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RESVERATROL REDUCE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA Y MEJORA LA

ACCIÓN DE LA INSULINA EN EL MIOCARDIO DE RATAS CON
OBESIDAD, INDUCIDAS POR UNA DIETA ALTA EN GRASAS

Thais Luciano Fernandes, Schérolin De Oliveira Marques, Bruno Luiz Da
Silva Pieri, Daniela De Souza, Fabio Santos De Lira, Claudio Teodoro De
Souza

OBJETIVO:

Evaluar los efectos del resveratrol en la señalización de la insulina y la vía de
inflamación en el miocardio con alto contenido de grasa, inducido por la dieta en
ratas obesas.

MÉTODOS:

Treinta ratas Wistar se dividieron en un grupo control (n = 10, con dieta estándar),
grupo de obesos (n = 10, la dieta rica en grasas), y el grupo de resveratrol
complementado con la obesidad (n = 10, 20 mg / kg / día), por un periodo de ocho
semanas. Una prueba de tolerancia a la insulina se realizó al final del período de
estudio en "0" (sin insulina), 5, 10, 15, 20, 25, y 30 minutos después de una
inyección intraperitoneal de insulina (2 U / kg). El tejido adiposo del epidídimo y el
cuerpo se pesaron. Fragmentos de miocardio fueron extraídos para realizar un
análisis mediante Western blot, de la vía de insulina y moléculas pro inflamatorias.

RESULTADOS:

El resveratrol incrementó la tasa de desaparición de glucosa, la fosforilación del
receptor de insulina, el sustrato del receptor de insulina 1, y la proteína quinasa
B; y redujo la expresión del factor de necrosis tumoral alfa y de las moléculas
implicadas en la transducción de señales pro inflamatorias, llamadas Ikappa B
quinasa y factor nuclear complejo kappa B. Los resultados también sugieren que la
mayor sensibilidad a la insulina y los niveles más bajos de moléculas pro
inflamatorias observados, ocurrieron independientemente del peso y pérdida del
tejido adiposo del epidídimo

CONCLUSIÓN:

El resveratrol aumenta la acción de la insulina y reduce las moléculas inflamatorias
en el miocarido.

Palabras clave: Obesidad, resveratrol, resistencia a la insulina, inflamación.

INTRODUCCIÓN

El rápido aumento de la prevalencia de la obesidad muestra que los cambios
ambientales, tales como patrones de alimentación inadecuados y la escasa
actividad física, son factores determinantes del incremento de la epidemia mundial
de obesidad. La obesidad es un factor de riesgo decisivo para enfermedades tales
como la diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y enfermedades
cardiovasculares. Pacientes con obesidad mórbida tienen un mayor riesgo de
muerte súbita y problemas cardíacos. Un cambio en la sensibilidad a la insulina es
un importante vínculo entre estas enfermedades.

Se les mantuvo en un ciclo de 12/12-horas de luz / oscuridad y a una temperatura de 20 ° C a 22 ° C. inducidas por la dieta hiperlipídica y se descubrió que el resveratrol mejora la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo. grasas 10. La fosforilación de las proteínas IRS expone sitios de unión para otra proteína citosólica llamada fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K). proteínas: 20. más estudios sobre el tejido cardíaco son necesarios. Por lo tanto. es capaz de activar muchos efectos metabólicos. una fitoalexina encontrada en plantas y algunos alimentos. Muchas moléculas o vías moleculares de transducción de señales intracelulares pueden interferir con la vía de transducción de la insulina. ni la vía proinflamatoria ni el miocardio fueron evaluados. La proteína Akt es una proteína quinasa serina / treonina específica expresada en el tejido muscular. Resveratrol proporciona protección cardiovascular. Los efectos de los suplementos de resveratrol fueron investigados en ratas obesas. fueron sometidos a la Prueba de Tolerancia a . reduce factores inflamatorios y mejora la homeostasis de la glucosa. especialmente IKappa B quinasa (IKK) / Factor Nuclear kappa B (NF-kB).0%. en las instalaciones del laboratorio animal. conduciendo posiblemente a la resistencia a la insulina.4-trihidroxiestilbeno). activándola. el presente estudio evaluó como el suplemento de resveratrol reduce la inflamación y mejora la señal de transducción de la insulina en el miocardio de ratas obesas. de treinta y cuatro semanas de edad con un peso de 115 g aproximadamente. por un total de 5.4 kcal / g) (n = 20) durante ocho semanas. MÉTODOS Caracterización de los animales y la dieta Se obtuvieron ratas macho Wistar. grasas 46. y un grupo alimentado con una dieta alta en grasas (hidratos de carbono: 38. junto con posibles terapias farmacológicas o no farmacológicas. Aunque los mecanismos que lideran la resistencia a la insulina se han ampliamente estudiado en el músculo esquelético. Sin embargo. como el resveratrol (3. La acción de la insulina comienza cuando esta se une a un receptor de membrana específico. Algunos nutrientes incrementan la acción de la insulina significativamente. insulino-resistentes. tales como la captación de glucosa.0%.0%. moras y uvas. De estos.0%. Brasil) (hidratos de carbono: 70. Colombo. La activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa aumenta la fosforilación de la serina de la proteína quinasa B (Akt). lo que lleva a una reducción en la cantidad y la translocación de la proteína transportadora de glucosa 4 (GLUT4) al sarcolema.Se observó que se produce resistencia a la insulina en el corazón de ratas obesas.5%. factor de transcripción y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). la literatura menciona la importancia de las citocinas pro inflamatorias para el desarrollo de resistencia a la insulina. PR.8 kcal / g) (n = 10) llamado grupo de control. A través de la fosforilación de la proteína Akt. La insulina es una hormona anabólica secretada por el páncreas en respuesta a un aumento de la glucosa en sangre. A ambos grupos se les dio agua al día. proteínas: 15. 5. incluyendo el receptor de insulina 1 (IRS-1) y 2 (IRS-2). de la Universidad del Extremo Sur Catarinense (Unesc). Una vez que los animales se volvieron obesos. Después de una semana de adaptación al nuevo entorno. como los cacahuetes. así como de glucógeno y la síntesis de proteínas. por un total de 3. llamado receptor de insulina (IR). La activación del IR promueve la fosforilación de la tirosina en diversos sustratos. primero en dos grupos: el grupo magro alimentado con comida estándar para roedores (Nuvital Nutrientes SA. inhibe la agregación plaquetaria.5%. los animales fueron divididos.

o bien solución salina (grupo sin insulina (-). SP). El Resveratrol 100% puro se adquirió de la empresa Pharma Nostra Ltda (Río de Janeiro.693 / T 1/2. la insulina (2 U / kg de peso corporal) se inyectó por vía intraperitoneal y se tomaron muestras de sangre de la incisión de la cola después de 5. Las muestras homogeneizadas se centrifugaron a 11.Insulina Intraperitoneal (ITT) para verificar su resistencia a la insulina. una vez al día. las ratas fueron anestesiadas con ketamina (50 mg / kg.1 ml) en la vena cava inferior. Todos los experimentos cumplieron con los principios y procedimientos establecidos por el Colegio Brasileño de Experimentación Animal (COBEA. El peso de la grasa corporal se expresó como un porcentaje del peso corporal. Los alimentos fue retirados seis horas antes de la prueba y la primera extracción de sangre correspondió a tiempo "0". SP). 25. 100 mM de fluoruro de sodio. 10. se recogieron los fragmentos de miocardio y se los colocó inmediatamente en un tampón de extracción específico (1% Triton X-100. para luego pesarlo en una balanza analítica (Bel Engineering Ltd.000 rpm. Sao Paulo. Peso de la grasa del epidídimo Los animales fueron sacrificados y se retiró el tejido adiposo del epidídimo. Los animales obesos se subdividieron al azar en dos grupos: ratas obesas inducidas por una dieta con alto contenido de grasa (obesas. Resveratrol Protocolo de Suplementación Los animales suplementados recibieron 20 mg / kg de resveratrol por sonda. 10 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Cotia. La extracción de tejidos y Western Blot Veinticuatro horas después de la última administración de suplementos. Triton X-100 fue agregado en todas las muestras. 0. 100 mM Tris. y 30 minutos para medir la glucosa en sangre. El t 1/2 de la glucosa fue dado por los valores mínimos del cuadro de análisis del nivel de glucosa en la sangre. en la centrífuga Eppendorf 5804R (Eppendorf AG. 0. Hamburgo.001 g para comparar los grupos. durante 30 minutos. 20. 10 mM de vanadato de sodio. Prueba de tolerancia a la insulina intraperitoneal La prueba se realizó al final del período experimental. Brasil). . Las proteínas fueron desnaturalizadas por ebullición a 100 ° C en el sistema de tampón Laemmli que contiene 100 mM de ditiotreitol (DDT). 15. SP) y xilazina (20 mg / kg. El método fue la determinación de la concentración de proteína en el sobrenadante. Al final de la extracción. durante la fase de desaparición de la glucosa lineal. Syntec. Cotia. que luego fueron mantenidas en hielo durante 40 minutos.4 que contiene 100 mM de sodio pirofosfato. y 0. Colegio Brasileño de Experimentación Animal) y aprobados por el Comité de Ética de la Investigación de Unesc con el número de protocolo 20/2011. Después de la inyección de insulina (Humulin R. Después. Suiza). n = 10) y ratas obesas que recibieron suplementación con resveratrol (obesas + resv. Eli Lilly. 2 mM de fenilmetanosulfofluoruro (PMSF). durante ocho semanas. A continuación. La constante de desaparición de la glucosa durante la prueba de tolerancia a la insulina (k) está dada por la fórmula 0. se abrió la cavidad abdominal y se inyectó. los animales fueron sacrificados por decapitación con guillotina.1 mg de aprotinina / ml) y se homogeneizaron por un Polytron (Polytron MR 2100. Cinemática. Alemania). n = 10).1 ml) o insulina regular (grupo con insulina (+). Syntec. SP) con una precisión de 0. Piracicaba.. pH 7.

Estados Unidos) e inmediatamente se los bloqueó por un tampón de bloqueo (5% de albúmina. Hércules. los suplementos de resveratrol incrementaron la tolerancia a la insulina.05).0 para Microsoft Windows realizó los análisis estadísticos.05). 150 mmol / l de NaCl. 10 mmol / l de Tris. RESULTADOS Se pesaron los tejidos corporales y el tejido adiposo del epidídimo de los animales obesos con y sin suplementación de resveratrol y los resultados fueron similares (Figuras 1A y 1B).gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) y se separaron por electroforesis. las muestras se cargaron en Dodecil sulfato de sodio . pero significativamente mayores que los de los animales control.Una vez que se determinó la concentración de proteínas. 02% de Tween 20) durante dos horas para minimizar la unión entre los anticuerpos y proteínas no específicas. Rockford. anti-TNF. Estados Unidos). Las proteínas separadas por SDS-PAGE se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa en el dispositivo Mini Trans-Blot de transferencia electroforética de células (BIO-RAD. las membranas se enjuagaron de nuevo con la solución basal durante tres sesiones de 5 minutos y se incubaron con el anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de quimioluminiscencia (Thermo Scientific. IL. el análisis de varianza (ANOVA). CA. por un solo sentido. La prueba de tolerancia a la insulina mostró que el grupo de obesos tenía más baja sensibilidad a la insulina. Estados Unidos). El paquete estadístico para el software de Ciencias Sociales (SPSS) versión 17. del grupo de obesos con suplemento en comparación con el grupo de obesos no suplementados (Figura 1C). .163 y anti- pIRS1 Tir971 adquiridos de tienda de señalización (Beverly. La intensidad de la banda y el área se determinaron mediante la lectura de las autorradiografías desarrolladas por densitometría usando un escáner (HP (R) G2710) y el software de la imagen de Scion (Corporación Scion). MA. Sin embargo. La membrana se incubó durante 12 horas con los anticuerpos primarios anti-pIR Tir1162 / 1. El análisis estadístico Los resultados fueron expresados como medios ± de la media de error estándar (SEM) y analizados. El nivel de significación se fijó en 5% (p <0. Después de la incubación del anticuerpo primario. que el grupo control (p <0. Estados Unidos) y anti-pAkt Ser473. seguido por el test post hoc de Bonferroni. anti-pIKKα contra -nf-kB y β-actina adquirido del Instituto de Biotecnología Santa Cruz de (Santa Cruz.

Figura 1 Análisis de peso corporal y la grasa del epidídimo. Criciuma (SC). Laboratorio de Fisiología y Bioquímica. Fuente: Universidad del Extremo Sur Catarinense (Unesc). Las barras representan las medias ± error estándar de la media (SEM) de n = 10 por grupo. ratas obesas sin suplemento. Brasil.05 de resveratrol como suplemento para las ratas obesas contra ratas obesas. y el resveratrol como complemento de ratas obesas. Los resultados fueron expresados en unidades arbitrarias. El peso corporal (A). . y la tasa de desaparición de glucosa (KITT) en el miocardio de ratas delgadas. * p <0. en 2013. peso del tejido adiposo del epidídimo (g / 100 g de peso corporal) (B) y KITT (C).

fueron significativamente más fosforilados que los del grupo control que recibieron solución salina.El receptor de la insulina (Figura 2A).05). Figura 2 La vía de señalización de la insulina en el miocardio de ratas delgadas. la fosforilación de estas moléculas fue significativamente mayor en ratas obesas suplementadas con resveratrol que en ratas obesas sin suplementación (p>0. .05). y ratas obesas suplementadas con resveratrol. IR IRS1 y la fosforilación de Akt en el grupo de obesos fue menor que en el grupo control (p <0. IRS1 (Figura 2B) y Akt (Figura 2C) del grupo de control que recibió la insulina. Sin embargo. ratas obesas no suplementadas.

05). y ratas obesas suplementadas con resveratrol. pero las ratas obesas suplementadas presentan valores inferiores a los de las ratas obesas no suplementadas (p <0. Los animales obesos presentan un aumento significativo de TNFa (Figura 3A). fosforilación de IKK alfa (Figura 3B) y NFkB (Figura 3C) en comparación con los animales de control. Figura 3 Las proteínas y la fosforilación de niveles de enzimas implicadas en la transducción de señales pro inflamatorias en el miocardio de ratas delgadas. ratas obesas no suplementadas.Los niveles de proteína TNF alfa y NFkB (subunidad p65) y la fosforilación IKK se analizaron. .

la reducción de la inflamación. que impide la translocación de NF-kB al núcleo y. reduciendo las señales de transducción de la insulina. Además. una mejor sensibilidad a la insulina y los niveles de triglicéridos. como la IL-1β. la protección de las células ß pancreáticas. reduce la transcripción de los genes inflamatorios. TNF alfa. y los suplementos de resveratrol fueron capaces de revertir estos resultados independientemente del peso corporal y la pérdida de grasa. y la secreción de adiponectina. y un modelo homeostático resistencia a la insulina (HOMA-IR). Otros estudios encontraron resveratrol . tanto las citosinas como el TNF alfa activan a IKKa e IKKβ por vías de señalización intermedias. es decir. Por lo tanto. en el hígado y en el músculo sóleo de ratas resistentes a la insulina y reduce la glucosa en sangre y la insulina. donde la administración de suplementos de 1 g / día de resveratrol durante 45 días mejoró la sensibilidad a la insulina. la hipótesis de estudio fue que la administración de suplementos de resveratrol podría beneficiar a la vía de señalización de la insulina en el miocardio de ratas obesas. la secreción del modulador IR (que provee resistencia a las insulina). Aumento de la suplementación con resveratrol. este estudio muestra claramente los efectos del resveratrol en los niveles de proteínas proinflamatorias. NF-kB. la movilización de lípidos. Esta activación promueve la fosforilación de serina del IR y IRS1. Sin embargo. Por otra parte. los cambios en los niveles de inflamación y la vía de señalización de la insulina en el miocardio requieren una mayor investigación. En estados como resistencia a la insulina. Concordantemente. independientemente del peso corporal. Sin embargo. las ratas obesas desarrollaron resistencia a la insulina y los niveles más altos de moléculas pro inflamatorias presentadas en el miocardio. la suplementación con resveratrol aumento de la fosforilación de IR. El presente estudio encontró resultados similares. Roedores obesos inducidos por una dieta rica en grasas presentaron un aumento significativo de la resistencia a la insulina y la expresión de citoquinas inflamatorias. con la consiguiente proteína activada Monofosfato de Adenosina quinasa (AMPK). la sensibilidad a la insulina. IRS1. El resveratrol ha demostrado también beneficios en la vía de señalización de la insulina. La activación de SIRT1 ayuda a controlar la homeostasis de la glucosa por diversos mecanismos. la administración de suplementos de resveratrol reduce la hiperglucemia en un modelo de obesidad animal. mostradas por la velocidad de desaparición de la glucosa. Como era de esperar. la glucosa en ayunas. en consecuencia. IL-6. por hombres obesos por 30 días fueron similares a los producidos con una restricción calórica. tales como la regulación de la secreción de insulina. tomados oralmente. los nutrientes como el resveratrol mejora la sensibilidad a la insulina y reducen la inflamación y la incidencia de enfermedades coronarias. y Akt en el miocardio y. Los efectos de 150 mg / día de resveratrol. González y Orlando encontraron que el resveratrol actúa en el NF-kB mediante la inhibición de IKK de los adipocitos. Se encontraron resultados similares en los seres humanos.DISCUSIÓN La obesidad es un factor importante en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y la resistencia a la insulina. La regulación de la vía de insulina por el resveratrol se puede atribuir a su capacidad para activar la proteína SIRT1 mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4. por consiguiente. incrementa la fosforilación de IRS1 y Akt. La vía inflamatoria IKK / NF-kB y TNF alfa tienen un papel crítico en el desarrollo de la resistencia a la insulina en condiciones fisiopatológicas como la obesidad. y la activación de la vía / SIRT1 AMPK en el músculo esquelético. y un riesgo decisivo para la diabetes mellitus tipo 2. El mecanismo bioquímico y molecular por el cual el resveratrol reduce la inflamación no era el foco de este estudio y merece ser mejor aclarado.

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