada pela qual a partícula passará (ver Nenhuma
tamisação texto e Fig. 9.7)

Diâmetro de d St O diâmetro de queda livre (d f ; ver acima) de uma partícula na região de Sob essas condições
Stokes fluxo laminar (Rep < 0,2)

Diâmetro ds Diâmetro de uma esfera que tem a mesma área superficial externa (S) que
superficial a partícula

Diâmetro de d sv Diâmetro de uma esfera que tem a mesma razão entre área superficial
volume externa e volume que a partícula
superficial

Diâmetro dv Diâmetro da esfera que tem o mesmo volume (V) que a partícula
volumétrico

Distribuição do tamanho de partícula


Uma população de partículas esféricas ou com forma equivalente a uma esfera do
mesmo diâmetro é chamada de monodispersa ou de tamanho único e suas
características podem ser descritas por um único diâmetro ou diâmetro esférico
equivalente. Entretanto, é incomum que as partículas sejam completamente
monodispersas e esse tipo de amostra será raramente, ou jamais, encontrado em um
sistema farmacêutico. A maioria dos pós contém partículas dentro de um intervalo de
diferentes diâmetros equivalentes, isto é, eles são polidispersos ou heterodispersos.
Para se definir uma distribuição de tamanhos ou comparar as características de dois ou
mais pós que consistem em partículas de vários diâmetros diferentes, a distribuição
pode ser dividida em intervalos de tamanhos distintos e ser apresentada na forma de um
histograma gerado a partir dos dados, como os da Tabela 9.2.

Tabela 9.2 Dados de frequências e distribuição cumulativa de frequências para um procedimento de análise
nominal de tamanho de partículas

Intervalo de Diâmetro Número de Porcentagem Número Frequência Número Frequência


diâmetros médio de partículas de partículas de percentual de percentual
equivalentes cada em cada em cada partículas cumulativa partículas cumulativa
das fração de fração de fração de na menor do que na maior do que
partículas tamanho tamanho tamanho amostra o diâmetro amostra o diâmetro
medido (µm) (frequência) (frequência menores médio de cada maiores médio de cada
(conhecido %) do que o fração de do que o fração de
como fração diâmetro tamanho (% diâmetro tamanho (%
de tamanho) médio de cumulativo médio de cumulativo
(µm) cada abaixo da cada acima da
fração de média) fração de média)
tamanho tamanho

<9,9 – 0 0,0 0 0 2.200 100,0

10–29,9 20 100 4,5 50 2,3 2.150 97,7

30–49,9 40 200 9,1 200 9,1 2.000 90.9

50–69,9 60 400 18,2 500 227 1.700 77,3

70–89,9 80 800 36,4 1.100 50.0 1.100 50,0

90–109,9 100 400 18,2 1.700 77,3 500 22,7

110–129,9 120 200 9,1 2.000 90,9 200 9,1

130–149,9 140 100 4,5 2.150 97,9 50 2,3

150> 0 0,0 2.200 100,0 0 0,0

Esse histograma apresenta uma interpretação da distribuição do tamanho de partícula


e possibilita determinar a porcentagem de partículas com um dado diâmetro
equivalente. Um histograma permite comparar diferentes distribuições de tamanhos de
partículas. Por exemplo, o histograma na Figura 9.4a é uma representação de partículas
que são distribuídas normalmente, simetricamente ao redor de um valor central. O
valor do pico de frequência, conhecido como moda, separa a curva normal em duas
metades idênticas, pois a distribuição de tamanhos é completamente simétrica, ou seja,
os dados na Tabela 9.2 distribuem-se normalmente.
Fig. 9.4 • Curvas de distribuição de frequências correspondentes a (a) uma distribuição normal, (b) uma distribuição
positivamente assimétrica e (c) uma distribuição bimodal.

Nem todas as populações de partículas são caracterizadas por distribuições de


tamanhos simétricas, ou normais, e as distribuições de frequências dessas populações
são chamadas de assimétricas. A distribuição de tamanhos mostrada na Figura 9.4b
contém uma grande proporção de partículas finas. Uma curva de frequência como essa,
com uma cauda alongada na direção dos maiores tamanhos, é chamada de
positivamente assimétrica; o caso inverso apresenta assimetria negativa. Essas
distribuições podem, às vezes, ser normalizadas ao se usar escala logarítmica no eixo
do diâmetro equivalente das partículas, sendo chamadas de distribuições log normais.
Em algumas distribuições de tamanhos, pode ocorrer mais de uma moda: a Figura
9.4c mostra uma distribuição bimodal de frequências para um pó que foi submetido à
moagem. Algumas das partículas mais grosseiras da população não moída
permaneceram intactas e apresentaram uma moda na região de tamanho de partículas
maiores, enquanto as partículas fraturadas (reduzidas de tamanho) têm uma nova moda,
que aparece no intervalo de tamanho de partículas menores.
Uma alternativa para a representação do histograma da distribuição de tamanhos de
partículas é aquela obtida pela soma sequencial dos valores percentuais de cada
frequência, conforme mostrado na Tabela 9.2, o que gera uma distribuição de
frequência percentual cumulativa. Se a adição sequencial começa com as partículas
mais grosseiras, os valores obtidos de frequências percentuais cumulativas ficarão
abaixo da média (ou mais comumente porcentagens cumulativas abaixo da média); o
caso inverso fornece porcentagens cumulativas acima da média.
É possível comparar duas ou mais populações de partículas usando a representação
de distribuição cumulativa. A Figura 9.5 mostra duas distribuições de frequências
percentuais cumulativas. Por exemplo, a distribuição de tamanho na Figura 9.5a mostra
que esse pó apresenta um intervalo ou uma dispersão de diâmetros maior do que o pó
representado na Figura 9.5b. O diâmetro mediano das partículas corresponde ao ponto
que separa a curva de frequências cumulativas em duas metades iguais, acima e abaixo
da qual se encontram 50% das partículas (ponto a na Fig. 9.5). Assim como a mediana
divide uma curva simétrica de distribuição cumulativa de tamanhos em duas metades
iguais, os pontos quartis inferior e superior, a 25 e 75%, dividem os intervalos superior
e inferior de uma curva simétrica em partes iguais (pontos b e c, respectivamente, na
Fig. 9.5).

Fig. 9.5 • Curvas de distribuição de frequências cumulativas. O ponto a corresponde ao diâmetro mediano; b é o
ponto quartil inferior e c é o ponto quartil superior.

Métodos estatísticos para tratamento de dados de distribuição de


tamanhos
Embora seja possível caracterizar qualitativamente as distribuições de tamanhos de
partículas, é sempre mais adequado comparar estes dados quantitativamente. Isso é
possível pelo tratamento das distribuições usando-se métodos estatísticos.
Para quantificar o grau de assimetria de uma população de partículas, pode-se
determinar o coeficiente interquartil de assimetria (IQCS), conforme descrito na
equação a seguir:

(9.1)

em que a é o diâmetro mediano e b e c são respectivamente os pontos quartis inferior e


superior (Fig. 9.5).
O IQCS pode ter qualquer valor entre −1 e +1. Se o IQCS for zero, a distribuição de
tamanhos é praticamente simétrica entre os pontos quartis. Para evitar ambiguidade na
interpretação dos valores de IQCS, é necessário um elevado número de intervalos de
tamanho.
Para quantificar o grau de simetria de uma distribuição de tamanhos de partículas,
pode ser determinada uma propriedade conhecida como curtose. A simetria de uma
distribuição baseia-se na comparação da altura ou da espessura das caudas com a
“agudeza” dos picos de uma distribuição normal. Curvas com caudas “espessas” e
picos “agudos” são denominadas leptocúrticas, enquanto curvas com caudas “finas” e
picos “achatados” são chamadas de platicúrticas. Já a distribuição normal recebe o
nome de mesocúrtica.
O coeficiente de curtose, k (Equação 9.2), tem valor igual a zero para uma curva de
distribuição normal, valor negativo para curvas mostrando platicurtose e positivo para
distribuições de tamanhos leptocúrticas:

(9.2)

em que d é qualquer diâmetro de partícula, x é o diâmetro médio de partícula e N é o


número de partículas. Novamente, é necessário um elevado número de dados para
fornecer uma análise precisa.

Tamanho médio de partícula


Conforme discutido anteriormente, em um sistema farmacêutico real seria impossível
que um único número caracterizasse completamente a distribuição de tamanhos das
partículas. Entretanto, por simplificação, os cientistas farmacêuticos utilizam um único
número para representar o tamanho médio de uma amostra de pó. A média da população
de partículas, a mediana (Fig. 9.5) e a moda (Fig. 9.4) são todas medidas de tendência
central. Elas oferecem um valor único próximo ao meio da distribuição de tamanhos
que tenta representar um diâmetro de partícula central. Enquanto os diâmetros modal e
mediano podem ser obtidos a partir de uma distribuição incompleta de tamanhos de
partículas, o diâmetro médio só pode ser determinado quando a distribuição é completa
e os limites de tamanho superior e inferior são conhecidos. É possível definir o
tamanho “médio” de partícula de várias formas.

Médias aritméticas
As médias aritméticas são determinadas somando-se um parâmetro específico para
todas as partículas individuais de amostra e dividindo-se o valor obtido pelo número
total de partículas. As médias podem estar relacionadas ao diâmetro, à área superficial,
ao volume ou à massa de uma partícula. Nas equações a seguir, x é o tamanho médio
das partículas e os subscritos L, S, V e M indicam o tamanho médio com base no
comprimento (diâmetro), na área superficial, no volume e na massa, respectivamente.
SdN é o número total de partículas na amostra.

(9.3)

(9.4)

(9.5)

(9.6)

Essas médias são estritamente chamadas de tamanhos médios de partículas ponderados


por número, já que eles se baseiam no número de partículas. Existem conjuntos
equivalentes de equações fundamentados, por exemplo, na massa de partículas
individuais, que fornecem tamanhos médios de partículas ponderados por massa. Neste
caso, os dois tipos de média diferirão, já que muitas partículas pequenas contribuirão
pouco para a massa (sendo a massa relacionada ao raio3). Consequentemente, os
tamanhos médios de partículas ponderados por número são menores do que os
tamanhos equivalentes ponderados por massa.

Médias geométricas
Conforme explicado anteriormente, nem todas as amostras de pó apresentam uma
distribuição aritmética de tamanhos de partículas; algumas delas (particularmente após
a moagem) seguem uma distribuição log normal. Nesta distribuição a frequência, f, que
ocorre em qualquer partícula de diâmetro equivalente d, é dada por:

(9.7)

em que xgN é o diâmetro médio geométrico ponderado por número e sg é o desvio


padrão geométrico.

Interconversão entre tamanhos médios


Para os pós que exibem uma distribuição log normal de tamanhos de partículas, existe
uma série de relações, conhecidas como equações de Hatch–Choate, que vinculam os
diferentes diâmetros médios de uma distribuição de tamanhos. Para mais detalhes, o
leitor pode consultar a obra de Allen (1997).

Influência da forma da partícula


As técnicas discutidas para representar a distribuição dos tamanhos de partículas são
todas fundamentadas no pressuposto de que as partículas podem ser indicadas
adequadamente por um círculo ou uma esfera equivalente. Embora este seja o caso mais
comum, em alguns casos relevantes do ponto de vista farmacêutico, a forma das
partículas desvia-se nitidamente da forma circular ou esférica. Portanto, uma única
medição de diâmetro equivalente poderia ser inadequada. Por exemplo, um pó
consistindo em partículas fibrosas de tamanho único poderia apresentar uma
distribuição de tamanhos ampla, de acordo com as medições estatísticas de diâmetro.
Entretanto, o uso de um diâmetro equivalente com base na área projetada também
poderia conduzir a valores falsos. Nessas circunstâncias, pode ser conveniente retornar
ao conceito de caracterizar uma partícula usando-se mais de uma dimensão. Assim, a
largura da fibra poderia ser obtida traçando-se um círculo inscrito (di) e seu
comprimento por um círculo circunscrito dc (Fig. 9.6).
Fig. 9.6 • Um fator de forma simples, que pode ser usado para quantificar circularidade, é mostrado aqui. A razão
entre dois diâmetros diferentes (d i/d c) é unitária para um círculo e reduzida para partículas não circulares.

A razão entre os diâmetros do círculo inscrito e do circulo circunscrito também pode


ser usada como um fator de forma simples para oferecer informação sobre a
circularidade de uma partícula. A razão di/dc será igual a 1 para uma forma circular e
diminuirá conforme a partícula se torne menos circular.
Essas comparações de diâmetros de esferas equivalentes determinados por diferentes
métodos oferecem dados para a análise tanto do tamanho quanto da forma da partícula.
Por exemplo, a medição do tamanho da partícula para se obter um diâmetro de área
projetada, da, e um diâmetro de volume equivalente, dv, proporciona informação a
respeito da razão área superficial/volume ou volume ocupado por um grupo de
partículas, o que também pode ser útil na interpretação dos dados de tamanho de
partícula.

Métodos de análise do tamanho de partícula


A fim de se obter o diâmetro esférico equivalente para se caracterizar o tamanho de
partícula de um pó, é necessário realizar uma análise de tamanho usando-se um ou mais
métodos diferentes. Os métodos de análise do tamanho de partícula podem ser
divididos em diferentes categorias, com base em diversos critérios: análise de
intervalo de tamanho; métodos úmidos ou a seco; métodos manuais ou automáticos; ou
velocidade de análise. Vale lembrar que a área especializada na determinação do
tamanho de partículas em aerossol usando técnicas tipo casca de impactor é descrita no
Capítulo 37. A instrumentação para determinar o tamanho de partículas está se
desenvolvendo rapidamente e um resumo dos princípios de diferentes métodos,
fundamentado nas características mais marcantes de cada técnica, é apresentado a
seguir.

Métodos por tamisação


Diâmetro equivalente
O diâmetro da peneira, dA, conforme definido na Tabela 9.1, é mostrado em diagrama
na Figura 9.7 para partículas de diferentes formas.

Fig. 9.7 • Diâmetro da peneira, d A, para partículas de várias formas. x é o tamanho da abertura da peneira.

Faixa de análise
A International Standards Organization (ISO) determina um diâmetro de peneira mínimo
de 45 mm e, como os pós são geralmente definidos como tendo um diâmetro máximo de
1.000 mm, este pode ser considerado o limite superior. Na prática, existem peneiras
para análise de tamanho em um intervalo de 5 a 125.000 mm. Esses intervalos são
mostrados no diagrama da Figura 9.8.

Fig. 9.8 • Faixas de tamanhos da análise com uso de peneiras.

Preparação da amostra e condições da análise


Em geral, a análise por tamisação é realizada em pós secos, ainda que um processo de
tamisação úmida possa ser usado para pós em suspensão líquida ou naqueles que se
aglomeram durante a tamisação a seco.

Princípios da medição
A análise por tamisação utiliza uma malha tecida, perfurada ou eletroformada,
normalmente de latão ou aço inoxidável, com diâmetros de abertura conhecidos, que
formam uma barreira física às partículas. A maioria das análises por tamisação usa uma
série, pilha ou “ninho” de peneiras que apresenta a menor malha acima de uma bandeja
coletora, seguida de outras malhas que se tornam progressivamente mais grosseiras na
direção do topo da pilha de peneiras. A pilha comumente consiste em 6 a 8 peneiras
com uma progressão de abertura fundamentada em uma mudança de ou em
diâmetro entre peneiras adjacentes. O pó é carregado na peneira mais grosseira (no
topo da pilha) e o ninho é sujeito à vibração mecânica. Após um determinado tempo, as
partículas são consideradas retidas na malha da peneira com uma abertura
correspondente ao diâmetro da peneira. A tamisação é raramente completa, já que
algumas partículas podem levar um tempo longo para se orientarem sobre as aberturas
da peneira e passarem através delas. Assim, os tempos de tamisação não devem ser
arbitrários e recomenda-se que sejam continuados até que menos de 0,2% do material
passe uma dada abertura de peneira em qualquer intervalo de 5 minutos.
Técnicas alternativas
Outra forma de análise por tamisação, chamada de tamisação por jato de ar, utiliza
peneiras individuais em vez de um ninho completo de peneiras. Começa-se com a
peneira de abertura mais fina, removendo progressivamente as frações de partículas de
menor tamanho pelo aumento sequencial das aberturas de cada peneira. As partículas
passam através de cada abertura sob a influência de um vácuo parcial aplicado abaixo
da malha. Um jato de ar reverso circula abaixo da malha da peneira, soprando
partículas acima do tamanho para evitar entupimento. A tamisação por jato de ar
costuma ser mais eficiente e reprodutível do que o uso da análise por peneiras
vibratórias, embora a aglomeração possa tornar-se um problema para as partículas
mais finas.

Métodos automáticos
A análise por tamisação ainda é um processo amplamente não automatizado, embora já
tenha sido descrita uma técnica de tamisação úmida automatizada.

Métodos por microscopia


Diâmetros equivalentes
São equivalentes o diâmetro de área projetada, da; o diâmetro perimétrico, dp; o
diâmetro de Feret, dF; e o diâmetro de Martin, dM (todos definidos na Tabela 9.1).

Faixa de análise
Mostrada no diagrama na Figura 9.9.

Fig. 9.9 • Faixas de tamanhos da análise com uso de microscopia.


Preparação da amostras e condições de análise
Os espécimes preparados para a microscopia óptica devem estar adequadamente
dispersos em uma lâmina de microscópio para evitar a análise de partículas
aglomeradas. Os espécimes para microscopia eletrônica de varredura são preparados
por fixação a suportes de alumínio antes do revestimento com um filme de ouro da
espessura de alguns nanômetros. Os espécimes para microscopia eletrônica de
transmissão costumam ser envolvidos em resina, seccionados com o micrótomo e
apoiados em uma grade metálica antes do revestimento com metal.

Princípios de medição
A análise de tamanho por microscopia óptica é realizada por meio de imagens
bidimensionais de partículas, que se supõem estar orientadas aleatoriamente nas três
dimensões. Em muitos casos, esta suposição é válida, embora para dendritos, fibras ou
flocos seja muito improvável que as partículas se orientem com sua dimensão mínima
no plano de medida. Nessas condições, a análise de tamanho é realizada aceitando-se
que sejam observadas na sua orientação mais estável. Isso levará a uma superestimativa
do tamanho, já que as maiores dimensões da partícula serão observadas, e as
dimensões menores estarão orientadas verticalmente.
As imagens bidimensionais são analisadas de acordo com o diâmetro equivalente
desejado. Usando um microscópio óptico convencional, a análise do tamanho de
partícula pode ser realizada empregando-se uma tela de projeção, em que as distâncias
são relacionadas às dimensões das partículas por um fator de calibração previamente
derivado pelo uso de um retículo (gratícula). Também pode ser usado um retículo com
uma série de círculos opacos e transparentes de diferentes diâmetros, geralmente em
uma progressão de . As partículas são comparadas com os dois conjuntos de
círculos e são medidas de acordo com o círculo que corresponde mais proximamente
ao diâmetro equivalente da partícula sendo medida. O campo de visão é dividido em
segmentos para facilitar a medição de diferentes números de partículas.

Técnicas alternativas
São alternativas à microscopia óptica a microscopia eletrônica de varredura (SEM) e a
microscopia eletrônica de transmissão (TEM). A SEM é particularmente apropriada
quando há a necessidade de uma imagem de partícula tridimensional; além disso, a
profundidade muito maior do campo de uma SEM quando comparada com a
microscopia óptica também pode ser benéfica. Tanto a análise por SEM quanto por
TEM possibilitam que o limite inferior de medição de partículas seja estendido em
relação àquele possível com um microscópio óptico.
Métodos automáticos
Os métodos semiautomáticos de análise microscópica utilizam alguma forma de
distância variável pré-calibrada para separar as partículas em diferentes faixas de
tamanho. Uma técnica, chamada comparador de partículas, utiliza um ponto de luz de
diâmetro variável projetado sobre uma fotomicrografia ou fotomicrografia eletrônica de
uma partícula em análise. A íris variável que controla o diâmetro do ponto de luz é
relacionada eletronicamente a uma série de contadores, cada um correspondendo a um
intervalo de tamanhos diferente (Fig. 9.10). A alteração do diâmetro da íris faz com que
a contagem de partículas seja direcionada ao contador apropriado após a ativação de
um interruptor pelo operador.

Fig. 9.10 • Comparador de partículas.

Uma segunda técnica usa um arranjo de prisma duplo montado no lugar da ocular do
microscópio óptico. Em geral, a imagem dos prismas é mostrada em um monitor de
vídeo. O arranjo de prisma duplo possibilita que a luz passe para o monitor inalterada,
produzindo uma única imagem da partícula. Quando os prismas são cisalhados um
contra o outro, produz-se uma imagem dupla de cada partícula e a separação das
imagens divididas corresponde ao grau de cisalhamento entre os prismas (Fig. 9.11). A
análise do tamanho de partícula pode ser realizada pelo cisalhamento dos prismas até
que as duas imagens de uma única partícula formem um contato entre si. O mecanismo
de cisalhamento dos prismas está ligado a uma escala micrométrica pré-calibrada, na
qual o diâmetro equivalente pode ser lido. Por outro lado, uma distribuição de
tamanhos completa pode ser obtida mais rapidamente aumentando-se ou diminuindo-se
sequencialmente as distâncias de cisalhamento dos prismas entre dois níveis
predefinidos que correspondem a um intervalo de tamanho conhecido. Todas as
partículas cujas imagens se separam e se sobrepõem sequencialmente em uma dada
faixa de cisalhamento fazem parte desse intervalo de tamanho e são contabilizadas
acionando-se um interruptor que ativa o contador apropriado. As partículas cujas
imagens não se sobrepõem em qualquer sequência de cisalhamento estão abaixo do
tamanho e aquelas cujas imagens não se separam em qualquer modo de cisalhamento
estão acima do tamanho e serão contabilizadas em um intervalo de tamanho superior.

Fig. 9.11 • Lente ocular de cisalhamento de imagem.

A análise totalmente automatizada de imagens tem a vantagem de ser mais objetiva e


muito mais rápida e também possibilita processar muito mais parâmetros de tamanho e
forma. A aquisição das imagens costuma ser obtida por método digital, com um sensor
CCD posicionado no caminho óptico do microscópio para gerar imagens de alta
resolução. Isso torna possível que tanto a análise quanto o processamento da imagem
sejam realizados.
Métodos por sedimentação
Diâmetros equivalentes
Diâmetro de arrasto (friccional), dd, e diâmetro de Stokes, dSt (Tabela 9.1).

Faixa de análise
Mostrada no diagrama na Figura 9.12.

Fig. 9.12 • Faixas de tamanhos da análise com o uso de métodos de sedimentação.

Preparação das amostras de condições de análise


As distribuições dos tamanhos de partículas podem ser determinadas examinando-se o
pó enquanto ele sedimenta. Nos casos em que o pó não esteja uniformemente disperso
em um fluido, ele pode ser introduzido como uma fina camada na superfície do líquido.
Se o pó é hidrofóbico, pode ser necessário adicionar um agente dispersante para
auxiliar o umedecimento. Nos casos em que o pó é solúvel em água, será necessário
usar líquidos não aquosos ou realizar a análise em um gás.

Princípios de medição
As técnicas de análise de tamanho por sedimentação podem ser divididas em duas
categorias principais, de acordo com o método de medição usado. O primeiro baseia-se
na medição das partículas em uma zona de retenção; o segundo usa uma zona de
medição de não retenção.
Um exemplo de um método de zona de medição de não retenção é conhecido como o
método da pipeta. Neste método, volumes conhecidos de suspensão são aspirados e as
diferenças de concentração são medidas de acordo com o tempo.
Um dos métodos de pipeta mais populares foi desenvolvido por Andreasen e
Lundberg e é comumente chamado de pipeta de Andreasen (Fig. 9.13). A pipeta de
posição fixa de Andreasen consiste em um cilindro graduado que pode conter,
aproximadamente, 500 mL de fluido de suspensão. Uma pipeta é localizada
centralmente no cilindro e mantida na posição por uma tampa de vidro esmerilhado, de
modo que sua ponta coincida com o nível zero. Uma torneira de três vias possibilita
que o fluido seja aspirado para um reservatório de 10 mL, que pode então ser
esvaziado em um béquer ou um tubo de centrifugação. A quantidade de pó pode ser
determinada por pesagem após a secagem ou a centrifugação; também pode realizar-se
análise química das partículas.
Fig. 9.13 • Diagrama da pipeta de Andreasen.

Assim, o maior tamanho presente em cada amostra é calculado a partir da equação de


Stokes. A Lei de Stokes é uma expressão do fator de arrasto em um fluido e está
relacionada às condições de fluxo caracterizadas por um número de Reynolds. O
arrasto é uma das três forças que agem em uma partícula sedimentando em um campo
gravitacional. A força de arrasto, Fd, age para cima, assim como uma força de
flutuabilidade, Fb; uma terceira força é a gravidade, Fg, que age como a força motriz da
sedimentação. A uma velocidade terminal constante, que é rapidamente alcançada pelas
partículas em sedimentação, a força de arrasto se torna semelhante ao movimento da
partícula. Assim, para uma esfera de diâmetro d e densidade rs, caindo em um fluido de
densidade rf, a equação do movimento é:

(9.8)

De acordo com Stokes:


Fd = 3pdh ∙ h ∙ vSt
(9.9)

em que vSt é a velocidade terminal de Stokes, isto é, a taxa de sedimentação. Ou seja:

(9.10)

como vSt = h/t, em que h é altura ou distância de sedimentação e t é o tempo de


sedimentação. Por rearranjo, a equação de Stokes é obtida por meio de:

(9.11)

A equação de Stokes para determinar diâmetros de partículas baseia-se nas seguintes


suposições:
• Partículas quase esféricas.
• Movimento equivalente àquele em um fluido de comprimento infinito.
• Condições de velocidade terminal.
• Baixa velocidade de assentamento, de modo que a inércia seja desprezível.
• Tamanho de partícula grande em relação ao tamanho molecular do fluido, de modo que
a difusão seja desprezível.
• Nenhuma agregação de partículas.
• Condições de fluxo laminar, caracterizadas por números de Reynolds da partícula
(Rep = rs vSt dSt/h) menores que aproximadamente 0,2.
O segundo tipo de análise de tamanho por sedimentação, usando métodos de zona de
retenção, também segue a Lei de Stokes para quantificar o tamanho da partícula. Num
dos métodos de zona de retenção mais comuns, usa-se uma balança de sedimentação.
Neste método, registra-se a quantidade de partículas sedimentadas que cai sobre um
prato de balança suspenso no fluido. O aumento contínuo no peso do sedimento é
registrado em função do tempo.

Técnicas alternativas
Uma das limitações da sedimentação gravitacional é a de que, em diâmetros abaixo de
aproximadamente 5 mm, o assentamento das partículas se torna prolongado e está
sujeito à interferência da convecção, da difusão e do movimento browniano. Esses
efeitos podem ser minimizados pelo aumento da força motriz da sedimentação,
substituindo-se a força gravitacional por uma força centrífuga maior. Mais uma vez, a
sedimentação pode ser monitorada por métodos de retenção ou não retenção, embora a
equação de Stokes necessite de modificação, pois as partículas estão sujeitas a forças
diferentes de acordo com sua distância do eixo de rotação. Para minimizar o efeito da
distância sobre a força de sedimentação, pode ser utilizado um sistema fluido de duas
camadas. Uma pequena quantidade de suspensão concentrada é introduzida na
superfície de um líquido de sedimentação, chamado de fluido de rotação. Usando esta
técnica de centrifugação de disco, todas as partículas do mesmo tamanho estão na
mesma posição no campo centrífugo e, portanto, movem-se com a mesma velocidade.

Métodos automáticos
Em geral, os métodos de sedimentação por gravidade tendem a ser menos
automatizados do que aqueles usando forças centrífugas. Entretanto, uma adaptação de
um método de sedimentação gravitacional de zona de retenção, conhecida como
micromerógrafo, mede a sedimentação de partículas em um gás em vez de um fluido
líquido. Neste método a medição do tamanho é relativamente rápida e a análise,
praticamente automática.
Método da zona sensora elétrica (contador Coulter®)
Diâmetro equivalente
Diâmetro volumétrico, dv (Tabela 9.1).

Faixa de análise
Mostrada no diagrama na Figura 9.14.

Fig. 9.14 • Faixas de tamanhos da análise com o uso de métodos de zona sensora elétrica.

Preparação das amostras e condições de análise


As amostras de pó são dispersas em um eletrólito para formar uma suspensão bem
diluída, geralmente submetida à agitação por ultrassom para quebrar qualquer agregado
de partículas. Um dispersante também pode ser adicionado para auxiliar a
desagregação de partículas.

Princípios de medição
A suspensão de partículas é aspirada por meio de uma abertura/orifício (Fig. 9.15),
precisamente perfurada em um cristal de safira fixo a uma parede de um tubo oco de
vidro. Os eletrodos, situados de cada lado da abertura e cercados por uma solução
eletrolítica, monitoram a mudança no sinal elétrico que ocorre quando a partícula
momentaneamente ocupa o orifício e desloca seu próprio volume em eletrólito. O
volume de suspensão aspirado por meio do orifício é determinado pelo potencial de
sucção criado pelo reequilíbrio do mercúrio em um tubo em U (Fig. 9.16). O volume de
eletrólito, deslocado no orifício pela presença da partícula, causa uma mudança na
resistência elétrica entre os eletrodos que é proporcional ao volume da partícula. A
mudança na resistência é convertida em uma diferença de potencial que se amplifica e
se processa eletronicamente. Os pulsos que caem dentro de limites ou limiares pré-
calibrados são usados para separar a distribuição de tamanhos de partículas em vários
intervalos de tamanhos diferentes. A fim de se realizar a análise em uma faixa ampla de
diâmetros, será necessário modificar o diâmetro do orifício (e, portanto, o tubo)
utilizado, para evitar que partículas grosseiras bloqueiem um orifício de pequeno
diâmetro. Por outro lado, partículas mais finas em um orifício de diâmetro grande
causarão uma mudança relativa de volume muito pequena para serem quantificadas
precisamente. As dispersões devem ser suficientemente diluídas para evitar a
ocorrência de coincidência, em que mais de uma partícula pode estar presente no
orifício em um dado instante. Isso pode resultar em uma perda de contagem (isto é, duas
partículas contadas como uma) e em medições imprecisas, já que o diâmetro esférico
equivalente baseia-se no volume de duas partículas em vez de uma.

Fig. 9.15 • Partícula passando através da abertura de medição do aparato de zona sensora elétrica.
Fig. 9.16 • Diagrama do aparato de zona sensora elétrica.

Técnicas alternativas
Houve algumas modificações no método desde que o princípio da zona sensora elétrica
foi descrito pela primeira vez, como o uso de outros tipos de orifício e foco
hidrodinâmico, mas, no geral, a técnica de medição do tamanho de partícula permanece
a mesma.
Outro tipo de analisador por sensor de fluxo utiliza a atenuação de um feixe de luz por
partículas aspiradas por meio da zona sensora. Alguns instrumentos desse tipo mudam a
refletância, enquanto outros, a transmitância da luz. Também é possível utilizar ondas
ultrassônicas geradas e monitoradas por um cristal piezoelétrico na base de um tubo
pelo qual escoam partículas de uma suspensão.

Difração de laser (dispersão de laser de baixo ângulo)


Diâmetros equivalentes
Diâmetro de área projetada, da, e, após processamento computacional, diâmetro
volumétrico, dv (ambos definidos na Tabela 9.1).

Faixa de análise
Mostrada no diagrama da Figura 9.17.

Fig. 9.17 • Faixas de tamanhos da análise com o uso de métodos de dispersão de laser: difração de laser e
espectroscopia de correlação de fótons.

Preparação das amostras e condições de análise


Dependendo do tipo de medição a ser realizada e do instrumento usado, as partículas
podem ser apresentadas dispersas tanto em líquido quanto em ar.

Princípios de medição
A luz monocromática de um laser hélio-neônio incide sobre a amostra de partículas e,
assim, a difração ocorre. A luz dispersa é focada por uma lente diretamente sobre um
fotodetector, que consiste em uma série de detectores (Fig. 9.18). Os sinais de fluxo
luminoso incidentes no fotodetector são convertidos em corrente elétrica, que é
digitalizada e processada em dados de distribuição de tamanhos, com base nos
princípios da difração de Fraunhofer ou na teoria de Mie.
Fig. 9.18 • Diagrama esquemático do medidor de tamanho de partículas por difração de laser.

Difração de Fraunhofer e teoria de Mie


Qualquer interação da luz com partículas muito maiores que seu comprimento de onda
faz com que a luz seja dispersa para frente, com uma pequena mudança de ângulo. Esse
fenômeno é conhecido como difração de Fraunhofer e produz padrões de intensidade de
luz que ocorrem em intervalos de ângulos regulares, sendo o ângulo de dispersão
inversamente proporcional ao diâmetro da partícula que o produziu. O padrão de
difração composto produzido por partículas de diferentes diâmetros pode ser
considerado como a soma de todos os padrões individuais produzidos por cada
partícula na distribuição de tamanho, em concentrações de partículas baixas a médias.
Conforme o tamanho de partícula aproxima-se da dimensão do comprimento de onda
da luz, alguma luz ainda é dispersa para frente, de acordo com a teoria de dispersão de
Mie, mas também há alguma dispersão lateral em diferentes comprimentos de onda e
polarizações. O uso da teoria de Mie requer a consideração das propriedades ópticas
das partículas dispersas e do meio dispersante. Ou seja, para calcular as distribuições
de tamanhos de partículas, é necessário que sejam conhecidos os respectivos índices de
refração.

Técnicas alternativas
Há vários instrumentos que utilizam anemometria ou velocimetria laser Doppler e
medições de difração.

Métodos automáticos
A maioria dos instrumentos com base na difração de laser produz uma análise completa
dos tamanhos de partículas automaticamente, com os dados sendo apresentados na
forma de gráficos e tabelas.

Espectroscopia de correlação de fótons (dispersão dinâmica de


luz)
Diâmetro equivalente
Diâmetro hidrodinâmico, dh, definido na Tabela 9.1.

Faixa de análise
Mostrada no diagrama da Figura 9.17.

Preparação das amostras e condições de análise


As partículas são apresentadas em suspensão líquida.

Princípios de medição
Na espectroscopia de correlação de fótons (PCS), também chamada de dispersão
dinâmica de luz (DLS) e dispersão quasielástica de luz (QELS), a intensidade da luz
dispersa em um dado ângulo é medida como uma função do tempo para uma população
de partículas. A taxa de mudança da intensidade da luz dispersa é uma função do
movimento browniano das partículas. O movimento browniano é o movimento aleatório
de uma partícula pequena ou macromolécula, causado por colisões com moléculas
menores do líquido em suspensão. Ele independe de variações externas, exceto a
viscosidade do fluido e sua temperatura, e, como ele aleatoriza as orientações das
partículas, qualquer efeito do formato de partícula é minimizado. O movimento
browniano independe do meio e, embora o aumento da viscosidade retarde o
movimento, a amplitude dos movimentos não é alterada. Como as partículas pequenas
em suspensão estão sempre em um estado de movimento, elas sofrem difusão. A difusão
é regida pelo caminho livre médio de uma molécula ou partícula, que é a distância
média percorrida antes do desvio por colisão com outra molécula. A PCS analisa a
variação constante dos padrões de dispersão ou difração do laser causada pelas
partículas em movimento browniano e monitora a taxa de mudança da luz dispersa
durante a difusão. Na maioria dos instrumentos, a luz monocromática de um laser hélio-
neônio é focada sobre a zona de medição, contendo partículas dispersas em um meio
líquido (Fig. 9.19). A luz é dispersa em todos os ângulos e é frequentemente detectada
usando-se um detector posicionado em um ângulo de 90°. A detecção e a resolução
espacial das flutuações na intensidade da luz dispersa são convertidas por meio de um
correlacionador digital em dados de distribuição de tamanhos.

Fig. 9.19 • Diagrama esquemático do medidor de tamanho de partículas por espectroscopia de correlação de fótons.

A difusão browniana causa um movimento aleatório tridimensional das partículas, em


que a distância média percorrida, x, não aumenta linearmente com o tempo, t, mas de
acordo com a seguinte relação:

(9.12)

em que D é o coeficiente de difusão.


Uma propriedade básica da cinética molecular é que cada partícula ou
macromolécula tem a mesma energia térmica ou cinética média, E, independentemente
da massa, do tamanho ou da forma:
(9.13)

em que k é a constante de Boltzmann e T é a temperatura absoluta (Kelvin).


Assim, a T = 0 K, as moléculas têm energia cinética zero e, portanto, não se movem. E
também pode ser igualada à força motriz, F, do movimento de partículas:

(9.14)

No equilíbrio:
F = Fd
(9.15)

em que Fd é a força de arrasto resistindo ao movimento da partícula. De acordo com a


teoria de Stokes, discutida anteriormente (Equação 9.9):
(9.16)

em que dh é o diâmetro hidrodinâmico, vSt é a velocidade de Stokes da partícula e h é a


viscosidade do fluido. Isto é:

(9.17)

No entanto:

(9.18)

(9.19)

substituindo,
(9.20)
já que E = kt (Equação 9.13)

(9.21)

ou

(9.22)

A Equação 9.22, conhecida como a equação de Stokes–Einstein, é a base para o cálculo


dos diâmetros de partículas usando PCS. Esse cálculo presume que as partículas são
esféricas e uma concentração de partículas muito pequena é necessária. A técnica
determina o diâmetro hidrodinâmico. Como as partículas coloidais em uma dispersão
líquida têm uma camada adsorvida de íons/moléculas do meio de dispersão que se
move com as partículas, o diâmetro hidrodinâmico é maior que o tamanho físico da
partícula (Merkus, 2009). A maioria dos instrumentos também fornece um índice de
polidispersão, determinado pela análise cumulante, conforme descrito no Padrão
Internacional para dispersão dinâmica de luz. O índice de polidispersão oferece
informações sobre a amplitude da distribuição de tamanhos, com valores variando entre
zero e um.

Técnicas alternativas
Os instrumentos variam de acordo com sua habilidade de caracterizar diferentes
intervalos de tamanhos de partículas, produzir distribuições completas de tamanhos,
medir dispersões tanto de partículas sólidas quanto líquidas e estabelecer massas
moleculares, coeficientes de difusão, potencial zeta ou mobilidade eletroforética.

Métodos automáticos
A maioria dos instrumentos com base em dispersão de laser produz automaticamente
uma análise completa dos tamanhos de partículas, com os dados apresentados na forma
de gráficos e tabelas.

Seleção de um método para análise do tamanho de


partícula
A seleção de um método para análise do tamanho de partícula pode ser limitada pelos
instrumentos disponíveis em um laboratório. No entanto, sempre que possível, as
limitações na escolha do método devem ser determinadas pelas propriedades da
amostra sendo investigada e o tipo de informação de tamanho necessária. Por exemplo,
a análise de tamanho para um intervalo muito amplo de diâmetros de partículas pode
impedir o uso do método de sedimentação gravitacional; a análise do tamanho de
partículas de aerossol também não deve ser realizada usando um método de zona
sensora elétrica. Como regra geral, costuma ser mais adequado determinar a
distribuição de tamanhos de partículas de um pó em um ambiente que mais
proximamente se assemelhe às condições em que o pó será processado e manipulado.
Há vários fatores que influenciam a seleção de um método de análise. Eles são
resumidos na Tabela 9.3 e devem ser considerados junto com informações de uma
análise microscópica preliminar e quaisquer outras propriedades físicas conhecidas do
pó, como solubilidade, densidade e coesividade, além de outras necessidades da
análise, como velocidade de medição, processamento de dados de tamanho de
partículas ou a separação física de pós de diferentes tamanhos de partículas para
processamento subsequente.
Referências
Allen, T. (1997) Particle Size Measurement, vols 1 and 2, 5th edn. Chapman and Hall, London.
Merkus, H.G. (2009) Particle Size Measurements: Fundamentals, Practice, Quality. Springer, New York.

Bibliografia
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Amsterdam.
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range. Pharmaceutical Technology, 6, 49–50.
de Boer, G.B.J., de Weerd C., Thoenes D., Goosens H.W.J. (1987) Laser Diffraction Spectrometry: Fraunhofer
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Kaye B.H. (2006) Particle-size characterization. In: Swarbrick, J. (ed.) Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, 3rd edn. Informa Healthcare, New York.
Manual on Test Sieving Methods (1985) (ASTM Special Technical Publication). American Society for Testing and
Materials Standards, Pennsylvania.
Masuda, H., Higashitani, K., Yoshida H. (eds) (2006) Powder Technology Handbook, 3rd edn. CRC Press, Boca
Raton.
Rhodes, M. (ed.) (1990) Principles of Powder Technology. John Wiley, Chichester.
Xu, R. (2001) Particle Characterization: Light Scattering Methods (Particle Technology Series). Springer, New York.
Redução do tamanho de
partícula e separação 10
por tamanho

Michael E. Aulton John N. Staniforth

PONTOS-CHAVE

• O tamanho das partículas de fármacos sólidos e de excipientes tem efeito


significativo sobre várias de suas propriedades, incluindo a taxa de dissolução e as
características de fluxo do pó.
• Durante a fabricação da matéria-prima, o sólido produzido geralmente é maior do que
o necessário na prática farmacêutica e, portanto, a redução de tamanho é um processo
fundamental antes da incorporação em um produto final.
• Partículas sólidas possuem uma gama de propriedades mecânicas e,
consequentemente, existe uma variedade de mecanismos de redução de tamanho
diferentes, dependendo dessas propriedades do material em questão. Por sua vez, isso
influencia o desenho dos equipamentos comerciais para redução de tamanho eficiente.
• O método de redução de tamanho afeta não apenas o tamanho médio das partículas,
mas também a distribuição de tamanhos do material pulverizado. Métodos para
determinar e representar o tamanho médio e a distribuição de tamanhos são
discutidos.
• A escolha correta do maquinário comercial de redução de tamanho mais eficiente
dependerá do conhecimento dessas propriedades e mecanismos.
• Em geral, é necessário separar de uma gama amplamente distribuída de tamanhos um
tamanho ou uma faixa estreita de tamanhos, que sejam mais adequados à aplicação em
questão. O tamanho necessário dependerá do uso subsequente do material. Por
exemplo, um fármaco usado em uma formulação de inalação de pó seco precisará ser
de um tamanho muito diferente daquele necessário em uma forma farmacêutica sólida
oral.
• Existem muitas metodologias e muitos aparatos comerciais de separação por tamanho
– seus desenhos dependem do tamanho final de partícula exigido e do tamanho do lote
comercial. Essas metodologias incluem: métodos por sedimentação, tamisação,
elutriação e ciclone.
• Como na redução de tamanho, o cientista farmacêutico deve compreender os
parâmetros de seleção do melhor método para o material em questão.

Introdução à redução de tamanho


A significância do tamanho das partículas na liberação de fármacos foi discutida no
Capítulo 9 e algumas das razões para realizar uma operação de redução de tamanho já
foram assinaladas. Além disso, a função da redução de tamanho (também chamada
cominuição) pode ser para auxiliar o processamento eficiente de partículas sólidas,
facilitando a mistura dos pós ou a produção de suspensões. Há também algumas funções
especiais da redução de tamanho, como expor células no tecido vegetal antes da
extração dos princípios ativos ou reduzir o volume do material a granel para aumentar a
eficiência do transporte.

Influência das propriedades do material na redução de


tamanho

Propagação de quebra e resistência


A redução de tamanho ou cominuição é realizada por um processo de propagação de
quebra, em que a aplicação de forças localizadas produz tensões na partícula que são
grandes o suficiente para causar a ruptura dos pontos de ligação e, assim, propagar a
quebra ou a rachadura. Em geral, as quebras são propagadas pelas regiões do material
que possuem a maior quantidade de falhas ou descontinuidades estruturais. A
propagação de quebras está relacionada à energia de tensão em regiões específicas de
acordo com a teoria de Griffith. A tensão no material é concentrada no extremo da zona
de quebra e o fator multiplicador de tensão pode ser calculado a partir de uma equação
desenvolvida por Inglis:

(10.1)
onde σK é o fator multiplicador de tensão média sobre o material ao redor do ponto de
quebra, L é o comprimento da quebra e r é o raio da curvatura no ponto extremo do
ponto de quebra. Para uma estrutura geométrica simples como uma descontinuidade
circular, L = 2r e o valor do fator multiplicador σK terá um valor de 3.
No caso de uma zona de quebra fina em formato de disco, como mostrada em corte
transversal na Figura 10.1, considera-se que a quebra ocorreu no nível molecular entre
superfícies atômicas separadas por uma distância de 2 × 10−10 m para uma extensão de
quebra de 3 µm de comprimento, o que resulta em um fator multiplicador de
aproximadamente 245. A intensidade da tensão diminui em direção ao valor de tensão
média de acordo com a distância até o ponto extremo da zona de quebra (Fig. 10.1).
Nos sólidos, uma vez que a quebra é iniciada, o ponto da quebra se propaga a uma
velocidade que se aproxima de 40% da velocidade do som. Essa propagação da quebra
é tão rápida que o excesso de energia do relaxamento da tensão é dissipado através do
material e se concentra em outras descontinuidades, onde novas quebras são
propagadas. Assim, ocorre um efeito em cascata, seguido quase instantaneamente de
uma fratura fácil da partícula.

Fig. 10.1 • Concentrações da tensão nas bordas de uma quebra em forma de disco; r é o raio de curvatura no ponto
extremo do ponto de quebra; L é o comprimento da quebra.

No entanto, nem todos os materiais exibem esse tipo de comportamento quebradiço e


alguns podem resistir à quebra quando submetidos a forças muito maiores. Isso ocorre
porque esses materiais mais resistentes podem sofrer deformação plástica, que permite
o relaxamento da energia de tensão sem a propagação da quebra. Quando a deformação
plástica ocorre, átomos ou moléculas deslizam uns sobre os outros, e esse processo
requer energia. Materiais quebradiços também podem exibir deformação plástica e
Irwin e Orowan sugeriram uma modificação da teoria de quebras de Griffith para levar
isso em consideração. Essa relação tem uma tensão de quebra, σ, que varia
inversamente com a raiz quadrada do comprimento da quebra, L:

(10.2)

onde Ep é a energia necessária para formar cada unidade de área com superfície dupla.
Pode-se, portanto, concluir que a facilidade da cominuição depende da fragilidade ou
plasticidade do material, por causa de sua relação com a iniciação e a propagação da
quebra.

Dureza superficial
Além da resistência do material descrita anteriormente, a redução de tamanho também
pode ser influenciada pela dureza do material. A dureza pode ser descrita de forma
empírica pela posição em uma escala idealizada por um mineralogista alemão chamado
Mohs. A escala de Mohs é uma tabela de minerais; no topo da tabela está o diamante,
com uma dureza de Mohs > 7 e ele tem uma superfície tão dura que pode arranhar
qualquer coisa abaixo dele. Na parte mais baixa da tabela está o talco, com uma dureza
de Mohs < 3, sendo mole o suficiente para ser arranhado por qualquer coisa acima
dele.
Uma medida quantitativa da dureza superficial foi concebida por Brinell. Ela envolve
um indentador esférico rígido (p. ex., de aço reforçado ou safira), colocado em contato
com a superfície em teste, seguindo a aplicação de uma força constante sobre a esfera.
O indentador penetrará a superfície até quando a esfera for removida e, então, a
deformação permanente será medida. A partir disso, a dureza do material pode ser
calculada. A dureza tem as dimensões da tensão (força aplicada ao indentador dividida
pela área do material em teste que suportará a carga; exemplos de unidades são MPa).
Um teste de dureza similar de Vickers utiliza um diamante piramidal de base quadrada
como a ponta do indentador.
Essas determinações de dureza são úteis para facilitar a redução de tamanho, pois,
embora possa parecer que seja uma avaliação da superfície, o teste na realidade
quantifica as características de deformação do sólido como um todo. Em geral,
materiais mais duros são mais difíceis de cominuir e podem levar ao desgaste abrasivo
das partes metálicas do moinho, o que pode então resultar em contaminação. Por outro
lado, materiais com um grande componente elástico, como a borracha, são
extremamente moles, mas difíceis de reduzir em tamanho.
Materiais como a borracha, que são moles sob condições ambientes, substâncias
cerosas como o ácido esteárico, que amolecem quando aquecidas, e materiais
“pegajosos” como gomas são capazes de absorver grandes quantidades de energia por
deformação elástica e plástica sem iniciação e propagação de quebras. Esse tipo de
material, que resiste à cominuição a temperaturas ambientes ou elevadas, pode ser mais
facilmente reduzido de tamanho quando as temperaturas são reduzidas abaixo do ponto
de transição vítrea do material. Nessas temperaturas mais baixas, o material passa por
uma transformação de comportamento plástico para quebradiço, e a propagação de
quebras é facilitada.
Outros fatores que influenciam o processo de redução de tamanho incluem o conteúdo
de umidade do material. Em geral, um material com um conteúdo de umidade abaixo de
5% é adequado para a moagem a seco, e outro com mais de 50% geralmente demandará
que se utilize moagem úmida.

Requerimentos energéticos do processo de redução de


tamanho
Apenas uma pequena quantidade de energia fornecida a uma operação de cominuição
de fato efetua redução de tamanho. Essa fração é estimada em tão pouco quanto 2% do
consumo total de energia, sendo o restante perdido de várias formas, incluindo:
• Deformação elástica das partículas.
• Deformação plástica das partículas sem fratura.
• Deformação para iniciar as quebras que causam fratura.
• Deformação de partes metálicas do maquinário.
• Fricção entre partículas.
• Fricção entre partículas e a parede do maquinário.
• Calor.
• Som.
• Vibração.
Uma variedade de hipóteses e teorias têm sido propostas na tentativa de relacionar a
energia fornecida ao grau de redução de tamanho produzido.
A hipótese de Rttinger relaciona a energia, E, usada em um processo de redução de
tamanho à nova área superficial produzida, Sn, ou:

(10.3)

onde Si é a área superficial inicial e kR é a constante de Rittinger, expressando energia


por unidade de área.
A teoria de Kick afirma que a energia usada na deformação ou na fratura de um
conjunto de partículas de forma equivalente é proporcional à razão da mudança de
tamanho, ou:

(10.4)

onde κK é a constante de Kick de energia por unidade de massa, di é o diâmetro inicial


da partícula e dn, o novo diâmetro.
A teoria de Bond afirma que a energia usada na propagação da quebra é proporcional
ao comprimento da nova quebra produzida, que em geral está relacionada à mudança
nas dimensões das partículas, de acordo com a seguinte equação:

(10.5)

Aqui, κB é conhecido como índice de trabalho de Bond e representa a variação nas


propriedades materiais e nos métodos de redução de tamanho, com dimensões de
energia por unidade de massa.
Walker propôs uma forma diferencial generalizada para a relação energia–tamanho,
que parece vincular as teorias de Rittinger e Kick, e em alguns casos, a de Bond:

(10.6)

onde kW é a constante de Walker e d é uma função do tamanho que pode ser


caracterizada pelo tamanho médio integrado ou por uma função de massa; n é um
expoente. Quando n = 1 para partículas definidas por uma função de massa, a
integração da equação de Walker corresponde a uma teoria do tipo Kick; quando n = 2,
resulta uma solução do tipo Rittinger e, quando n = 1,5, a teoria de Bond é
estabelecida.
Ao desenhar um processo de moagem para uma dada partícula, a relação de energia
mais apropriada será necessária para calcular os gastos de energia. Tem-se
considerado que os valores mais apropriados para n são 1 para partículas maiores do
que 1 mm, em que ocorre comportamento do tipo Kick, e 2 para a moagem do tipo
Rittinger de partículas menores do que 1 mm. O terceiro valor, de n = 1,5, é a média
desses dois extremos e indica uma possível solução quando nem a teoria de Kick nem a
teoria de Rittinger são apropriadas. Outros operadores descobriram que não se pode
presumir que n é constante, mas que ele varia com o tamanho da partícula.

Influência da redução de tamanho na distribuição de


tamanho
No Capítulo 9, várias distribuições de tamanho diferentes foram apresentadas e
algumas foram baseadas ou em uma distribuição normal ou em uma distribuição log-
normal dos tamanhos de partículas. Durante um processo de redução de tamanho, as
partículas de matéria-prima serão quebradas e partículas em diferentes faixas de
tamanho passarão por diferentes quantidades de quebra. Essa moagem desigual leva a
uma mudança na distribuição de tamanho, o que é superimposto sobre o movimento
geral da curva normal ou log-normal na direção de diâmetros menores de partículas.
Mudanças nas distribuições de tamanho que ocorrem com a moagem têm sido
demonstradas experimentalmente, o que mostrou que uma distribuição inicialmente
normal de tamanhos de partícula foi transformada, passando por uma população
bimodal de tamanho reduzido, em um pó muito mais fino, com uma população de
partículas leptocúrtica com desvio positivo (Fig. 10.2) à medida que a moagem
continuou. A distribuição de tamanho inicial, aproximadamente normal, foi
transformada em uma população bimodal de tamanho reduzido por diferenças no
comportamento de fratura entre partículas grosseiras e finas (Fig. 10.3). Se a moagem
continuar, uma população unimodal reaparece, já que a energia fornecida não é
suficiente para causar fratura adicional da fração de partículas mais finas (Fig. 10.4).
Fig. 10.2 • Mudanças na distribuição dos tamanhos de partículas em função do aumento do tempo de moagem.

Fig. 10.3 • Transformação de uma distribuição de tamanho de partículas aproximadamente normal em uma população
bimodal de partículas mais finas após a moagem.
Fig. 10.4 • Transformação de uma população bimodal de partículas finas em uma distribuição unimodal mais fina após
moagem prolongada.

O limite inferior de tamanho de partícula para uma operação de moagem depende da


energia fornecida e das propriedades do material. Com diâmetros de partículas abaixo
de aproximadamente 5 mm, forças coesivas interativas entre as partículas geralmente
predominam sobre as tensões da cominuição, à medida que as forças de cominuição são
distribuídas sobre áreas superficiais cada vez maiores. Isso finalmente resulta em
aglomeração de partículas em vez de fratura e a redução de tamanho cessa. Em alguns
casos, a aglomeração de partículas ocorre em tamanho grau que qualquer moagem
subsequente causa na verdade aumento.

Métodos de redução de tamanho


Há vários tipos diferentes de técnicas para a redução de tamanho e o aparato disponível
para a redução de tamanho de pós farmacêuticos continua a desenvolver-se. Este
capítulo apresenta os princípios associados às técnicas que são classificadas de acordo
com o processo de moagem utilizado para subdividir as partículas de pó. O capítulo
não cataloga todo o equipamento de moagem existente, mas, em vez disso, ilustra os
vários princípios envolvidos – exemplos de cada tipo são dados a seguir. A faixa de
redução de tamanho aproximada atingível por cada técnica também é apresentada,
embora se deva lembrar que a extensão da redução de tamanho está sempre relacionada
ao tempo de moagem.

Métodos por corte


Faixa da redução de tamanho
Indicada na Figura 10.5.

Fig. 10.5 • Faixa de redução de tamanho para métodos por corte.

Moinho de corte
Um moinho de corte (Fig. 10.6) consiste em uma série de facas conectadas a um rotor
horizontal que age contra uma série de facas estacionárias conectadas ao invólucro do
moinho. Durante a moagem, a redução de tamanho ocorre por fratura das partículas
entre dois conjuntos de facas, que são separadas por poucos milímetros. Uma malha é
instalada na base do invólucro do moinho e retém o material no moinho até que um grau
suficiente de redução de tamanho tenha sido efetuado; assim, ele é autoclassificatório.
Fig. 10.6 • Moinho de facas.

As taxas de cisalhamento presentes em moinhos de corte são úteis para produzir um


grau grosseiro de redução de tamanho de granulações secas antes da compressão.

Métodos por compressão


Faixa da redução de tamanho
Indicada na Figura 10.7.
Fig. 10.7 • Faixa de redução de tamanho para métodos por compressão.

Moinho de almofariz
A redução de tamanho de partícula por compressão pode ser realizada, em pequena
escala de laboratório durante o desenvolvimento, usando gral e pistilo.

Moinho de rolos
Um tipo de moinho de compressão funciona com dois rolos cilíndricos dispostos
horizontalmente, que giram sobre os seus eixos longitudinais. Em moinhos de rolos, um
dos rolos se movimenta devido a um controle direto, enquanto o segundo gira por efeito
do atrito com o material, à medida que este último passa pela fenda existente entre os
dois rolos.

Métodos por impacto


Faixa da redução de tamanho
Indicada na Figura 10.8.

Fig. 10.8 • Faixa de redução de tamanho para métodos por impacto.


Moinho de martelo
A redução de tamanho por impacto pode ser realizada utilizando um moinho de martelo
(Fig. 10.9). Moinhos de martelo consistem em uma série de quatro ou mais martelos,
articulados em uma haste central, dentro de um rígido invólucro de metal. Durante a
moagem, os martelos oscilam radialmente da haste central em rotação. A velocidade
angular dos martelos produz uma taxa de tensão de até 80 s−1, que é tão alta que a maior
parte das partículas sofre fratura frágil. À medida que a redução de tamanho continua, a
inércia das partículas atingindo os martelos diminui marcantemente (à medida que a
massa das partículas é reduzida) e fraturas subsequentes são menos prováveis, de modo
que o moinho de martelo tende a produzir pós com distribuições estreitas de tamanho.
As partículas são retidas dentro do moinho por uma malha que permite apenas a
passagem de partículas adequadamente cominuídas. As partículas que passam por uma
dada malha podem ser muito mais finas do que as aberturas da malha, já que as
partículas são levadas pelo moinho pelos martelos e aproximam-se da malha
tangencialmente. Por essa razão, quebras quadradas, retangulares ou em zigue-zague são
comumente usadas. Dependendo do propósito da operação, os martelos podem ter faces
quadradas, afinadas em extremidades cortantes ou forma de degraus.

Fig. 10.9 • Moinho de martelos.

Moinho de vibração
Uma alternativa ao moinho de martelo que produz redução de tamanho é a moagem por
vibração (Fig. 10.10). Moinhos de vibração são preenchidos até aproximadamente 80%
do volume total com bolas de porcelana ou aço inoxidável. Durante a moagem, todo o
corpo do moinho é vibrado e a redução de tamanho ocorre por repetido impacto.
Partículas cominuídas caem através de uma malha na base do moinho. A eficiência da
moagem vibratória é maior do que aquela do moinho de esferas convencional descrito a
seguir.

Fig. 10.10 • Moinho de vibração.

Métodos por atrito


Faixa da redução de tamanho
Indicada na Figura 10.11.

Fig. 10.11 • Faixa de redução de tamanho para métodos por atrito.


Moinho de rolos
Moinhos cilíndricos usam o princípio do atrito para produzir redução de tamanho de
sólidos em suspensão, pastas e unguentos. Dois ou três roletes de porcelana ou metal
são montados horizontalmente com uma quebra ajustável, que pode ser tão pequena
quanto 20 mm. Os roletes giram em velocidades diferentes, de forma que o material é
cisalhado à medida que passa através da quebra e é transferido do rolete mais lento
para o rolete mais rápido, do qual é removido por uma espátula.

Métodos que combinam impacto e atrito


Faixa da redução de tamanho
Indicada na Figura 10.12.

Fig. 10.12 • Faixa de redução de tamanho para métodos que combinam impacto e atrito.

Moinho de esferas
Um moinho de esferas é um exemplo de método de cominuição que produz redução de
tamanho tanto por impacto quanto por atrito das partículas. Moinhos de esferas
consistem em um cilindro oco montado de forma que ele possa girar sobre o seu eixo
horizontal longitudinal (Fig. 10.13). O cilindro contém esferas que ocupam 30–50% do
volume total, dependendo o tamanho das esferas do tamanho do moinho e do material
alimentado. Moinhos podem conter esferas de vários diâmetros diferentes, já que isso
contribui para melhorar o processo, pois esferas grandes tendem a quebrar o material
alimentado grosseiro, enquanto as esferas menores ajudam a formar o produto fino,
reduzindo os espaços vazios entre as bolas.
A quantidade de material em um moinho é de importância considerável: muito
alimentado produz um efeito de acolchoamento; e muito pouco causa perda de
eficiência e desgaste abrasivo das partes do moinho.
O fator de maior importância na operação do moinho de esferas é a velocidade de
rotação. Em baixas velocidades angulares (Fig. 10.13a), as esferas movem-se com o
tambor até que a força devida à gravidade exceda a força de fricção do leito do tambor
e as esferas então deslizam em massa de volta à base do tambor. Essa sequência é
repetida, produzindo pouquíssimo movimento relativo das esferas, de modo que a
redução de tamanho é mínima. Em altas velocidades angulares (Fig. 10.13b), as esferas
são atiradas contra a parede do moinho, onde permanecem devido à força centrífuga, e
nenhuma redução de tamanho ocorre. A cerca de dois terços da velocidade angular
crítica onde ocorre a centrifugação (Fig. 10.13c), uma ação em cascata é produzida. As
esferas são levantadas no lado em elevação do tambor até que o seu ângulo dinâmico de
repouso seja excedido. Nesse ponto, elas caem ou rolam de volta para a base do tambor
em uma cascata através do diâmetro do moinho. Dessa forma, a redução de tamanho
mais eficiente ocorre pelo impacto das partículas com as esferas e por atrito. A taxa
ótima de rotação depende do diâmetro do moinho, mas é geralmente da ordem de 0,5
revoluções por segundo.

Fig. 10.13 • Moinho de bolas em operação, mostrando o movimento em cascata correto (c).

Moinho de energia fluida


A moagem de energia fluida é outra forma de método de redução de tamanho que age
por impacto de partículas e atrito. Uma forma de energia fluida ou moinho a jato ou
micronizador é mostrado na Figura 10.14. Tanto desenhos circulares quanto de percurso
oval (como mostrado na Fig. 10.14) estão disponíveis. Esse desenho circular é agora o
mais comum. Ele consiste em um toroide oco com um diâmetro de 20–200 mm. Um
fluido, geralmente ar, é injetado como um jato de alta pressão por saídas no fundo da
alça. A alta velocidade do ar dá origem a zonas de turbulência, nas quais as partículas
sólidas são alimentadas. A alta energia cinética do ar causa o impacto de partículas
com outras partículas e com as laterais do moinho com momento suficiente para que
haja fratura. A turbulência garante que o nível de colisões partícula–partícula seja alto
o suficiente para produzir redução de tamanho substancial por impacto e algum atrito.

Fig. 10.14 • Moinho de energia fluida.

Um classificador de tamanho de partículas é incorporado ao desenho para que


partículas sejam retidas no toroide até que estejam suficientemente finas e então possam
ser levadas pelo fluxo de exaustão de ar que sai do moinho.

Moinho de pinos
Além dos moinhos de esferas e dos moinhos de energia fluida, há outros métodos de
cominuição que agem produzindo impacto e atrito de partículas. Estes incluem os
moinhos de pinos, em que dois discos com pinos proximamente espaçados giram um
contra o outro em altas velocidades (Fig. 10.15). A redução do tamanho de partícula
ocorre por impacto com os pinos e por atrito entre os pinos à medida que as partículas
são levadas para as laterais por influência da força centrífuga.

Fig. 10.15 • Moinho de pinos.

Seleção do método de redução de tamanho de partícula


Diferentes moinhos podem produzir diferentes produtos finais a partir da mesma
matéria-prima. Por exemplo, a forma da partícula pode variar se a redução de tamanho
ocorre por impacto ou atrito. Além disso, a proporção de partículas finas no produto
pode variar, de modo que outras propriedades do pó sejam alteradas.
O uso subsequente de um pó geralmente controla o grau de redução de tamanho
necessário, mas em alguns casos um tamanho de partícula preciso não é decisivo.
Nessas circunstâncias, já que o custo da redução de tamanho aumenta à medida que o
tamanho da partícula diminui, é economicamente indesejável moer as partículas a um
grau mais fino do que o necessário. Uma vez que o tamanho de partícula necessário
tenha sido estabelecido, a seleção de moinhos capazes de produzir esse tamanho pode
ser modificada pelo conhecimento das propriedades das partículas, como dureza,
resistência etc. As influências das diversas variáveis do processo e do material sobre a
seleção do método de redução de tamanho estão resumidas na Tabela 10.1.

Tabela 10.1 Seleção de moinhos de redução de tamanho de acordo com as propriedades da partícula e o
tamanho de produto necessário

Dureza de Resistência Aderente Abrasivo Friável


Mohs

(a) Produto em pó fino (< 50 µm)

1–3 (mole) Bolas, vibração (sob nitrogênio líquido) Bolas, Bolas, vibração, pinos,
vibração energia fluida

3–5 Bolas, vibração Bolas, vibração, energia


(intermediário) fluida

5 – 10 (duro) Bolas, vibração, energia fluida Bolas, vibração,


energia fluida

(b) Produto em pó grosseiro (50 – 1.000 µm)

1–3 (mole) Bolas, vibração, rolos, pinos, martelos, facas (todos em Bolas, pinos Bolas, rolos, pinos, martelos,
nitrogênio líquido) vibração

3–5 Bolas, rolos, pinos, martelos, vibração, facas Bolas, rolos, pinos, vibração
(intermediário) e martelos

5 – 10 (duro) Bolas, vibração Bolas, vibração, rolos

(c) Produto muito grosseiro (> 1.000 µm)

1–3 (mole) Facas Rolos, Rolos, martelos


martelos

3–5 Rolos, martelos Rolos, martelos


(intermediário)

5–10 (duro) Rolos Rolos

Introdução à separação por tamanho

Objetivos da separação por tamanho


A importância do tamanho de partículas e os princípios envolvidos na diferenciação de
um pó em frações de tamanhos de partícula conhecidos e na redução das dimensões de
partículas já foram considerados no Capítulo 9. Métodos para atingir a faixa de
tamanho necessária na escala de manufatura já foram discutidos anteriormente. Aqui
são apresentados os métodos pelos quais a separação por tamanho pode ser atingida.
A separação de sólidos é um processo pelo qual partículas de pó são removidas por
gases ou líquidos e que tem duas metas principais:
1. Recuperar produtos ou subprodutos valiosos.
2. Prevenir a poluição ambiental.
Existe uma diferença importante entre os processos conhecidos como análise de
tamanho e separação por tamanho. O primeiro é desenhado para prover informação
sobre as características de tamanho de um pó, enquanto o segundo é uma parte integral
do processo de produção e resulta em um produto em pó de determinada faixa de
tamanho de partícula que está disponível para manuseio em separado ou processamento
subsequente. Assim, um método de análise de tamanho de partícula como a microscopia
não seria útil como método de separação por tamanho. Entretanto, a tamisação pode ser
usada para ambos os propósitos.

Eficiência da separação por tamanho


A eficiência com a qual um pó pode ser separado em diferentes faixas de tamanho de
partícula está relacionada às propriedades da partícula e de fluxo, além de ao método
de separação usado. A eficiência de separação é determinada como uma função da
eficácia de um dado processo em separar partículas em frações acima e abaixo do
tamanho limite.
Em um processo contínuo de separação por tamanho, a produção de fluxos de pó
acima e abaixo do tamanho limite a partir de um único fluxo de alimentação pode ser
representada pela seguinte equação:

(10.7)

onde ƒA, ƒo e ƒu são funções da taxa de fluxo de massa do material alimentado, do


produto acima do tamanho limite (oversize) e abaixo do tamanho limite (undersize),
respectivamente. Se o processo de separação é 100% eficiente, então todo o material
acima do limite de tamanho acabará no fluxo de produto acima do limite; e todo o
material abaixo do limite de tamanho acabará no fluxo de produto abaixo do limite.
Invariavelmente, a separação industrial de partículas produz uma separação incompleta,
de forma que algum material abaixo do limite de tamanho é retido no fluxo de material
acima do limite e algum material acima do limite pode acabar no fluxo abaixo do
limite.
Considerando o material acima do limite de tamanho, um dado fluxo de alimentação
de pó conterá certa proporção de material verdadeiramente acima do limite, δA; o fluxo
de saída de produto acima do limite conterá uma fração do, de partículas realmente
acima do limite, e o fluxo de produto abaixo do limite conterá uma fração du, de
material na realidade acima do limite (Fig. 10.16). A eficiência de separação do
material acima do limite pode ser determinada considerando-se a relação entre as taxas
de fluxo de massa dos fluxos de alimentação e produto e as contribuições fracionais das
classificações de tamanho verdadeiras nos fluxos. Por exemplo, a eficiência Eo de um
processo de separação por tamanho para material acima do limite de tamanho no fluxo
de saída acima do limite é dado por:

(10.8)

e a eficiência de separação para material abaixo do limite de tamanho no fluxo abaixo


do limite pode ser dada por:

(10.9)
Fig. 10.16 • Determinação da eficiência da separação por tamanho da partícula. (a) Operação de separação (b)
curvas de distribuição de tamanho de partículas do material alimentado, dos materiais com tamanho de partícula grosso
e fino, demonstrando como calcular os valores de do, dA e du.
A eficiência total, Et, para todo o processo de separação por tamanho, é dada por:

(10.10)

A determinação da eficiência de separação pode ser aplicada a cada estágio de uma


classificação completa por tamanho e é comumente referida como eficiência de etapa.
Em alguns casos, o conhecimento da eficiência de etapa é insuficiente, por exemplo,
quando um limite de corte preciso do tamanho de partícula é necessário. Um
coeficiente de agudeza pode ser usado para quantificar a agudeza do corte nos limites
de uma determinada faixa de tamanhos. Um índice de agudeza, A, pode ser determinado
de várias formas diferentes; por exemplo, obtendo valores percentuais de uma curva de
eficiência de etapa nos níveis 25 e 75% (N25 e N75, respectivamente):

(10.11)

ou em outros pontos percentuais, como os níveis 10 e 90%:

(10.12)

Métodos de separação por tamanho


Alguns tipos de equipamentos para separação por tamanho são discutidos brevemente a
seguir. Eles foram escolhidos para ilustrar os princípios básicos da separação por
tamanho. Os equipamentos em uso de fato no processamento farmacêutico continuam a
ser desenvolvidos, mas continuam se baseando nos princípios ilustrados.

Separação por tamisação


Faixa da separação
Indicada na Figura 10.17.
Fig. 10.17 • Faixa da separação por tamisação.

Princípios de operação
Os princípios da tamisação para atingir a análise por tamanho de partícula são
descritos no Capítulo 9. Há algumas diferenças nos métodos usados para atingir a
separação por tamanho em vez da análise por tamanho. O uso da tamisação na
separação por tamanho geralmente requer o processamento de volumes maiores de pó
do que os comumente encontrados nas operações de análise por tamanho. Por essa
razão, os tamises usados na separação por tamanho em geral são maiores em área e de
construção mais robusta do que aqueles usados para análise de tamanho.
Há várias técnicas para encorajar as partículas a separarem-se eficientemente em suas
frações de tamanho apropriadas. Nos processos de tamisação a seco, elas se baseiam
em perturbações mecânicas do leito de pó e incluem as seguintes.
Métodos por agitação. A separação por tamanho é atingida por oscilação induzida
eletricamente, vibração da malha dos tamises induzida mecanicamente ou por giro, em
que tamises são acoplados a uma armação flexível, que, por sua vez, é conectada a um
volante desbalanceado. No último caso, a rotação excêntrica do volante promove um
movimento rotacional de baixa amplitude e alta intensidade aos tamises e faz com que
as partículas girem, assim mudando continuamente a sua orientação e aumentando a sua
possibilidade de passar por uma dada abertura dos tamises. A eficiência de saída de
tamises giratórios em geral é maior do que a dos métodos por oscilação e vibração.
Métodos por agitação podem tornar-se contínuos pela inclinação dos tamises e pelo
uso de saídas separadas para os fluxos de pó acima e abaixo do limite de tamanho.
Métodos por escovação. Uma escova é usada para reorientar as partículas na
superfície do tamis e prevenir que as aberturas fiquem bloqueadas. Uma única escova
pode ser colocada em rotação ao redor do ponto central do tamis circular ou, para
processamento em larga escala, um tamis cilíndrico horizontal é empregado, acoplado a
uma escova com forma espiral que gira ao redor do seu eixo longitudinal. É importante,
porém, que a escova não force as partículas através do tamis, uma vez que isso pode
causar distorcão das partículas ou da malha do tamis.
Métodos por centrifugação. Nesse tipo de equipamento, as partículas são atiradas
contra as laterais do tamis cilíndrico, vertical, sob a ação de um rotor de alta
velocidade dentro do cilindro. A corrente de ar criada pelo movimento do rotor também
auxilia o processo de tamisação, especialmente quando pós muito finos estão sendo
processados.
A tamisação úmida também pode ser usada para efetuar a separação por tamanho e é
geralmente mais eficiente do que os métodos por tamisação a seco.

Padrões para tamisação


Às vezes são fornecidos padrões nas farmacopeias para o tamanho de pós usados na
prática farmacêutica. Eles podem indicar como o grau de fineza de um pó pode ser
diferenciado e expresso em referência ao tamanho nominal da abertura da malha do
tamis usada. Diferentes graus de pós são especificados e definidos em termos gerais
pela maioria das farmacopeias. Um exemplo é mostrado na Tabela 10.2.

Tabela 10.2 Exemplo de graus de pós conforme especificados em farmacopeias

Descrição do tipo Diâmetro do tamis maior Diâmetro do tamis pelo qual não mais que 40% do pó deve
de pó (µm) passar (µm)

Grosso 1.700 355

Moderadamente 710 250


grosso

Moderadamente fino 355 180

Fino 180 –

Muito fino 125 –

Algumas farmacopeias definem outra fração de tamanho, conhecida como pó ultrafino, na qual o diâmetro máximo de pelo menos 90% das
partículas deve ser menor do que 5 µm e nenhuma das partículas deve ter diâmetro maior do que 50 µm.

Deve-se observar que o termo “número do tamis” tem sido usado como método de
quantificação do tamanho de partícula em farmacopeias e ainda é preferido em algumas
partes do mundo. Entretanto, várias monografias utilizam o termo de forma diferente e,
a fim de evitar confusão, é bastante recomendável sempre referir-se ao tamanho de
partículas de acordo com o diâmetro equivalente, expresso em milímetros, micrômetros
ou nanômetros, conforme apropriado.

Separação de tamanho por sedimentação


Faixa da separação
Indicada na Figura 10.18.

Fig. 10.18 • Faixa de separação por técnicas de sedimentação.

Princípios de operação
Os princípios da separação por tamanho de partículas usando métodos por
sedimentação são descritos no Capítulo 9. A separação por tamanho por sedimentação
utiliza diferenças nas velocidades de assentamento de partículas com diferentes
diâmetros, as quais podem ser dadas pelas equações de Stokes (Equações 9.9, 9.10 e
9.11).
Uma das formas mais simples de classificação por sedimentação usa uma câmara
contendo uma suspensão de partículas sólidas em um líquido, geralmente água. Após
tempos predeterminados, partículas abaixo de um dado diâmetro podem ser removidas
a uma distância fixa abaixo da superfície do líquido. Frações por tamanho podem ser
coletadas continuamente usando um mecanismo de bombeamento.
Outra alternativa é que uma única separação pode ser realizada apenas removendo a
camada superior de fluido de suspensão após o tempo desejado. As desvantagens
desses métodos simples são que eles são processos de lote e frações discretas de
partículas não podem ser coletadas.

Separação de tamanho por elutriação


Faixa da separação
Indicada na Figura 10.19.
Fig. 10.19 • Faixa de separação por métodos por elutriação.

Princípios de operação
Nos métodos por sedimentação, o fluido é estacionário e a separação das partículas de
vários tamanhos depende unicamente da velocidade da partícula. Assim, a divisão das
partículas em frações de tamanho depende do tempo de sedimentação.
A elutriação é uma técnica na qual o fluido move-se na direção oposta ao movimento
de sedimentação, de modo que, em elutriadores gravitacionais, as partículas movem o
eixo vertical para baixo, enquanto o fluido move-se para cima. Se a velocidade
ascendente do fluido é menor do que a velocidade de assentamento, a sedimentação
ainda ocorre e as partículas movem-se lentamente para baixo contra o fluxo de fluido.
Por outro lado, se a velocidade ascendente do fluido é maior do que a velocidade de
assentamento da partícula, a partícula move-se para cima com o fluxo de fluido.
Portanto, no caso da elutriação, as partículas podem ser divididas em frações de
diferentes tamanhos dependendo da velocidade do fluido.
Os métodos por elutriação e sedimentação são comparados em diagrama na Figura
10.20, na qual as flechas são vetores, isto é, mostram a direção e a magnitude do
movimento das partículas. Essa figura pode dar a impressão de que, se partículas
estiverem suspensas em um fluido ascendendo em uma coluna, haverá uma distribuição
clara em duas frações de tamanho de partícula. Na prática, isso não ocorre, já que há
uma distribuição de velocidades pela extensão do tubo que o fluido percorre – as
maiores velocidades são encontradas no centro do tubo e as menores, nas paredes.
Portanto, o tamanho das partículas que serão separadas depende da sua posição no
tubo: as partículas maiores no centro e as menores, nas laterais. Na prática, as
partículas podem ascender com o fluido no centro do aparato e então se moverem
lateralmente para a parede, onde a velocidade é mais baixa e elas caem. Ocorre a
separação em duas frações de tamanho, mas o limite de corte de tamanho não é
claramente definido. A avaliação da agudeza do corte de tamanho é discutida
anteriormente.

Fig. 10.20 • Comparação entre (a) sedimentação e (b) elutriação.

A separação de pós em diversas frações de tamanho pode ser conseguida usando


vários elutriadores conectados em série. A suspensão é alimentada no fundo da coluna
mais estreita, transbordando pelo topo para o fundo da próxima coluna mais larga e
assim por diante. Como o fluxo de massa permanece o mesmo, à medida que o diâmetro
da coluna aumenta, a velocidade do fluido diminui e, portanto, partículas de tamanhos
decrescentes serão separadas.
Há adaptações desta técnica na qual o líquido é substituído por ar. O ar é usado como
o líquido de contrafluxo no lugar da água para a elutriação de partículas solúveis em
diferentes faixas de tamanho. Há vários tipos de elutriador de ar, que diferem de acordo
com os padrões de fluxo utilizados. Um exemplo de um elutriador de fluxo de ar
ascendente é mostrado na Figura 10.21. As partículas são suportadas por uma malha
pela qual o ar é puxado. A classificação ocorre dentro de uma distância bastante curta
da malha e quaisquer partículas que permaneçam coletadas no fluxo de ar são
aceleradas até uma câmara de coleta pela passagem por uma seção cônica do tubo.
Separação adicional de quaisquer partículas finas ainda coletadas no fluxo de ar pode
ser realizada usando diferentes velocidades de ar.

Fig. 10.21 • Elutriador pneumático ascendente.

Separação de tamanho por ciclone


Faixa da separação
Indicada na Figura 10.22.

Fig. 10.22 • Faixa de separação por métodos por ciclone.


Princípios de operação
Provavelmente o tipo mais comum de ciclone usado para a separação de partículas de
fluxos fluidos é o ciclone de fluxo reverso (Fig. 10.23). Nesse sistema, as partículas
suspensas no ar ou em líquido em geral são introduzidas tangencialmente na parte
superior cilíndrica do ciclone, onde uma velocidade relativamente alta do fluido produz
um vórtice que ativa as partículas sólidas contra as paredes do ciclone. As partículas
são forçadas para baixo na seção cônica do ciclone sob a influência do fluxo de fluido
– interações gravitacionais são um mecanismo relativamente insignificante nesse
processo. Na ponta da seção cônica, o vórtice de fluido está acima da velocidade
crítica na qual ele pode escapar por uma abertura estreita, formando um vórtice interno,
que ascende de volta pelo ciclone e para fora através de um tubo central. Partículas
mais grosseiras separam-se do fluxo de fluido e caem do ciclone através de uma saída
de poeira, enquanto partículas mais finas permanecem coletadas no fluxo de fluido e
deixam o ciclone através do tubo central. Em alguns casos, permite-se que o vórtice
externo entre em um coletor conectado à base do ciclone, mas as partículas mais
grosseiras ainda tendem a separar-se do fluido e a permanecer no coletor. Uma série de
ciclones com diferentes taxas de fluxo ou dimensões pode ser usada para separar o pó
em diferentes faixas de tamanho de partículas.
Fig. 10.23 • Separação por ciclone em fluxo reverso.

Seleção de um processo de separação por tamanho


A seleção de um método específico de separação por tamanho pode ser limitada pelas
necessidades da farmacopeia, mas, nos casos gerais, o método mais eficiente deve ser
selecionado de acordo com as propriedades das partículas. Destas, o tamanho é
particularmente importante, pois cada método de separação é mais eficiente em uma
determinada faixa de tamanhos, conforme indicado no texto anterior.
As partículas que acabaram de sofrer redução de tamanho já estarão em suspensão em
um fluido, seja ar ou água, e podem ser separadas rapidamente por elutriação ou
métodos de separação por ciclone, de forma que o material acima do limite de tamanho
possa ser retornado ao moinho.
Alternativamente, muitos pós usados na prática farmacêutica são solúveis em água,
fato que restringe a separação por tamanho de partícula aos métodos de classificação
que utilizam ar (métodos pneumáticos).

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Mistura
11
Andrew M. Twitchell
PONTOS-CHAVE

• A operação de mistura está presente sempre em algum estágio da produção de


praticamente todas as preparações farmacêuticas.
• Ela tem por objetivo a distribuição dos componentes da mistura de modo que seja
obtido um produto farmacêutico com os atributos de qualidade requeridos.
• Cada dose unitária produzida a partir de uma mistura farmacêutica deve ter um
conteúdo de substância ativa dentro de uma faixa aceitavelmente estreita, próximo do
conteúdo declarado no rótulo.Sempre haverá alguma variação na composição de
amostras retiradas de uma mistura de pós.
• Para minimizar essa variação em níveis aceitáveis, é necessário compreender os
mecanismos de como ocorre a mistura e a seleção cuidadosa das propriedades do pó,
do tamanho da forma farmacêutica e dos procedimentos de mistura durante a
formulação e o processamento.
• Os fatores que influenciam a segregação dos pós devem ser estudados, de modo que
possa ser produzida uma mistura com a qualidade requerida, com o mínimo de
segregação durante os processos de manuseio e produção subsequentes.
• A escolha do misturador e do modo de operação deve basear-se nas características
físicas dos materiais a serem misturados e nas propriedades requeridas do produto
misturado.

Princípios da mistura

Importância da mistura
Existem muito poucos produtos farmacêuticos que contêm apenas um componente. Na
maioria dos casos, são necessários vários ingredientes para garantir que a forma
farmacêutica funcione adequadamente. Se, por exemplo, um laboratório farmacêutico
deseja produzir um comprimido contendo um princípio ativo em uma dose de 1mg,
serão necessários outros componentes (p. ex., diluente, aglutinante, desintegrante e
lubrificante), tanto para viabilizar a produção quanto para que seja manuseado pelo
paciente.
Sempre que um produto tiver mais do que um componente, será necessária uma etapa
de mistura no processo de produção, com a finalidade de garantir uma distribuição
homogênea do(s) componente(s) ativo(s), uma aparência homogênea ou a liberação do
fármaco, pela forma farmacêutica, no local exato e na taxa desejada. A operação
unitária da mistura, portanto, está sempre presente em algum estágio da produção de
praticamente todas as preparações farmacêuticas e o controle dos processos de mistura
é de importância fundamental para garantir a qualidade dos produtos farmacêuticos. A
importância da mistura é ilustrada a seguir pela lista de produtos que invariavelmente
utilizam algum tipo de processo de mistura:
• Comprimidos, cápsulas, sachês e inaladores de pó seco — misturas de partículas
sólidas.
• Xaropes — mistura de líquidos miscíveis.
• Emulsões e cremes — mistura de líquidos imiscíveis.
• Pastas e suspensões — dispersões de partículas sólidas.
O processo de mistura devidamente controlado é de suma importância em operações
unitárias como granulação, secagem e revestimento.
Neste capítulo, serão abordados os objetivos da operação de mistura, como ocorre o
processo de mistura e os recursos para produzir e manter uma mistura de forma
satisfatória.

Definição e objetivos da mistura


A mistura pode ser definida como uma operação unitária cujo objetivo é trabalhar com
dois ou mais componentes, inicialmente separados ou parcialmente misturados, com o
propósito de que cada um (partícula, molécula etc.) dos componentes fique em contato
o mais próximo possível de cada unidade dos outros componentes.
Se isso for realizado, apresenta-se uma situação teórica “ideal”, ou seja, uma mistura
perfeita. Entretanto, conforme será discutido adiante, essa situação normalmente não é
encontrada na prática; na realidade, pode ser desnecessária e, em alguns casos, de fato,
indesejável.
O quanto deveria se tentar aproximar da situação “ideal” depende do produto a ser
fabricado e do objetivo da operação de mistura. Por exemplo, ao misturar uma pequena
quantidade de um fármaco potente numa mistura de pós, o grau de mistura deve ser o
mais alto possível para garantir uma dose consistente. Do mesmo modo, ao dispersar
dois líquidos imiscíveis ou um sólido em um líquido, é necessário um processo de
mistura ideal para garantir a qualidade/estabilidade do produto. Contudo, no caso da
mistura de lubrificantes com os grânulos durante a produção de comprimidos, existe o
risco de se obter uma mistura excessiva (overmixing) e, consequentemente, um
comprimido frágil, com aumento do tempo de desintegração (discutido no Cap. 30).

Tipos de misturas
As misturas podem ser categorizadas em três tipos, que diferem fundamentalmente no
seu comportamento.

Misturas positivas
As misturas positivas são produzidas por materiais como gases ou líquidos miscíveis,
que se mesclam espontaneamente e irreversivelmente por difusão e tendem a se
aproximar da mistura perfeita. Não é necessário o fornecimento de energia para
misturas positivas se o tempo necessário para a mistura for ilimitado; contudo, o
fornecimento de energia reduz o tempo necessário para obter-se o grau de mistura
desejado. Em geral, os materiais que se misturam por mistura positiva não apresentam
problemas durante a fabricação do produto.

Misturas negativas
Nas misturas negativas, os componentes tendem a se separar. Caso isto ocorra
rapidamente, deve ser fornecida energia continuamente para manter os componentes
dispersos de modo adequado, como na formulação de suspensões em que existe uma
dispersão de sólidos em um líquido de baixa viscosidade. Em outras misturas
negativas, os componentes tendem a se separar muito lentamente, como seria o caso das
emulsões, cremes e suspensões viscosas. As misturas negativas são geralmente mais
difíceis de formar e de manter, requerendo um maior grau de eficiência de mistura,
quando comparadas com as misturas positivas.

Misturas neutras
Diz-se que as misturas neutras são de comportamento estático, ou seja, os componentes
não têm tendência a se misturar ou a se separar espontaneamente, uma vez realizado o
trabalho para misturá-los. São exemplos deste tipo de mistura as misturas de pós, as
pastas e os unguentos. As misturas neutras são passíveis de separação, mas para que
isto ocorra é necessário o fornecimento de energia (conforme será discutido
posteriormente neste capítulo com relação à segregação de pós).
Deve notar-se que este tipo de mistura pode sofrer alterações durante o
processamento. Por exemplo, se a viscosidade for aumentada suficientemente, uma
mistura negativa pode transformar-se em uma mistura neutra. Do mesmo modo, o tipo
da mistura também pode mudar em função da variação do tamanho das partículas, o
grau de molhabilidade ou a tensão superficial do líquido.

O processo de mistura
Para discutir os princípios do processo de mistura, consideraremos uma situação na
qual existam dois componentes em pó que devem ser misturados em quantidades iguais,
do mesmo tamanho, da mesma forma e da mesma densidade, sendo a cor a única
variação entre eles. Essa situação certamente não ocorrerá na prática, mas servirá para
simplificar a discussão do processo de mistura e possibilitará ilustrar algumas
considerações importantes com a ajuda da análise estatística.
Se os componentes forem representados por cubos coloridos, pode ser feita uma
representação bidimensional do estado inicial separado ou completamente segregado,
conforme mostrado na Figura 11.1a.
Pela definição de mistura, a situação ideal ou mistura perfeita nesse caso seria
alcançada quando cada partícula estivesse adjacente a cada partícula do outro
componente (isto é, cada partícula está em contato o mais próximo possível com cada
partícula do outro componente). Como mostrado na Figura 11.1b, pode-se observar que
os componentes estão uniformemente distribuídos. Se essa mistura fosse vista em três
dimensões, então atrás e à frente de cada partícula colorida existiria uma partícula
branca e vice-versa. A mistura de pós, no entanto, é um processo “aleatório” e, embora
a situação apresentada na Figura 11.1b possa acontecer, a probabilidade de que esta
situação não aconteça é tão alta que, do ponto de vista prático, seria considerada
impossível. Por exemplo, se existem apenas 200 partículas presentes, a probabilidade
de uma mistura perfeita ocorrer é aproximadamente uma em 10.60 Este valor é similar à
probabilidade de que a situação da Figura 11.1 ocorra após uma mistura prolongada.
Na prática, provavelmente o melhor tipo de mistura a ser obtida corresponde à
distribuição dos componentes, conforme indicado na Figura 11.1c. Este tipo de mistura
é denominado mistura aleatória, que pode ser definida como uma mistura cuja
probabilidade de selecionar um tipo específico de partícula é a mesma em todos os
pontos da mistura e é igual à proporção das partículas na mistura total.
Fig. 11.1 • Diferentes estados da mistura de pós. (a) Segregação completa. (b) Mistura ideal ou “perfeita”. (c)
Mistura aleatória.

Se duas partículas adjacentes forem selecionadas a partir da mistura aleatória


apresentada na Figura 11.1c, pode-se inferir que:
• A probabilidade de escolher duas partículas coloridas é igual a 1 em 4 (25%).
• A probabilidade de escolher duas partículas brancas é igual a 1 em 4 (25%).
• A probabilidade de escolher uma partícula de cada cor é igual a 2 em 4 (50%).
Se duas partículas adjacentes forem selecionadas da mistura perfeita apresentada na
Figura 11.1b, sempre haverá uma partícula colorida e outra branca.
Assim, se as amostras obtidas de uma mistura aleatória contêm apenas duas
partículas, consequentemente em 25% dos casos a amostra não conterá partículas
brancas e em 25% dos casos ela não conterá partículas coloridas. Pode ser útil nesta e
em subsequentes discussões imaginar as partículas coloridas como sendo o fármaco
ativo e as partículas brancas, o excipiente inerte.
Na prática, pode-se observar que os componentes não estarão distribuídos de modo
perfeitamente uniforme; ou seja, não haverá mistura completa. Não obstante, uma visão
geral da mistura permitirá considerar os componentes como misturados, já que, na
amostra total (Fig. 11.1c), a quantidade de cada componente é aproximadamente igual
(48,8% colorido e 51,2% branco). Se, no entanto, for considerada a Figura 11.1c
formada por 16 diferentes blocos de 25 partículas cada, assim pode-se inferir que o
número de partículas coloridas nos blocos varia de 6 a 19 (24 a 76% do número total
de partículas em cada bloco). O exame cuidadoso da Figura 11.1c mostra que, à medida
que o número de partículas aumenta, a proporção de cada componente estará mais
próxima da proporção encontrada numa mistura perfeita. Isto é uma consideração
bastante importante na mistura de pós e será discutida em mais detalhes nas seções
seguintes.

Escala de escrutínio (critério de dose unitária)


Com frequência, o processo de mistura gera um grande “volume” de mistura que
posteriormente é subdividido em doses unitárias individuais (p. ex., um comprimido,
uma cápsula ou uma colher de 5mL). No entanto, é importante que cada dose unitária
contenha a quantidade/concentração correta de componente(s) ativo(s). O peso/volume
da dose unitária é o parâmetro que determina o grau de exigência a ser adotado para
examinar/analisar a mistura, com o propósito de garantir a dose/concentração correta.
Tal parâmetro peso/volume é conhecido como escala de escrutínio e representa a
quantidade de material na qual a qualidade da mistura é importante. Por exemplo, se o
peso unitário de um comprimido é 200mg, deve ser analisada uma amostra de 200mg da
mistura para saber se o processo de mistura foi adequado. A escala de escrutínio,
portanto, corresponde a 200mg. Se for analisado um tamanho de amostra maior do que a
escala de escrutínio, talvez se mascarem importantes microdesigualdades, como as
causadas por aglomerados, e se induza à aceitação de uma mistura inadequada. Caso
contrário, se for analisado um tamanho de amostra muito pequeno, isso pode induzir à
rejeição de uma mistura aceitável.
O número de partículas contidas na escala de escrutínio dependerá do peso da
amostra, do tamanho e da densidade das partículas; assim, o número de partículas
aumenta conforme se eleva o peso da amostra e se diminuem o tamanho e a densidade
das partículas. O número de partículas deve ser suficiente para garantir um pequeno
desvio da dose necessária nas formas farmacêuticas aceitáveis.
Outro fator importante a considerar ao se realizar um processo de mistura é a
proporção de princípio ativo na forma farmacêutica/escala de escrutínio, como
ilustrado na Figura 11.2 e na Tabela 11.1. A tabela também demonstra a importância do
número de partículas na escala de escrutínio.

Fig. 11.2 • Distribuição de partículas em mistura aleatória representativa contendo 10% de princípio ativo.

A Figura 11.2 representa uma mistura aleatória contendo apenas 10% de partículas
coloridas (ingrediente ativo). Se forem examinados os blocos de 25 partículas, pode-se
observar que o número de partículas coloridas varia de 0 a 8, ou 0 a 32%. Desse modo,
o número de partículas coloridas em termos de percentual do conteúdo teórico varia de
0 a 320%. Esse valor é consideravelmente bem mais alto do que a faixa de 48 a 152%
calculada quando a proporção considerada de partículas coloridas era de 0,5 ou 50%
(Fig. 11.1c).

Tabela 11.1 Número de partículas de um princípio ativo presente em pequenas proporções em amostras
retiradas de uma mistura aleatória de pó 1:1.000, com diferentes números de partículas na escala de escrutínio
Número da amostra Número de partículas na escala de escrutínio

1.000 10.000 100.000

1 1 7 108

2 0 10 91

3 1 15 116

4 2 8 105

5 0 13 84

6 1 10 93

7 1 6 113

8 2 5 92

9 0 12 104

10 1 13 90

Os dados da tabela representam os números de partículas do princípio ativo em pequena proporção nas amostras.

A Tabela 11.1 mostra a variação característica do conteúdo de um (potente) princípio


ativo minoritário (presente em uma proporção de uma parte em 1.000, isto é, 0,1%) em
função do número de partículas existentes na escala de escrutínio, na amostragem de
uma mistura aleatória. No exemplo mostrado na tabela, podemos observar que, quando
na escala de escrutínio existem 1.000 partículas, três amostras não contêm princípio
ativo e duas amostras contêm o dobro da quantidade que deveria estar presente. Com
10.000 partículas na escala de escrutínio, a variação diminui, mas as amostras ainda
apresentam um desvio do conteúdo teórico de 10 partículas em ±50%. No que diz
respeito ao caso da escala de escrutínio com 100.000 partículas, a variação do
conteúdo teórico pode ser >±15%, o que é geralmente inaceitável para uma mistura
farmacêutica. A dificuldade de misturar substâncias potentes pode ser mais bem
entendida partindo do pressuposto de que só pode haver cerca de 75.000 partículas de
150µm de diâmetro num comprimido pesando 200mg.
As informações deduzidas da Figura 11.1, da Figura 11.2 e da Tabela 11.1 conduzem
a duas conclusões importantes:
1. Quanto menor a proporção de princípio ativo presente na mistura, maior a
dificuldade para se obter uma pequena variação do conteúdo de princípio ativo que
seja aceitável.
2. Quanto maior o número de partículas presentes em uma dose unitária/escala de
escrutínio, menor será a probabilidade de variação de conteúdo de princípio ativo.
Portanto, uma forma de reduzir a variação seria aumentar o número de partículas
presentes na dose unitária, reduzindo o tamanho das partículas. Porém, isso pode levar
à aglomeração de partículas devido ao aumento de coesão e adesão que ocorre com
partículas menores. Isto pode, por sua vez, prejudicar o processo de mistura.
No caso das soluções líquidas, deve deduzir-se que provavelmente até em amostras
muito pequenas pode haver milhões de “partículas”. Por esta razão, provavelmente a
variação do conteúdo é muito pequena em líquidos miscíveis, ainda que sejam
misturados aleatoriamente. Os efeitos da difusão resultantes da existência de gradientes
de concentração, em líquidos miscíveis em um sistema não misturado, tendem a se
aproximar da mistura perfeita.

Tratamento matemático do processo de mistura


Deve notar-se que sempre haverá alguma variação na composição de amostras retiradas
na mistura aleatória. O objetivo durante a formulação e o processamento é minimizar
essa variação em níveis aceitáveis, selecionando adequadamente a escala de escrutínio,
o tamanho de partícula e o procedimento de mistura (este último envolve a escolha
adequada do misturador, a velocidade de rotação etc.). A seção seguinte utiliza uma
abordagem estatística simplificada para ilustrar alguns dos fatores que influenciam as
variações de dose em um lote de uma forma farmacêutica. Esta seção também
demonstra as dificuldades encontradas com relação aos princípios ativos utilizados em
baixas doses (fármacos potentes).
Considere-se uma situação na qual foram retiradas de uma mistura aleatória amostras
de partículas de tamanho, forma e densidade semelhantes. Nesta ocasião, a variação na
proporção dos componentes das amostras retiradas da mistura aleatória pode ser
calculada usando-se a Equação 11.1:

(11.1)

em que DP é o desvio padrão na proporção do componente nas amostras (desvio


padrão do conteúdo), p é a proporção do componente na mistura total e n é o número
total de partículas na amostra.
A Equação 11.1 demonstra que, conforme aumenta o número de partículas presentes,
diminui o desvio padrão do conteúdo (ou seja, apresenta menor variação do conteúdo
da amostra), como ilustrado anteriormente pelos dados apresentados na Figura 11.2 e
na Tabela 11.1. No que diz respeito ao efeito da proporção do princípio ativo, a
situação não é tão clara na Equação 11.1. À medida que p diminui, o valor do desvio
padrão do conteúdo diminui e isso poderia levar à falsa conclusão de que é vantajoso
trabalhar com uma menor proporção de princípio ativo. Um parâmetro de avaliação
mais útil é o coeficiente de variação porcentual (% CV), que expressa o desvio padrão
médio na forma de porcentagem da quantidade média de princípio ativo nas amostras.
Assim, % CV = (desvio padrão do conteúdo/conteúdo médio) × 100. O valor do % CV
aumenta à medida que p diminui, conforme demonstrado no Quadro 11.1.
Deve deduzir-se que a variação de conteúdo pode ser reduzida aumentando-se o
tamanho da dose unitária (elevando a escala de escrutínio), já que isso tornaria maior o
número de partículas em cada dose unitária. Porém, a dose do fármaco permanece fixa
e qualquer aumento no tamanho da dose unitária causará uma redução na proporção de
princípio ativo na dose unitária. O resultado do aumento do tamanho da dose unitária
depende da proporção inicial de princípio ativo. Se p é relativamente alto inicialmente,
o aumento do tamanho da dose unitária causará aumento do % CV do conteúdo. Se p for
pequeno, o aumento do tamanho da dose unitária tem pouco efeito. Isto pode ser
comprovado inserindo-se valores apropriados na Equação 11.1.
Em uma mistura aleatória verdadeira, o conteúdo das amostras retiradas da mistura
seguirá uma distribuição normal. Em uma distribuição normal, 68,3% das amostras
estarão dentro do intervalo de ± 1 DP da proporção geral do componente (p); 95,5%
estarão dentro do intervalo de ± 2 DP de p; e 99,7% das amostras estará dentro do
intervalo de ± 3 DP de p. Por exemplo, se p = 0,5 e o desvio padrão do conteúdo =
0,02, para 99,7% das amostras, a proporção do componente estará entre 0,44 e 0,56.
Em outras palavras, se 1.000 amostras forem analisadas, 997 amostras conterão entre
44 e 56% de fármaco (média = 50%).
A rigor, para um produto farmacêutico, o conteúdo princípio ativo não deve variar em
mais de ± 5% da média ou do conteúdo especificado (p. ex., o desvio aceitável = p ×
(5/100) ou p × 0,05). Observação: isso não é equivalente a um desvio padrão de 5%.

Estimativa do tamanho de partícula requerido para uma formulação


farmacêutica
Utilizando as informações apresentadas na seção anterior, é possível estimar o tamanho
de partícula requerido para que uma formulação cumpra as especificações
estabelecidas. O exemplo trabalhado no Quadro 11.3 indica que, para atender às
especificações do produto, o tamanho da partícula dos componentes deve estar na
ordem de 26 µm. Haveria, no entanto, dificuldades práticas na preparação deste
produto, já que partículas desse tamanho tendem a tornar-se muito coesivas e com
fracas propriedades de fluxo (Cap.12) e, por conseguinte, difíceis de misturar.
A fim de avaliar o efeito da mudança da escala de escrutínio, sugere-se ao leitor que
calcule de modo similar qual seria o tamanho de partícula requerido se o peso do
comprimido fosse aumentado para 250mg. Vale lembrar que o peso do comprimido ou a
escala de escrutínio podem influenciar tanto no número de partículas presentes quanto
na proporção do princípio ativo.
Em resumo, os cálculos apresentados ilustram a dificuldade de misturar fármacos
potentes (em baixas doses), assim como a importância de se conhecer o número de
partículas na escala de escrutínio e a proporção de princípio ativo.

Avaliação do grau de mistura


Os fabricantes precisam monitorar o processo de mistura de alguma forma, por uma
série de razões. Entre elas, pode-se citar:
• Determinar o grau/extensão de mistura.
• Acompanhar o processo de mistura.
• Determinar o grau adequado da mistura.
• Avaliar a eficiência de um misturador.
• Determinar o tempo de mistura adequado para um processo específico.
Um método de avaliação que compara o desvio padrão do conteúdo de amostras
retiradas de uma mistura estudada (SREAL) com o desvio padrão do conteúdo de
amostras de uma mistura completamente aleatória (SA) envolve a geração de um índice
de mistura. Realiza-se uma comparação com uma mistura aleatória porque,
teoricamente, essa seria provavelmente a melhor mistura a ser obtida na prática. A
forma mais simples de calcular o índice de mistura (M) seria mediante a equação:

(11.3)

No inicio do processo de mistura, o valor de SREAL pode ser alto e o valor M, baixo.
Dando continuidade ao processo de mistura, o SREAL tenderá a diminuir conforme a
mistura se aproximar da condição de uma mistura aleatória (Fig. 11.3). Se a mistura se
torna aleatória, o SREAL = SA e o M = 1. Costuma haver uma redução exponencial de
SREAL à medida que aumenta o tempo de mistura ou o número de rotações do
misturador, embora a forma da curva dependa das propriedades do pó e do desenho e
da utilização do misturador. Podem ser usadas outras equações mais complexas para o
cálculo do índice de mistura, mas todas têm como fundamento os princípios similares
aos discutidos anteriormente.
Fig. 11.3 • Redução do desvio-padrão do conteúdo conforme se aproxima de uma condição de mistura aleatória. O
SREAL representa o desvio-padrão do conteúdo das amostras retiradas da mistura e AS representa o desvio-padrão
esperado para uma mistura aleatória.

Existem dois requisitos básicos para avaliar o processo de mistura, considerando os


embasamentos apresentados de forma preliminar. O primeiro requisito estabelece que
deve ser analisado um número suficiente de amostras que sejam representativas da
mistura como um todo. Desta maneira, normalmente é analisado um mínimo de 10
amostras, sendo extraídas de diferentes profundidades do misturador, tanto do meio
quanto das laterais. Também devem ser incluídas amostras das áreas onde o processo
de mistura poderia ter sido deficitário. Geralmente, as amostras são coletadas com o
auxílio de um dispositivo de amostragem, que pode ser inserido na mistura para a
coleta de amostras, ocasionando o mínimo de desorganização do leito de pós. Venables
e Wells (2001) discutiram alguns dos problemas associados à remoção de amostras
representativas e à análise de misturas de pós. O segundo requisito considera que deve
estar disponível uma técnica analítica apropriada para que o valor de SREAL reflita a
variação real do conteúdo das amostras e que ela não seja oriunda de variações
intrínsecas ao método analítico.
No processo de mistura de formulações cuja proporção de princípio ativo é alta, é
possível conseguir uma variação aceitavelmente baixa de conteúdo sem ter de
necessariamente alcançar uma condição de mistura aleatória. Assim, pode acontecer de
o processo de mistura ser interrompido antes de alcançar a condição de mistura
aleatória. Desse modo, é possível reduzir os custos de produção.
A qualidade de uma mistura pode ser avaliada pela sua capacidade de satisfazer
limites de especificações predefinidos. Podem ser predeterminados limites de ensaio
para amostras individuais retiradas da mistura (p. ex., 90–110% do conteúdo) e para a
variação de conteúdo dessas amostras (p. ex., % CV ≤ 3%).
Um método alternativo de monitoramento e controle da combinação de pós é a análise
por infravermelho próximo (NIR). Como a maioria dos princípios ativos e excipientes
farmacêuticos absorve radiação NIR, essa técnica tem a vantagem potencial de oferecer
informação sobre a homogeneidade de todos os componentes da mistura. Os métodos
espectroscópicos por NIR também podem ser usados de forma não invasiva, o que pode
eliminar os problemas associados ao uso do dispositivo de amostragem. Outras
vantagens são a velocidade e a natureza não destrutiva da análise. O leitor pode obter
mais informações nos textos de Ciurczak e Drennen (2002) e Bakeev (2010).

Mecanismos de mistura e de separação da mistura


(demixing)
Pós
Para que os pós sejam misturados, é necessário que as partículas de pó possam
movimentar-se umas com relação às outras. Existem três mecanismos principais pelos
quais ocorre a mistura de pós: convecção, cisalhamento e difusão.
A mistura por convecção acontece quando existe transferência de grupos
relativamente grandes de partículas de uma parte de um leito de pós para outra (p. ex.,
quando uma pá de misturador se move por meio da mistura). Esse tipo de mecanismo
contribui, principalmente, na mistura de pós do ponto de vista macroscópico. A mistura
por convecção tende a produzir um alto grau de mistura de forma razoavelmente rápida
(conforme demostrado pela rápida queda do valor de SREAL). Porém, o processo de
mistura não ocorre dentro de grupos de partículas que se movimentam juntas formando
uma unidade. Neste caso, seria necessário aumentar o tempo de mistura para obter uma
mistura aleatória.
A mistura por cisalhamento ocorre em “camadas”. Tais camadas de material
deslizam umas sobre as outras, em velocidades diferentes. Portanto, este é um
mecanismo de mistura que ocorre na interface das camadas. Isso acontece quando a
remoção de massa pelo mecanismo de mistura por convecção cria um plano instável de
cisalhamento/deslizamento, causando o colapso do leito de pós. Este mecanismo ocorre
em misturadores de alto cisalhamento ou por tombamento, em que a ação do misturador
induz a formação de gradientes de velocidade dentro do leito de pós e,
consequentemente, o “cisalhamento” de uma camada sobre a outra.
Para obter uma mistura realmente aleatória, é necessário que ocorra o movimento de
partículas individualmente. Isso ocorre na mistura por difusão. Quando um leito de pós
é forçado a se deslizar ou fluir, sofre “dilatação”, isto é, o volume ocupado pelo leito
aumenta. Isso acontece porque as partículas de pó apresentam um empacotamento
menos compacto e existe um aumento nos espaços de ar ou vazios entre as partículas.
Nessas circunstâncias, existe a tendência de que as partículas de pó ocupem os espaços
vazios criados, seja pelo efeito de forças gravitacionais (p. ex., em um misturador por
tombamento), seja como consequência de movimentos forçados (p. ex., num leito
fluidizado). A mistura de partículas individuais que obedece a este mecanismo é
denominada mistura por difusão.
Durante uma operação de mistura, provavelmente ocorrerão todos os três mecanismos
de mistura. O mecanismo predominante e a extensão da ocorrência de cada mecanismo
dependerão do tipo de misturador (condições do processo de mistura: nível de carga,
velocidade etc.), das características intrínsecas das partículas e das propriedades de
fluxo dos componentes da mistura de pós.

Líquidos
Os três principais mecanismos pelos quais os líquidos se misturam são transporte a
granel, mistura por turbulência e difusão molecular. O transporte a granel (bulk
transport) é similar à mistura por convecção de pós e envolve o movimento de uma
quantidade relativamente grande de material de uma posição para outra dentro da
mistura, como na utilização de um misturador de pás. Este mecanismo possibilita
alcançar um alto grau de mistura de forma razoavelmente rápida, mas, no interior do
material em movimento, permanece o líquido sem misturar. A mistura por turbulência
origina-se do movimento caótico de moléculas quando são forçadas a se movimentarem
em forma de fluxo turbulento. As mudanças contínuas de velocidade e direção de
movimento indicam que a turbulência induzida é um mecanismo altamente eficiente para
a mistura. Dentro de um fluido turbulento, existem, contudo, pequenos grupos de
moléculas movimentando-se juntas como uma unidade, formando turbilhões. Esses
turbilhões tendem a diminuir de tamanho e eventualmente se desfazem, sendo
substituídos por novos turbilhões. A mistura por turbulência pode, portanto, deixar
pequenas áreas não misturadas dentro dos turbilhões e nas áreas próximas à superfície
do recipiente, as quais apresentarão fluxo laminar (Cap. 6). Nessas regiões, a mistura
de moléculas individuais ocorrerá pelo terceiro mecanismo, que é a difusão molecular
(similar à mistura por difusão dos pós). Este mecanismo ocorrerá com fluidos
miscíveis sempre que existir um gradiente de concentração. Finalmente, serão obtidos
produtos muito bem misturados, embora possa ser necessário um tempo de mistura
consideravelmente maior se esse for o único mecanismo de mistura. Na maioria dos
misturadores, podem ocorrer os três mecanismos. O transporte a granel e a mistura por
turbulência originam-se do movimento de um agitador ou misturador de pás ajustados a
uma velocidade adequada.

Segregação de pós (demixing)


A segregação é o efeito oposto à mistura, ou seja, os componentes tendem à separação.
Isso é muito importante na preparação de produtos farmacêuticos, pois, se ocorrer isso,
uma mistura aleatória pode transformar-se em uma mistura não aleatória ou a condição
de mistura aleatória pode nunca ser obtida. Deve tomar-se muito cuidado depois da
mistura adequada dos pós, para evitar que a segregação ocorra durante seu manuseio
(p. ex., durante a transferência de massa ou com os movimentos vibratórios na tremonha
(sistema alimentador) de uma máquina de enchimento de
comprimidos/cápsulas/sachês). A segregação causará um aumento na variação de
conteúdo em amostras retiradas da mistura e, consequentemente, diminuirá a qualidade
da mistura e pode até provocar a reprovação de um lote no teste de uniformidade de
conteúdo ou uniformidade de dose. A segregação de grânulos que pode ocorrer na
tremonha de uma máquina de enchimento acarretaria uma variação de pesos inaceitável.
A segregação ocorre devido ao fato de que as misturas de pós encontradas na prática
não são formadas por partículas esféricas monodispersas, mas contêm partículas cujas
características diferem em tamanho, forma, densidade e propriedades de superfície.
Essas variações das propriedades de partículas indicam que elas tendem a comportar-
se de forma diferente quando forçadas a se movimentar e, portanto, propensas à
separação. As partículas que apresentam propriedades similares tenderão a juntar-se
umas às outras, criando regiões no leito de pós que têm maior concentração de um
determinado componente. A segregação tem mais probabilidade de ocorrer, ou pode
ocorrer num grau maior, quando o leito de pós for submetido à vibração ou no caso de
as partículas terem melhores propriedades de fluxo (fluxibilidade).

Efeitos do tamanho de partícula


Na prática, a diferença de tamanhos de partículas dos componentes de uma formulação
é a principal causa de segregação em misturas de pós. As partículas menores tendem a
cair pelos espaços vazios entre as partículas maiores e, assim, se movimentam para o
fundo da massa. Este fenômeno é denominado segregação por percolação. Esse tipo de
segregação pode ocorrer em leitos de pós estáticos se as partículas percoladoras são
suficientemente pequenas para cair pelos espaços vazios entre as partículas grandes.
Contudo, ocorre de forma mais extensa conforme o leito se “dilata” ao ser submetido a
uma perturbação. No ambiente doméstico, a segregação por percolação é observada
frequentemente nos pacotes de cereal ou nos potes de café em pó, nos quais as
“partículas” menores tendem a acumular-se no fundo do recipiente.
A percolação pode ocorrer sempre que um leito de pós contendo partículas de
tamanho diferente é submetido a uma perturbação, capaz de criar um rearranjo de
partículas (p. ex., durante vibrações, agitação ou transferência de massa).
Durante a mistura, as partículas maiores tenderão a ter mais energia cinética
resultante de sua massa maior. Portanto, percorreram distâncias maiores do que as
partículas menores antes de alcançarem o estado de repouso. Isso pode resultar em uma
separação de partículas de tamanho diferente – trata-se de um efeito denominado
segregação por trajetória. Este efeito, junto com a segregação por percolação, é
responsável pela presença de partículas maiores nas bordas de uma pilha de pó quando
é despejado de um recipiente.
Durante a mistura, ou quando o material é despejado de um recipiente, as partículas
muito pequenas (“poeira”) de uma mistura tendem a “flutuar” por efeito das correntes
turbulentas de ar, produzidas durante o tombamento da massa. Tal “poeira” pode
permanecer suspensa no ar. Quando o misturador é parado ou a descarga do material é
finalizada, essas partículas sedimentarão e, subsequentemente, formarão uma camada
sobre as partículas mais grosseiras. Este fenômeno é denominado segregação por
elutriação e também conhecido como arraste de partículas finas ou segregação por
fluidização.

Efeitos das densidades de partículas


Quando os componentes da mistura apresentam densidades diferentes, as partículas
mais densas tenderão a deslocar-se para baixo, ainda que os tamanhos das partículas
sejam similares. A segregação por trajetória também pode ocorrer com partículas do
mesmo tamanho, mas densidades diferentes, devido às suas massas diferentes. O efeito
da densidade sobre a segregação por percolação pode ser potencializado se as
partículas mais densas também forem menores. Frequentemente, os materiais usados nas
formulações farmacêuticas têm densidades similares e os efeitos devido às variações
de densidade geralmente não são muito significativos. Uma exceção à regra são os
leitos fluidizados, nos quais a diferença de densidade tem um efeito adverso mais
significativo do que a diferença de tamanho de partículas na qualidade final da mistura.

Efeitos das formas de partículas


As partículas esféricas exibem a melhor fluxibilidade e, portanto, são mais fáceis de
serem misturadas, mas elas também segregam mais simplesmente do que partículas não
esféricas. As partículas irregulares ou aciculares podem ficar entrelaçadas, reduzindo a
tendência à segregação, uma vez a mistura tendo ocorrido. As partículas não esféricas
apresentam maior razão entre a área superficial e a massa (área superficial específica),
o que favorece a redução da segregação pelo aumento dos efeitos coesivos (maior área
superficial de contato), mas que também pode elevar a probabilidade de “arraste de
partículas finas”.
Vale lembrar que a distribuição dos tamanhos e a forma das partículas podem mudar
durante o processamento (devido a atrito, agregação etc.) e, consequentemente, a
tendência à segregação também pode alterar-se.
As misturas sem segregação serão favorecidas pelo aumento contínuo do tempo de
mistura, conforme mostrado na Figura 11.3. Isso pode não ocorrer, no entanto, em
misturas com segregação, nas quais frequentemente existe um tempo de mistura ideal.
Isso ocorre porque os fatores que causam a segregação geralmente requerem um
período mais longo de tempo para aparecerem do que o tempo necessário para produzir
um grau moderado de mistura. Durante os estágios iniciais do processo, a taxa de
mistura é maior do que a taxa de separação. Após certo período de tempo, no entanto, a
taxa de separação pode predominar até que seja alcançada uma situação de equilíbrio
na qual a velocidade dos dois efeitos está equilibrada. Essa situação é ilustrada na
Figura 11.4, que demostra que a condição de mistura aleatória não será alcançada, caso
existam fatores que causem segregação. Assim, tanto pode existir um tempo ideal de
mistura quanto uma faixa de tempo na qual uma mistura satisfatória pode ser produzida.
Fig. 11.4 • Possível efeito do prolongamento do tempo de mistura no desvio-padrão do conteúdo de amostras retiradas
de uma mistura que tende à segregação. O SREAL representa o desvio-padrão do conteúdo das amostras retiradas da
mistura; S E, o desvio-padrão estimado aceitável; e SA,o desvio-padrão esperado de uma mistura aleatória.

Abordagens para minimizar a segregação


Se a segregação representa um problema de formulação, existem várias abordagens que
podem ser testadas para corrigir essa situação. Entre elas, cabe destacar:
• Seleção de frações de tamanho específico (p. ex., remoção de finos ou aglomerados
por tamisação) para obter o fármaco e excipientes na mesma faixa estreita de tamanho
de partícula.
• Moagem dos componentes (redução de tamanho), ou para reduzir a faixa de tamanho
de partículas (que pode precisar de uma etapa de tamisação subsequente para a
remoção de finos), ou para garantir que todas as partículas tenham um tamanho
inferior, aproximadamente, a 30 µm, tamanho no qual a segregação por tamanho não
tende a causar problemas sérios (mas poderia causar agregação das partículas).
• Cristalização controlada durante a produção do fármaco/excipiente para obter
componentes com forma de cristal ou faixa de tamanho específicos.
• Seleção de excipientes que tenham densidade similar ao(s) componente(s) ativo(s);
existe geralmente uma série de excipientes que permitirão obter um produto com as
propriedades requeridas.
• Granulação da mistura de pós (aumento de tamanho); dessa maneira, a maior parte das
partículas de tamanhos diferentes estará uniformemente distribuída em cada
“unidade”/grânulo de segregação (Fig. 28.1).
• Redução do nível de vibração ou movimento ao qual a massa de pó está sujeita após a
mistura (p. ex., evitar o uso de sistemas pneumáticos de transferência).
• Uso de tremonhas desenvolvidas para minimizar o tempo de permanência do pó na
máquina.
• Uso de equipamento versátil, em que várias operações possam ser realizadas sem
transferência da mistura de um equipamento para outro, por exemplo, uma secadora
de leito fluidizado ou um misturador de alta velocidade/granulador para mistura e
granulação.
• Obtenção de uma mistura “ordenada”. Essa técnica também é conhecida como mistura
adesiva ou interativa e será descrita em mais detalhes a seguir.

Mistura ordenada
Talvez fosse esperado que uma mistura composta de partículas muito pequenas e outras
muito maiores segregasse devido às diferenças de tamanho de partículas. No entanto,
em algumas oportunidades, se um pó é suficientemente fino (micronizado), pode
adsorver-se em “sítios ativos” que existem na superfície de uma partícula maior
denominada “carreadora” e apresentar maior resistência ao desalojamento desses
sítios. Isso tem o efeito de minimizar a segregação, enquanto boas propriedades de
fluxo são mantidas. O efeito foi notado inicialmente por Travers e White (1971) durante
a mistura de bicarbonato de sódio micronizado com cristais de sacarose, quando se
observou que a mistura exibia segregação mínima. Esse fenômeno é denominado
mistura ordenada, já que as partículas não são independentes umas das outras e existe
um grau de ordem na mistura. Se uma partícula carreadora for removida, algumas das
partículas menores adsorvidas serão automaticamente retiradas junto com ela. A
mistura ordenada também tem sido usada na produção de formulações secas de
antibióticos às quais água é adicionada antes do uso para formar um produto líquido ou
em forma de xarope. Nesse caso, o antibiótico está na forma de pó fino e é misturado e
adsorvido na superfície das partículas maiores de sacarose ou sorbitol (Nikolakakis e
Newton, 1989).
Devido às interações e forças coesivas/adesivas entre os constituintes, provavelmente
ocorre a mistura ordenada até certo ponto em todas as misturas farmacêuticas de pós. É
mais provável que ela ocorra quando existem partículas menores, pois essas têm uma
área superficial específica elevada e, portanto, as forças atrativas que mantêm as
partículas no sítio de adsorção têm mais probabilidade de serem maiores do que as
forças gravitacionais que favorecem a separação dos componentes.
Portanto, provavelmente as misturas farmacêuticas de pós são parcialmente ordenadas
e parcialmente aleatórias, de modo que a proporção de cada tipo de mistura depende
das propriedades dos componentes. Na mistura ordenada, é possível alcançar um grau
de mistura superior ao de uma mistura aleatória, o que pode ser vantajoso no caso de
fármacos potentes.
A mistura ordenada tem sido relevante na prevenção da segregação do fármaco das
bases de formulações de comprimidos por compressão direta (Cap. 30).
A formulação de inaladores de pó seco também utiliza misturas ordenadas para a
liberação de fármacos para os pulmões (Cap. 37). Nesse caso, o fármaco deve estar em
uma forma micronizada a fim de alcançar seu local de ação. Por meio da adsorção do
fármaco em partículas carreadoras maiores (geralmente lactose), é possível fabricar um
produto capaz de liberar uma dose uniforme em cada inalação.

Segregação em misturas ordenadas


Embora as misturas ordenadas possam reduzir ou prevenir a segregação, esta última
ainda pode ocorrer se:
• As partículas carreadoras variam em tamanho – partículas de diferentes tamanhos
terão diferentes razões entre área superficial e massa e conterão diferentes
quantidades de material adsorvido por unidade de massa. Se as partículas
carreadoras de diferentes tamanhos se separarem (p. ex., por segregação por
percolação), podem aparecer regiões que acumulem partículas carreadoras menores
com maior proporção de fármacos. Esse fenômeno é denominado segregação unitária
ordenada.
• Há competição pelos sítios ativos na partícula carreadora – se outro componente
compete pelos sítios ativos localizados na superfície do carreador, ele pode deslocar
o material originalmente adsorvido, que pode tender a se segregar devido a seu
pequeno tamanho de partícula. Este fenômeno é denominado segregação por
deslocamento e sua ocorrência tem sido demonstrada em certas circunstâncias com a
adição do lubrificante estearato de magnésio em formulações de comprimidos.
• Existe um número insuficiente de partículas carreadoras – cada partícula carreadora
pode acomodar apenas certa quantidade do material adsorvido na sua superfície. Se
houver qualquer excesso de material micronizado que não possa ser adsorvido na
superfície das partículas carreadoras, este excesso pode separar-se rapidamente. Este
fenômeno é conhecido como segregação por saturação e pode limitar a proporção de
princípio ativo a ser incorporada na formulação.
Em uma mistura ordenada, as partículas podem ser desalojadas se a mistura for
submetida à vibração excessiva. O grau em que isso ocorre depende das forças de
atração entre os componentes e, portanto, de quão fortemente as partículas adsorvidas
estão aderidas à superfície. A orientação das partículas também é importante, já que
partículas que se projetam mais para fora da superfície têm mais probabilidade de
serem desalojadas do que aquelas localizadas paralelamente à superfície.

Mistura de pós

Considerações práticas
Ao se misturarem formulações nas quais existe uma proporção relativamente baixa de
ingrediente(s) ativo(s), pode ser obtida uma distribuição mais uniforme por meio da
adição sequencial das quantidades de material no misturador. Isso pode ser realizado
misturando-se inicialmente o(s) componente(s) ativo(s) com um volume
aproximadamente igual de diluente(s). Depois disso, podem ser adicionadas e
misturadas quantidades de diluentes equivalentes à quantidade de material no
misturador, continuando o processo até todo o material ter sido adicionado ao
misturador. Nos casos em que a quantidade de ingrediente ativo for muito pequena,
pode ser mais apropriado realizar uma pré-mistura do princípio ativo com diluente em
um misturador menor antes de transferi-lo para o misturador principal.
Convém tomar cuidado para garantir que o volume de pó no misturador seja
adequado, já que tanto a sobrecarga quanto o enchimento insuficiente podem reduzir
significativamente a eficiência do processo de mistura. No caso da sobrecarga, por
exemplo, pode acontecer de a expansão do leito não acontecer na medida necessária
para que ocorra a mistura por difusão de maneira satisfatória ou que o material não
tenha a capacidade de fluir de modo a possibilitar que a mistura por cisalhamento
ocorra satisfatoriamente. O enchimento insuficiente pode fazer que o leito de pós não se
movimente no interior do misturador de forma adequada ou que seja necessário
aumentar o número de operações de mistura para um determinado lote de produto.
O misturador usado deve apresentar mecanismos de mistura adequados para a
formulação. Por exemplo, no caso de mistura de fármacos potentes geralmente é
preferível utilizar a mistura por difusão. Caso seja necessário desfazer agregados do
material, é preferível utilizar forças de alto cisalhamento, de modo a garantir uma
mistura em um nível ideal (partículas). Se forem usadas forças de cisalhamento muito
altas, podem ser geradas forças de impacto ou de atrito que talvez danifiquem um
material de consistência frágil e produzam partículas finas não desejáveis. O
misturador deve ser hermético, de modo a evitar o vazamento de poeira; de fácil
limpeza; e que permita a descarga completa do produto. Essas características
minimizam o risco de contaminação cruzada entre lotes e protegem o operador do
produto.
A fim de determinar o tempo de mistura apropriado, o processo deve ser monitorado
por meio da retirada e da análise de amostras representativas após diferentes intervalos
de tempo de mistura. Desse modo, pode-se detectar se está acontecendo segregação
dentro do misturador e se poderiam ocorrer problemas caso fosse prolongado o tempo
de mistura.
Quando partículas se movimentam no misturador, ocorre fricção de umas com as
outras e esse atrito pode gerar cargas estáticas. Isso favorece a formação de
“aglomerados”, afeta a mistura por difusão e promove a adesão do material às
superfícies da máquina ou dos recipientes. Para evitar que isso aconteça, os
misturadores devem estar adequadamente aterrados (fio-terra) para dissipar a carga
estática e o processo deve ser realizado em umidade relativa superior a
aproximadamente 40% (não muito superior a esse valor).

Equipamento para a mistura de pós


Misturadores/agitadores por tombamento
Os misturadores por tombamento são comumente usados para mistura/agitação de
grânulos ou pós com propriedades de fluxo livre. Existem vários tipos de misturadores
por tombamento, como os de cone duplo, em V e em cone Y e os misturadores de
tambor. Alguns deles estão representados na Figura 11.5. Atualmente, é comum o uso de
recipientes a granel intermediários (RGI), como os misturadores ou os alimentadores
da tremonha de uma máquina de comprimidos ou cápsulas, ou sendo utilizados como
tremonha. A forma de um RGI utilizado para esse propósito está representada na Figura
11.6.
Fig. 11.5 • Diferentes tipos de misturadores por tombamento.
Fig. 11.6 • Recipiente característico de carga intermediária.

Os recipientes para mistura geralmente são montados de modo a poder girar sobre um
eixo. Quando operados na velocidade adequada, obtém-se a ação por tombamento
indicada na Figura 11.7. A mistura por cisalhamento ocorrerá à medida que se produz
um gradiente de velocidade, com a camada superior se movimentando na velocidade
mais alta. Conforme a distância da superfície aumenta, a velocidade de deslocamento
diminui. Quando o misturador tomba, o leito se dilata (expansão do leito). Isso
possibilita que as partículas se desloquem para regiões inferiores pela influência da
força gravitacional, promovendo a mistura por difusão. A maior parte do processo de
mistura ocorrerá próximo à superfície do leito, onde os gradientes de velocidade são
mais altos e o leito está mais dilatado. Uma velocidade de rotação muito alta fará com
que o material fique aderido às paredes do misturador pela força centrífuga e uma
velocidade muito baixa não será capaz de gerar suficiente expansão do leito e haverá
uma escassa mistura por cisalhamento. A adição de defletores, chicanas ou barras
rotativas também provocará mistura por convecção (p. ex., o misturador em V com
barra de agitação na Fig. 11.5).

Fig. 11.7 • Movimento do leito de pós em um misturador por tombamento.

Estão disponíveis misturadores por tombamento para quantidades a partir de


aproximadamente 50 g (p. ex., para trabalhar em escala de laboratório), até quantidades
superiores a 100 kg em escala industrial. De modo geral, o material deve ocupar
aproximadamente entre a metade e dois terços do volume do misturador. A velocidade
na qual o produto é misturado depende da geometria do misturador e da velocidade de
rotação, já que esses parâmetros influenciam o movimento do material no interior do
misturador.
Os misturadores por tombamento são adequados para misturar pós/grânulos de fluxo
livre, mas são menos eficientes no caso de pós coesivos/de fluxo fraco, pois as forças
de cisalhamento geradas geralmente são insuficientes para desfazer os agregados de
pós. É preciso tomar cuidado caso haja diferenças significativas no tamanho das
partículas presentes, já que existe a possibilidade de acontecer segregação. Um dos
usos mais comuns de misturadores por tombamento é na mistura de lubrificantes,
deslizantes ou desintegrantes externos com grânulos antes do processo de compressão.
Os misturadores por tombamento também podem ser usados para obter misturas
ordenadas, embora o processo seja frequentemente lento, devido à coesão das
partículas adsorventes.
O misturador-agitador Turbula® (WAB, Suíça) é um misturador por tombamento mais
sofisticado, que utiliza um movimento de inversão além da rotação e da translação dos
misturadores por tombamento tradicionais. Isso leva a uma mistura mais eficiente e faz
com que seja menos provável a segregação de material de tamanhos ou densidades
diferentes.

Misturadores-granuladores de alta velocidade


Na fabricação de produtos farmacêuticos, costuma ser preferível utilizar um único
equipamento para realizar mais de uma função. Um exemplo disso é o uso de um
misturador-granulador (representação esquemática na Fig. 11.8). Como o próprio nome
sugere, pode tanto misturar quanto granular um produto, o que evita a necessidade de
transferência entre equipamentos e reduz, portanto, as chances de segregação da
mistura. Nesse tipo de equipamento, a lâmina do impulsor, colocada na posição central
no fundo do misturador, gira em alta velocidade, lançando o material na direção da
parede da cuba do misturador sob efeito da força centrífuga. O material é, então,
arremessado para cima antes de desabar em direção ao centro do misturador. Esta
combinação de movimentos dentro da cuba tende a misturar os componentes de modo
rápido, devido às altas forças de cisalhamento (produzidas pela alta velocidade) e à
expansão do volume do leito, que possibilita a mistura por difusão. Uma vez terminada
a mistura, pode ser adicionado um agente granulante, formando-se grânulos in situ e
usando velocidade mais lenta e a ação da lâmina em hélice lateral. Mais detalhes da
produção de grânulos usando este método podem ser encontrados no Capítulo 28.
Fig. 11.8 • Representação esquemática de um misturador-granulador de alta velocidade.

Devido ao movimento de alta velocidade dentro de um misturador-granulador, é


necessário ter cuidado com materiais frágeis. Esse fato e os problemas associados à
mistura excessiva de lubrificantes normalmente fazem desaconselhável o uso desse tipo
de misturador para a mistura de lubrificantes.

Misturadores de leito fluidizado


O principal uso do equipamento de leito fluidizado é na secagem de grânulos (Cap. 29)
ou no revestimento de materiais multiparticulados (Cap. 32). O equipamento de leito
fluidizado pode, no entanto, ser utilizado para misturar pós antes da granulação na
mesma cuba. Esse ponto é discutido no Capítulo 28.

Misturadores por agitação


Esse tipo de misturador fundamenta-se no movimento de uma palheta ou uma pá pelo
produto e, portanto, o principal mecanismo de mistura é por convecção. São exemplos
desse tipo de misturador o misturador de parafuso helicoidal e o misturador planetário.
No misturador de parafuso helicoidal (Fig. 11.9), a mistura é atingida pela rotação
de uma lâmina helicoidal dentro de uma calha hemisférica. Os denominados “pontos
mortos” são de difícil eliminação nesse tipo de misturador e a ação de cisalhamento
causada pelo movimento das lâminas pode ser insuficiente para desfazer agregados de
fármaco. Porém, esse tipo de misturador consegue misturar material com fracas
propriedades de fluxo. Além disso, tem menos probabilidade de causar segregação se
comparado com um misturador por tombamento.
Fig. 11.9 • Misturador de pós por parafuso helicoidal.

Uma representação esquemática de um misturador planetário industrial é


apresentada na Figura 11.10. São usados delineamentos similares tanto para pós quanto
para misturas semissólidas. A cuba de mistura está representada na posição mais baixa,
que permite o enchimento e o esvaziamento de material. A cuba é elevada até a palheta
misturadora para dar início ao processo de mistura. A palheta de mistura se encontra
posicionada um pouco afastada do centro e é transportada por um braço rotatório.
Simultaneamente, a palheta de mistura percorre a circunferência da cuba de mistura
enquanto gira ao redor do seu próprio eixo (Fig. 11.11). Essa é, portanto, uma dupla
rotação, similar àquela de um planeta girando ao redor do sol – que dá origem ao nome.
Assim, o equipamento está projetado para que a palheta cubra completamente o volume
do misturador.
Fig. 11.10 • Misturador planetário para pós e semissólidos.
Fig. 11.11 • Vista superior de um misturador planetário, mostrando o percurso da lâmina de mistura.

Transferência de escala (scale-up) da mistura de pós


O grau de mistura alcançado em pequena escala laboratorial ou de bancada durante a
fase de desenvolvimento pode não necessariamente ser reproduzido quando a mesma
formulação for misturada em escala industrial, ainda que o delineamento do misturador
seja o mesmo em ambos os casos. Frequentemente, a eficiência da mistura e o grau de
mistura são favorecidos na transferência de escala (scale-up) devido ao aumento de
forças de cisalhamento. Esse fato provavelmente será vantajoso na maioria dos casos,
embora seja necessário tomar cuidado durante a mistura de lubrificantes para evitar a
lubrificação excessiva, que pode, por exemplo, levar a comprimidos moles e ao
retardamento na desintegração e na dissolução.
Os problemas associados à deficiência de algum dos componentes da formulação, que
podem aparecer na escala industrial, porém não na escala de bancada, foram atribuídos
à adsorção de um constituinte que se encontra em menor proporção (p. ex., fármaco ou
corante) na parede do misturador ou na palheta de mistura.
As características das partículas de fármaco também podem ser modificadas quando o
fármaco é produzido em ampla escala. Por sua vez, isso pode afetar o movimento das
partículas no misturador e a interação com outros componentes e, portanto, interferir na
tendência à mistura ou à segregação.
O tempo e as condições ideais do processo de mistura devem ser estabelecidos e
validados em escala industrial, de forma que possa ser alcançado o grau de mistura
adequado sem que ocorra segregação, lubrificação excessiva ou dano às partículas de
componentes da formulação. Os tempos de mistura mínimo e máximo para a obtenção
de um produto aceitável devem ser determinados para que a “robustez” do processo de
mistura seja definida.

Mistura de líquidos miscíveis e suspensões


Os líquidos denominados móveis com baixa viscosidade são facilmente misturados uns
com os outros. De forma similar, as partículas sólidas podem ser facilmente suspensas
em líquidos com baixa viscosidade, embora tendam a decantar rapidamente quando o
processo de mistura for interrompido. Os líquidos viscosos são mais difíceis de agitar
e misturar, mas têm a capacidade de reduzir a velocidade de sedimentação das
partículas em suspensão (Cap. 26).

Misturadores para líquidos miscíveis e suspensões


Misturadores de hélice
Uma alternativa comum para a mistura em escala intermediária de fluidos é a
combinação de um tanque e um agitador de hélice que podem ser fixados às bordas do
recipiente. O agitador de hélice têm palhetas em ângulo, que forçam a circulação do
fluido tanto na direção axial quanto na radial. Um posicionamento um pouco afastado
do centro minimiza a formação do vórtice, que pode surgir quando o agitador é montado
centralmente. Um vórtice forma-se quando a força centrífuga transmitida ao líquido
pelas hélices causa o retorno do líquido ao redor das paredes do misturador, criando
uma depressão em torno da haste do agitador. Conforme a velocidade de rotação
aumenta, o ar pode vir a ser sugado para dentro do fluido devido à formação de um
vórtice. Isso pode causar espuma e possíveis reações de oxidação (Fig. 11.12a). Outro
método para evitar a formação do vórtice é mediante a instalação de chicanas verticais
no interior do tanque. Estes dispositivos têm a função de desviar o fluido em rotação da
sua trajetória circular, na direção do centro do tanque, onde, caso contrário, o vórtice
seria formado (Fig. 11.12b).
Fig. 11.12 • Misturador de hélice com (a) tanque sem chicanas e (b) com tanque com chicanas.

A razão entre o diâmetro da hélice e o diâmetro do tanque costuma ser entre 1:10 a
1:20 e opera geralmente em velocidades na faixa de 1–20 revoluções/segundo. A
eficiência do agitador de hélice depende de um padrão de fluxo axial e radial
satisfatório, o que não acontece quando o fluido é muito viscoso. Deve haver um fluxo
rápido de fluido na direção da hélice, o que pode ocorrer somente se o fluido é de
baixa viscosidade.

Misturadores de turbina
Um misturador de turbina pode ser usado para fluidos mais viscosos e uma
representação esquemática é apresentada na Figura 11.13. O rotor impulsor apresenta
quatro lâminas planas circundadas por anéis difusores perfurados internos e externos. O
rotor em movimento sorve o líquido para o interior do “cabeçote” do misturador e
força o líquido por meio das perfurações com considerável velocidade radial,
suficiente para sobrepujar o denominado arraste por viscosidade da massa de fluido.
Uma desvantagem deste sistema é a ausência de um componente axial, porém pode ser
instalado um cabeçote diferente com perfurações que apontam para cima. Conforme o
líquido é forçado pelos pequenos orifícios dos anéis difusores em alta velocidade, são
geradas grandes forças de cisalhamento. Ao misturar líquidos imiscíveis, se os
orifícios forem suficientemente pequenos e a velocidade do rotor suficientemente
elevada, as forças de cisalhamento produzidas permitirão a geração de gotículas da
fase dispersa que são pequenas o suficiente para produzir dispersões estáveis (água em
óleo ou óleo em água). Assim, os misturadores de turbina deste tipo
(homogeneizadores) são geralmente instalados em recipientes usados na produção em
escala industrial de emulsões e cremes.

Fig. 11.13 • Misturador de turbina.

Os misturadores de turbina não são adequados para trabalhar com líquidos de


viscosidade muito elevada, pois o material não seria sorvido para a cabeça do
misturador. É melhor trabalhar esses líquidos como semissólidos, com o mesmo
equipamento utilizado para materiais com essa consistência (veja a seguir).

Misturadores em série
Uma alternativa para misturar fluidos em lotes, utilizando recipientes, são os
componentes miscíveis e móveis, que podem ser alimentados em um misturador em
série, delineado para criar uma corrente de fluido com fluxo turbulento. Nesse caso, é
possível um processo de mistura contínua.

Mistura de semissólidos
Os problemas que surgem durante a mistura de semissólidos (unguentos e pastas)
devem-se ao fato de que, diferentemente dos líquidos, os semissólidos não se misturam
com facilidade. Os materiais que entrarem em um “ponto morto” do misturador, por
exemplo, permanecerão nesse local. Por essa razão, um misturador adequado deve ter
elementos rotatórios com folgas estreitas entre eles e as paredes do recipiente de
mistura. Além disso, devem produzir um alto grau de mistura por cisalhamento, uma vez
que a mistura por difusão não pode ocorrer.

Misturadores para semissólidos


Misturadores planetários
Esse tipo de misturador costuma ser encontrado na cozinha doméstica (p. ex.,
batedeiras de bolos e massas). Aparelhos maiores que operam sob os mesmos
princípios são utilizados na indústria farmacêutica (conforme mostrado na Fig. 11.10).
Esse tipo de misturador, quando usado para a mistura de semissólidos, é projetado para
que haja apenas uma pequena folga entre o recipiente e a palheta misturadora, a fim de
garantir suficiente força de cisalhamento. Entretanto, a raspagem consecutiva das
paredes torna-se, muitas vezes, necessária para garantir uma mistura adequada dos
componentes da mistura, uma vez que alguns materiais são projetados para o topo da
cuba.
Os misturadores planetários duplos, que movimentam o material pela rotação de duas
palhetas idênticas (seja retangular ou helicoidal) sobre seu próprio eixo conforme
orbitam um mesmo eixo comum, são frequentemente usados para a mistura de materiais
semissólidos altamente viscosos. À medida que as palhetas avançam continuamente
pela periferia do recipiente do misturador, removem o material das paredes e o
transportam para o interior.
Misturadores sigma (malaxadores)
Esse misturador robusto é ideal para a preparação de pastas rígidas e unguentos. O
funcionamento depende do encaixe mútuo entre duas lâminas que se assemelham à letra
grega Σ para sua ação – o que explica a origem do nome. A estreita folga entre as
lâminas e a calha da mistura é garantida pelo delineamento do aparelho, como mostrado
na Figura 11.14.

Fig. 11.14 • Misturador sigma (malaxador).

Tratamento adicional de dispersões semissólidas


É bastante difícil, usando misturadores primários, dispersar completamente partículas
de pó em uma base semissólida de modo que elas fiquem invisíveis a olho nu. A
mistura costuma ser submetida à ação subsequente de um moinho de cilindros ou um
moinho coloidal, a fim de eliminar essas partículas pelo intenso cisalhamento gerado
pelos cilindros ou cones ajustados com uma folga extremamente pequena entre eles.
Referências
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Staniforth, J.N. (1982) Advances in powder mixing and segregation in relation to pharmaceutical processing.
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Fluxo de pós
12
Michael E. Aulton
PONTOS-CHAVE

• O estudo do fluxo de pós e grânulos (operação farmacêutica bastante comum) é muito


mais complicado do que o fluxo de líquidos. O fluxo costuma ser variável e
imprevisível.
• Essas dificuldades são causadas pelas características adesivas e coesivas do pó.
Essas são propriedades superficiais e, portanto, sua magnitude é muito influenciada
pelas características da partícula e da superfície, como tamanho da partícula,
rugosidade, energia livre superficial e forma.
• O conhecimento pleno sobre o fluxo pode auxiliar no delineamento de equipamentos
eficientes para o manuseio dos pós.
• Ainda nos estágios iniciais de desenvolvimento da formulação, é importante que o
cientista farmacêutico esteja ciente do comportamento da formulação pretendida,
como em uma máquina de compressão de alta velocidade.
• Por causa da importância do fluxo de pós, foram desenvolvidos vários testes
laboratoriais para ajudar a prever o comportamento de um material (ou, mais
comumente, uma mistura de materiais) durante a fabricação. A razão de Hausner e o
índice de Carr são particularmente úteis nesse contexto.
• Para o desenvolvimento de uma formulação, é importante que o cientista farmacêutico
concentre esforços para melhorar o fluxo dos pós em um determinado produto, em vez
de simplesmente aceitar o material fornecido, para minimizar os problemas de
produção. O cientista pode ajudar a ajustar as especificações de tamanho, forma e
distribuição de tamanho, entre outros, ou fazer mudanças de formulação, como
adicionando ativadores de fluxo ou deslizantes.

Introdução
Geralmente, os pós são considerados compostos constituídos de partículas sólidas de
mesma ou diferente composição química, tendo diâmetros equivalentes a partículas
menores que 1.000 mm. Contudo, o termo “pós” também será utilizado aqui para
descrever grupos de partículas transformadas em grânulos, que podem ter dimensões
maiores que 1.000 mm (Cap. 28). No que diz respeito ao fluxo de pó, eles serão
discutidos juntos e a palavra “pó” aqui é usada para descrever qualquer um desses
sistemas.
O uso mais difundido dos pós farmacêuticos é na produção de comprimidos e
cápsulas. Junto com as propriedades de mistura e compressão, a fluxibilidade de um pó
é uma propriedade de importância fundamental na produção de formas farmacêuticas.
Algumas das razões para produzir pós farmacêuticos de fluxo livre são:
• Alimentação uniforme de um contêiner de armazenagem a granel ou alimentadores
para os dispositivos de alimentação dos equipamentos de máquinas de compressão ou
encapsulação. Isso possibilita o empacotamento uniforme das partículas e uma razão
volume-massa constante, garantindo a uniformidade da massa dos comprimidos.
• Reprodutibilidade do enchimento dos moldes de comprimidos e dos dispositivos de
dosagem nas máquinas de encapsular para melhorar a uniformidade de massa e
possibilitar a produção de comprimidos com propriedades físico-químicas mais
consistentes.
• O fluxo de pó irregular pode resultar em excesso de ar retido nos pós, o que talvez
promova o aparecimento de descabeçamento (capping) ou laminação dos
comprimidos.
• O fluxo irregular pode resultar de um excesso de partículas finas no pó, o que aumenta
o atrito entre as partículas, punção e paredes, causando problemas de lubrificação e
aumentando os riscos de contaminação pela poeira durante a transferência do pó.
Há vários processos industriais que requerem que a transferência do pó de um lugar
para o outro, o que pode ser realizado por vários métodos diferentes, como a
alimentação por gravidade, a alimentação por dispositivos mecânicos, a transferência
pneumática, a fluidização em gases e líquidos e a transferência hidráulica. Em cada um
desses exemplos, requer-se que os pós apresentem bom fluxo e, do mesmo modo como
foi descrito para as outras operações, a eficiência com a qual os pós fazem isso
depende tanto do projeto do processo quanto das propriedades da partícula.

Propriedades das partículas

Adesão e coesão
As forças moleculares fazem com que as partículas sólidas tendam a aderir-se entre ou
a uma superfície. Adesão e coesão podem ser consideradas como duas partes de um
mesmo fenômeno. A coesão ocorre entre superfícies semelhantes, como no caso das
partículas de um mesmo constituinte de um sólido a granel, enquanto a adesão ocorre
entre superfícies diferentes, como entre a partícula e a parede do alimentador.
As forças adesivas e coesivas que atuam entre as partículas de um pó resultam
principalmente de forças de van der Waals de curto alcance e aumentam conforme o
tamanho da partícula diminui, modificando-se em função da variação da umidade
relativa. Outras forças atrativas que contribuem para a adesão e a coesão
interparticulares podem ser provocadas por forças de tensão superficial entre camadas
de líquido adsorvido na superfície das partículas e por forças eletrostáticas oriundas da
formação de cargas por contato ou atrito. Essas podem ter curta duração, mas aumentam
a adesão e a coesão ao favorecer o contato entre as partículas e, portanto, melhoram o
efeito das interações de van der Waals. A coesão oferece um método útil para
caracterizar as forças de arrasto ou de atrito que atuam dentro do leito de pó,
impedindo o fluxo.

Ângulo de repouso
O ângulo de repouso é uma medida simples do fluxo de pó, mas se baseia em princípios
científicos. Um objeto ou uma partícula começarão a deslizar quando o ângulo de
inclinação for suficientemente grande para superar as forças de atrito. Por outro lado,
um objeto em movimento parará de deslizar quando o ângulo de inclinação estiver
abaixo do valor necessário para vencer a adesão/coesão. Esse equilíbrio de forças faz
com que o pó vertido de um recipiente sobre uma superfície horizontal forme um
montículo. Inicialmente, as partículas amontoam-se, formando um ângulo elevado o
suficiente para superar o atrito interpartículas na qual se deslizam e rolam umas sobre
as outras até que as forças gravitacionais e interparticulares equilibrem-se. As laterais
do montículo originado formam um ângulo com o plano horizontal, que é chamado de
ângulo de repouso e é característico das forças de atrito interno ou da coesividade das
partículas.
O valor do ângulo de repouso será maior, se um pó for coesivo, ou menor, caso não
seja coesivo. Se o pó for muito coesivo, o montículo pode se apresentar mais do que
um ângulo de repouso. Inicialmente, a coesão interparticular provoca a formação de um
cone íngreme. No entanto, com a adição de mais pó, pode colapsar de forma abrupta,
fazendo com que o ar seja retido entre as partículas e fluidizando parcialmente o leito,
o que aumenta sua mobilidade. O montículo resultante terá dois ângulos de repouso: um
ângulo maior do montículo inicial e um ângulo menos acentuado, formado pelo pó que
deslizou a partir do montículo original (Fig. 12.1).

Fig. 12.1 • Montículo de pó coesivo, mostrando diferentes ângulos de repouso: θm ângulo máximo formado por
partículas coesivas; θs ângulo mais plano formado pelo colapso de um montículo de partículas coesivas, o que resulta
em deslizamento. Em alguns casos, um terceiro ângulo, θi, é identificável como uma inclinação intermediária provocada
por partículas coesivas empilhadas sobre o pó que deslizou.

Propriedades das partículas e fluxo em volume


Diante da discussão referente à adesão/coesão, percebe-se que existe um equilíbrio
entre as forças responsáveis por promover o fluxo do pó e as opostas ao fluxo do pó, ou
seja, no equilíbrio:

(12.1)

Isto é:
(12.2)

Algumas dessas forças são modificadas ou controladas por fatores externos


relacionados a propriedades das partículas, como o tamanho, a forma e a densidade.

Efeitos do tamanho de partícula


Como a adesão e a coesão são fenômenos que ocorrem na superfície, o tamanho da
partícula influenciará a fluxibilidade de um pó. Em geral, as partículas finas, com razão
superfície/massa muito elevada, são mais adesivas/coesivas do que as partículas mais
grosseiras, mais afetadas pela força gravitacional. Partículas maiores que 250 mm
costumam apresentar característica de fluxo livre, mas conforme se acumulam menos de
100 mm, os pós se tornam mais adesivos/coesivos e a ocorrência de problemas de
fluxo surge com maior probabilidade. Os pós que têm um tamanho de partícula inferior
a 10 mm costumam ser extremamente adesivos/coesivos e resistem ao fluxo por ação da
gravidade. Uma exceção a essa redução na fluidez ocorre quando as partículas muito
pequenas tornam-se aderidas/coesas a outras maiores e estas maiores controlam a
fluidez do pó como um todo. Esse fenômeno é importante no conceito da mistura
ordenada (Cap. 11) e na formulação de inaladores de pó seco (Cap. 37).

Forma da partícula
Os pós com tamanhos de partícula similares, mas formas diferentes, podem ter
propriedades de fluxo claramente diferentes devido às diferenças nas superfícies de
contato interparticular. Por exemplo, um conjunto de esferas tem uma superfície de
contato mínima e geralmente ótimas propriedades de fluxo, enquanto um grupo de
partículas laminares ou dendríticas tem uma razão superfície/volume muito elevada e
propriedades de fluxo piores. As partículas de forma irregular podem sofrer
entrelaçamento mecânico além de forças de adesão e coesão.

Densidade da partícula (densidade real)


Como os pós normalmente fluem por influência da força gravitacional, as partículas
densas são geralmente menos adesivas/coesivas do que as menos densas do mesmo
tamanho e forma.
Geometria de empacotamento
Um conjunto de partículas pode estar dentro de um volume de espaço para produzir um
leito de pó que esteja em equilíbrio estático, graças à interação entre as forças
gravitacional e adesivas/coesivas. Diante de uma vibração leve, as partículas desse
leito podem ser deslocadas, de modo que, se a vibração for interrompida, o leito estará
novamente em equilíbrio estático, ocupando um volume espacial diferente do anterior.
A mudança no volume total foi produzida pelo rearranjo da geometria de
empacotamento das partículas. No geral, esses rearranjos na geometria de
empacotamento resultam de uma transição de partículas frouxamente empacotadas para
partículas mais empacotadas; assim, o equilíbrio se move da esquerda para a direita
nas Equações 12.1 e 12.2 e a adesão/coesão aumenta. Isso também significa que as
partículas de pós com empacotamento mais firme requerem uma força motriz de fluxo
maior para fluírem, se comparadas com as partículas desse mesmo pó com
empacotamento menos denso.

Caracterização da geometria de empacotamento por meio da


porosidade e densidade bruta
Um conjunto de partículas esféricas de tamanho único (monodispersas) pode ser
arranjado em várias configurações geométricas diferentes. Em um extremo, quando as
esferas formam um arranjo cúbico, as partículas estão empacotadas de modo menos
denso e têm uma porosidade de 48% (Fig. 12.2a). No outro, quando as esferas formam
um arranjo romboédrico, elas têm um empacotamento mais denso e uma porosidade de
apenas 26% (Fig. 12.2b). A porosidade usada para caracterizar a geometria de
empacotamento está relacionada com a densidade bruta do pó. A densidade bruta, ρB, é
uma característica do pó e não das partículas individuais e é dada pela massa, M, de pó
que ocupa um volume conhecido, V, de acordo com a relação:

(12.3)
Fig. 12.2 • Diferentes geometrias de empacotamentos para partículas esféricas. (a) Empacotamento cúbico. (b)
Empacotamento romboédrico.

A densidade bruta de um pó é sempre menor do que a densidade real das suas


partículas componentes, pois o pó apresenta poros ou espaços vazios entre as
partículas. Assim, enquanto um pó puder ter apenas uma densidade real, ele pode ter
diferentes densidades brutas, dependendo da forma na qual as partículas estão
empacotadas e da porosidade do leito. Entretanto, um alto valor de densidade bruta não
necessariamente implica um leito empacotado compacto, de baixa porosidade, pois a
densidade bruta é diretamente proporcional à densidade real.
densidade bruta α densidade real
isto é, densidade bruta = k
densidade real (12.4)

ou

(12.5)

A constante de proporcionalidade, k, é conhecida como a fração de empacotamento ou


o conteúdo de sólidos fracionários. Por exemplo, a fração de empacotamento de um
conjunto de esferas densas, com arranjo aleatório, é aproximadamente 0,65, enquanto a
fração de empacotamento de um conjunto de discos densos, com arranjo aleatório, é
0,83. Logo:
1–k=e (12.6)
em que e é a fração de espaço vazio do leito de pó denominada porosidade do leito e
expressa, em geral, em porcentagem. Outra maneira de expressar a porosidade do leito
do pó é utilizando a razão entre o volume da partícula, Vp, e o volume da massa de pó,
VB, ou seja:

(12.7)

A razão entre o volume vazio Vv e o volume de partículas Vp representa a razão de


espaço vazio:

(12.8)

a qual possibilita obter informação com relação a estabilidade da massa de pó.


Para pós com densidades reais semelhantes, um aumento na densidade bruta causa
uma redução da porosidade. Isso aumenta o número de contatos interparticulares e as
superfícies de contato, elevando a adesão/coesão. Para partículas muito grossas, isso
ainda pode ser insuficiente para superar a influência da gravidade sobre essas
partículas. Por outro lado, uma redução na densidade bruta pode estar associada a uma
redução no tamanho das partículas e produzir um leito pulvéreo empacotado de modo
frouxo, o qual, embora poroso, dificilmente apresentará fluxo, por causa da
adesão/coesão inerente das partículas finas.
Para pós em que a forma da partícula ou a coesividade promovem a formação de
arcos ou pontes, dois leitos de pó, em estado de equilíbrio, podem ter porosidades
semelhantes, mas geometrias de empacotamento totalmente diferentes. Nessas
condições, as distribuições de tamanho de poros interparticulares podem ser úteis para
comparar as geometrias de empacotamento.
Por exemplo, a Figura 12.3a mostra um grupo de partículas com formação de um arco
e a Figura 12.3b apresenta um grupo similar de partículas sem a formação de um arco.
Percebe-se que a porosidade total dos dois sistemas é semelhante, mas as distribuições
dos tamanhos de poros (Fig. 12.4) revelam que o pó com formação do arco, de modo
geral, está empacotado de forma mais compacta do que aquele no qual não houve
formação de arco.
Fig. 12.3 • Dois pós de iguais dimensões, com a mesma porosidade, mas diferentes geometrias de empacotamento.

Fig. 12.4 • (a) Distribuição de tamanhos de poros interparticulares de um leito com empacotamento compacto,
apresentando um arco de pó. (b) Distribuição de tamanhos de poros interparticulares de um leito frouxamente
empacotado.

A medição da geometria de empacotamento por uma avaliação da compressibilidade


porcentual e das mudanças na densidade bruta é um método indireto comprovadamente
útil para estimar o fluxo do pó em um processo de fabricação industrial (veja adiante
neste capítulo).
Condições do processo: projeto do alimentador

Fluxo por um orifício


Há vários exemplos desse tipo de fluxo na produção de formas farmacêuticas sólidas
(p. ex., quando grânulos ou pós fluem para uma abertura em um alimentador ou
compartimento usado para alimentar as máquinas compressoras de encapsular ou de
enchimento de sachês). Por causa da importância desse fluxo na produção de doses
unitárias contendo as mesmas massas ou massas muito similares de pó e da importância
do comportamento de fluxo em outros tipos de indústrias, o comportamento de
partículas alimentadas por orifícios tem sido estudado amplamente. Isso levou ao
delineamento de alimentador utilizado hoje na maioria das aplicações industriais de
pós farmacêuticos.
Um alimentador ou compartimento pode ser projetado como um compartimento alto e
cilíndrico, tendo um orifício fechado na base. Inicialmente, o alimentador está cheio de
pó com propriedades de fluxo livre e uma superfície superior plana (Fig. 12.5a).
Quando o orifício na base do recipiente é aberto, os padrões de fluxo desenvolvem-se
conforme o pó escoa (Fig. 12.5a–f).
A sequência observada é a seguinte:
1. Ao ser aberto o orifício, não há movimento imediato na superfície, mas as partículas
logo acima do orifício caem livremente por ele (Fig. 12.5b).
2. Uma depressão forma-se na superfície superior e espalha-se em direções laterais do
alimentador (Fig. 12.5c, d).
3. Desde que o alimentador seja alto e não muito estreito, o padrão de fluxo ilustrado na
Figura 12.5e e mostrado esquematicamente na Figura 12.6 pode ser rapidamente
estabelecido. As partículas na zona A movem-se rapidamente sobre as partículas que
se movem mais lentamente na zona B, enquanto aquelas na zona E permanecem
estacionárias. As partículas na zona A são alimentadas para a zona C, na qual elas se
movem rapidamente para baixo e para fora pelo orifício. As partículas de movimento
mais lento na zona B não entram na zona C.
4. Ambas as correntes de pó nas zonas B e C convergem para uma “lingueta” logo
acima do orifício, no qual o movimento é o mais rápido e o empacotamento de
partículas, menos denso. Em uma zona logo acima do orifício, as partículas estão em
movimento livre.
Fig. 12.5 • Evolução de um fluxo por um orifício. As linhas horizontais correspondem às partículas indicadoras que
mostram o curso de uma descarga por escoamento.

As consequências práticas importantes desse padrão de fluxo são que, se um


alimentador ou recipiente de fundo quadrado for repetidamente preenchido e
parcialmente esvaziado, as partículas presentes nas regiões em torno da base e das
laterais do recipiente (Fig. 12.5f) não escoarão e poderão sofrer degradação às vezes.
Essa região estática também pode prover um potencial de segregação para pós
previamente homogêneos. Portanto, os alimentadores de processo são desenvolvidos
para ter uma seção inferior cônica, efetivamente eliminando a zona E na Figura 12.6.
Fig. 12.6 • Evolução completa do fluxo de um pó com escoamento livre por um orifício.

Fatores que afetam as taxas de fluxo através de orifícios


Os padrões de fluxo descritos, assim como as velocidades de fluxo de pó pelo orifício,
dependem de vários fatores diferentes, alguns relacionados às partículas e outros, ao
processo. Os efeitos relacionados à partícula, notadamente o tamanho das partículas, já
foram discutidos. Os efeitos relacionados ao processo são os seguintes:
Diâmetro do orifício. A velocidade de fluxo de pó por um orifício é proporcional ao
diâmetro do orifício, DO. A velocidade de fluxo é diretamente proporcional a DOA, em
que A é uma constante com valor de aproximadamente 2,6. Desde que a altura do leito
de pó, chamada de altura da carga de pó, seja, de forma considerável, maior que o
diâmetro do orifício, a velocidade de fluxo é teoricamente independente da altura da
carga de pó. Essa situação é distinta daquela de um líquido fluindo através de um
orifício, quando a velocidade de fluxo decai continuamente conforme a altura da carga
do líquido diminui. A velocidade de fluxo constante de um pó é uma propriedade útil no
enchimento da matriz da máquina de comprimir cápsulas e sachês, entre outros, já que
as mesmas quantidades de pó serão vertidas se o tempo de enchimento for o mesmo. A
largura do alimentador, a altura do pó no alimentador e o ângulo da parede do
alimentador também influenciam a taxa de escoamento de pós ou grânulos de um
alimentador.

Caracterização do fluxo de pós


Ao examinar as propriedades de fluxo de um pó, é útil ser capaz de quantificar o tipo
de comportamento em termos de velocidade e (possivelmente mais importante)
uniformidade do fluxo. Vários métodos diferentes estão disponíveis, sejam diretos,
usando métodos dinâmicos ou cinéticos, sejam indiretos, geralmente por medições
realizadas em leitos estáticos. Esses ensaios tentam correlacionar as várias medidas de
fluxo de pó com as propriedades de fabricação. Vários equipamentos estão disponíveis
para suprir a série de tipos de pós e tamanhos de partículas encontradas nas aplicações
farmacêuticas.
O aparato e as técnicas descritas a seguir são ilustrativos dos princípios da maioria
dos equipamentos. É bem estabelecido que nenhum teste isolado caracterizará
adequadamente as propriedades de fluxo durante a fabricação em larga escala, mas,
com controle cuidadoso, os testes podem fornecer uma boa estimativa. Isso é
particularmente útil nos estágios iniciais de pré-formulação, formulação e
escalonamento (scale up).
Em geral, os métodos de medição do fluxo de pós devem ser práticos, úteis,
reprodutíveis e sensíveis, além de oferecer resultados válidos. Uma estratégia
apropriada é usar múltiplos métodos padronizados para caracterizar os vários aspectos
do fluxo do pó que precisam ser entendidos pelo cientista farmacêutico. As
farmacopeias têm feito um esforço para padronizar os ensaios usados para avaliar o
fluxo de pós. Os testes atuais considerados adequados são: ângulo de repouso; índice
de compressibilidade e razão de Hausner; taxa de fluxo através de um orifício; e célula
de cisalhamento. Cada um desses é descrito no texto a seguir.

Métodos indiretos
Medições de propriedades coesivas/adesivas
As forças de adesão e coesão (que agem entre partículas de substâncias diferentes ou
entre partículas da mesma substância, respectivamente) podem, na prática, ser
determinadas pelo estudo das características de adesão/coesão de um leito de pó. Isso
evita a determinação delicada e difícil de forças atrativas entre, por exemplo, duas
partículas individuais.

Tensão de cisalhamento
Tensão de cisalhamento. Define-se como a tensão (força por unidade de área)
necessária para cisalhar um leito de pó em condições de carga normal zero. Usando
esse critério, a tensão de cisalhamento de um pó pode ser determinada pela resistência
ao fluxo causada por adesão, coesão ou atrito. Ela pode ser medida usando uma célula
de cisalhamento.
A célula de cisalhamento (Fig. 12.7) é uma peça relativamente simples de um
aparelho projetado para medir a tensão de cisalhamento, τ, em diferentes valores de
tensão normal, σ. Há vários tipos de células de cisalhamento, que usam métodos
diferentes para aplicar as tensões e medir as tensões de cisalhamento, sendo o mais
comum fundamentado no princípio original de Jenike. A fim de se realizar uma
determinação da tensão de cisalhamento, o pó é empacotado em duas metades da célula
e uma tensão normal é aplicada à tampa da célula montada. Aplica-se uma tensão
cisalhante através das duas metades da célula e a tensão de cisalhamento é determinada
dividindo-se a força de cisalhamento pela superfície transversal do leito de pó. A
tensão de cisalhamento medida aumentará conforme a tensão normal for aumentada. Os
experimentos de células de cisalhamento são bastante demorados e requerem um
operador bem treinado.

Fig. 12.7 • Representação esquemática de uma célula de cisalhamento de Jenike.

A fim de calcular a coesão em um leito de pó usando o método da célula de


cisalhamento, o sítio de cedência é extrapolado até o valor correspondente à tensão
normal zero. A tensão de cisalhamento no ponto desta é, por definição, igual à coesão
do pó. Quanto maior for o intercepto, maiores são as forças adesivas/coesivas. Para um
pó com características não coesivas, a tensão de cisalhamento será extrapolada e
passará pela origem, equivalente à tensão de cisalhamento igual a zero.

Resistência à tração
A resistência à tração de um leito de pó é uma característica das forças de atrito
interno, da adesão e da coesão das partículas. Contudo, ao contrário das determinações
da tensão de cisalhamento, o leito de pó, em vez de ser cisalhado por deslizamento, é
submetido a uma tensão por divisão. O pó é empacotado em uma placa de divisão –
uma metade fixa e a outra, de movimento livre (Fig. 12.8). A mesa é, então, inclinada
para a vertical até alcançar o ângulo no qual a coesão do pó é sobrepujada e a metade
móvel de placa sofre cisão, afastando-se da outra metade estática da placa. Desse
modo, o esforço de tensão, st, do pó pode ser determinada pela Equação 12.8:

(12.9)

em que M é a massa conjunta da metade móvel da placa de pó, θ é o ângulo de


inclinação horizontal da mesa no ponto de ruptura e A é a superfície do leito de pó.

Fig. 12.8 • Medição da resistência à tração de um leito de pó utilizando o método da mesa inclinada.

Percebe-se que os valores de resistência de tração de diferentes pós correspondem


razoavelmente bem com a outra medida de fluidez dos pós – o ângulo de repouso.

Ângulo de repouso
O ângulo de repouso tem sido usado como um método indireto na quantificação da
fluxibilidade de um pó, por causa da sua relação com a coesão entre as partículas. Há
vários métodos diferentes de determinar ângulos de repouso e alguns deles são
mostrados na Tabela 12.1. Os diferentes métodos podem conduzir a valores diferentes
para uma mesma amostra de pó, embora sejam técnicas coerentes. Também é possível
que ângulos de repouso diferentes sejam obtidos para uma mesma amostra de pó devido
a diferenças na maneira que as amostras foram manuseadas antes da determinação. Por
essas razões, os ângulos de repouso tendem a ser variáveis e nem sempre são
representativos do fluxo em condições experimentais específicas.

É particularmente difícil determinar esse ângulo em materiais de escoamento muito


fraco (ver a discussão da Fig. 12.1). A fim de superar esse problema, sugere-se que se
determinem os ângulos de repouso utilizando-se diferentes concentrações de um pó
muito adesivo/coesivo e um pó não adesivo/coesivo. Os ângulos de repouso são
representados graficamente em função da concentração da mistura e extrapolados para
100% de conteúdo do pó mais adesivo/coesivo, de modo a se obter o ângulo de
repouso apropriado, o que seria inadquirível na prática (Fig. 12.9).
Fig. 12.9 • Determinação do ângulo de repouso para pós muito coesivos.

De modo geral, os pós com ângulos de repouso maiores que 45° têm propriedades de
fluxo insatisfatórias. Enquanto isso, os ângulos mínimos próximos de 25° terão
excelentes propriedades de fluxo. Uma correlação mais detalhada foi sugerida por Carr.
Isso é mostrado na Tabela 12.2

Tabela 12.2 Ângulo de repouso como uma indicação das propriedades de fluxo do pó (com base em Carr)

Ângulo de repouso (graus) Tipo de fluxo

25–30 Excelente

31–35 Bom

36–40 Razoável (auxílio de fluxo não é necessário)

41–45 Tolerável (pode obstruir, auxílio de fluxo pode ser necessário)

46–55 Fraco (agitação ou vibração necessária)

56–65 Muito fraco

Acima de 66 Extremamente fraco


Determinação da densidade bruta
Medição da densidade bruta
A densidade bruta de um pó depende do empacotamento das partículas e modifica-se
conforme o pó consolida-se. Um pó consolidado provavelmente terá uma maior
resistência de arco, se comparado com um pó dito não consolidado, e pode,
consequentemente, apresentar maior resistência ao fluxo do pó. A facilidade com a qual
um pó torna-se consolidado pode ser utilizada indiretamente para quantificar o fluxo do
pó.
A Figura 12.10 mostra um dispositivo de compactação mecânica ou volúmetro
vibratório, que pode ser usado para acompanhar a mudança no volume de
empacotamento de pó, a qual ocorre quando o espaço vazio diminui e há consolidação.
O pó contido no cilindro graduado é submetido à compactação mecânica, por meio de
um mecanismo de rotação excêntrica que funciona à velocidade constante. O volume
diminui do seu estado original (Vo) a um estado final (Vf). A densidade bruta inicial
(também conhecida como densidade de vertido) e a densidade bruta final (também
conhecida como densidade de compactação, de equilíbrio, batida ou consolidada
quando ela alcança seu equilíbrio, ou seja, um arranjo de empacotamentos invariáveis)
são calculadas a partir da massa (m) e do volume bruto do pó (Equações 12.10 e
12.11).

(12.10)

(12.11)
Fig. 12.10 • Dispositivo da compactação mecânica (volúmetro de Jolting).

Nos últimos anos, a popularidade e a utilidade de testes de fluidez fundamentados na


densidade bruta aumentaram. Os dois mais úteis e melhor caracterizados são a razão de
Hausner e o índice de compressibilidade.

Razão de Hausner

Hausner notou que a razão /


(ou a razão Vo/Vf, que é quantitativamente idêntica) estava relacionada ao atrito
entre partículas. Por causa disso, ele foi capaz de demonstrar que a seguinte razão era
preditiva do fluxo do pó;
(12.12)

Ele mostrou que os pós com baixo atrito entre partículas, como esferas grosseiras, têm
razões menores que 1,2, enquanto os pós mais coesivos, de fluxo menos livre, como os
flocos, têm razões de Hausner maiores que 1,5.
Índice de Carr (índice de compressibilidade)
Outro método indireto de medir o fluxo do pó a partir de densidades brutas foi
desenvolvido por Carr. O percentual de compressibilidade de um pó (índice de Carr) é
uma medida direta da resistência potencial dos arcos ou das pontes de um pó e
calculada de acordo com a Equação 12.13:

(12.13)

A Tabela 12.3 mostra a relação generalizada entre descrições do fluxo de pó e a


compressibilidade percentual de acordo com Carr. A tabela também inclui as razões de
Hausner equivalentes.

Tabela 12.3 Relação entre fluxibilidade de um pó e o percentual da compressibilidade e a razão de Hausner

Índice de compressibilidade (%) (índice de Carr) Tipo de fluxo Razão de Hausner

1–10 Excelente 1,00–1,11

11–15 Bom 1,12–1,18

16–20 Razoável 1,19–1,25

21–25 Fraco 1,26–1,34

26–31 Fraco 1,35–1,45

32–37 Muito fraco 1,46–1,59

>38 Extremamente deficiente >1,60

Diâmetro de abertura crítica


O diâmetro de abertura crítica é uma medida da coesão do pó e da força dos arcos. A
fim de se realizarem medições do diâmetro de abertura crítica, enche-se um tabuleiro
raso com o pó até uma profundidade uniforme com empacotamento quase homogêneo. A
base do tabuleiro é perfurada com uma série graduada de orifícios, os quais
permanecem obstruídos, mantendo o tabuleiro sobre uma superfície plana ou com
auxílio de uma lâmina ou tampa. O diâmetro de abertura crítica é o tamanho do menor
buraco pelo qual o pó escoa quando o tabuleiro é levantado ou a lâmina, removida. Às
vezes, a repetição do experimento pode levar a resultados diferentes. Nesses casos,
costuma ser calculada a cota dos diâmetros máximo e mínimo de abertura crítica.
Uma alternativa ao método do diâmetro de abertura crítica para determinar a fluidez
do pó é usar um cilindro provido, na base, de uma série de discos intercambiáveis com
orifícios de diferentes diâmetros. Os índices de fluxibilidade relacionados com os
diâmetros dos orifícios têm sido utilizados na especificação de materiais destinados ao
enchimento de cápsula ou à produção de comprimidos de tamanho determinado a uma
velocidade especificada.

Métodos diretos
Velocidade de fluxo no alimentador
O método mais simples para determinar diretamente a fluxibilidade de um pó é medir a
velocidade na qual o pó escoa de um alimentador. Um dispositivo obturador simples é
colocado sobre a abertura de saída, sendo que, depois, se preenche o alimentador com
o pó. Assim, o obturador é removido e o tempo necessário para que o pó escoe
completamente é registrado. A velocidade de fluxo é calculada pelo coeficiente da
massa de pó escoado e do tempo registrado, servindo como parâmetro de comparação
quantitativa para outros pós.
Os alimentadores ou as saídas de tubo de escoamento devem ser selecionados para
oferecer um bom modelo para uma aplicação específica em termo de fluxo. Por
exemplo, se um pó escoa bem a partir de um alimentador (tremonha) para dentro do
dispositivo de enchimento de uma máquina de comprimir, mas não flui de modo para o
interior da matriz de compressão, é provável que informações mais úteis sejam geradas
pela escolha de condições experimentais do modelo que avaliam o fluxo do sistema de
enchimento para a matriz de compressão, e não daquelas que avaliam o fluxo do pó do
alimentador para o dispositivo de enchimento.

Fluxômetro registrador
Essencialmente, um fluxômetro registrador é similar ao método anterior, exceto pelo
fato de o pó ser escoado do alimentador ou contêiner para uma balança. O sinal
originado da balança é digitalizado e, assim, pode ser processado com um
microcomputador. Os fluxômetros registradores possibilitam determinar a velocidade
de fluxo de massa, bem como proporcionam um meio para quantificar a uniformidade
do fluxo.

Melhora da fluxibilidade de um pó

Alterações do Tamanho das Partículas e do tamanho de


Distribuição
As partículas de tamanhos grosseiros normalmente são menos coesivas do que
partículas finas. Por esse motivo e pelo fato de que existe um tamanho ideal para que o
fluxo livre ocorra, há uma desvantagem em utilizar pós com um tamanho de partícula
menor que aquele que é estritamente necessário. A distribuição do tamanho da partícula
também pode ser modificada para melhorar a fluxibilidade por meio da exclusão da
fração de partículas finas ou pelo aumento da proporção de partículas mais grosseiras,
como o que pode ser obtido por granulação.

Alteração da forma ou da textura das partículas


No geral, para um dado tamanho de partícula, as partículas esféricas têm propriedades
de fluxo melhores do que as partículas irregulares. O processo de secagem por
atomização (ou aspersão) pode ser usado para produzir partículas de adjuvantes quase
esféricas, como a lactose atomizada (nebulizada). Em certas circunstâncias, as
partículas de fármaco que costumam ser aciculares (forma de agulha) podem ser
modificadas por secagem por atomização ou por cristalização por ciclo de
temperaturas.
A textura superficial das partículas também pode influenciar a fluxibilidade de um pó,
já que as partículas com superfícies muito ásperas terão uma maior coesividade, assim
como maior tendência ao congestionamento que partículas de superfície lisa. A forma e
a textura das partículas também podem ser modificadas por métodos de produção
controlados, como é o caso da cristalização.

Modificação das forças de superfície


A redução das cargas eletrostáticas pode melhorar a fluxibilidade de um pó, o que
acontece quando as condições do processo são alteradas de modo a diminuir o atrito
entre as partículas. Quando um pó é levado por uma calha de transporte vertido ou
transportado pneumaticamente por condutos, por exemplo, a velocidade e o percurso do
transporte devem ser reduzidos. As cargas eletrostáticas em contêineres com pó podem
ser evitadas ou descarregadas por cabos-terra eficientes.
O conteúdo de umidade das partículas também é importante para a fluxibilidade de
um pó, já que os filmes de água adsorvidos sobre a superfície tendem a aumentar a
densidade bruta e a reduzir a porosidade do pó. Nos casos em que o conteúdo de
umidade é excessivo, os pós devem ser dessecados e, se higroscópicos, deverão ser
armazenados e processados em condições de baixa umidade relativa.

Adjuvantes de formulação: ativadores de fluxo


Os ativadores de fluxo são geralmente denominados “deslizantes” no âmbito
farmacêutico, embora alguns também tenham propriedades lubrificantes ou
antiaderentes. Eles promovem a fluxibilidade dos pós reduzindo a adesão e a coesão.
Um ativador de fluxo com uma área superficial específica excepcionalmente alta é o
dióxido de silício coloidal, que pode agir reduzindo a densidade bruta de pós bastante
impactados. O dióxido de silício coloidal também melhora a fluxibilidade de uma
formulação, mesmo que essa contenha outros deslizantes, embora possa causar fluxo em
enxurrada.
Quando a fluxibilidade de um pó é prejudicada pelo aumento do conteúdo de
umidade, uma pequena proporção de óxido de magnésio finamente pulverizado pode ser
utilizada como ativador de fluxo. Utilizado dessa maneira, o óxido de magnésio pode
desorganizar o filme contínuo de água adsorvida que se forma ao redor das partículas.
Os pós tratados com silicone, como o talco siliconizado ou o bicarbonato de sódio,
também podem melhorar a fluxibilidade de pós úmidos ou higroscópicos.

Modificação das condições de processo


Uso de alimentadores sob vibração
Quando a resistência de arco de um pó dentro de um silo ou alimentador é maior do que
as tensões gravitacionais que incidem sobre o arco, o fluxo de pó será interrompido ou
anulado. Se o projeto do alimentador não puder ser modificado para tensões adequadas
e se as propriedades físicas das partículas ou da formulação não puderem ser ajustadas,
alteradas, torna-se inevitável adotar medidas mais severas. Um método para forçar o
fluxo do pó, em que se verificou a formação de arcos ou pontes dentro do alimentador,
consiste em fazer vibrá-lo mecanicamente, auxiliando o efeito da tensão gravitacional
sobre os arcos formados. Tanto a amplitude quanto a frequência da vibração podem ser
alteradas para produzir o efeito desejado. Isso pode variar de um único ciclo ou
choque, produzido por um dispositivo de ar comprimido ou martelo ou por altas
frequências, como por motores elétricos excêntricos, acoplados à estrutura do
alimentador.

Uso de alimentadores forçados


O fluxo de pós que escoam irregularmente ou transbordam na saída dos alimentadores
pode ser melhorado pela instalação de chicanas vibratórias na base da seção cônica
dentro de um alimentador. A corrente de saída de um alimentador pode ser forçada a
mover-se na direção desejada pelo uso de uma esteira ligeiramente inclinada ou, no
caso de algumas máquinas de compressão, pela utilização de alimentadores forçados
mecânicos. Geralmente, os alimentadores forçados são compostos por uma única ou por
duas pás girando uma contra a outra na base do alimentador, logo acima da mesa do
molde, no lugar de uma estrutura de alimentação. As pás agem evitando que o pó
arqueie sobre os moldes e, assim, impeça seu enchimento, especialmente em altas
velocidades da torre.

Resumo
Na maioria das operações de tecnologia farmacêutica, é difícil modificar um processo
sem provocar efeitos adversos em outro. No caso de alterações introduzidas para
melhorar as propriedades de fluxo do pó, pode-se incrementar a mobilidade relativa
entre as partículas, provocando a segregação de pó. Em casos extremos, deve-se
lembrar que melhorar o fluxo de um pó para garantir a uniformidade de peso pode
provocar uma redução na uniformidade de peso de conteúdo, por causa de um aumento
na segregação.

Bibliografia
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ParteGeoffrey
3: Microbiologia
W. Hanlon
e esterilização
farmacêutica
PONTOS-CHAVE

• Os microrganismos podem causar doenças e contaminar e deteriorar os produtos


farmacêuticos, mas também ser utilizados para produzir fármacos como antibióticos e
esteroides para utilização médica.
• Os vírus não são estruturas celulares, mas estruturas contendo proteínas e ácido
nucleico. Eles não têm existência independente e são parasitas intracelulares
obrigatórios.
• As bactérias são células procarióticas, sendo os principais focos de interesse na
microbiologia farmacêutica. Elas são encontradas em todo o ambiente e são
amplamente divididas em bactérias gram-positivas e gram-negativas com base em sua
estrutura de parede celular.
• Os fungos são células eucarióticas e, como tal, se assemelham às células mamíferas
na sua estrutura geral. Eles são principalmente saprófitas, mas um pequeno número de
espécies é capaz de causar doença. Muitos fungos são capazes de produzir fármacos
para utilização industrial.

Introdução
Os microrganismos estão amplamente distribuídos na natureza e são elementos
essenciais para o ciclo de vida. A maioria consiste em organismos de vida livre que
crescem em matéria morta ou em decomposição, cuja função primordial é a renovação
de materiais orgânicos no ambiente. A microbiologia farmacêutica, contudo, refere-se a
um grupo relativamente pequeno de agentes biológicos que causam doença em seres
humanos, danificam medicamentos preparados ou podem ser utilizados para produzir
substâncias de interesse médico.
A fim de compreender os microrganismos mais plenamente, os organismos vivos de
características semelhantes foram agrupados em unidades taxonômicas. A divisão
fundamental é entre as células procariotas e eucariotas, as quais diferem em vários
aspectos (Tabela 13.1), sobretudo no arranjo do material nuclear. As células
eucarióticas contêm cromossomos, que são separados do citoplasma e contidos dentro
de uma membrana nuclear limitante, ou seja, têm um núcleo verdadeiro. As células
procariotas não têm um núcleo verdadeiro e seu material nuclear encontra-se livre no
citoplasma, embora possam estar agrupadas em áreas distintas, chamadas áreas
nucleares. Organismos procariotas compõem formas de vida inferiores e contemplam as
famílias Eubactéria e Arqueobactéria. As células eucarióticas constituem todas as
formas de vida superiores. Entre estas, apenas os fungos serão tratadas neste capítulo.

Tabela 13.1 Diferenças entre organismos procariotos e eucariotos

Estrutura Procariotos Eucariotos

Parede celular Normalmente contém peptideoglicanos Peptideoglicanos ausentes

Membrana nuclear Ausente Presente. T êm núcleo verdadeiro

Nucléolo Ausente Presente

Número de cromossomos Um Mais de um

Mitocôndrias Ausentes Presentes

Mesossomos Presentes Ausentes

Ribossomos 70S 80S

Uma característica partilhada por todos os microrganismos é o fato de serem


pequenos; contudo, é um argumento filosófico se todos os agentes infecciosos podem
ser considerados seres vivos. Alguns são pouco mais do que entidades químicas
simples incapazes de qualquer existência independente. Os viroides, por exemplo, são
pequenas estruturas moleculares, circulares, formadas por cadeia simples de RNA, que
não estão complexados com proteína. Um viroide particularmente bem estudado tem
apenas 359 nucleotídeos (um décimo do tamanho do menor vírus conhecido) e, ainda
assim, provoca doença em batatas. Os príons são pequenas proteínas com capacidade
de autorreplicação, destituídos de qualquer ácido nucleico. O príon está associado à
doença Creutzfeld-Jakob em humanos, ao dano cerebral letal (scrapie) em ovinos e à
encefalite espongiforme bovina em bovinos; apresenta apenas 250 aminoácidos; e é
altamente resistente à inativação por processos convencionais de esterilização.
Os vírus são mais complexos que os viroides e os príons, tendo proteínas e ácidos
nucleicos. Apesar de estarem entre os agentes infecciosos mais perigosos conhecidos,
ainda não são considerados seres vivos. A Tabela 13.2 mostra os principais grupos de
vírus que infectam seres humanos.

Tabela 13.2 Principais grupos de vírus que infectam seres humanos

Família Capsídeo Ácido nucleico Envelope Exemplo

Adenovindae Icosaédrico DNA fita dupla Não Adenovírus humano


Arenaviridae Helicoidal RNA fita simples Sim Vírus da febre de Lassa

Flaviviridae Icosaédrico RNA fita simples Sim Vírus da febre amarela

Vírus da hepatite C

Hepadnaviridae Icosaédrico DNA fita dupla Não Vírus da hepatite B

Herpesviridae Icosaédrico DNA fita dupla Sim Vírus herpes simples

Citomegalovírus

Varicela-zóster

Orthomyxoviridae Helicoidal RNA fita simples Sim Vírus da influenza

Papoviridae Icosaédrico DNA fita dupla Não Papilomavírus

Paramyxoviridae Helicoidal RNA fita simples Sim Vírus sincicial respiratório

Vírus do sarampo

Vírus da caxumba

Picornaviridae Icosaédrico RNA fita simples Não Rinovírus

Vírus da poliomielite

Coxsackie vírus

Poxviridae Completo DNA fita dupla Sim Molusco contagioso

Vírus da varíola

Vírus Vaccinia

Reoviridae Icosaédrico RNA fita dupla Não Rotavírus

Vírus da febre do carrapato do colorado

Retroviridae Icosaédrico RNA fita dupla Sim HIV

Rhabdoviridae Helicoidal RNA fita simples Sim Vírus da raiva

Togaviridae Icosaédrico RNA fita simples Sim Vírus da rubéola

Vírus
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, sem atividade metabólica intrínseca,
desprovidos de ribossomos e sistemas enzimáticos para produção de energia. Eles são,
portanto, incapazes de levar uma existência independente e não podem ser cultivados
em meios livres de células, que sirvam de nutrientes. O tamanho dos vírus humanos
abrange desde os maiores poxvírus, medindo cerca de 300 nm, até os picornavírus,
como o vírus da poliomielite, que mede aproximadamente 20 nm. Quando se considera
que um coco bacteriano mede 1.000 nm de diâmetro, é possível observar que somente
os vírus maiores podem ser vistos mediante microscópio óptico, sendo necessário o
emprego de microscopia eletrônica para a visualização da maioria dos vírus. Também é
evidente que apenas os maiores vírus são suficientemente grandes para serem retidos
nos filtros de membrana de 200 nm (0,2 μm) utilizados para a esterilização de líquidos
termolábeis.
Os vírus consistem em ácido nucleico (DNA, como no vírus vaccinia, ou RNA, como
no vírus da poliomielite) envolvido por uma estrutura de proteína denominada
capsídeo. A maioria do DNA viral tem cadeia dupla, linear, mas nos parvovírus a
estrutura molecular do DNA é de cadeia simples. A maioria dos vírus contendo RNA
contém uma molécula de RNA de cadeia simples, embora os retrovírus apresentem
cadeia dupla. A proteína do capsídeo corresponde a 50-90% do peso do vírus e, como
o ácido nucleico pode sintetizar apenas 10% do seu próprio peso, as proteínas do
capsídeo devem ser constituídas por moléculas proteicas idênticas e numerosas. Essas
unidades proteicas individuais são chamadas capsômeros e estão dispostas
simetricamente em torno do ácido nucleico em padrões simétricos característicos. Além
disso, muitos dos vírus de maior tamanho têm um invólucro lipoproteico ao redor do
capsídeo, proveniente da célula hospedeira. Em muitos casos, o invólucro dos vírus são
modificações virais que produzem projeções acima do invólucro, como as
hemaglutininas ou as neuraminidases. Os vírus com invólucro costumam ser chamados
de éter sensível, pois éter e outros solventes orgânicos podem dissolver o invólucro.
A organização dos capsômeros pode ser de vários tipos.
• Helicoidais – o exemplo clássico é o vírus do mosaico do tabaco (VMT), que se
assemelha a um tubo oco, com capsômeros dispostos na forma de hélice ao redor do
ácido nucleico.
• Icosaédricos – muitas vezes, estes vírus se assemelham a esferas em um exame
superficial, mas, quando examinados de maneira mais minuciosa, são constituídos por
uma forma icosaedra com 20 facetas triangulares, cada uma contendo um número
idêntico de capsômeros. São exemplos os adenovírus e os vírus da poliomielite.
• Complexo – os poxvírus e os vírus de bactérias (bacteriófagos) constituem um grupo
cujos membros têm uma geometria intrínseca e complexa.

Reprodução de vírus
Como os vírus não têm capacidade metabólica intrínseca, eles exigem o funcionamento
da maquinaria da célula hospedeira, para produzir e organizar novas partículas virais.
É esta associação íntima entre o vírus e o hospedeiro que torna complexo o tratamento
de infecções virais. Qualquer abordagem quimioterápica que danifique o vírus
inevitavelmente prejudica as células hospedeiras e, consequentemente, leva a efeitos
colaterais. Uma compreensão do ciclo de vida do vírus é fundamental na determinação
de alvos apropriados para a quimioterapia antiviral. A replicação dos vírus nas células
hospedeiras pode ser dividida em várias fases.

Adsorção na célula hospedeira


O primeiro passo no processo de infecção envolve a adsorção de vírus pela célula
hospedeira. Isto normalmente ocorre por meio da interação entre uma proteína ou
porções das glicoproteínas na superfície do vírus com receptores específicos na
membrana exterior da célula hospedeira. Diferentes células têm receptores para os
diferentes vírus. Por exemplo, o vírus da imunodeficiência humana (HIV) tem duas
proteínas envolvidas na adsorção nos linfócitos T, conhecidas como gp41 e gp120.
Existem receptores na superfície dos linfócitos T para o HIV se ligar. O receptor CD4 é
o principal à qual a proteína gp120 se liga. Outros receptores, como CXCR4 ou CCR5,
se ligam à proteína gp41. Ambos são necessários para a infecção e levam a alterações
conformacionais nas proteínas do invólucro do HIV, o que resulta na fusão das
membranas.

Invasão
Os vírus envelopados são capazes de fundir a membrana viral com a membrana da
célula do hospedeiro e libertar o nucleocapsídeo diretamente no citoplasma. Já os
írions nus geralmente invadem a célula por fagocitose. Os bacteriófagos são vírus que
invadem especificamente bactérias e injetam seu DNA na célula hospedeira, enquanto o
resto da estrutura do vírus permanece do lado de fora da bactéria.

Decapsização
Nesta fase, o capsídeo é removido como resultado do ataque das proteases celulares,
liberando o ácido nucleico no citoplasma. Estas primeiras três etapas são similares
para o DNA e o RNA do vírus.

Síntese de ácidos nucleicos e proteínas


Os mecanismos de replicação de DNA e RNA do vírus dentro da célula estão fora do
objetivo deste capítulo. Assim, recomendamos ao leitor a consulta de bibliografia
especializada, para mais informações. Depois de replicação do ácido nucleico, as
primeiras proteínas virais são produzidas, tendo a função de desligar a atividade
metabólica da célula hospedeira e direcionar as atividades da célula para a síntese de
proteínas necessárias para a formação de novas partículas virais.
Formação de novos vírions
Mais uma vez, existem pequenas diferenças em como os vírus são montados no interior
da célula hospedeira, mas a construção de novos vírions ocorre nesta fase, e até 100
novas partículas virais podem ser produzidas a cada célula hospedeira infectada.

Liberação da progênie de vírus


As partículas vírais recentemente formadas podem ser liberadas a partir da célula
hospedeira, mediante a ruptura da membrana da célula hospedeira, que morre. A
infecção pelo vírus da gripe é o resultado de uma resposta lítica. Além disso, os vírions
podem ser gradualmente liberados por brotamento a partir da membrana plasmática da
célula hospedeira. Este é o caso de infecções persistentes; um exemplo é a infecção
pelo vírus da hepatite B.

Infecções latentes
Em alguns casos, um vírus pode entrar na célula, mas não passar pelo ciclo replicativo
descrito anteriormente, e a célula hospedeira permanece ilesa. O genoma do vírus é
conservado e pode tornar-se integrado no genoma da célula hospedeira, no qual pode
ser replicado junto ao DNA hospedeiro durante a divisão celular. Em algum estágio
tardio, o vírus latente pode sofrer reativação e progressão para a fase lítica, causando
danos/morte à célula hospedeira e liberação de novos vírions. São exemplos deste tipo
de infecção os que ocorrem com os vírus do herpes simples associado ao herpes labial,
ao herpes genital e ao também vírus da varicela, que podem ser reativados após
algumas décadas.

Vírus oncogênicos
Os vírus oncogênicos têm a capacidade de transformar a célula hospedeira em uma
célula cancerosa. Em alguns casos, isto pode conduzir a quadros inofensivos ou
tumores benignos, como as verrugas causadas por papovavírus, mas em outros podem
surgir quadros mais graves ou tumores malignos. A transformação celular pode ser
resultado da ativação viral ou da mutação de genes normais do hospedeiro,
denominados proto-oncogenes, ou pela inserção de oncogenes virais.

Bacteriófagos
Os bacteriófagos (fagos) são vírus que atacam as bactérias, mas não células animais. É
geralmente aceito que a interação entre fagos e bactéria é altamente específica e existe,
provavelmente, pelo menos um fago para cada espécie de bactéria. Em muitos casos, a
infecção de uma bactéria por um fago resulta na lise da bactéria; esses fagos são
denominados virulentos. Alguns fagos, no entanto, podem infectar uma bactéria sem
causar lise. Neste caso, o DNA do fago fica incorporado no interior do genoma
bacteriano. O DNA do fago pode ser então replicado em conjunto com o DNA da célula
bacteriana; este é então denominado profago. As células bacterianas que carregam um
profago são chamadas lisogênicas, e os fagos capazes de induzir lisogenia são
chamados temperados. Ocasionalmente, alguns dos genes podem ser expressos no
profago e isso irá conferir à célula bacteriana a capacidade de produzir novas
proteínas. A capacidade para produzir outras proteínas, como resultado do DNA do
profago, é denominada conversão lisogênica.
A descoberta dos bacteriófagos no início do século XX é atribuída a dois
pesquisadores, Frederick Twort e Felix d’Herelle. Em 1896, Ernest Hankin havia
realizado uma observação de que as águas do Ganges possuíam propriedades
antibacterianas que podem ter levado a uma redução nos casos de disenteria e cólera ao
redor do rio. Twort e d’Herelle concluíram de forma independente que este efeito era
causado por um vírus. Twort não continuou com a investigação, mas d’Herelle
rapidamente estabeleceu o potencial dos bacteriófagos na terapia antibacteriana 10
anos antes do advento dos antibióticos. Foi a descoberta da penicilina por Alexander
Fleming em 1928 que levou ao fim da terapia com bacteriófagos, mas apenas agora o
interesse está aumentando novamente, pelo surgimento de cepas bacterianas resistentes
aos antibióticos.

Archaeobacteria
O Archaeobacteria é um fascinante grupo de microrganismos procariotos encontrados
frequentemente, que vivem em ambientes hostis. Eles diferem em vários aspectos das
eubactérias, especialmente na composição de suas paredes celulares. Compreendem as
bactérias produtoras de metano, redutoras de sulfato, halófilas e termófilas extremas.
No entanto, têm pequena importância do ponto de vista farmacêutico ou clínico e,
portanto, não são mais considerados.

Eubactérias
As eubactérias constituem o maior grupo de células procarióticas com importância
clínica farmacêutica. Contemplam vários microrganismos, desde as primitivas
rickettsias parasitárias, que compartilham algumas das características dos vírus,
passando pelas mais típicas bactérias de vida livre independente, até os actinomicetos
filamentosos e ramificados, os quais, à primeira vista, se assemelham a fungos em vez
de bactérias.

Bactérias atípicas
Rickettsiae
A família Rickettsiae contempla três gêneros clinicamente importantes, Rickettsia,
Coxiella e Bartonella. Embora estas sejam células procariotas, elas diferem da maioria
das outras bactérias tanto na sua estrutura quanto no fato de a maioria das espécies
terem uma existência intracelular obrigatória. Isso significa que, com poucas exceções,
não podem ser cultivados em meio isento de células, apesar de possuírem algumas
enzimas independentes, ao contrário de muitos vírus. Eles têm uma aparência
pleomórfica, que vai desde cocoides a células em forma de bastonete; a multiplicação é
por fissão binária. A composição de parede celular tem semelhanças com as bactérias
gram-negativas (ver mais adiante neste capítulo) e, em geral, sofre coloração dessa
mesma maneira. O gênero Rickettsia tem um grande número de espécies que causam
doenças humanas, em particular, o tifo epidêmico (R. prowazekii), o tifo murino (R.
typhi) e a febre maculosa (várias espécies). Estas caracterizam-se pela transmissão por
insetos vetores, sobretudo ácaros, carrapatos, pulgas e piolhos.
O modo de transmissão por estes vetores varia, dependendo do inseto em questão. No
caso de piolhos e pulgas, os microrganismos se multiplicam dentro do inseto e são
eliminados nas fezes. Estes insetos colonizam o ser humano e, em seguida, transmitem o
microrganismo quando as fezes ou o próprio inseto são esmagados sobre a pele. Não é
necessária picada, pois as fezes contaminadas podem ser inaladas. Os ácaros e
carrapatos adquirem o microrganismo quando ingerem sangue de um animal infectado.
Eles, então, transmitem a infecção para os seres humanos quando acidentalmente os
picam.
A Coxiella burnetii é a única espécie do gênero Coxiella e causa uma doença
chamada febre Q. Embora a origem da doença costume ser a partir de animais
infectados, não há envolvimento de inseto vetor e a via mais comum de transmissão é
por inalação de poeira infectada. A Bartonella quintana é o agente causador da febre
das trincheiras, que, como o nome sugere, ocorre geralmente em condições de guerra e
privação. Cada uma das infecções aqui descrita pode ser tratada com doxiciclina,
embora a duração da terapia possa variar dependendo da natureza da doença e de sua
gravidade.
Chlamydiae
Estas bactérias são parasitas intracelulares obrigatórios que possuem algumas enzimas
independentes, mas não têm a capacidade de gerar ATP. Duas formas celulares são
identificadas: uma pequena (0,3 μm) com pequeno corpo elementar altamente
infeccioso que, após a infecção, aumenta de tamanho para dar origem à forma
replicativa chamada corpo inicial ou reticulado (0,8–1,2 μm). Estas sofrem divisão por
fissão binária dentro de vesículas limitadas por uma membrana, no interior do
citoplasma das células infectadas. Não são necessários insetos vetores para a
transmissão da infecção. Os membros da família Chlamydiae não têm peptidioglicanos
em suas paredes celulares e apresentam fracas características tintoriais gram-negativas.
A Chlamydia trachomatis é o membro mais importante do grupo, sendo responsável
pela doença chamada tracoma, caracterizada por inflamação das pálpebras, que pode
levar a escarificação da córnea. Esta é a causa mais comum de cegueira infecciosa no
mundo inteiro. Estima-se que 400 milhões de pessoas estejam infectadas, com pelo
menos seis milhões completamente cegas. As mesmas espécies também são
reconhecidas como uma das principais causas de doença sexualmente transmissível. A
C. psittaci e a C. pneumoniae são responsáveis por infecções do trato respiratório.
Infecções por clamídia são sensíveis ao tratamento por tetraciclinas, tanto tópica quanto
sistêmica.

Micoplasmas
Os micoplasmas são um grupo de microrganismos procariotos bem pequenos (0,3–0,8
μm) capazes de crescer em meios isentos de células, mas desprovidos de parede
celular. As células são rodeadas por uma dupla camada de membrana ao redor do
citoplasma, que contém quantidades substanciais de fosfolípidos e esteróis. Esta
estrutura não tem rigidez devido à ausência de peptidoglicano e assim as células são
sensíveis à lise osmótica. A ausência de peptidoglicano é também a razão para estas
bactérias serem resistentes aos efeitos dos antibióticos de ação sobre a parede celular,
como as penicilinas, e também a enzima lisozima. Os membros deste grupo são
pleomórficos, variando desde cocoides a filamentosos. A maioria são anaeróbios
facultativos, capazes de crescer a 35°C, e em meios sólidos produzem colônias com
uma aparência característica de “ovo frito”. Eles contêm um grande número de gêneros
e os mais importantes do ponto de vista clínico são Mycoplasma e Ureaplasma. O M.
pneumoniae é uma das principais causas de infecção do trato respiratório em crianças
e adultos jovens, enquanto o U. urealyticum tem sido implicado em infecções genitais
não específicas. Apesar de serem resistentes aos antibióticos betalactâmicos, estas
infecções podem ser tratadas eficazmente com o uso de tetraciclinas ou eritromicina.
Actinomicetos
Muitas das características macroscópicas dos actinomicetos são comumente
encontradas entre os fungos filamentosos, mas eles são, de fato, células procariotas.
São um grupo diversificado de bactérias gram-positivas, morfologicamente distintas de
outras bactérias porque tendem a produzir filamentos ramificados e esporos
reprodutivos. O gênero Nocardia tem um grande número de espécies patogênicas para o
ser humano, que ocorrem principalmente em climas tropicais. A reprodução deste
gênero é por fragmentação das hifas filamentosas em células individuais, cada uma
capaz de formar um novo micélio. O gênero Streptomyces não apresenta patógenos
humanos, mas a maioria das espécies consiste em bactérias saprófitas encontradas no
solo. Eles são microrganismos aeróbios que produzem um micélio ramificado não
fragmentado, que pode ostentar esporos. A razão para sua importância farmacêutica é a
sua capacidade de produzir diversos antibióticos utilizados terapeuticamente, como a
estreptomicina, o cloranfenicol, a oxitetraciclina, a eritromicina e a neomicina.

Bactérias típicas
Forma, tamanho e agrupamento
As bactérias podem apresentar várias formas e tamanhos, determinados não só pela
natureza dos microrganismos, mas também pela maneira como são cultivados (Fig.
13.1). Em geral, as dimensões bacterianas encontram-se no intervalo de 0,75–5 μm. As
formas mais comuns são a esfera (coco) e o bastonete (bacilo).
Fig. 13.1 • Morfologia dos diferentes gêneros de bactérias.

Algumas bactérias crescem na forma de bastonetes com uma curvatura peculiar. Por
exemplo, vibriões têm forma de bastonete com uma curvatura semelhante a uma vírgula,
enquanto os espirilos possuem uma espiral parcial rígida; e as espiroquetas são mais
longas e finas, além de serem mais flexíveis. As células em forma de bastonete,
ocasionalmente, crescem sob a forma de cadeias conforme as condições de
crescimento, em vez de serem uma característica das espécies.
Os cocos, no entanto, mostram uma variação considerável na sua agregação, o que é
característica das diferentes espécies. O plano de divisão celular e a força de adesão
das células determinam a extensão em que eles agregam após a divisão. Cocos
crescendo em pares são chamados diplococos. Aqueles em quatro são tétrades e os
grupos de oito são chamados de sarcínia. Se uma cadeia de células produzida
assemelha-se a um colar de contas, isto é denominado estreptococo, enquanto um grupo
irregular com aparência semelhante a um cacho de uvas é chamado de estafilococo. Em
muitos casos, esta característica é suficiente para dar origem ao nome do gênero de
bactérias, como Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae.

Anatomia
A Figura 13.2 é uma representação esquemática de uma célula bacteriana típica. Seus
vários componentes são descritos a seguir.
Fig. 13.2 • Representação esquemática de uma típica célula bacteriana.

Cápsula. Muitas bactérias produzem polissacarídeos extracelulares, que podem


assumir a forma de uma discreta cápsula firmemente aderida à célula ou a uma camada
mais difusa de muco. Nem todas as bactérias produzem uma cápsula e até mesmo
aqueles que podem só vão fazê-lo sob certas circunstâncias. Muitos patógenos
encapsulados, quando isolados pela primeira vez, dão origem a colônias em ágar, que
são lisas (L), mas a replicação leva à formação de colônias rugosas (R). Esta transição
de L para R se deve à perda da produção de cápsula. A reinoculação de células R em
um animal resulta no restabelecimento da formação da cápsula. Isso indica que a
capacidade não foi perdida para sempre.
A função da cápsula costuma ser vista como protetora, uma vez que células
encapsuladas são mais resistentes a desinfetantes, dessecação e ataque fagocitário. Em
alguns microrganismos, no entanto, serve como mecanismo de adesão; por exemplo, o
Streptococcus mutans é um habitante da boca, que metaboliza a sacarose para produzir
uma cápsula polissacarídica, permitindo a célula a aderir firmemente aos dentes. Este é
o passo inicial na formação de placa dentária, um conjunto complexo de
microrganismos e matriz orgânica que adere aos dentes e, finalmente, conduz à
deterioração. A substituição da sacarose por glicose impede a formação da cápsula e,
portanto, elimina a placa.
Uma situação semelhante ocorre com o S. epidermidis. Esta bactéria faz parte da
microflora normal da pele e foi originalmente considerada não patogênica. Com o
aumento do uso de dispositivos médicos localizados, estafilococos coagulase-
negativos, em particular S. epidermidis, surgiram como a principal causa de infecções
relacionadas com dispositivos. A flora microbiana normal desenvolveu a capacidade
de produzir polissacarídeo extracelular, o que possibilita que as células formem
biofilmes resistentes aderidos a esses dispositivos. Estes biofilmes são muito difíceis
de remover e têm forte resistência a antibióticos e desinfetantes. Atualmente, é evidente
que o modo dominante de crescimento das bactérias não é planctônico (transportado
pelas correntezas), mas séssil. Ou seja, elas se aderem a superfícies e são cobertas por
polissacarídeos extracelulares de proteção ou glicocálice.
Parede celular. As bactérias podem ser divididas em dois grandes grupos, pela
utilização da técnica de coloração Gram (ver mais adiante neste capítulo para mais
detalhes), o que reflete as diferenças na estrutura da parede celular. A classificação
baseia-se na capacidade de as células reterem o corante violeta de metila após lavagem
com um agente descorante, como o álcool absoluto. As células gram-positivas retêm o
corante enquanto as células gram-negativas, não. Como regra geral, a maioria das
células com forma de bastonete pequeno é gram-negativa. Os bastonetes maiores, como
Bacillaceae, lactobacilos e actinomicetos, são bactérias gram-positivas. Igualmente, a
maioria dos cocos consiste em gram-positivos, embora haja exceções notáveis, como o
Neisseriaceae.
As bactérias são únicas no fato de terem peptidoglicanos em suas paredes celulares.
Esta é uma molécula complexa formada por unidades de repetição de ácido N-
acetilmurâmico e N-acetilglicosamina (Fig. 13.3). Esta molécula, que é extremamente
longa, se enrolada ao redor da célula, cria ligações cruzadas através de pontes
polipeptídicas, formando uma estrutura de grande rigidez. O grau e a natureza das
ligações cruzadas variam entre as espécies bacterianas. Elas conferem à bactéria sua
forma característica e têm uma função protetora. O peptidoglicano (também chamado
mureína ou mucopeptídio) é o local de ação de uma série de antibióticos, como a
penicilina, a bacitracina, a vancomicina e a cicloserina. A enzima lisozima é capaz de
hidrolisar as ligações β1–4 entre o ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglicosamina.
Fig. 13.3 • Peptideoglicano.

A Figura 13.4 mostra um diagrama da parede celular de uma bactéria gram-positiva


de uma bactéria gram-negativa. A estrutura da parede celular de bactérias gram--
positivas é muito mais simples, contendo peptidoglicanos intercalados com polímeros
de ácido teicoico. Estes últimos são altamente antigênicos, mas não oferecem suporte
estrutural. As funções atribuídas ao ácido teicoico envolvem a regulação da atividade
de enzimas na síntese da parede celular, o sequestro de cátions essenciais, a adesão
celular e a mediação da resposta inflamatória na doença. Em geral, as porinas não são
encontradas na parede celular das bactérias gram-positivas. A parede das células gram-
negativas é mais complexa e compreende uma camada mais fina de peptidoglicanos,
rodeada por uma membrana de camada dupla externa. Esta membrana externa atua como
uma barreira de difusão e é a principal razão pela qual muitas células gram-negativas
são muito menos suscetíveis aos agentes antimicrobianos que normalmente acometem
células gram-positivas.
Fig. 13.4 • Componentes estruturais da parede celular das bactérias.

O componente lipopolissacarídico da membrana externa pode ser eliminado a partir


da parede após a morte celular. Ele é altamente resistente ao calor. Essa molécula é
conhecida como lipopolissacarídeo (LPS) ou endotoxina e causa uma série de efeitos
tóxicos sobre o corpo humano, como febre, choque e morte. Por esta razão, é importante
que as soluções para injeção ou infusão não sejam apenas estéreis, mas também livres
de endotoxinas.
Membrana citoplasmática. Na maioria das bactérias, a membrana citoplasmática é
muito semelhante e é composta por proteínas, lípidios, fosfolípidios e uma pequena
quantidade de carboidratos. Os componentes estão dispostos numa estrutura de camada
dupla com um interior hidrofóbico e um exterior hidrofílico. As membranas
citoplasmáticas têm várias funções:
• Servem como barreira osmótica.
• São seletivamente permeáveis e sítios de transporte mediado por carreadores.
• São o local de geração de ATP e da atividade de citocromos.
• São o local de síntese da parede celular.
• Proporcionam um local para a fixação do cromossomo.
A membrana citoplasmática tem pouca resistência elástica, sendo bastante forçada
contra a parede celular por uma pressão hidrostática interna de até 20 bar. O tratamento
das células bacterianas com lisozima pode remover a parede celular e, contanto que as
condições sejam isotônicas, a célula tratada poderá sobreviver. Tais células são
denominadas protoplastos e, como a membrana citoplasmática é agora a estrutura
limitante, a célula assume uma forma esférica. Os protoplastos de bactérias gram-
negativas são difíceis de obter, pois a camada lipopolissacarídica protege os
peptidoglicanos do ataque enzimático. Nestes casos, são utilizadas misturas de EDTA e
lisozima e as células resultantes, que ainda contêm os fragmentos do invólucro celular,
são denominadas esferoplastos.
Material nuclear. A informação genética necessária para o funcionamento da célula
está contida dentro de apenas uma molécula de DNA circular, de cadeia dupla. Quando
desdobrada, esta molécula pode ser cerca de 1.000 vezes mais longa que a própria
célula e, por isso, existe no citoplasma em um estado muito compactado. Ele é
condensado em áreas discretas, denominadas corpos de cromatina, que não estão
rodeadas por uma membrana nuclear. Células que se dividem rapidamente podem
conter mais do que uma área com material nuclear, mas estes são exemplares do mesmo
cromossomo, não de diferentes cromossomos, e surgem porque a replicação do DNA
precede à frente da divisão celular. Além do cromossomo principal, as células podem
conter moléculas extras de DNA de cadeia dupla circular, chamadas plasmídeos. Estas
podem codificar vários produtos que não são necessários para o funcionamento normal
da célula, mas conferem algum tipo de vantagem seletiva. Por exemplo, os plasmídeos
podem conter genes que conferem resistência a antibióticos ou capacidade de sintetizar
toxinas ou fatores de virulência. Os plasmídeos replicam-se autonomamente (ou seja,
independentemente do cromossomo principal) e, em alguns casos, são capazes de serem
transferidos de uma célula para outra (entre espécies diferentes).
Mesosomos. São invaginações irregulares da membrana citoplasmática, mais
proeminente em bactérias gram-positivas que em bactérias gram-negativas. Tem sido
proposto que elas têm diversas funções, como a síntese da parede reticulada durante a
divisão celular, e atuam fixando o material nuclear, o que facilita a separação, durante a
divisão celular, dos cromossomos em fase de segregação. Também têm sido implicados
na secreção de enzimas, podendo atuar como local para a respiração celular. No
entanto, também tem sido sugerido que são simplesmente artefatos surgidos como
resultado da preparação para a microscopia eletrônica.
Ribossomos. O citoplasma das bactérias é densamente povoado com ribossomos, os
quais são complexos de RNA e de proteínas, como partículas discretas de 20 nm de
diâmetro. Eles são os locais da síntese de proteínas no interior da célula e seu número
reflete o grau de atividade metabólica da célula. Estão frequentemente organizados em
grupos chamados polirribossomos ou polissomos. Os ribossomos das células
procariotas têm um coeficiente de sedimentação 70S, em comparação com o 80S dos
ribossomos das células eucarióticas. Esta distinção auxilia em termos de toxicidade
relativa de diversos antibióticos. O ribossomo 70S é constituído por RNA e proteínas e
pode dissociar-se em uma subunidade 30S e outra 50S.
Grânulos de inclusão. Certas bactérias tendem a acumular reservas de materiais, após
o término do crescimento ativo, e estes se incorporam dentro do citoplasma sob a forma
de grânulos. Os mais comuns são os grânulos de glicogênio e os grânulos de volutina
(contendo polimetafosfato) e de lipídios (que contém ácido poli--β-hidroxibutírico).
Outros, tais como os grânulos de enxofre e ferro, também podem ser encontrados nas
bactérias mais primitivas.
Flagelo. Um flagelo é composto por uma proteína chamada flagelina, a qual atua por
meio da formação de uma hélice rígida, que gira rapidamente, como uma hélice. Assim,
impulsiona-se uma célula móvel em até 200 vezes seu próprio comprimento em 1
segundo. Sob o microscópio, a bactéria pode ser vista apresentando dois tipos de
movimento: natação e “salto acrobático”. Durante o salto, a célula fica em uma posição
e gira sobre seu próprio eixo, mas, na natação, move-se em linha reta. O movimento em
direção ou de afastamento de um estímulo químico é chamado de quimiotaxia. O flagelo
surge a partir da membrana citoplasmática e é composto por corpo basal, gancho e
filamento. O número e a disposição do flagelo dependem do microrganismo e podem
variar desde apenas um flagelo (monotríquio) a um revestimento completo de flagelos
(peritriquios).
Pili e fimbria. Esses termos costumam ser utilizados indistintamente, mas, na
realidade, estas estruturas são funcionalmente diferentes. As fímbrias são menores que
os flagelos e não estão envolvidas na motilidade. São encontradas em toda a superfície
de certas bactérias (principalmente as células gram-negativas) e acredita-se estarem
associadas a adesividade e patogenicidade. Também são antigênicas. Os pili (existem
diferentes tipos) são maiores e de estrutura diferente das fímbrias e estão envolvidos na
transferência de informação genética a partir de uma célula para outra. Isso é de grande
importância na transferência de resistência a fármacos entre populações de células.
Endosporos. Sob condições de privação de nutrientes, alguns gêneros de bactérias,
sobretudo Bacillus e Clostridium, são submetidos a um processo de diferenciação, ao
final de crescimento logarítmico, e mudam de uma forma vegetativa metabolicamente
ativa para uma forma de esporo, de repouso. O processo de esporulação não é um
mecanismo reprodutivo, conforme observado em certos actinomicetos e fungos
filamentosos, mas serve para que o microrganismo sobreviva em períodos de escassez
de nutrientes. Apenas uma célula vegetativa diferencia-se em um esporo simples. No
momento em que ocorrem novas condições favoráveis, o esporo germina e retoma a
forma vegetativa.
Endospores são muito mais resistentes a calor, desinfetantes, dessecação e radiação
do que as células vegetativas, tornando-os difícil de erradicar a partir de alimentos e
produtos farmacêuticos. O aquecimento a 80°C durante 10 minutos mata a maioria das
bactérias no estado vegetativo, enquanto alguns esporos resistem a ferver durante várias
horas. Os procedimentos de esterilização utilizados hoje em dia para produtos
farmacêuticos são concebidos especificamente para a destruição dos esporos
bacterianos.
O mecanismo desta resistência ao calor extremo foi uma grande questão durante
muitos anos. Em um momento, foi pensado ser devido à presença de apenas um
componente dos esporos, o ácido dipicolínico (ADP). Este composto encontra-se
somente em esporos bacterianos, associado aos íons cálcio, formando um complexo. O
isolamento de mutantes resistentes ao calor e desprovidos de ADP, no entanto, levou ao
fim dessa teoria. Os esporos não contêm grandes quantidades de água, diferentemente
das formas vegetativas, mas a distribuição de água nos diferentes compartimentos é
desigual e talvez seja o motivo de gerar a resistência ao calor. O núcleo central do
esporo abriga a informação genética necessária para o crescimento após a germinação e
este se desidrata por expansão do córtex contra as proteínas rígidas do revestimento
exterior. A água é forçada para fora do núcleo central. Diferenças de pressão osmótica
também ajudam a manter esse desequilíbrio do teor de água. Endosporos também são
altamente distintos por permanecerem dormentes e sem atividade metabólica por
períodos prolongados. Esporos de bactérias foram isolados do sedimento de lagos, nos
quais foram depositados 1.000 anos antes, e houve a germinação de esporos
recuperados a partir de amostras geológicas de até 40 milhões de anos de idade.
A sequência de eventos envolvidos na esporulação é ilustrada na Figura 13.5. Embora
seja um processo contínuo, por questões de conveniência, ela é dividida em seis partes.
O processo completo demora cerca de 8 horas, mesmo isso podendo variar de acordo
com as espécies e as condições utilizadas. Ocorre simultaneamente com as alterações
morfológicas uma série de eventos bioquímicos, que têm se mostrado relacionados
especificamente com cada etapa, sucedendo-se numa sequência exata. Um evento
bioquímico importante é a produção de antibióticos. Diversos peptídios com atividade
antimicrobiana têm sido isolados a partir da maioria de espécies do gênero Bacillus e
muitos deles têm aplicações farmacêuticas. São exemplos de antibióticos a bacitracina,
a polimixina e a gramicidina. Da mesma maneira, as proteases produzidas por espécies
Bacillus durante a esporulação são utilizadas por várias indústrias.
Fig. 13.5 • As alterações morfológicas e bioquímicas durante a formação de esporos.

Microscopia e coloração de bactérias


As células bacterianas contêm cerca de 80% de água, em peso, e isso explica sua baixa
refratilidade, ou seja, são transparentes quando vistas sob luz comum transmitida.
Desse modo, a fim de visualizar as bactérias sob o microscópio, as células devem ser
mortas e coradas com algum composto que disperse a luz ou, se forem necessárias
preparações vivas, adaptações especiais devem ser feitas ao microscópio. Essas
adaptações são encontradas na microscopia de fase, na microscopia de campo escuro e
na microscopia de contraste de interferência diferencial.
O exame microscópico das preparações fixadas e coradas é um procedimento de
rotina na maioria dos laboratórios, mas deve ser levado em consideração que as células
não foram apenas mortas, mas também podem ter sido alteradas, morfologicamente,
pelo processo de coloração, muitas vezes bastante drástico. A maioria das substâncias
utilizadas consiste em corantes básicos, ou seja, o grupo cromóforo tem uma carga
positiva e este se combina com as cargas negativas presentes no citoplasma, sob a
forma de ácidos nucleicos, e na superfície da célula. Tais corantes permanecem
firmemente aderidos, mesmo após a lavagem com água. Este tipo de coloração é
denominado coloração simples e todas as bactérias e outros materiais biológicos são
coradas pela mesma cor. A coloração diferencial é um processo muito mais útil, em que
diferentes organismos ou mesmo diferentes partes da mesma célula podem ser
marcados por cores distintas.
Para preparar uma amostra pronta para a coloração, a lâmina de vidro deve ser
cuidadosamente limpa para remover todos os vestígios de gordura e poeira. Se a
cultura de bactérias está na forma líquida, uma suspensão de bactérias é transferida
diretamente para a lâmina com o auxílio de uma alça de platina. As bactérias de
superfícies sólidas exigem sua suspensão com uma pequena gota de água sobre a lâmina
para formar uma película ligeiramente turva. Uma falha comum, cometida pelos
analistas inexperientes, é utilizar uma película muito espessa. As películas devem,
então, ser deixadas secando ao ar livre. Quando completamente seca, a película é
fixada ao passar a parte de trás da lâmina sobre uma pequena chama de bico de Bunsen
até que a superfície fique muito quente e possa ser sentida pela palma da mão. As
bactérias são mortas por este procedimento e, ao mesmo tempo, ficam aderidas sobre a
superfície da lâmina. A fixação também faz com que as bactérias sejam mais
permeáveis aos corantes e inibe a lise. A fixação química costuma ser realizada
usando-se formol ou álcool metílico; isso causa menos danos às bactérias, mas tende a
ser utilizado principalmente para esfregaço de sangue e cortes de tecido.

Coloração diferencial
Um grande número de colorações diferenciais tem sido desenvolvido e o leitor é
orientado a consultar a bibliografia para obter mais detalhes. Apenas alguns dos
métodos disponíveis serão discutidos aqui.
Coloração Gram. De longe, o mais importante método de coloração em termos de uso
e aplicação é a coloração Gram, desenvolvida por Christian Gram em 1884 e,
posteriormente, modificada. A película de bactérias, fixada em uma lâmina, é coberta
inicialmente com uma solução de violeta de metila. Depois, coloca-se uma solução de
iodo de Gram, uma solução constituída por iodo e iodeto de potássio que atua como
mordente, fixando o corante firmemente em certas bactérias e permitindo a fácil
remoção de outras. Faz-se a descoloração com álcool ou acetona, ou pela mistura de
ambos. Após o tratamento, algumas bactérias retêm o corante e adquirem uma cor roxa
escura, sendo denominadas gram--positivas. Outras bactérias não retêm o corante e
permanecem incolores (gram-negativas). As células incolores podem ser tratadas com
um corante que confere cor ao contraste, como a safranina 0,5%, que é vermelha. Este
método, embora extremamente útil, tem de ser utilizado com cautela, pois a reação de
Gram pode variar com a idade das células e a técnica do operador. Por esta razão, os
controles gram-positivos e gram-negativos devem ser realizados conjuntamente com a
amostra de interesse.
Coloração acidorresistente de Ziehl–Neelsen. A bactéria responsável pela
tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) contém em sua parede celular uma elevada
proporção de lípidios, ácidos graxos e álcoois, que a tornam resistente aos
procedimentos normais de coloração. A inclusão de fenol na solução de corante, junto à
aplicação de calor, possibilita que o corante (fucsina básica) penetre na célula e, uma
vez fixado, resiste à descoloração vigorosa por ácidos fortes, como o ácido sulfúrico a
20%. Estes microrganismos são denominados acidorresistentes. Qualquer material não
corado pode ser tingido por um contracorante, que possibilita conferir uma cor de
contraste, como o azul de metileno.

Microscopia de fluorescência
Certos materiais, quando irradiados por meio de radiações de comprimento de ondas
curtas, como as luzes ultravioleta, se tornam excitados e emitem luz visível de um
comprimento de onda maior. Este fenômeno é conhecido como fluorescência e persiste
apenas durante o tempo em que o material é irradiado. Diversas substâncias corantes
apresentam fluorescência e são úteis, pois tendem a ser específicos para vários tecidos,
o que pode ser visualizado por luz ultravioleta por meio de fluorescência associada a
um fluorocromo fixado no tecido. O acoplamento de anticorpos nos fluorocromos pode
melhorar a especificidade e esta técnica tem encontrado grande aplicação em
microbiologia. Tal como os procedimentos de coloração já descritos, esta técnica só
pode ser aplicada em células mortas. As três técnicas seguintes foram desenvolvidas
para o exame dos microrganismos vivos.

Microscopia de campo escuro


A função normal do condensador microscópio é concentrar o máximo de luz sobre o
espécime observado e a lente objetiva. O condensador de campo escuro executa a
tarefa no sentido oposto, produzindo um cone de luz cujo foco está sobre a amostra. Os
raios de luz do cone incidem em ângulo oblíquo determinado, de tal modo que, depois
de passar pelo espécime analisado, essa luz se propaga sem alcançar a lente frontal da
objetiva, resultando em um fundo escuro. Todos os objetos presentes no ponto de foco
dispersam a luz, que, em seguida, entra na lente objetiva revelando uma imagem
brilhante contra o fundo escuro.
Nessa técnica, a preparação das amostras é fundamental, pois suspensões bacterianas
muito diluídas são necessárias, de preferência com todos os objetos dispostos no
mesmo plano de foco. As bolhas de ar devem estar ausentes, tanto na película quanto no
óleo de imersão, se utilizado. Poeiras e gordura também dispersam a luz e
comprometem a uniformidade do fundo escuro necessário para esta técnica. Com esta
técnica, não se pode ver qualquer detalhe real, mas ela é útil para o estudo da
motilidade.

Microscopia de contraste de fase


Esta técnica possibilita observar objetos transparentes em completo contraste com o
fundo em detalhes claros, sendo o método de imagem mais utilizado em microbiologia
para o melhoramento de imagens. Em essência, um anel de luz é produzido pelo
condensador do microscópio e focado no plano focal posterior da objetiva no qual uma
placa de fase, que compreende um disco de vidro contendo uma depressão anular, está
situada. Os raios de luz que emergem diretamente do anel passam por meio da
depressão anular e os raios difratados passam através do restante do disco. A passagem
da luz difratada através da camada mais espessa de vidro resulta em retardamento na
propagação da luz. Isto altera sua relação de fase com os raios que passam de forma
direta e aumentam o efeito do contraste.

Microscopia de contraste de interferência diferencial


Este método usa luz polarizada e tem outras aplicações que vão além deste capítulo,
como a detecção de irregularidades de superfície em objetos opacos. Ele oferece
algumas vantagens quanto à microscopia de contraste de fase, principalmente a
eliminação de halos ao redor das bordas do objeto, possibilitando a observação
extremamente detalhada das amostras. Ele, no entanto, tende a ser mais difícil de
configurar.

Microscopia eletrônica
A maior ampliação disponível usando um microscópio de luz é de cerca de 1.500
vezes. Esta limitação não é limitada apenas pelo desenho do próprio microscópio, uma
vez que ampliações bem maiores seriam possíveis, mas também pelo comprimento de
onda da luz visível. Um objeto pode ser visto se for capaz de defletir um raio de luz. Se
uma partícula for realmente muito pequena, então nenhum desvio pode ser produzido, e
o objeto não é visto. A luz visível tem um comprimento de onda entre 0,3 e 0,8 μm e
objetos inferiores a 0,3 μm não têm uma resolução nítida. Ou seja, ainda que maiores
aumentos sejam possíveis, a falta de resolução permanece inalterada. A fim de
aumentar a resolução, é necessário o uso de luz com