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Expert Opinion on Investigational Drugs

ISSN: 1354-3784 (Print) 1.744-7.658 página de inicio (en línea) Diario: http://www.tandfonline.com/loi/ieid20

fármacos de investigación en el desarrollo de


glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Howard Trachtman

Para citar este artículo: Howard Trachtman (2017): fármacos en investigación en el desarrollo de la
glomeruloesclerosis focal y segmentaria, Expert Opinion on Investigational Drugs, DOI:
10.1080 / 13543784.2017.1351544

Para enlazar a este artículo: http://dx.doi.org/10.1080/13543784.2017.1351544

Publicado en línea el 14 julio 2017.

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Dictamen pericial sobre fármacos en investigación, 2017
https://doi.org/10.1080/13543784.2017.1351544

REVISIÓN

fármacos de investigación en el desarrollo de glomeruloesclerosis focal y segmentaria


Howard Trachtman

Departamento de Pediatría de la División de Nefrología, NYU Langone Medical Center, Nueva York, Nueva York, EE.UU.

ABSTRACTO Historia del artículo


Recibido el 7 de febrero de 2017 Aceptado
Introducción: La glomeruloesclerosis focal y segmentaria es una causa importante de la enfermedad renal en etapa terminal y es un paradigma
el 3 de de julio de 2017
para el estudio de la cicatrización glomerular. No existen tratamientos aprobados por la FDA para esta condición. Las terapias actuales,
evaluados en base a la reducción de la proteinuria, son generalmente eficaces en un subconjunto de pacientes lo que sugiere que la GFS es PALABRAS CLAVE
un grupo heterogéneo de trastornos glomerulares o podocitopatías que convergen en un fenotipo histopatológico común. GFS; podocitos; factores circulantes;
genética; ensayo clínico
Zonas cubiertas: Se realizaron búsquedas de agentes fármacos en investigación que se dirigen a diferentes vías fisiopatológicas utilizando las
palabras clave ' GFS ' y ' podocitos ' en los registros de ensayos clínicos estadounidenses y europeos (ClinicalTrials.gov; clinicaltrialsregister.eu).
Artículos publicados se realizaron búsquedas en PubMed, Medline, Web of Science y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados
Biblioteca.
Opinión experta: Se están haciendo progresos en la definición del mecanismo de acción de los subtipos de la GFS. Las terapias actuales y
de investigación para la GFS se dirigen estas diferentes vías de lesión. Se anticipa que los avances en la biología de sistemas van a
perfeccionar la clasificación de la GFS mediante la subdivisión de la enfermedad basada en el mecanismo principal de la lesión glomerular,
identificar biomarcadores para discriminar entre diferentes subtipos, y permitir la selección apropiada de la terapia apropiada para cada
individuo de acuerdo con la objetivos de la medicina de precisión.

1. Introducción intervenciones terapéuticas que se han utilizado sobre una base ad hoc para tratar a
pacientes con GSF [ 3 , 4 ]. El hecho desalentador es que ninguno de ellos son
La revisión se centrará en glomeruloesclerosis segmentaria focal (GFS) porque
universalmente éxito en lograr una remisión completa de la proteinuria. Por lo tanto,
este glomerulopatía primaria es una de las causas más importantes de
existe una necesidad urgente para que coincida con los pacientes al tratamiento que sea
enfermedad renal terminal (ERT), que representan el 10 - 15% de los casos en
adecuado para ellos basado en el mecanismo subyacente de la enfermedad. Con base
niños y adultos [ 1 ]. GFS es una lesión histológica y no una enfermedad genuina.
en la experiencia con otras formas de enfermedad glomerular [ 5 ], Es probable que la
Sin embargo, es un patrón reconocible de la lesión que ha bien definido
aplicación anterior de terapias dirigidas dará lugar a mejores resultados para los
implicaciones pronósticas. El patrón histopatológico se ha clasificado en
pacientes con GSF. Esto se aplica tanto para las terapias actuales y emergentes, y este
subcategorías - punta, perihiliar, celular, colapso, y no se especifique lo contrario [ 2
será el motivo que da coherencia a esta revisión de los fármacos en investigación.
]. La incidencia de esta entidad ha ido en aumento durante los últimos tres
decenios [ 1 , 2 ]. nefropatía diabética, que representa casi el 30% de los casos de
ERT en los Estados Unidos, no está incluido en esta revisión debido a la
patogénesis es multifactorial y no se debe sólo a la disfunción glomerular.
2. Descripción general de los ensayos clínicos en GEFyS

Hay una escasez de ensayos clínicos aleatorios bien diseñados (ECA) para guiar el
El punto de partida de este documento sobre los fármacos en investigación en
tratamiento de pacientes con GEFS [ 6 ]. En parte, esto refleja la baja prevalencia de
desarrollo para el tratamiento de la glomeruloesclerosis es que hay una serie de terapias
esta entidad que obliga a los estudios multicéntricos que a menudo son de alcance
disponibles y experimentales para la GFS. Sin embargo, cada agente onlyworks en un
internacional. Además, los puntos finales clínicos duros, es decir, duplicación de la
subconjunto de pacientes. Esto sugiere que la GFS no es una sola entidad de la
creatinina en suero o ERT, se requieren para la aprobación de la FDA y concesión de
enfermedad, sino más bien una colección heterogénea de perturbaciones patofisiológicas
licencias de nuevas terapias. Estos resultados se desarrollan lentamente y requieren
que resultan en un fenotipo histopatológico común de hialinosis y esclerosis de porciones
un tratamiento prolongado y seguimiento. Esta es logísticamente exigente y costoso.
del mechón glomerular. GFS se ha dividido en seis subtipos - primario, adaptativo,
Por lo tanto, los investigadores se basan en marcadores cambio sustitutos a corto
relacionados con APOL1, virus asociado, asociada a la toxina del medicamento /, y
plazo, tales como proteinuria o tasa de filtración glomerular (TFG) que no han recibido
genética [ 2 ]. También puede desarrollarse como consecuencia de la pérdida de podocitos
apoyo regulatorio. Se espera que la comunidad de nefrología y la FDA trabajarán
relacionada con la edad. Algunos de los trastornos que causan la GFS pueden originarse
conjuntamente para definir los marcadores clínicos de eficacia terapéutica que son a la
localmente dentro del riñón e incluso un tipo de célula específico, el podocitos, mientras
vez factible y válida y que facilitará la introducción de nuevos agentes para el
que otros pueden representar alteraciones sistémicas en la que el riñón es el principal
tratamiento de la GFS.
órgano diana. Una vez más, hay muchos

CONTACTO Howard Trachtman howard.trachtman@nyumc.org 403 E 34th Street, Nueva York, NY 10016, EE.UU.

© 2017 Informa UK Limited, el comercio como Taylor & Francis Group


H. Trachtman

proteinuria [ 7 ]. La administración de dexametasona atenúa proteinuria y la estructura de


Artículo destacado podocitos normalizada. Por el contrario, la dexametasona fue ineficaz en la mejora de
la lesión glomerular en ratones que expresaban KLF15 en sus podocitos. Los cambios
● Hay una amplia gama de agentes que se utilizan para tratar a los pacientes con GSF. Sin embargo,
la respuesta es generalmente bajo, en el rango de 20 - 40%. funcionales son paralelos a los hallazgos ultraestructurales en los procesos de pie
● Muchos de los medicamentos utilizados para tratar la GFS puede ejercer fuera de medidas específicas, podocitos. Lo que hace este intrigante descubrimiento es la traducción potencial para la
tales como la acción directa sobre la podocitos, que atenúan la lesión glomerular y la proteinuria.
enfermedad humana. Los mismos investigadores examinaron el tejido renal para la

● Hay una necesidad de developbiomarkers que caracterizan a las diferentes vías de lesiones que expresión KLF15 en pacientes con enfermedad glucocorticoidresponsive y resistentes
median la enfermedad en la GFS. Esto permitiría la selección más racional de los medicamentos a. La disminución de la intensidad de la tinción glomerular y KLF15 podocitos y la
de los tratamientos disponibles. Además, permitiría documentación a corto plazo de compromiso
discrepancia entre pacientes que responden y resistente fue más profundo en el
diana mediante nuevas terapias.
subgrupo de pacientes con GSF. Este estudio sugiere que si un biomarcador de
● Se necesitan nuevos marcadores sustitutos que se correlacionan con los resultados clínicamente expresión KLF15 glomerular se pudo identificar, esto podría permitir una predicción
relevantes, tales como 40-50% de disminución de la TFG o la aparición de la ERT para aumentar te
fiable de la que los pacientes con GSF son más propensos a ser sensibles a un ciclo de
viabilidad y rendimiento de truals clínicos aleatorios en la GFS y otros trastornos glomerulares.
corticosteroides. Los corticosteroides también pueden actuar para promover la
reposición de los podocitos por las células progenitoras mesenquimales o prevención
Este cuadro resume los puntos clave contenidos en el artículo. 2
de la regulación a la baja de microRNA-31 [ 8 , 9 ]. Se necesita más trabajo para
determinar si hay biomarcadores adecuados para identificar pacientes en tratamiento
whomcorticosteroid será eficaz por thesemechanisms de acción.

3. La terapia actual

El tratamiento actual se basa en prueba y error y no tiene un paradigma de organización. Los


tratamientos que están siendo utilizados por los nefrólogos alrededor theworld, ambos
pacientes de medicina inpediatric e internos, incluyen prednisona, inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina / bloqueadores de los receptores de la angiotensina, inhibidores
3.2. inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina / bloqueadores de
de la calcineurina (ICN), mofetil micofenolato, rituximab, hormona adrenocorticotrópica
los receptores de la angiotensina
(ACTH), y mamíferos objetivo de la rapamicina (mTOR) inhibidores. Los factores que influyen
en la elección entre estos agentes incluyen la edad del paciente, la raza y el origen étnico, y Estas dos clases estrechamente relacionadas de drogas, que reducen la presión
la historia familiar de la GFS y ERC [ 3 , 4 ]. intraglomerular y disminuyen factor de crecimiento transformante
β ( TGF β) expresión, se recomienda para todos los pacientes con GSF. La dosis
máxima de cada medicamento y el beneficio relativo de la terapia combinada no
han sido completamente definido.

3.1. Los corticosteroides


3.3. inhibidores de la calcineurina
Los corticosteroides siguen siendo generalmente el agente de primera elección en el tratamiento

de un paciente con GEFS sintomáticos o proteinuria nefrótico alcance. Mientras que los niños se Para los pacientes con GSF que no responden a los corticosteroides, la
tratan generalmente con cursos intensivos de corticosteroides a dosis sustancial sobre recomendación actual es KDIGO proceder a un CNI. proteinuria Los agentes inferior a
relativamente corto 8 - 16weekperiods, los adultos aremore probable tobegiven esteroides en un través de efectos hemodinámicos y acción directa sobre el citoesqueleto de podocitos
régimen de dosis en días alternos más bajo en una fase de tratamiento más prolongado para (ver más adelante). Esta es una clase de fármacos que ha sido objeto de
determinar la capacidad de respuesta de esteroides. Respuesta a los corticosteroides se produce investigación en los ECA. Cattran y Appel informaron los resultados en una cohorte
en hasta un tercio de los pacientes y esto es un signo de pronóstico favorable. Se produce en un de adultos dadas esteroides o esteroides más ciclosporina y logran una mayor tasa
porcentaje comparable de los grupos de pacientes pediátricos y adultos ( tabla 1 ). Una sustancial de remisiones completas y parciales en el brazo experimental [ 10 ].
preocupación principal con el uso de corticosteroides en el manejo de la GFS es los efectos Lieberman y Tejani [ 11 ] Realizó un pequeño ensayo en el que los niños ciclosporina
secundarios relacionados con las drogas incluyendo cambios cosméticos, hipertensión, obesidad, demostraron un efecto sobre la proteinuria, pero sin impacto favorable en la tasa de
cataratas, osteopenia, y el estado de ánimo alterado. filtración glomerular. El ensayo clínico GFS fue el más grande ECA con 136
participantes y se evaluó la CNI en una muestra de niños y adultos jóvenes de hasta
40 años de edad con GSF resistente a esteroides [ 12 ]. El resultado primario fue la
A pesar de una amplia experiencia durante muchas décadas en el uso de proteinuria en la finalización del periodo de tratamiento de 52 semanas y un resultado
corticosteroides para la GFS, los médicos son incapaces de predecir la respuesta a secundario clave fue la durabilidad de la respuesta a las 78 semanas. Los resultados
este agente. Sin embargo, thismay cambiar. estudio reciente Ina, Krüppel-como factor indicaron que en comparación con una combinación de micofenolato de mofetilo y
de 15 (KLF15) expresión fue suprimida de podocitos y los animales se expone pulsos de dexametasona oral, ciclosporina alcanzó una tasa de 13% mayor de
entonces a lipopolisacárido (LPS), que causa lesión de podocitos transitoria y masiva remisión completa o parcial. Por desgracia, el intervalo de confianza cruzó 1 y los
resultados no fueron concluyentes ( Tabla 2 ). Por otra parte, el 50% de los pacientes
que tuvieron una respuesta favorable a la ciclosporina recaída dentro de 26 semanas.
Por lo tanto, hay lagunas de conocimiento importantes en relación con quién tratar
Tabla 1. La terapia con corticosteroides en la GFS.
con un ICN y el tiempo para mantener la terapia en pacientes que logran una
Niños adultos
reducción de la proteinuria.
duración régimen / Corto/ Largo/
intensidad intenso moderar
Eficacia 25 - 36% 20 - 25%
Toxicidad Moderar Alto

GFS: glomeruloesclerosis segmentaria focal.


Dictamen pericial sobre fármacos en investigación 3

Tabla 2. GFS ensayo clínico: resultado proteinuria a las 52 semanas. opción válida para los pacientes con GSF que son esteroides y CNIresistant. En
MMF / DEX CsA O 95% CI general, la tasa de éxito varía de 25% a 36%. En una pequeña serie de casos
CR + PR 33% 46% 0.6 0.3 - 1.2 de ocho adultos con GSF, tres tuvieron una respuesta favorable al rituximab.
P = 0.1
Todos ellos habían recibido múltiples cursos del anticuerpo [ 17 ]. En una serie
GFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; MMF: micofenolato mofetil; DEX: dexametasona;
mayor de 24 pacientes pediátricos, sólo cinco respondieron al curso inicial de
CsA: ciclosporina A; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; RC: respuesta completa; PR:
respuesta parcial.
rituximab [ 18 ]. En un reciente informe sobre el uso de rituximab en un grupo de
22 adultos chinos con biopsyproven GFS, 12 de ellos respondieron al rituximab [ 19
]. Esta tasa de respuesta del 55% es la más alta informó en la exploración

La suposición original cuando se introdujeron ICN para tratar el síndrome nefrótico literatura y garantiza adicional de esta opción de tratamiento. El consorcio

(SN) fue que actuaban a través de cambios hemodinámicos directamente sobre el sistema Neptuno, una cohorte observacional prospectivo de pacientes con la

inmune. Sin embargo, los efectos de estos fármacos sobre el riñón son inesperadamente enfermedad recientemente identificada glomerular primaria [ 20 ], Está iniciando

compleja. Volviendo de nuevo al modelo de LPS de la proteinuria, la lesión glomerular un estudio piloto de rituximab en la GFS para evaluar su eficacia terapéutica. Un

aguda se asocia con aumento de la actividad del receptor de potencial transitorio de canal anticuerpo completamente humano para CD20 se ha introducido y se ha

6 (TRPC6) calciumchannel. Curiosamente, la administración de ciclosporina reduce la administrado a pacientes con GSF con una respuesta favorable en una pequeña

proteinuria en de tipo salvaje pero los ratones no TRPC6 knockout (KO). En los ratones serie de casos de cinco niños [ 21 ].

intactos, la aplicación de la ciclosporina reduce la expresión en la membrana celular de


TRPC6 [ 13 ]. Esto proporciona un fuerte indicio de que los ICN están trabajando en formas
que van más beyondmodulation del sistema inmunológico. Por otra parte, está claro que
los ICN efectos sobre thepodocyte que son independientes del sistema inmunológico La mayoría de los nefrólogos que administran rituximab piensan que se dirigen a

havedirect. En el modelo LPS de lesión de podocitos y proteinuria, la acción protectora de la célula B y la vigilancia clínica estándar incluye rutinariamente T- cuantitativa y

la ciclosporina se correlaciona con la reducción en TRPC6 asociada a la membrana. recuentos de células B. En la serie de casos favorable detallado anteriormente, había

Desmontables de sinaptopodina en los podocitos también se asoció con un aumento de una firma inmunológica que predice la capacidad de respuesta a rituximab en

TRPC6 [ 14 ]. Sinaptopodina juega un rolemediating pivotal diversas entradas al glomérulo pacientes, es decir, una respuesta menor de células T línea base a mitogen

andmaintaining el citoesqueleto de actina y la integridad de podocitos. Al igual que en el estimulación [ 19 ]. El momento de la recuperación de los subtipos específicos de

estudio anterior, la administración de ciclosporina invirtió el efecto [ 14 ]. Si se integran estos células B se ha asociado con la duración de la remisión en pacientes con NS

hallazgos, colocan ICN centralmente entre la actividad del canal de calcio TRPC6 y la sensibles a los esteroides [ 22 ]. Estos datos son consistentes con un mecanismo de

degradación de la calcineurina mediada por sinaptopodina. La entrada de calcio activa la acción inmunológica del anticuerpo y refuerza una contribución clave de T - las

calcineurina que a su vez induce la catepsina L escisión mediada de sinaptopodina [ 15 ]. interacciones célula-B. Thurman y sus colegas han estudiado el papel de IgM y

Tomados en conjunto, estos datos sugieren la posibilidad de que los biomarcadores de la complemento en la patogénesis de la GFS. Curiosamente, la administración de

actividad o la integridad TRPC6 sinaptopodina podrían ser herramientas clínicas útiles para rituximab a los animales con nefropatía adriamicina, un modelo animal de la GFS,

identificar qué pacientes con GSF debería tener prioridad para recibir la terapia CNI. reduce la deposición de complemento dentro de los glomérulos [ 51 ]. Esto va
acompañado de la albuminuria reducidos y glomeruloesclerosis. Estas observaciones
son totalmente coherentes con un efecto inmunológico de los anticuerpos para CD20
en la GFS.

Sin embargo, el rituximab como la ciclosporina puede actuar de maneras


inesperadas. Basado en el trabajo de Fornoni y colegas, se sabe que rituximab
3.4. micofenolato mofetil se une al ácido como la proteína esfingomielina fosfodiesterasa 3b
(SMPDL-3b) en el podocito [ 24 ]. Disminución de la expresión de esta molécula
mofetil micofenolato también se utiliza a menudo en los regímenes de tratamiento
conduce a un fenotipo migratorio activado que se exacerba mediante la
actuales para los pacientes con GSF, principalmente en niños y adolescentes [ dieciséis ].
adición de receptor de uroquinasa activador del plasminógeno soluble (suPAR)
Hasta la fecha, el mecanismo exacto de acción de este fármaco en la GFS no se ha
[ 25 ]. tejido humano de pacientes con GSF demuestra tinción reducida para
determinado. Casi nunca se usa como un agente solitario, sino como un complemento
SMPDL-3b en contraste con la nefropatía diabética en la que la expresión de
de otro fármaco, como en el ensayo clínico GSF, donde se añadió a pulsos
esta proteína está reforzada en comparación con tejido de control normal del
dexametasona oral. En general, su efecto se mide por una reducción significativa del
riñón [ 25 ]. Esto implicaría que el rituximab puede estar actuando a través de
porcentaje de la proteinuria. Sin embargo, esto se basa en abierto, series clínicas no
una vía no inmunológico para restaurar la estructura de podocitos y prevenir la
aleatorio. En vista de la creciente utilización de micofenolato mofetil como un tratamiento
proteinuria en pacientes con GSF. Vale la pena señalar que el actual estudio
de inducción y de mantenimiento para otras formas de enfermedad glomerular tales
piloto NEPTUNO de rituximab se mencionó anteriormente explícitamente toma
como lupus nefritis y vasculitis anticuerpo asociada citoplasmática de neutrófilos, se
este mecanismo de acción en consideración. Un nivel de suPAR superior a
puede anticipar que los biomarcadores de objetivos micofenolato de mofetilo pronto
3500 pg / ml se incorpora como un criterio de inclusión obligatoria para la
emerger que se puede aplicar a pacientes con GSF.
participación en el estudio. Es importante reconocer que el papel de suPAR
como un biomarcador específico que causa la GFS es un tema de
investigación en curso [ 26 ]. Lo que se necesita es montar una batería de
pruebas funcionales y biomarcadores que pueden desplegarse a

3.5. rituximab

A pesar de una ausencia de ECA en pacientes con GSF, un número creciente de los
nefrólogos están recurriendo a rituximab como una
4 H. Trachtman

evaluar la actividad de diversas acciones de rituximab y para obtener una Tabla 3. Clasificación de las terapias de investigación.

estimación más precisa de la piscina de los pacientes que están a punto de lograr I. Intra-glomerular
1. [TGF β: anticuerpos policlonales]
una respuesta beneficiosa al anticuerpo.
2. TNF: adalimumab
3. JAK / STAT: baricitinib
4. Notch 1
3.6. corticotropina 5. El ácido retinoico

6. La endotelina: sparsentan
ACTH fue probado inicialmente en 1951 por Henry Barnett, uno de los fundadores de II. sistémico
la disciplina de la nefrología pediátrica, para el tratamiento de NS. Después de un 1. CD80: abatacept
2. vía alternativa del complemento: eculizumab
largo período de abandono, ha resurgido con la comercialización de una nueva
3. CD34 / suPAR
formulación del péptido (gel Acthar, Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO). Un reciente 4. La galactosa

informe resume la experiencia con el tratamiento con ACTH de etiqueta abierta de los Las células madre TGF β: factor de crecimiento transformante β; factor de necrosis tumoral;: TNF suPAR: uroquinasa del

receptor del activador del plasminógeno soluble.


pacientes con GSF que fueron atendidos en el Columbia o de Stanford [ 27 ]. El curso
temporal de la respuesta de la proteinuria fue gradual en los siete adultos que
manifiestan un resultado favorable. Hubo dos respuestas completas y cinco pacientes
con respuesta parcial. Sin embargo, la cohorte total fue de 24 y la tasa de respuesta
fue sólo del 29%. Esto indica que al igual que todos los demás agentes en uso actual, esperanza es la introducción de nuevos tratamientos basados ​en un proceso
ACTH no es una cura para la GFS. Al igual que todos los otros medicamentos en el dirigido enfermedades. Mediante la adopción de este enfoque, nefrología sería
uso actual, la vista ingenuo es que ACTH es un sustituto de corticosteroides y se siguiendo la estela de la oncología que se aplica genómico del estado de la técnica
asume a trabajar mediante la estimulación de la producción de esteroides endógenos. y el análisis molecular para definir vías de la enfermedad y un tratamiento óptimo. Tabla
Sin embargo, la situación es probable que sea más complicado. El receptor de la 3
melanocortina 1 se expresa en el riñón y se localiza en la podocitos glomerulares en resume las nuevas dianas candidatas más prometedoras o tratamientos bajo
enfermedades tales como nefropatía membranosa experimental [ 28 ]. Esto sugeriría evaluación para los pacientes con GSF, divididos en dos categorías - uno que
que ACTH se une directamente al receptor en esta célula y puede tener acciones se centra en una anomalía renal primaria y el otro
directas para prevenir independiente de los cambios en los niveles circulantes de ese se dirige a un sistémico
esteroides. análisis proteómico cuidadoso de las muestras de orina recogidas de disturbio.
pacientes con GSF que están iniciando la terapia con ACTH pueden identificar
moléculas candidatas que podrían ayudar a seleccionar los pacientes que son
4.1. Factor de crecimiento transformante β
susceptibles de beneficiarse de esta intervención.
TGF fue objeto de intensa debido a su papel reconocido como un interruptor principal
en la regulación de la fibrosis renal. El bloqueo de TGF reduce la fibrosis en una amplia
gama de modelos experimentales de ERC. Sin embargo, después de completar un
estudio de fase I de fresolimumab, un anticuerpo monoclonal frente a TGF, en GEFS
primaria [ 33 ], Un ensayo en fase de seguimiento 2 se terminó debido a la inscripción
lenta. En 2016, los resultados de un ensayo que evaluaba el tratamiento de 1 año con
3.7. mamíferos objetivo de los inhibidores de rapamicina
un anticuerpo monoclonal anti-TGF β 1 anticuerpos en adultos con enfermedad renal
Hay evidencia de que la vía mTOR contribuye a la patogénesis de la lesión diabética dio lugar a la terminación prematura debido a la inutilidad [ 34 ]. No hay duda
glomerular en modelos experimentales de la GFS. Los agentes que inhiben esta de que la GFS y la nefropatía diabética son enfermedades muy diferentes. Sin
cascada de señalización tales como sirolimus pueden atenuar la lesión glomerular y embargo, este resultado es que puede amortiguar el entusiasmo para seguir esta línea
reducir la proteinuria [ 29 ]. Hay pequeños estudios no controlados que sugieren que de enfoque para el tratamiento de la GFS. Es de destacar que otros agentes que
estos fármacos pueden ser útiles en la reducción de la proteinuria en pacientes con interrumpen la actividad de TGF β tales como anticuerpos contra el factor de crecimiento
GSF resistentes a los esteroides [ 30 ]. Sin embargo, el uso generalizado de estos de tejido conjuntivo o perfenidone se han probado en la GFS. Sin embargo, ninguno de
fármacos ha sido limitada debido a informes de que pueden exacerbar la GFS [ 31 ]. estos fármacos han demostrado ser consistentemente segura y eficaz en pacientes con
Se necesitan más estudios para definir el papel de esta clase de fármacos en el GSF. Por lo tanto, salvo nuevas evidencias de un TGF β firma en pacientes con GSF o
tratamiento de la GFS. el desarrollo del enfoque más específico para bloquear su acción, esta vía puede ser un
callejón sin salida. Los médicos se quedan sin una conclusión clara sobre el papel de la
terapia anti-TGF en el tratamiento de la GFS.

4. terapia de investigación

La transición ahora a terapias de investigación [ 32 ], Que se pueden dividir en


aquellos que intentan corregir la primaria frente a un proceso de enfermedad
secundaria. Un ejemplo de un proceso primario sería una anomalía podocitos
que conduce a la lesión celular y la pérdida. Por otra parte, una terapia
4.2. factor de necrosis tumoral (TNF)
novedosa puede estar dirigido a un proceso secundario, tal como la fibrosis
quística, que es una vía final común en la mayoría de los casos de daño de La terapia anti-TNF se ha utilizado en casos esporádicos. El juicio fuente fue
órgano progresiva. Un esquema alternativo para considerar las nuevas terapias diseñado para probar nuevas terapias en pacientes que eran resistentes a los
es clasificarlos en función de si se dirigen a un defecto intra-glomerular o una esteroides y al menos un otro medicamento inmunosupresor, por lo general una CNI.
anomalía sistémica. Independientemente de cómo uno se acerca a las nuevas Había dos fases del estudio de fuente, un estudio de fase 1 en la que 4 de 10
terapias, el pacientes tratados con adalimumab respondido, definido como una reducción del
50% en
Dictamen pericial sobre fármacos en investigación 5

proteinuria, y la fase 2 en la que 0 fuera de 7 respondieron al anticuerpo humano a de Notch 1 de señalización GFS y otras enfermedades glomerulares, una firma de
TNF. Así, la tasa de respuesta global fue 4 de 17, o 24% [ 35 , 36 ]. Extenso análisis esta vía podría ser útil para indicar los pacientes que podrían ser los posibles
genómico y proteómico de tejido renal obtenido de pacientes inscritos en el estudio de participantes en la evaluación inicial de prueba ofconcept de los inhibidores de
cohorte observacional Neptuno ha dado nueva penetración en el papel de TNF en la Notch 1.
GFS. Uso de la biología de sistemas, los investigadores desarrollaron un programa
para evaluar una firma de la activación de gen relacionado con TNF. Había
4.5. Ácido retinoico
aproximadamente el 20% de los pacientes que tuvieron la señal más fuerte de la
activación de genes relacionados con el TNF. Curiosamente, estos pacientes Hay pruebas de que el ácido retinoico desempeña un papel en la patogénesis de la
clasificados como Grupo 3 se presenta con proteinuria más severa, menor tasa de GFS. Por ejemplo, en un estudio de una forma genética de GSF, varias variantes
filtración glomerular, y tenían un mayor riesgo de deterioro progresivo de la función de la α- actinina-4 gen que se asocia con la GFS familiares inhibir retinoico
renal durante el seguimiento. Esto plantea la pregunta - son estos pacientes similares a transcripción génica inducida por ácido in vitro [ 43 ]. En ambos animales sanos y
los que respondieron al adalimumab en el estudio de fuente? La detección de esta aquellos con nefropatía adriamicina, la inhibición de la síntesis de ácido retinoico
firma activación del gen TNF en el momento de diagnóstico de GEFS puede ser un con el disulfiram inhibidor de aldehído deshidrogenasa 1 provoca podocytopenia,
método para resaltar pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento albuminuria, y aumento de la mortalidad [ 44 ]. En la actualidad, no hay moléculas
anti-TNF anteriormente en su curso de la enfermedad. Un trabajo reciente de Pedigo et candidatas que pueden activar la ruta del ácido retinoico sin inducir efectos
al. [ 37 ] Indica que la actividad TNF intra-glomerular, a través de la señalización de secundarios intolerables. Sin embargo, la evidencia de una contribución de al
NFAT, modula esterificación de colesterol que, a su vez, la viabilidad influencias menos un subgrupo de pacientes con GSF argumenta a favor de la definición de los
podocitos. Estos hallazgos contrafuerte nuestra terapia posicionamiento TNF en el pacientes que se caracterizan por una menor actividad que podrían beneficiarse de
grupo de agentes que se dirigen a un proceso intrarrenal. una intervención segura en el futuro.

4.6. Sparsentan

La última terapia de investigación dirigida a un objetivo intrarrenal es sparsentan. Este


4.3. JAK / STAT
fármaco es un antagonista del receptor dual que bloquea la angiotensina tipo 1 y los
La vía de JAK / STAT es el segundo sistema de transducción de señal receptores de endotelina tipo A. Se combina en una estructura de la capacidad de
inflamatoria que ha sido identificado por el equipo NEPTUNO ser activo en la bloquear dos péptidos potentes que promueven la vasoconstricción y la acumulación de
GFS. Hay una fuerte evidencia de la activación del gen STAT3 ligado en el matriz extracelular. En los estudios de sitaxsentan, un bloqueador de receptor
tejido renal retirado de modelos animales y pacientes con nefropatía diabética antagonista del receptor de endotelina, en la nefropatía adriamicina, este único
[ 38 ]. Estos datos proporcionan el fundamento para un ensayo clínico antagonista pérdida selectiva de podocitos limitada, la aparición de lesiones
recientemente completado que demostró que la administración de baricitinib, hiperplásicas, y glomeruloesclerosis en ratones ADRtreated [ 45 ]. En una fase 2b ensayo
un inhibidor de JAK / STAT, clínico de niños y adultos con GSF, un estudio auxiliar NEPTUNO aprobado, la
para combinación de todas las dosis de ensayo, 200, 400, y 800 mg por día, o las dos dosis
6 meses condujo a una reducción dependiente de la dosis en albuminuria [ 39 ]. más altas, sparsentan logra una reducción significativamente mayor de la proteinuria en
En el modelo de la OUU de fibrosis renal global, la supresión de la fyn gen comparación con irbesartán [ 46 ]. La cohorte de estudio incluyó una amplia muestra
atenúa fibrosis, un cambio que se acompaña de la fosforilación reducida y la representativa de la GFS y sugiere que este tratamiento puede ser adecuado como parte
activación de STAT [ 40 ]. Volviendo a la GFS, la exposición de los glomérulos a del plan terapéutico para todos los pacientes con GSF. La identificación de
cardiotrofina-como factor de citocina 1 o plasma obtenido de pacientes con GSF biomarcadores de la activación intrarrenal endotelina pueden permitir la prioridad que
aumenta la permeabilidad glomerular a la albúmina. La coincubación con el debe darse a los pacientes cuando se prescribe este medicamento.
inhibidor de JAK2 BMS-911543 invierte estos hallazgos y casi normaliza la
función de barrera glomerular [ 41 ]. Aunque el factor de GEFS circulante putativo
puede ser sistémica en origen, se dispara cambios intrarrenales que conducen a
la proteinuria en la GFS. Estos datos enlazan activación de JAK / STAT en
GEFyS esperan aplicación clínica.
4.7. abatacept

El cambio a las nuevas terapias que se presume que tienen una acción global para
corregir un defecto sistémico que está causando la GFS, en 2013 se publicó una
serie de casos que detalla cinco pacientes con GSF que eran resistentes a todos los
4.4. Muesca
tratamientos inmunosupresores antes. Cuatro tenían la enfermedad recurrente
proteínas relacionadas con Notch se han evaluado de diversas formas de enfermedad después del trasplante y uno tenía la enfermedad en sus riñones nativos. Todos los
glomerular. De interés, en el tejido humano tomado de pacientes con GSF, hubo una cinco pacientes lograron la remisión completa o casi completa después del
activación significativa de Notch1 en los podocitos [ 42 ]. La comunidad del cáncer se ha tratamiento con abatacept un anticuerpo monoclonal para CD80 [ 47 ]. La respuesta
interesado en la señalización de Notch como causa de enfermedad maligna. moléculas dramática estimuló el interés profundo en esta nueva terapia y un ECA se ha iniciado
Notch 1 señuelo se han desarrollado que inhiben la activación de Notch señalización para confirmar este hallazgo. Curiosamente, la observación original de Yu et al. no ha
estimulada por ligandos de Notch tales como dentado sido confirmado por otros grupos. Delville et al. [ 48 ] No han logrado ningún beneficio
clínico en un grupo de pacientes con GSF recurrentes. A
in vitro. Estas moléculas también pueden actuar para reducir la angiogénesis y el
crecimiento tumoral en vivo. A la luz de la contribución potencial
6 H. Trachtman

reforzar el hallazgo negativo, los investigadores no pudieron demostrar ninguna la existencia de un eje médula renal hueso que está mediada por suPAR que está
tinción positiva de los glomérulos por abatacept. Se verificó la unión a las células implicado en la patogénesis de la GFS. Esto valida la investigación adicional en
inmunes intersticiales y el tejido de las amígdalas. Esto plantea la cuestión de si el suPAR para definir cómo GFS desarrolla y cómo tratar con eficacia. La galactosa ha
CD80 es un objetivo viable de tratamiento para la GFS. La tinción para CD80 es sido probado como un agente oral que potencialmente pueden unirse a factores
técnicamente exigente y no está claro si la tinción negativa informado por Delville et circulantes tales como suPAR y mejorar la GFS. Sin embargo, en estudios limitados,
al. [ 48 ] Es un artefacto. Curiosamente, estos investigadores fueron incapaces de no ha sido demostrado a proteinuria consistentemente más bajos o estabilizar la
detectar la expresión de CD80 en los podocitos heridos siguiente in vitro la función renal [ 36 ].
exposición a LPS o en los glomérulos aislado de varios modelos de enfermedad
glomerular [ 49 ]. Si uno busca otros biomarcadores para predecir el potencial de
respuesta a abatacept, vale la pena señalar que la excreción urinaria de CD80,
4.10. Tratamiento de células madre
paradójicamente, se incrementa en niños con enfermedad de cambios mínimos
(MCD) y menor en los niños con GSF comparación con los controles sanos [ 50 ]. Las infusiones de células madre mesenquimales se han descrito en modelos
Esto sugiere que probablemente serán necesarias otras moléculas que reflejan la experimentales de glomerulonefritis y GEFS [ 55 , 56 ]. Aunque los resultados son
activación CD80 o compromiso para guiar el uso clínico de este agente biológico. prometedores, que necesitan ser confirmados en pacientes con trastornos
glomerulares específicas, incluyendo la GFS antes de considerar estudios a mayor
escala.
En conclusión, las múltiples vías contribuyen a la patogénesis y la progresión de la
GFS. Hay señales biológicas de la activación de cada vía causante de la enfermedad.
Existe la necesidad de vincular los biomarcadores de mecanismo causante con cada
4.8. antagonistas del complemento
mecanismo fisiopatológico propuesto. La heterogeneidad de la biología de los
La tinción inmunohistoquímica ha demostrado factor de complemento tinción 4d pacientes con GSF argumenta a favor de la necesidad de la medicina de precisión y
con o sin concomitante IgM en aproximadamente el 10% de los pacientes con aplicación de nuevos diseños de ensayos aleatorios de adaptación se ajusta a las
GEFS [ 23 ]. Anteriormente, se describieron datos que indican que rituximab puede pequeñas poblaciones de endo-GFS.
influir en la activación del complemento en el riñón [ 23 ]. En un estudio auxiliar del
ensayo clínico GSF, 5 de 19 participantes tuvieron evidencia de activación de la
vía alternativa del complemento [ 51 ]. No está claro si esto representaba una
5. La opinión de expertos
perturbación sistémica o una respuesta a una lesión intra-glomerular. Sin
embargo, no es un agente terapéutico disponible, eculizumab, que puede inhibir En el estudio de la glomeruloesclerosis y la GFS, el hallazgo clave que ha surgido es
eficazmente esta vía de inmunidad innata y es aprobado por la FDA para el que la enfermedad es heterogénea. Puede resultar de anormalidades intrínsecas
tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad del complemento que son a menudo de naturaleza genética en el podocitos o lesión celular inducida
excesivo. Otras terapias inhibidoras del complemento están en desarrollo para su por factores circulantes. A pesar de este importante avance en la comprensión, el
uso en una amplia gama de condiciones. Esto plantea la posibilidad de que se tratamiento se sigue acercó a modo de prueba y error. Una terapia se selecciona y
complementan perfiles puede ser un biomarcador factible identificar un subgrupo se administró a todos los pacientes con GSF sin tener en cuenta la probabilidad de
de pacientes con GSF que podrían responder al eculizumab u otros tratamientos respuesta diferencial basado en la variación en el mecanismo de la enfermedad
anticomplemento. subyacente.

El mayor potencial en este campo es para la aplicación de los métodos de la


técnica stateof en (PAI) genómica, proteómica, la metabolómica y desarrollar un
nuevo clasificación de la GFS que se basa en la causa de la enfermedad en lugar de
la imagen histopatológico. Aunque las características estructurales discretos en el
4.9. receptor del activador de plasminógeno uroquinasa Soluble
tejido renal puede estar asociada con el pronóstico y respuesta global al tratamiento,
Ha habido mucha atención a suPAR como un biomarcador potencial de la GFS [ 52 ]. no pueden guiar la selección racional de un agente óptimo en un paciente individual
Varios estudios indican que los niveles de suPAR son más altos en comparación con con la GFS. El objetivo final en este campo consiste en replicar la experiencia en
otros dos trastornos glomerulares primaria, nefropatía membranosa, y MCD. Otros oncología clínica y definir subtipos de GFS en base a la fisiopatología. Esto es
investigadores disputan este hallazgo. Este es un tema muy polémico que ha sido objeto seguido por búsqueda de cada uno con un tratamiento que apunta el mecanismo
de mucho escrutinio. Es concebible que en lugar de ser un biomarcador único para la causante de la enfermedad glomerular.
GFS, suPAR puede ser una molécula de circulación que puede interactuar con múltiples
otros factores tales como los anticuerpos anti CD40 o SMDPL-3b de alterar la estructura
de podocitos y dar lugar a proteinuria [ 25 , 53 ]. Un estudio reciente indica que la Los avances en la profundidad y velocidad de procesamiento de tejido biopsia del
evaluación de suPAR en la GFS puede conducir a nuevos enfoques verdaderamente riñón junto con el análisis de la bioinformática oportuna de los grandes conjuntos de datos
para tratar esta glomerulopatía [ 54 ]. células mononucleares de sangre periférica (PBMC) que se generan serán necesarios para traducir los descubrimientos de la ciencia básica en
aisladas de pacientes con GEFS pueden transferir la enfermedad a ratones intactos el diseño racional de los tratamientos para la GFS. Además, será importante desarrollar
saludables. El agotamiento de células CD34 + de la población de PBMCs abrogó el firmas de biomarcadores no invasivos para cada subtipo de la GFS. Esto permitirá a la
efecto inductor de enfermedad de la infusión. De mayor interés, la enfermedad que delimitación de la categoría específica de la GFS sin necesidad de recurrir a repetir los
causa efecto de las PBMCs correlacionados con el aumento de los niveles circulantes de procedimientos de biopsia de riñón. Uno de los mayores retos a enfrentar será garantizar
suPAR en la sangre periférica y la orina. Esto plantea la pregunta acerca una colaboración significativa entre los investigadores y los investigadores clínicos a fin de
que un número suficiente de pacientes pueden ser estudiados para lograr una válida
Dictamen pericial sobre fármacos en investigación 7

y la clasificación clínicamente relevante de la GFS. Además, se requerirá que los 4. Sethna CB, Gipson DS. El tratamiento de la GFS en los niños. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 ;
21: 194 - 199.
consorcios internacionales para permitir la evaluación eficiente de la eficacia de nuevas
5. bruto O, Licht C, Anders HJ, et al. inhibición de la enzima convertidora de angiotensina
terapias para pacientes individuales con GSF. Este esfuerzo se verá favorecida por el
principios de Alport retrasos síndrome de insuficiencia renal y mejora la esperanza de vida.
uso de diseños de ensayos de adaptación con el fin de facilitar los ensayos clínicos de Kidney Int. 2012 ; 81: 494 - 501.
una enfermedad rara como la GFS. Es en este campo de aplicación de los ensayos 6. Gipson D. Los ensayos clínicos en la GFS: los desafíos del pasado y los nuevos diseños de los ensayos.

clínicos exitosos que estoy más activas. Semin Nephrol. 2016 ; 36 (6): 453 - 459.

• Este artículo resume los problemas que se plantean en la realización de ensayos clínicos
en enfermedades glomerulares raras como la GFS y presenta nuevas estrategias para
¿Qué depara el futuro en el almacén para la GFS? El trabajo actual se
superar estos obstáculos.
lleva a cabo por las redes de Neptuno y CureGN utilizando la biología de 7. Mallipattu SK, Guo Y, Revelo MP, et al. factor de 15 Krüppel-como media la restauración
sistemas está ayudando a avanzar en el estudio y tratamiento de la GFS. Una inducida por glucocorticoides de marcadores de diferenciación de podocitos. J Am Soc
publicación reciente ofrece un vistazo a los que trabajan en el borde delantero Nephrol. 2017 ; 28: 166 - 184.
8. Zhang J, Pippin JW, Krofft RD, et al. Podocitos repoblación por las células progenitoras renales
y hacia dónde se dirige el campo de la nefrología [ 57 ]. El estudio utilizó un
después del tratamiento glucocorticoides en GEFyS experimentales. Am J Physiol Renal
programa único que analizó la proteína - proteínas y proteínas - interacciones de
Physiol. 2013 ; 304: F1375 - 89.
metabolitos. La investigación se centró en un estudio metabolómica anterior 9. Wu J, Zheng C, Ventilador Y, et al. Regulación a la baja de microRNA-30 facilita la lesión de
que identificó 13 metabolitos específicos que están elevados en pacientes con podocitos y se evita por los glucocorticoides. J Am Soc Nephrol. 2014 ; 25: 92 - 104.
nefropatía diabética. El uso de esta poderosa herramienta bioinformática, los
10. Cattran DC, Appel GB, Hebert LA, et al. Un ensayo aleatorio de la ciclosporina en pacientes
investigadores identificaron MDM2 como un factor clave en la patogénesis de
con glomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente a los esteroides. Norteamérica
la nefropatía diabética. Se confirmó que la expresión de esta proteína se
grupo de estudio de síndrome nefrótico. Kidney Int. 1999 ; 56: 2220 - 2226.
reduce en el tejido humano de pacientes con nefropatía diabética y verifican su
papel en una variedad de modelos animales que implicaban KO del gen y la • Este ensayo fue el primero en documentar la eficacia de los inhibidores de la calcineurina en
inhibición farmacológica. Es probable que este tipo de análisis el tratamiento de la GFS.
11. Lieberman KV, Tejani A. Un ensayo doble ciego controlado con placebo de la ciclosporina
multidimensional se convertirá en rutina en la GFS. Esto llevará a la
aleatorizado en resistente a los esteroides glomeruloesclerosis focal y segmentaria
identificación de nuevas vías moleculares implicadas en la patogénesis de la
idiopática en niños. J Am Soc Nephrol.
GFS y será seguido por el desarrollo de biomarcadores para cada vía. Esto 1996 ; 7: 56 - 63.
dará a los químicos clínicos objetivos druggable razonables y luego dejarlo a 12. Gipson DS, Trachtman H, Kaskel FJ, et al. ensayo clínico de la glomeruloesclerosis focal y
los médicos para que coincida con el paciente para el tratamiento emergente. segmentaria en niños y adultos jóvenes. Kidney Int. 2011 ; 80: 868 - 878.

Con suerte, la GFS será un ejemplo de la enseñanza de la medicina de


• Este documento resume los resultados de los ensayos clínicos GEFS, uno de los más
precisión en la acción a finales de la próxima década.
grandes ensayo clínico realizado en niños y adultos con FSGFS resistentes a los
esteroides.
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renales es un objetivo directo del efecto antiproteinúrico de la ciclosporina A. Nat Med. 2008 ;
14: 931 - 938.
Este trabajo fue financiado en parte por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas
• • Este documento ha sido uno de los primeros en documentar de efectos diana de medicamentos
y Renales (DK100307 y DK100846).
inmunosupresores utilizados para tratar la GFS.
16. Lau EW, Ma PH, Wu X, et al. mofetil micofenolato de la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria primaria: revisión sistemática. Ren Fail.
Declaración de interés
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H. Trachtman ha servido como consultor de Otsuka Pharmaceutical y Kaneka Pharma. Los autores 17. Fernández-Fresnedo G, Segarra A, González E, et al. Trabajo de Enfermedades
no tienen otras relaciones relevantes o participación financiera con cualquier organización o entidad glomerulares de la Sociedad Española de Nefrología (GLOSEN). tratamiento Rituximab de
con un interés financiero en conflicto o financiera con la materia o materiales discutidos en el pacientes adultos con glomeruloesclerosis segmentaria focal resistente a los esteroides.
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Papeles de nota especial se han destacado ya sea de interés ( •) o de considerable interés ( ••) para los de la capacidad de respuesta a rituximab entre los pacientes con GSF. Clin J Am Soc Nephrol. 2016

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• Esta revisión resume los últimos avances en la clasificación de la GFS y esboza un NEPTUNO que está reclutando pacientes con GSF, nefropatía membranosa, y MCD.
enfoque mecanicista de tratamiento.
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