You are on page 1of 12

IMMUNOLOGIA

Lezione 1 |21-2-2017|
AR
Argomenti: Introduzione al corso, il sistema immunitario, leucociti e organi linfoidi, la risposta immunitaria
innata e adattativa.

Il corso di immunologia è tenuto dal docente Silvano Sozzani e avrà una durata di circa venti lezioni.
Nell’introduzione iniziale il docente comunica che durante le sue ore non prenderà le presenze in aula, ma
farà firmare un’autodichiarazione di frequenza in sede di verbalizzazione d’esame. Inoltre precisa che chi
decide di essere presente a lezione è tenuto a restarci fino alla fine con un atteggiamento adeguato.Comunica
che l’esame sarà esclusivamente orale, garantisce di fissare le date degli appelli entro un mese e aggiunge
che non concede appelli straordinari.

Testi consigliati:
-Immunologia cellulare e molecolare di Abul L. Abbas, Andrew H.Lightman, Shiv Pillay. VII/VIII Ed, 2015, Edra
(le lezioni seguiranno principalmente la struttura di questo testo, di cui il professore cura l’edizione italiana);
-Le basi dell’immunologia, Abbas, H. Lightman. IV/V Ed, 2017, Edra (testo più ridotto e sintetico dell’Abbas,
che può comunque essere utile in aggiunta agli appunti presi a lezione);
-Immunologia, Janeway. VIII Ed, 2014, Piccin (ottimo libro ma più incentrato sulla parte molecolare,
disponibile la IX Ed in inglese).

INTRODUZIONE
L’immunologia è una disciplina il cui impatto sulla medicina è cambiato notevolmente negli ultimi vent’anni,
infatti è una materia trasversale a tutti gli ambiti medici. Oggi sappiamo che a qualsiasi patologia è associata
una componente infiammatoria o immunologica.
Prova ne è il fatto che l’80% circa dei nuovi farmaci, sviluppati o in fase di sviluppo negli ultimi dieci anni,
sono “farmaci biologici” che hanno una base immunologica e sono diretti a colpire componenti del sistema
immunitario. I farmaci biologici sono anticorpi sintetici da somministrare al paziente come terapia in caso di
malattie autoimmuni (psoriasi, artrite reumatoide, lupus); queste terapie hanno permesso una svolta anche
in campo oncologico (pazienti con tumori polmonari, melanomi, etc), ove si utilizzano i checkpoint inhibitors,
ossia farmaci che agiscono contro i punti di controllo delle risposte immunologiche [nds: bloccano l’inibizione
del sistema immunitario nella risposta alla proliferazione di una cellula neoplastica ad esempio, permettendo
la sua riattivazione e la possibilità di difendersi].

L’immunologia si occupa del funzionamento della risposta immunitaria, ossia un sistema di difesa che si
attiva ogni volta che c’è un’alterazione dell’omeostasi, come in seguito ad un’infezione virale o batterica.
Questa risposta è così complessa che non sempre funziona correttamente e può avere quindi ripercussioni
estremamente importanti sugli altri organi, portando ad esempio: patologie neurologiche,
neurodegenerative (Alzheimer), cardiache, formazione della placca legata ad un processo infiammatorio,
malattie oncologiche, etc.
La risposta infiammatoria, “killing segreto” di queste numerose complicazioni, è data principalmente dal
sistema immunitario, ma non solo (c’è infatti un’altra componente non strettamente legata al SI che verrà
approfondita nel corso di patologia generale).
IL SISTEMA IMMUNITARIO

Caratteristiche del sistema immunitario

 È un sistema di difesa che ci protegge dagli attacchi esterni, come le infezioni da virus, batteri,
funghi.
Ognuno di noi riesce a vivere normalmente a contatto con l’esterno perché possiede un sistema
immunitario funzionante, che ci permette di convivere (batteri, funghi commensali) o competere
(agenti patogeni) con tutti gli altri numerosi organismi viventi.

 È un sistema che riconosce e combatte sia cellule estranee “non self” (trapianto d’organo), sia cellule
proprie “self” che però si sono alterate/mutate (cellule tumorali), che sono invecchiate o infettate
(che hanno cambiano il loro metabolismo).
Dunque ha un compito molto complesso: riesce a discriminare tra cellule “self” e self alterate oltre
che a riconoscere le “non self”.

Dopo che è avvenuto il riconoscimento con un agente estraneo, il sistema immunitario attua delle
risposte, risposte che molto spesso non sono perfettamente adattate, non sono troppo specifiche
rispetto al tipo di elemento riconosciuto. Si attiva indipendentemente dalle conseguenze fisiologiche
o patologiche che la risposta può causare, per questo motivo, come già è stato detto, certe volte è
lui stesso a danneggiare un organo e quindi a causare patologie.
Ad esempio, il virus dell’Epatite B non è un virus citolitico, tuttavia in caso di infezione di tale virus è
il sistema immunitario che riconosce e uccide le cellule epatiche infettate, rendendosi esso stesso
responsabile del danno.

 Il SI è un sistema altamente sofisticato che può compiere degli errori:


- Può combattere agenti non-self che non sono potenzialmente dannosi per l’organismo,
dando così una risposta ai danni dell’ospite che causa malattia.
Esempi sono le reazioni allergiche (risposta anomala al contatto con sostanze esterne, se
l’attivazione eccedente è così violenta da portare a morte, è detta “ipersensibilità immediata
di tipo I”) e le patologie autoimmuni (risposta errata verso componenti che appartengono
all’individuo).
- Può avere un funzionamento eccessivo che può portare a infiammazioni croniche;
- Può dare risposte insufficientemente adeguate.
A questo punto il professore mostra alcuni esempi in cui spiega come un sistema immunitario funzionante sia
indispensabile per la sopravvivenza, se non ci fosse non potremmo vivere, e di come un suo malfunzionamento
possa avere dei riscontri anche a livello socio-economico.

Il primo grafico è una curva lineare che riporta l’aspettativa


media di vita alla nascita dei bambini nati tra il 1895 e il 2015
negli Stati Uniti.
È possibile notare come, col passare degli anni, le persone
hanno iniziato a vivere sempre più a lungo.
Tuttavia, nel 1918, è avvenuto un calo della vita media,
dovuto alla pandemia di influenza spagnola che in quel
periodo ha creato numerosissime vittime.
Uno studio recente dei controlli ematici dei soggetti
sopravvissuti all’infezione, ha riscontrato ancora nel sangue la
presenza di anticorpi specifici per quel virus, a distanza di un
secolo (tale aspetto dimostra che il SI possiede una memoria
immunologica).

Il secondo grafico mostra l’aspettativa di vita dei bambini nati in Africa tra
il 1960 e il 2010. Anche in tale caso si può notare un aumento nel tempo
dell’aspettativa di vita, ma è anche evidente un forte aumento della
mortalità dopo gli anni ’80, a causa della comparsa del virus HIV.

Come ultimo esempio il docente racconta che attorno al 1330 Siena decise di costruire il più grande duomo
esistente, per mostrare la propria supremazia e ricchezza in quanto centro del commercio. Il progetto iniziò,
ma nel 1348 arrivò la peste che colpì mortalmente il 50% o secondo altri studiosi 1/3 della popolazione locale.
I lavori furono così abbandonati e l’opera restò incompiuta; l'economia si bloccò, la città non riuscì più a
riprendersi e a ritornare la grande potenza che era. A testimonianza di questo fatto è ancora oggi osservabile
un muro che era stato eretto prima della peste.

Questi esempi mostrano come il mancato contenimento di un’infezione porta le pandemie a compromettere
intere generazioni; inoltre anche un sistema immunitario non funzionante porta ad un grande impatto sociale
e di conseguenza, economico.
Si evince che salvaguardare la salute pubblica è un problema di politica economica mondiale.
Vaccinazioni
Si è capita l’importanza del SI quando si sono scoperte le
vaccinazioni, che riescono in un certo senso ad “addomesticarlo”.
Il primo vaccino risale al 1788 ad opera del medico Edward Jenner,
considerato il padre dell’immunologia, colui che per primo ha
utilizzato un approccio scientifico per affrontare un problema
medico.
Egli, che viveva in un periodo in cui le epidemie di vaiolo erano
devastanti, notò che le persone che lavoravano con gli animali nelle
stalle, a contatto con le mucche, si ammalavano di una forma più
lieve di vaiolo, simile a quella che sviluppavano i bovini. Questi, una
volta guariti, rimanevano protetti anche contro il vaiolo umano, che
ha conseguenze molto più gravi e porta nella maggior parte dei casi alla morte.
Maturò così l’idea che l’esposizione ad una forma blanda della malattia poteva educare ad una risposta
protettiva. Così decise di verificare la sua ipotesi con un esperimento scientifico: inoculò ad un bambino di 8
anni sano del liquido estratto dalla pustola infetta di una mucca; notò che il bambino, dopo essersi ammalato
di una forma più lieve ed esserne guarito, aveva sviluppato una protezione. Infatti quando inoculò nello
stesso bambino un liquido estratto da una pustola umano, questo non si ammalò. Il primo incontro con un
microbo attenuato aveva prodotto immunità verso il microbo stesso. (È da qui che deriva la parola “vaccino”,
da questi esperimenti con le vacche).

Oggi questo metodo non si utilizza più, però è considerato una svolta importante in ambito medico. La pratica
della “vaiolazione” in realtà è antichissima, risale a più di 2000 anni fa in zone come la Cina e il Medio Oriente,
dove si faceva seccare le pustole e poi il contenuto veniva inoculato per inspirazione.
Nonostante Jenner apportò alla vaiolazione l’approccio scientifico, il suo vaccino fu introdotto nel Regno
Unito tempo dopo le sue pubblicazioni. La comunità del suo tempo infatti, inizialmente rimase scettica al
riconoscere la sua scoperta. Napoleone, fu il primo che, ancora prima delle pubblicazioni, lo introdusse
vaccinando tutti i suoi soldati per farli resistere alla malattia delle popolazioni che avrebbero incontrato.

L’introduzione della vaccinazione del vaiolo ha fatto sì che l’ultimo caso registrato sia stato nel 1977 in
Somalia. In seguito nel 1980 l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato che il vaiolo era eradicato
dal pianeta, 200 anni dopo gli esperimenti di Jenner dunque il virus è stato debellato con una terapia capillare
ovunque nel mondo. In realtà il vaiolo non esiste più come malattia, ma è conservato in campioni protetti in
Russia e Stati Uniti (da utilizzare prontamente per dei vaccini in caso dovesse ricomparire l’infezione).
Le vaccinazioni e il miglioramento delle condizioni di vita hanno cambiato la “piramide dell’età”.
Alla fine del 1800 nascevano molti bambini ma molti di loro non arrivavano alla vecchiaia; la situazione si è
completamente invertita negli anni 2000 grazie all’avvento dei vaccini.
Sì può quindi notare facilmente la relazione fra la maggiore aspettativa di vita di un maggior numero di
persone e il progresso della medicina. Questo mostra come i vaccini siano di grande utilità per la salute
mondiale e la società.

Un altro esempio dell’importanza del sistema immunatario: The “Bubble boy “(America – 1970)
Il “Bubble boy “ era un bambino nato con un difetto genetico causa di un grave deficit immunologico e, di
conseguenza, era in costante pericolo di malattie o infezioni, si ammalava con qualsiasi microbo. I medici
che non ne conoscevano la causa, decisero di chiuderlo e farlo crescere dentro ad una bolla di plastica sterile.
Tutto procedette nel migliore dei modi fino all’età della pubertà del ragazzo, periodo in cui a causa
dell’isolamento sforzato sviluppò problemi psicologici. A quel punto si tentò come strategia terapeutica un
trapianto di midollo: questo purtroppo non funzionò e il ragazzo perse la vita.

Le cause dell’immunodeficienza sono state individuate in seguito (grazie anche a un gruppo di ricerca
bresciano guidato dal professor Notarangelo): sono due mutazioni una di seguito all’altra che causano una
patologia chiamata X-skid (legata al cromosoma X) che portano i soggetti interessati ad essere sprovveduti
in parte o completamente del SI. Oggi questi sono curati con trapianto di midollo (in passato con questo
metodo i bimbi potevano sviluppare tumori, oggi si usano vettori più sicuri).
RISPOSTA IMMUNITARIA

 Esistono due tipi di risposta immunitaria:


- L’immunità attiva
È la classica risposta che si attua dopo l’incontro con un patogeno, e normalmente viene
utilizzata dalle persone sane, che hanno un sistema immunitario funzionante.

- Un’altra modalità con cui si può evocare una risposta è data dall’immunità passiva: consiste
nel somministrare all’individuo infettato i meccanismi effettori del sistema immunitario, come
ad esempio gli anticorpi. Questi elementi che il soggetto autonomamente non è in grado di
produrre, sono gli strumenti che gli permettono di difendersi e combattere un agente
estraneo.

L’immunità passiva si attua in due casi:


o È molto utilizzata in terapia, ai soggetti con forme di immunodeficienza ad esempio,
viene fatta regolarmente la somministrazione di immunoglobuline.
o Fisiologicamente quando una madre allatta il figlio, attraverso il latte trasferisce al
neonato gli anticorpi. Prima ancora, durante la gravidanza il feto riceve gli anticorpi
materni attraverso la placenta, per essere in grado poi di difendersi autonomamente
alla nascita nonostante il suo sistema immunitario sia ancora immaturo.
Cellule della risposta immunitaria

I globuli bianchi (leucociti) sono le cellule del sangue (in circolo o nei
tessuti) che compongono il sistema immunitario, sono quindi i
responsabili della sua risposta. Queste cellule sono tutte fondamentali
ma sono molto variegate tra loro e presenti in quantità differenti:
- I più numerosi sono i granulociti neutrofili (dal 40-70% delle cellu
le circolanti),
- poi ci sono i linfociti (20-30%),
- i monociti (10%),
- cellule NK (8-10%),
- eosinofili e basofili (bassi in soggetti sani, 1 % o meno)
- infine una serie di cellule minori (cellule dendritiche, cellule EK) si trovano in quantità inferiori o uguali
all’1% e che in condizioni normali non vengono nemmeno ricercati.

Tutte queste cellule originano da un precursore ematopoietico comune, una cellula staminale pluripotente
(non totipotente perché si è già differenziata per dare origine a cellule del SI) risiedente nel midollo osseo
che proliferando si può differenziare in due linee:
 in un progenitore mieloide
 in un progenitore linfoide.

Il primo darà origine alle cellule del sistema immunitario (monociti/macrofagi, neutrofili, eosinofili,
basofili, mastociti, megacariociti), il secondo invece ai linfociti.

Il sistema immunitario oltre alle cellule comprende anche gli organi linfoidi, che si suddividono in due gruppi:
 organi linfoidi primari o generativi: midollo osseo e timo, in cui avviene la maturazione degli
effettori (differenziazione da cellule staminali a mature);
 organi linfoidi secondari: milza e linfonodi, che hanno il ruolo di attivazione di alcune cellule del
sistema immunitario
La risposta immunitaria prevede due diverse strategie: un’immunità innata e un’immunità adattativa.

Immunità innata o non specifica


Forma di risposta immunologica più vecchia da un punto di vista evolutivo, comparsa ancora prima che ci
fosse una distinzione tra regno animale e vegetale. È un sistema di difesa estremamente conservato perché
è presente e uguale in tutti gli organismi viventi (mammiferi, pesci, insetti, granoturco).

Cellule dell’Immunità innata:


 Fagociti (ossia che hanno capacità di mangiare e inglobare): neutrofili,
monociti/macrofagi (i monociti sono cellule in circolo nel sangue che prendono il
nome di macrofagi quando si differenziano a livello tissutale; essi svolgono attività
sovrapposte ma distinte);
 Cellule dendritiche (simili ai macrofagi): costituiscono a livello epiteliale il 3-4 %
delle cellule nello strato epidermico e sono una rete di controllo per la percezione
di eventuali pericoli, sono ad esempio le cellule di Langerhans.
 Cellule NK: hanno la licenza di uccidere;
 ILC (innate lymphoid cells): sono simili ai linfociti, sono cellule linfoidi che hanno
però caratteristiche delle cellule dell’immunità innata, rappresentano una fase di
passaggio tra le due immunità.
 Sistema del complemento;
 Barriere epiteliali: ruolo primario nelle difese innate nonostante non appartengano
al SI
Immunità adattativa o specifica
Risposta che si adatta in base al tipo di microbo da combattere, che agisce in maniera assolutamente
specifica e selettiva, discriminando anche piccoli elementi (ad esempio gli antigeni del virus influenzale che
ogni anno mutano). È comparsa più tardi nell’evoluzione, è presente nei pesci vertebrati, nei mammiferi, nei
vertebrati evoluti che hanno strutture anatomiche dedicate. È comparsa contemporaneamente agli organi
linfoidi secondari e si attiva solamente in quest’ultimi.

Cellule dell’immunità adattativa:


 Linfociti B: uniche cellule che producono anticorpi;
 Linfociti T: possono essere di tipi diversi, con ruoli differenti.

L’immunità specifica i basa sui linfociti.


 I linfociti B producono gli anticorpi dopo il riconoscimento dell’antigene, anticorpi che sono il
braccio effettore della risposta dei linfociti B.
 I linfociti T si dividono in linfociti T helper e Linfociti T citotossici (CTL)
 Il linfocita T helper riconosce un antigene del microbo quando già è entrato in contatto
con altre cellule e le ha infettate, in seguito si attiva e va ad aiutare la cellula da cui ha
riconosciuto l’antigene affinché questa distrugga il microbo che l’ha infettata.
È quindi detto T helper perché non uccide la cellula in difficoltà ma la aiuta ad uccidere
il patogeno.
 Il linfocita T citotossico (CTL), dopo aver riconosciuto una cellula infettata, la uccide
direttamente, per eliminare il serbatoio in cui si sta replicando il patogeno.

All’interno dell’immunità adattativa ci sono dunque strategie diverse:


 Risposta umorale dei linfociti B (solubile perché gli anticorpi sono rilasciati in circolo);
 Risposta cellulare o cellulo-mediata dei linfociti T (sia di aiuto che di eliminazione diretta).
Vantaggi della risposta immunitaria specifica
Da un punto di vista evolutivo l’immunità innata così antica e conservata è una strategia efficacie e
funzionante, allora perché si è generata anche l’immunità adattativa? Quale pressione evolutiva ha fatto sì
che fosse necessario un vantaggio tale da permettere lo sviluppo della risposta immunitaria adattativa?

La risposta non si conosce, si possono solo fare delle ipotesi: l’immunità adattativa rispetto alla prima
presenta due caratteristiche che recano vantaggio:
 Specificità: l’intervento non è casuale ma estremamente specifico e selettivo per un microbo o un
antigene (es. vaccino influenzale da rifare ogni anno).
 Memoria: la capacità di ricordarsi il primo incontro con il patogeno per essere maggiormente
“attrezzati” per un eventuale secondo incontro. Aumenta la capacità di combattere ripetute infezioni
dovute allo stesso microbo.

La spiegazione di ciò però non poteva essere così semplice: infatti se dall’incontro con un patogeno un
individuo muore oppure ne esce vincente, la memoria non ne è responsabile, perché entra in gioco nel
secondo eventuale incontro con lo stesso. Perciò si giunse alla conclusione che la vera pressione evolutiva sia
stata il ruolo della memoria immunologica nella preservazione della progenie: è grazie a questa che la madre
attua la sintesi permanente di anticorpi contro certi agenti patogeni e poi può passar al figlio questi elementi
del SI tramite il latte (come detto sopra).
Qualunque mammifero quando nasce ha un SI che non funziona completamente. Il tempo che impiega per
svilupparsi dipende dalla specie, nell’uomo la maggior parte del SI è maturo entro un anno di vita, alcuni
elementi finiscono di maturare verso i 4-5 anni.
Questo significa che ogni mammifero dalla nascita presenta un certo periodo in cui è immunologicamente
sprovveduto degli elementi necessari, ciò permette un vantaggio evolutivo che aiuta la specie nella
sopravvivenza, diminuendo la mortalità infantile.

Svantaggi della risposta immunitaria specifica


Se l’immunità adattativa è estremamente evoluta e sofisticata e ci dà qualche vantaggio, è allo stesso tempo
un sistema molto più fragile e delicato che può arrecare problemi legati al suo scorretto funzionamento.
Un esempio di scorretto funzionamento dell’immunità adattiva sono le allergie (esse infatti non son presenti
nei moscerini della frutta o nel lombrico) o le malattie autoimmuni.
Nella donna si ha una maggiore incidenza delle malattie autoimmuni, addirittura per alcune di esse l’incidenza
è di 10 a 1. Infatti, nella donna, l’immunità adattiva è molto più sofisticata ed evoluta, perché per 9 mesi il SI
deve tollerare un organismo che per il 50% è non self e che non deve essere rigettato. Questo avviene grazie
ad una pressione ormonale che modula il SI, il quale non si attiva contro il non self. Tuttavia, tale maggiore
capacità di controllo, tale capacità di regolazione molto sofisticata, può causare uno scorretto funzionamento
e dar luogo a situazioni patologiche.
Differenze tra le due immunità

1. L’innata naturale è pronta per l’uso, si attiva localmente in pochi secondi/minuti/ore dal
riconoscimento del microbo, la seconda è lenta, richiede dei giorni (una settimana se è la prima volta
che incontriamo il microbo, altrimenti comunque 4-7 giorni ca).

2. L’immunità innata ha lo scopo di eradicare l’infezione, ma molto spesso non riesce nel suo intento,
riesce solo a controllarla, evitando ad esempio una proliferazione esponenziale del microbo. Nel
frattempo si attiva l’immunità specifica e potenzia l’innata, questa “super attività” riesce a eradicare
l’infezione.

Tra le due immunità c’è quindi una relazione temporale, ma anche funzionale: affinché si attivi la
specifica, si deve prima attivare quella innata.

Questo spiega perché i vaccini moderni, oltre all’antigene, contengono sempre l’adiuvante che crea
infiammazione e quindi attiva l’immunità innata. I vaccini infatti non sono più virus inattivati, ma
piccoli frammenti ottenuti con tecniche di biologia ricombinante, che in quanto tali non vengono
riconosciuti dall’immunità innata, di conseguenza neanche quella specifica si riuscirebbe ad attivare.

3. Mentre l’’immunità innata si basa sulle cellule che noi abbiamo più numerose in circolo: neutrofili e
monociti, prevede il maggior numero di effettori già presenti in circolo, l’immunità specifica si basa su
poche cellule (i linfociti sono intorno al 20%) che riconoscono l’antigene. Queste poi effettuano
l’espansione clonale: proliferano e danno luogo a tante cellule, tutte con la stessa specificità, con un
recettore identico per lo stesso antigene, che poi in qualche giorno saranno in grado di fronteggiare
l’infezione.
 Quando si incontra un microbo per la prima volta si sviluppa una risposta primaria che richiede circa
una settimana - dieci giorni per raggiungere il suo apice.
Quando il microbo è debellato la risposta scende, gli anticorpi si abbassano e tornano ad un livello
basale che è comunque superiore a quello iniziale. Questo perché nel frattempo si sono generate
cellule della memoria che continuano a produrre linfociti, pochi ma pronti per l’uso.
Se si incontra lo stesso antigene una seconda volta nelle settimane successive, si attiverà una riposta
secondaria. Questa sarà più veloce, impiegherà pochi giorni a raggiungere il picco di anticorpi e
rispetto alla risposta primaria sarà superiore di intensità e molto più efficace.
Quando si spegnerà anche la risposta secondaria perché tutto il microbo è stato debellato, la soglia
basale di anticorpi sarà superiore a quella successiva alla risposta primaria e ancora superiore a
quello di partenza.

 Se si incontra un antigene diverso, si svilupperà un’altra immunità innata, specifica per quell’agente
estraneo.