REVIEW JURNAL RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL

Nama Mahasiswa : Richesio Sapata Tomokumoro

NPM : 1706080110

Judul Penelitian :
A Randomized Controlled Trial of the Tumor Necrosis Factor Antagonist Infliximab for Treatment-
Resistant Depression

Penulis :
Charles L. Raison, MD; Robin E. Rutherford, MD; Bobbi J. Woolwine, MSW; Chen Shuo,
MS; Pamela Schettler, PhD; Daniel F. Drake, PhD; Ebrahim Haroon, MD; Andrew H. Miller, MD

Jurnal : American Medical Association

Tahun publikasi : 2013

Metode Penelitian :
Double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial.

Latar Belakang :
meskipun maju dalam pengobatan depresi berat, sepertiga pasien depresi gagal menanggapi
pengobatan antidepresan konvensional.1 Satu mekanisme patofisiologis yang dihipotesiskan
untuk berkontribusi pada resistensi pengobatan pada depresi adalah inflamasi. Sejumlah
biomarker inflamasi (inflammatory cytokines, acute phase proteins, chemokines, and adhesion
molecules) telah terbukti dapat dipercaya meningkat pada pasien depresi dan dikaitkan dengan
kemungkinan penurunan respons terhadap antidepresan konvensional Selain itu, faktor terkait
dengan respons pengobatan antidepresan yang buruk seperti stres pada masa awal, gangguan
kecemasan, dan neurotisisme, dikaitkan dengan peningkatan inflamasi. Data juga menunjukkan
bahwa sitokin inflamasi dapat menyabotase dan menghindari mekanisme tindakan obat
antidepresan konvensional.
Tujuan :
Untuk menentukan apakah penggunaan iflammatory cytokine tumor necrosis factor (TNF)
mengurangi gejala depresi pada pasien dengan depresi yang memakai obat dan serta termasuk
peningkatan biomarker inflamasi plasma awal, termasuk protein C-reaktif tingkat tinggi (hs-CRP),
TNF, dan reseptornya yang mudah larut , memprediksi respon pengobatan.

Besar sample :
Pasien yang sesuai dengan penilaian HAM-D pada pasien dengan TRD. Didapatkan 60 subjek
penelitian

Kriteria inklusi :
Peserta yang memenuhi syarat, yang direkrut dari iklan televisi, radio, dan iklan surat kabar,
adalah pria dan wanita berusia antara 25 sampai 60 tahun yang menjalani rejimen antidepresan
yang konsisten atau menjalani terapi antidepresan paling sedikit 4 minggu sebelum baseline.
Tidak ada perubahan dalam pengobatan antidepresan yang diperbolehkan selama penelitian
berlangsung. Semua peserta diminta untuk mengalami resistensi moderat terhadap pengobatan
pada episode saat ini, sebagaimana ditentukan oleh skor 2 atau lebih tinggi dengan
menggunakan metode Massachusetts General Hospital Staging untuk resistensi pengobatan, 45
dan menunjukkan tingkat keparahan depresi sedang, sebagaimana ditentukan pada skrining oleh
skor 14 atau lebih tinggi dengan menggunakan Quick Inventory of Depressive Symptomatology,
Self Report.

Kriteria ekslusi :
 kelainan autoimun (dikonfirmasi dengan pengujian laboratorium
 riwayat tuberkulosis (dikonfirmasi dengan radiografi dada, tes kulit, dan tes darah) atau
berisiko tinggi terpajan tuberculosis
 adanya infeksi virus hepatitis B atau C atau human immunodeficiency virus (dikonfirmasi
dengan pengujian laboratorium)
 bukti infeksi jamur aktif; riwayat infeksi virus atau bakteri rekuren
 riwayat kanker, tidak termasuk sel basal atau karsinoma sel skuamosa pada kulit
(sepenuhnya dipotong tanpa kekambuhan)
 adanya penyakit kardiovaskular, endokrinologis, hematologis, hati, renal, atau neurologis
yang tidak stabil (ditentukan oleh pemeriksaan fisik dan pengujian laboratorium)
 riwayat skizofrenia (ditentukan dengan penggunaan Wawancara Klinis Terstruktur untuk
DSM-IV)
  gejala psikotik aktif dari jenis apapun
 penyalahgunaan zat dan / atau ketergantungan dalam 6 bulan terakhir (ditentukan dengan
penggunaan Wawancara Klinis Terstruktur untukDSMIV)
 ide bunuh diri yang aktif ditentukan oleh skor 3 atau lebih tinggi pada item 3 dari 17 angka
Hamilton Scale for Depression (HAM-D)
 dan / atau skor kurang dari 28 pada Ujian Mini-Mental State.

Subjek Penelitian :
Sebanyak 60 pasien rawat jalan yang stabil secara medis dengan depresi berat yang konsisten
mengkonsumsi antidepresan atau bebas pengobatan selama 4 minggu atau lebih dan pasien
yang resisten terhadap pengobatan yang ditentukan oleh Metode Rumah Sakit Umum
Massachusetts

Study procesurs :
Setelah skrining untuk kriteria inklusi dan eksklusi, semua peserta melaporkan ke pusat infus di
Emory Division of Digestive Diseases pada 3 kesempatan terpisah (awal, 2 minggu, dan 6
minggu) untuk menerima infus infliximab (5 mg / kg) atau plasebo selama 120 menit melalui
kateter. Kunjungan awal dijadwalkan tidak lebih dari 1 bulan setelah pemutaran. Protokol dosis
dan penjadwalan infus infliximab disesuaikan dengan rejimen induksi standar untuk pengobatan
inflammatory bowel disease. Apoteker independen mengeluarkan infliximab atau plasebo dalam
tas salin 250 mL sesuai daftar pengacakan yang dihasilkan komputer, diblokir dalam satuan 4 ,
disediakan oleh seorang ahli statistik studi. Plasebo disesuaikan dengan infliximab berdasarkan
warna dan konsistensi saat dilarutkan dalam larutan garam. Penilaian status klinis (menggunakan
HAM-D and the Clinical Global Impression Severity scale)dan status peradangan (hs-CRP dan
TNF dan reseptor terlarut I dan II) dilakukan pada awal dan minggu 1, 2, 3, 4, 6 , 8, 10, dan 12.
Untuk peserta yang menunjukkan bukti adanya infeksi, infus tertunda sampai gejala teratasi dan /
atau sampai pengobatan yang tepat (misalnya antibiotik) dimulai. Selama persidangan, penilaian
HAM-D pada minggu ke 3 dihentikan karena beban peserta / staf (11 peserta memiliki 3 penilaian
minggu). Penilaian HAM-D pada minggu ke 10 dihentikan karena alasan yang sama namun
dilanjutkan dengan total 32 peserta. Pasien tidak diijinkan untuk menggunakan obat antiinflamasi
nonsteroidal atau steroid selama penelitian, kecuali aspirin 81 mg. Obat untuk hipertensi,
diabetes, hipotiroidisme, alergi, infeksi, atau kondisi medis lainnya diizinkan. Semua staf studi
dibutakan untuk menjalani perawatan sampai seluruh persidangan selesai.
Outcome measure :
 Perubahan tingkat keparahan depresi yang diukur oleh HAM-D. (pengurangan 50% atau
lebih skor HAM-D pada saat selama penelitian, dan skor HAM-D dari 7 atau kurang pada
akhir pengobatan ( minggu 12).
 Poin akhir sekunder mencakup skor skala Klinis Global Impression-Severity.
 Efek independen dari usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh, skor stadium teknikal
Massachusetts General Hospital, diagnosis gangguan bipolar, obat psikotropika
bersamaan, dan kondisi medis komorbid digunakan untuk analisis akhir dari model efek
campuran untuk tindakan berulang(mixed-effects model for repeated measures).
 Analisis juga dilakukan pada efek interaktif dari status radang baseline seperti yang dinilai
oleh konsentrasi hsCRP plasma. Dimana penilaian dibagi 2 antara
 Faktor nekrosis tumor dan reseptornya yang larut juga dipertimbangkan dalam eksplorasi.
analisis.

Metode statistic :
 Uji t dan analisis x2 digunakan untuk membandingkan variabel sosiodemografi dan klinis antar
kelompok, serta jumlah / persentase peserta yang mendapatkan respon / remisi pengobatan
atau mengalami kejadian buruk.
 Untuk mengevaluasi efek status inflamasi awal pada penanganan dan respons pengobatan,
konsentrasi hsCRP awal (log-transformable linear dan kuadrat) dipertimbangkan dalam model.
Begitu juga penilaian TNF.
 Efek independen dari usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh, skor stadium teknikal
Massachusetts General Hospital, diagnosis gangguan bipolar, obat psikotropika bersamaan,
dan kondisi medis komorbid digunakan untuk analisis akhir dari model efek campuran untuk
tindakan berulang(mixed-effects model for repeated measures).
 Parameter fixedeffects diuji dengan uji Wald (uji t)

Hasil Penelitian :
Tidak ada perbedaan keseluruhan dalam perubahan skor HAM-D antara kelompok perlakuan
sepanjang waktu ditemukan. Namun, ada interaksi yang signifikan antara pengobatan, waktu, dan
konsentrasi hs-CRP baseline (P = .01), dengan perubahan nilai HAM-D (awal sampai minggu ke
12) mendukung pasien yang diobati dengan infliximab pada konsentrasi hsCRP awal lebih dari 5
mg / L dan mendukung pengobatan placebo pasien pada konsentrasi hs-CRP awal 5 mg / L atau
kurang. Analisis eksploratif yang berfokus pada pasien dengan konsentrasi hs-CRP awal lebih
besar dari 5 mg / L menunjukkan respons pengobatan (50% pengurangan skor HAM-D pada titik
manapun selama pengobatan) dari 62% (8 dari 13 pasien) dalam pengobatan infliximab pasien vs
33% (3 dari 9 pasien) pada pasien yang diobati dengan plasebo (P = .19). Konsentrasi TNF awal
dan reseptornya yang larut secara signifikan lebih tinggi pada responden yang diobati dengan
infliximab, dan responden yang diobati dengan infliximab menunjukkan penurunan hs-CRP yang
jauh lebih besar dari awal sampai minggu ke 12 dibandingkan dengan responden yang diberi
plasebo (P.01 ).

Kesimpulan :
Pada penelitian ini menunjukkan bahwa antagonisme TNF tidak memiliki khasiat umum dalam
depresi yang tahan terhadap pengobatan namun dapat memperbaiki gejala depresi pada pasien
dengan biomarker inflamasi (hs-CRP) awal yang tinggi
.
Trial Registration: clinicaltrials.gov Identifier: NCT00463580.
..