You are on page 1of 12

Hubungan antara reseptor berinteraksi

serin / treonin kinase 2 polimorfisme


dan kerentanan kanker lambung
MasafumiOta, TomomitsuTahara, ToshimiOtsuka, WuJing, TomoeNomura,
1 2 1 1 1

RanjiHayashi, TakeoShimasaki, MasakatsuNakamura, TomoyukiShibata, dan


1 1 1 2

Tomiyasu Arisawa 1

Abstrak
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah tunggal polimorfisme
nukleotida di reseptor berinteraksi serin / treonin kinase 2(RIPK2),yang
mengkode komponen dari nukleotida mengikat domain oligomerisasi
mengandung jalur 2-RIP2, mungkin membahayakan respon imun bawaan untuk
Helicobacter infeksipylori,yang menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap
kanker lambung pada populasi Jepang. Studi kasus kontrol ini meneliti
hubungan antara RIPK2 polimorfisme nukleotida tunggal dan peradangan
mukosa lambung, atrofi dan kerentanan kanker pada 528 pasien dengan kanker
lambung dan 697 pasien tanpa keganasan lambung pada endoskopi gastro-
duodenum atas. Secara keseluruhan, RIPK2 rs16900627 alel minor secara
bermakna dikaitkan dengan kerentanan terhadap kanker lambung [OR, 1,37;
95% confidence interval (CI), 1,06-1,77; P = 0,016], terutama dari jenis usus (OR,
1,53; 95% CI, 1,13-2,07; P = 0,0062). Hal itu juga secara signifikan terkait
dengan atrofi mukosa lambung (OR, 1,83; 95% CI, 1,14-2,93; P = 0,011). Ketika
menilai keparahan gastritis kronis menggunakan sistem diperbarui Sydney,
aktivitas dan peradangan skor, serta atrofi dan metaplasia skor, secara
signifikan lebih tinggi di rs16900627 operator alel kecil dibandingkan dengan
tipe liar homozigot. Pada pasien berusia lebih muda dari 60 tahun, pepsinogen I
/ rasio II secara signifikan lebih rendah di rs16900627 operator alel kecil
dibandingkan dengan tipe liar homozigot (P = 0,037). The rs16900627 alel minor
terkait dengan keparahan peradangan mukosa lambung dan pengembangan
atrofi mukosa lambung. Pembawa alel ini mungkin memiliki peningkatan risiko
untuk pengembangan kanker lambung, terutama dari jenis usus.

Kata kunci: reseptor berinteraksi serin / treonin kinase 2, polimorfisme genetik,


kanker lambung, gastritis atrofi, Helicobacter pylori infeksi

Pendahuluan
Helicobacter pylori (H.pylori)infeksi sekarang diterima sebagai peristiwa
penting dalam perkembangan gastritis atrofi, dan terlibat dalam pengembangan
karsinoma lambung(1-3).Kanker lambung berkembang secara bertahap, dimulai
dengan peradangan kronis, dan kemajuan peradangan atrofi, metaplasia
intestinal, displasia dan akhirnya, keganasan frank(4).Sedangkan sebagian
individu yang terinfeksi tidak menunjukkan gejala,kronis H. pylori infeksipada
individu yang rentan dikaitkan dengan variabel derajat kerusakan
mukosa(4).Akibatnya, hanya sebagian kecil dari individu yang terinfeksi
mengembangkan kanker lambung. Hasil klinis tampaknya ditentukan oleh
interaksi faktor virulensi bakteri, tuan rumah komponen mukosa lambung dan
lingkungan. Lebih khusus, penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa
variabilitas genetik yang mempengaruhi unsur-unsur sistem kekebalan tubuh
mukosa pivotally mempengaruhi perjalanan klinis H. pylori infeksi(5).

Nukleotida-mengikat oligomerisasi domain mengandung protein 2 / caspase


perekrutan domain yang mengandung protein 15 (NOD2 / CARD15) adalah
anggota dari keluarga gen reseptor NOD-seperti. Ini berfungsi sebagai reseptor
intraseluler untuk lipopolisakarida bakteri, dan terlibat dalam transduksi sinyal
yang mengarah ke aktivasi transkripsi nuklir faktor-kB (NF-kB)(6).Disregulasi
NOD2 sinyal dikaitkan dengan patogenesis berbagai gangguan
inflamasi(7).Memang, NOD2 mutasiterkait dengan terjadinya peradangan
kronis dari mukosa lambung berhubungan dengan H. pylori infeksi,
pengembangan metaplasia intestinal dan displasia dan kanker akhirnya
lambung(6).Sebelumnya, dilaporkan bahwa H. pylori bakteri Cag patogenisitas
pulau dan interaksi kooperatif antara Toll-like receptor 2 (TLR2) / NOD2 dan
NOD-seperti domain reseptor pyrin mengandung 3 protein, mengatur produksi
interleukin-1β di H. pylori sel dendritik yang terinfeksi(8).Inisiasi NOD2 sinyal
dimediasi oleh reseptor-berinteraksi protein 2 (RIP2), dan interaksi RIP2
dengan NOD2 meningkatkan aktivitas NF-kB, menjadikannya sebagai pemain
penting dalam respon imun seluler(9).Satu studi menunjukkan bahwa sistem
kekebalan tubuh bawaan, termasuk signaling jalur NOD2-RIP2, terlibat dalam
patogenesis peradangan lambung dan perkembangan kanker lambung(10).

RIP2 adalah kinase serin / treonin intraseluler yang berisi perekrutan domain
caspase di ujung karboksi-nya. Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dari
reseptor berinteraksi serin / treonin kinase 2(RIPK2)gen, pengkodean RIP2,
terkait dengan lupus eritematosus sistemik (SLE)(11),dan dengan tingkat
keparahan atopik masa kanak-kanak asma(12).Namun, meskipun asosiasi
NOD2 dan TLR polimorfisme dengan kerentanan kanker lambung telah
dijelaskan, RIPK2 polimorfismebelum diteliti dalam konteks ini(13,14).

Penelitian ini meneliti hubungan antara RIPK2 polimorfisme gen dan


kerentanan kanker lambung pada populasi Jepang. Penelitian ini juga meneliti
hubungan antara RIPK2 polimorfismedan tingkat keparahan gastritis kronis
pada mata pelajaran tanpa kanker lambung.

Bahan dan metode


pelajaran program

Semua pasien dengan kanker lambung menghadiri Endoskopi Center


Universitas Kanazawa Medis (Uchinada-machi, Jepang) atau Universitas
Kesehatan Fujita (Kutsukake-cho, Jepang) dari April 2005 hingga Maret 2015,
dan didiagnosis oleh endoskopi dan patologis pemeriksaan sampel biopsi.
Kanker lambung diklasifikasikan menurut klasifikasi Lauren(15).Pasien non-
kanker mengeluh perut tidak nyaman menjalani pemeriksaan endoskopi, dan
didiagnosis sebagai memiliki ulkus lambung, ulkus duodenum, gastritis atau
ada penyakit lambung jelas. Pasien yang memiliki penyakit sistemik yang parah
dan menerima obat anti-inflamasi non-steroid dikeluarkan dari penelitian ini.
Akhirnya, populasi penelitian terdiri 1.221 subyek yang polimorfisme dapat
dengan jelas dianalisis, termasuk 524 pasien dengan kanker lambung (kelompok
GC, usia rata-rata, 65,4 ± 11,4; rentang usia, 23-94; pria / wanita, 371/133) dan
697 subyek tanpa kanker lambung (kelompok non-GC, usia rata-rata, 60,9 ±
13,6; rentang usia, 22-93; pria / wanita, 400/297). Dalam 428/697 pasien dalam
kelompok non-GC (usia rata-rata, 60,0 ± 13,3; rentang usia, 26-93; pria / wanita,
254/174), tingkat keparahan gastritis kronis dinilai menggunakan spesimen
biopsi antrum dan diklasifikasikan menurut sistem yang diperbarui
Sydney(16).Semua penilaian patologi dilakukan oleh ahli patologi di Rumah
Sakit Universitas Fujita Health yang buta untuk informasi klinis apapun.
Menurut skor histologi gastritis perkiraan, kelompok gastritis atrofi (AT
kelompok) didefinisikan sebagai skor atrofi ≥2 atau skor metaplasia ≥1, dan lain-
lain diklasifikasikan ke dalam kelompok non-atrofi. Selain itu, kadar serum
pepsinogen (PG) I / II dievaluasi di 134/428 subyek tanpa kanker lambung.
Komite Etika dari Universitas Kesehatan Fujita dan University Medical
Kanazawa disetujui protokol. Ditulis informed consent diperoleh dari semua
pasien yang berpartisipasi sebelum pendaftaran dalam penelitian ini.

Seleksi SNP dan deteksi

A hubungan yang signifikan antara SNP rs16900627 dan SLE kerentanan telah
dilaporkan sebelumnya(11).Polimorfisme ini terletak di wilayah diterjemahkan 3
'RIPK2,wilayah yang kaya microRNA situs mengikat, dan berhubungan dengan
lainnya SNP, termasuk rs7844627, 10504881. Selain itu, rs2230801, pengkodean
substitusi non-identik (Ile259Thr), telah diidentifikasi di RIPK2.Distribusi dari
dua genotipe SNP dikonfirmasi menggunakan database
HapMap(https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snptag.html)dan Pusat Nasional
untuk Biotechnology Information (NCBI) Database SNP(http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)(17).Penelitian ini memilih rs16900627 dan
rs2230801 SNP untuk penyelidikan lebih lanjut atas dasar bahwa mereka dapat
mempengaruhi sinyal imun bawaan. Untuk penentuan genotipe, penelitian ini
digunakan reaksi-untai tunggal konformasi polimorfisme (PCR-SSCP) metode
polymerase chain menggunakan sampel DNA dibuat dari darah perifer seperti
dilaporkan sebelumnya(18).Semua PCR dilakukan dalam volume 20 ml
mengandung 0,1 mg DNA genom. Pasangan primer yang digunakan untuk
mendeteksi rs16900627 adalah sebagai berikut: Forward, 5'-
CTGATGGAAGCCATTTTCACATTCAT-3 'dan reverse, 5'-
TCTGTCTCTGGTGGGTAAAGGGTAT-3. DNA didenaturasi pada 95 ° C selama
3 menit, diikuti dengan 35 siklus pada 96 ° C selama 15 detik, 50 ° C selama 40
detik dan 72 ° C selama 30 detik, dengan ekstensi akhir pada 72 ° C selama 5
menit. Pasangan primer yang digunakan untuk mendeteksi rs2230801 adalah
sebagai berikut: Forward, 5'-TCCTTTGCAGATAATGTATAGTGTGTCA-3 'dan
reverse, 5'-AGAGATCATACGTGCTCGGTGAGGT-3'. DNA didenaturasi pada 95
° C selama 3 menit, diikuti dengan 35 siklus pada 96 ° C selama 15 detik, 58 ° C
selama 40 detik dan 72 ° C selama 30 detik, dengan ekstensi akhir pada 72 ° C
selama 5 menit. Selanjutnya, 2 ml dari kedua produk PCR didenaturasi dengan
10 ml formamida (Sigma-Aldrich, Merck KGaA, Darmstadt, Jerman) pada 90 ° C
selama 5 menit. SSCP dilakukan pada 18 ° C menggunakan sistem pemisahan
GenePhor DNA dengan GeneGel Excel 12,5 / 24 (GE Healthcare, Chicago, IL,
USA), setelah itu didenaturasi untai tunggal DNA bernoda menggunakan kit
DNA Perak Pewarnaan (GE Healthcare) menurut protokol produsen.

Analisis statistik

Hardy-Weinberg keseimbangan dinilai dengan χ statistik. Data usia disajikan


2

sebagai mean ± standar deviasi. Usia rata-rata antara dua kelompok


dibandingkan dengan tes t. Rasio H. pylori status infeksidan jenis kelamin
dibandingkan dengan uji eksak Fisher. Perbedaan frekuensi genotipe
ditentukan dengan uji yang sebenarnya dua sisi Fisher. Rasio kemungkinan
(OR) dan interval kepercayaan 95% (CI) juga ditentukan oleh regresi logistik
dengan penyesuaian untuk usia, jenis kelamin dan H. status infeksipylori.Skor
sistem Sydney dan PG rasio I / II antara dua kelompok dibandingkan dengan
Mann Whitney U-test. P <0,05 dianggap untuk menunjukkan perbedaan yang
signifikan. Analisis dilakukan dengan menggunakan STATA Versi 13
(StataCorp LP, College Station, TX, USA).

Hasil
Karakteristik subjek penelitian dan frekuensi genotipe

Karakteristik subjek dalam penelitian ini dirangkum dalam TabelI.Usia rata-


rata, laki-laki: perempuan rasio dan H. pylori positif dari kelompok GC secara
signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan orang-orang dari kelompok non-GC.
DNA untai tunggal dari rs16900627 dan rs2230801 jelas dipisahkan oleh
SSCP(Gbr.1).Distribusi genotipe rs16900627 di 697 subyek tanpa kanker
lambung adalah 554AA, 130AG dan 13GG(TabelI),dan bahwa dari rs2230801
adalah 681TT dan 16TC. CC genotipe rs2230801 tidak teridentifikasi. Distribusi
genotipe berada di Hardy-Weinberg equilibrium (rs16900627 dan rs2230801; P =
0,12 dan P = 1.0, masing-masing). Tipe liar frekuensi rs16900627 homozigot
secara signifikan lebih rendah pada kelompok GC dibandingkan dengan pada
kelompok non-GC (P = 0,029), sedangkan frekuensi genotipe lainnya tidak
berbeda nyata(TabelI).

Gambar 1.
Polymerase chain reaksi-SSCP gambar dengan menggunakan sampel klinis.
DNA untai tunggal dipisahkan oleh SSCP. Genotipe dapat ditentukan. SSCP,
untai tunggal konformasi polimorfisme.

Tabel I.
Karakteristik subjek dan frekuensi genotipe.

Hubungan antara polimorfisme gen dan kerentanan kanker lambung

Dengan analisis regresi logistik berikut penyesuaian untuk usia, jenis kelamin
dan H. status infeksipylori,genotipe rs16900627 AG + GG diturunkan secara
bermakna dikaitkan dengan kerentanan terhadap kanker lambung (OR, 1,38;
95% CI , 1,03-1,84; P = 0,032; TabelII),dan lebih kuat terkait dengan jenis usus
kanker lambung (OR, 1,56; 95% CI, 1,11-2,20; P = 0,011). Selain itu, jika jumlah
alel minor dianggap menjadi co-variabel (GG = 2, AG = 1 dan AA = 0), itu juga
secara signifikan terkait dengan kerentanan kanker lambung (OR, 1,37; 95% CI,
1,06 -1,77; P = 0,016), terutama dengan tipe usus (OR, 1,53; 95% CI, 1,13-2,07; P
= 0,0062; TabelII).Sebaliknya, genotipe rs2230801 tidak bermakna dikaitkan
dengan kerentanan kanker lambung(TabelIII).

Tabel II.
Hubungan antara polimorfisme rs16900627 dan kanker lambung.

Tabel III.
Hubungan antara polimorfisme rs2230801 dan kanker lambung.

Hubungan antara polimorfisme gen dan tingkat keparahan kronis gastritis


Karakteristik dari 428 subyek tanpa kanker lambung yang beratnya histologis
dinilai disajikan pada TabelIV.Distribusi genotipe dalam sampel ini tidak
berbeda secara signifikan dari yang dari kelompok non-GC (rs16900627 dan
rs2230801; P = 0,11 dan P = 1.0, masing-masing). Sebagai nilai rata-rata dari
atrofi dan metaplasia skor yang 1,13 dan 0,652, masing-masing, kelompok AT
didefinisikan sebagai skor atrofi ≥2 atau skor metaplasia ≥1. Atas dasar ini, usia
rata-rata, laki-laki: perempuan rasio dan H. pylori positif pada kelompok AT
secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan mereka dalam kelompok
non-AT. Selanjutnya, frekuensi rs16900627 AA genotipe secara signifikan lebih
rendah, dan frekuensi alel minor juga secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok AT (P = 0,011 dan P = 0,0060, masing-masing). Dengan analisis
regresi logistik, yang rs16900627 operator alel minor memiliki peningkatan
risiko yang signifikan untuk atrofi mukosa lambung (OR, 1,72; 95% CI, 1,01-
2,96; P = 0,048) dan signifikansi itu meningkat ketika jumlah alel minor
ditetapkan sebagai co-variabel (OR, 1,83; 95% CI, 1,14-2,93; P = 0,011,
TabelV).Sebaliknya, tidak ada hubungan yang signifikan antara rs2230801 dan
tingkat keparahan atrofi mukosa lambung. Selain itu, semua skor sistem
Sydney secara signifikan lebih tinggi di rs16900627 operator alel kecil
dibandingkan dengan di homozigot AA(Gambar.2).Distribusi rs16900627
genotipe di 134 subyek yang serum pepsinogens ditentukan adalah 102AA,
28AG dan 4GG, yang tidak berbeda secara signifikan dari pada kelompok non-
GC (P = 0,56). Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
PG I / rasio II antara homozigot rs16900627 AA dan minor operator
alel(Gambar.3).Namun, pada subyek yang lebih muda dari 60 tahun, rasio
secara signifikan lebih rendah di operator alel kecil dibandingkan dengan di
homozigot AA (P = 0,037).

Gambar 2.
Perbandingan masing-masing sistem Sydney diperbarui mencetak antara
homozigot rs16900627 AA dan genotipe AG + GG. Semua skor sistem Sydney
yang diperbarui secara signifikan lebih tinggi di genotipe AG + GG daripada
homozigot AA.

Gambar
3.serum PG I / II rasio dan rs16900627 A> G genotipe. Secara keseluruhan,
serum rasio PG I / II tidak berbeda antara homozigot AA dan genotipe AG + GG.
Namun, di mata pelajaran yang lebih muda dari 60 tahun, itu signifikan lebih
rendah pada genotipe AG + GG dibandingkan ...
Tabel IV.
Karakteristik dan frekuensi genotipe dalam mata pelajaran yang menjalani
keparahan evaluasi gastritis.

Tabel V.
Asosiasi antara RIPK2 polimorfismedan atrofi mukosa lambung.

Diskusi
Sistem kekebalan tubuh terdiri dari bagian-bagian bawaan dan adaptif, dan H.
pylori infeksimenginduksi kedua bagian dari respon imun host(19).Baru-baru
ini, respon imun bawaan untuk H. pylori diturunkan menjadi faktor penting
yang mempengaruhi peradangan mukosa lambung(8,20).Penelitian ini
sebelumnya dilaporkan hubungan yang signifikan antara TLR2-196 ke -174
penghapusan polimorfisme dan kerentanan kanker lambung pada pasien
Jepang(21),yang konsisten dengan penelitian Jepang lainnya bergaul TLR
polimorfisme gen untuk kanker lambung(14).NOD2 polimorfisme juga terkait
dengan perubahan mukosa lambung, yang menyebabkan kerentanan kanker
lambung(13,22,23).Hal ini menunjukkan bahwa variasi genetik yang
mempengaruhi respon imun bawaan dapat mempengaruhi kerentanan kanker
lambung. RIP2 terlibat dalam kedua bagian bawaan dan adaptif dari respon
imun(24).Oleh karena itu, RIPK2 variasi genetik dapat mempengaruhi
keparahan peradangan mukosa lambung, perkembangan atrofi lambung dan
perkembangan kanker lambung.

Hasil penelitian ini memberikan bukti pertama, untuk yang terbaik dari
pengetahuan kita, bahwa RIPK2 polimorfisme genetiksecara signifikan terkait
dengan kerentanan terhadap kanker lambung pada populasi Jepang. The
rs16900627 A> G alel minor dikaitkan dengan peningkatan risiko
perkembangan kanker lambung, terutama jenis usus. Frekuensi rs16900627
pada populasi Jepang dilaporkan dalam database HapMap. Namun, dalam
penelitian ini distribusi genotipe berbeda dari kontrol tanpa kanker lambung (P
= 0,045), meskipun distribusi genotipe dalam subyek kontrol dalam
kesetimbangan Hardy-Weinberg. Sebaliknya, distribusi genotipe dari 232
subyek tanpa atrofi mukosa lambung histologis adalah sama seperti yang di
database HapMap (P = 0,13). Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa
semua subyek kontrol disertakan adalah pasien yang memiliki pemeriksaan
endoskopi karena berbagai gejala, termasuk gejala perut dan temuan abnormal
diungkapkan oleh pemeriksaan kesehatan. Frekuensi rs2230801 tidak
dilaporkan dalam HapMap, namun distribusi genotipe dalam keseimbangan
Hardy-Weinberg dalam subyek kontrol.

Sampai saat ini, telah ada beberapa studi yang menghubungkan RIPK2 variasi
genetik dan kerentanan penyakit klinis(11,12,25).Li et al (11)melaporkan bahwa
rs16900627 alel minor secara bermakna dikaitkan dengan SLE kerentanan. Hal
ini menunjukkan bahwa genotipe rs16900627 mutan mungkin terkait dengan
peningkatan risiko peradangan kronis melalui perubahan respon imun bawaan,
meskipun mekanisme rinci masih belum jelas. Demikian pula, dalam penelitian
ini, aktivitas dan peradangan skor berdasarkan sistem Sydney lebih tinggi pada
genotipe AG + GG dibandingkan dengan di homozigot AA, meskipun H. pylori
positif tidak berbeda nyata (67,3 dan 64,1%, masing-masing). Atrofi dan
metaplasia skor juga secara signifikan lebih tinggi di genotipe AG + GG
dibandingkan dengan di homozigot AA, dan analisis regresi logistik
menunjukkan bahwa genotipe rs160900627 kecil alel dikaitkan dengan
peningkatan risiko dengan perkembangan atrofi mukosa lambung.

Namun, dengan pemeriksaan serologis, perbedaan yang signifikan dari PG I /


rasio II antara genotipe AG + GG dan homozigot AA tidak diamati pada pasien
yang lebih tua (usia> 60 tahun), meskipun itu berbeda secara signifikan pada
kelompok usia muda (usia ≤60 tahun tua). Skor sistem Sydney mengungkapkan
beratnya gastritis pada titik biopsi, sedangkan PG I / rasio II mengungkapkan
penyebaran atrofi mukosa(16,26).Telah dilaporkan bahwa hubungan yang
signifikan antara serum dan atrofi histologis lebih kuat diamati dalam korpus
dibandingkan dengan di antrum(27).Penelitian ini menilai gastritis histologis
hanya dalam antrum, seperti antrum dipengaruhi oleh H. pylori infeksiuntuk
periode terpanjang(4).Ini mungkin menjadi alasan untuk perbedaan hasil antara
histologis dan serum atrofi. Penelitian ini menyarankan bahwa hasil dari PG I
rasio / II menunjukkan bahwa atrofi mukosa berkembang lebih luas dalam
genotipe AG + GG dibandingkan dengan di homozigot AA pada tahap awal H.
infeksipylori,dan bahwa perbedaan dari nilai PG I / rasio II antara kedua
kelompok mungkin dikaburkan oleh atrofi mukosa menyebar setelah jangka
waktu yang panjang. Selain itu, ketika deviasi relatif besar jatah PG I / II
dianggap, ukuran sampel dari penelitian ini mungkin terlalu kecil.

Hasil penelitian ini menunjukkan hubungan yang signifikan antara genotipe


minor rs16900627 dan jenis usus kanker lambung. Jenis usus terdiri dari
struktur kelenjar-seperti yang meniru kelenjar usus, dan serangkaian lesi tipe
usus prakanker diakui, dimulai dengan peradangan kronis dari perut dan
melewati tahap-tahap peralihan dari gastritis atrofi atau metaplasia
intestinal(28).Hasil penelitian ini menyarankan bahwa rs16900627 minor alel
genotipe mungkin berhubungan dengan tingkat keparahan atrofi mukosa
lambung, dan dapat meningkatkan risiko untuk mengembangkan gangguan
atrofi mukosa lambung terkait, termasuk jenis usus kanker lambung.

Tidak ada hubungan yang signifikan antara rs2230801, dan atrofi mukosa
lambung dan kerentanan kanker lambung. Polimorfisme ini menyebabkan
substitusi Ile-to-Thr pada asam amino 259, tetapi merupakan varian minor
dalam database NCBI SNP(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/).Selain itu, tidak
ada alel homozigot minor dalam penelitian ini. Secara keseluruhan, temuan ini
menunjukkan bahwa polimorfisme ini memiliki sedikit, jika ada, hubungan
dengan gangguan lambung.

Ada keterbatasan klinis tertentu untuk penelitian ini. Penelitian ini termasuk
pasien yang mengunjungi Rumah Sakit Fujita Health University untuk
menjalani pemeriksaan endoskopi karena gejala tertentu atau pemeriksaan
lebih lanjut setelah pemeriksaan kesehatan umum. Subyek yang tidak memiliki
gejala yang termasuk dalam kelompok kontrol. Selain itu, endoskopi terbatas
dalam kemampuannya untuk mendeteksi neoplasia histologis kecil. Penelitian
ini tidak dapat mengkonfirmasi apakah neoplasia histologis sangat kecil hadir
dalam kelompok kontrol. Keterbatasan lain adalah bahwa penelitian ini dinilai
gastritis histologis menggunakan sampel biopsi hanya dari antrum. Hasil lebih
lanjut dapat diberikan jika beratnya gastritis di korpus dinilai pada saat yang
sama. Kerugian utama adalah ukuran sampel yang relatif kecil yang digunakan
dalam penelitian ini, khususnya yang berkaitan dengan jumlah mata pelajaran
yang memiliki tingkat pepsinogen serum mereka dinilai. Karena penyimpangan
relatif besar tingkat pepsinogen, ukuran sampel yang lebih besar akan
diperlukan untuk menilai rasio PG I / II. Keterbatasan akhir dari desain
penelitian adalah bahwa hanya menggunakan sampel disimpan dalam pusat
tunggal dianalisis secara retrospektif.

Kesimpulannya, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa rs16900627 alel minor


terkait dengan keparahan peradangan mukosa lambung dan pengembangan
atrofi mukosa lambung, dan pembawa alel ini mungkin memiliki peningkatan
risiko untuk pengembangan kanker lambung, terutama dari jenis usus. Hasil ini
akan berguna dalam memprediksi mana H. pylori pasien yang terinfeksi akan
berada pada risiko lebih tinggi terkena kanker lambung.

Referensi
1. Blaser MJ, Parsonnet J. Parasitisme oleh 'lambat' bakteri Helicobacter pylori
mengarah ke homeostasis lambung diubah dan neoplasia. J Clin Invest. 1994;
94: 4-8. doi: 10,1172 / JCI117336.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
2. Huang JQ, Sridhar S, Chen Y, berburu RH. Meta-analisis dari hubungan
antara Helicobacter pylori seropositif dan kanker lambung. Gastroenterologi.
1998; 114: 1169-1179. doi: 10,1016 / S0016-5085 (98) 70.422-
6.[PubMed][PalangRef]
3. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido
M, Taniyama K, Sasaki N, Schlemper RJ. Helicobacter pylori infeksi dan
perkembangan kanker lambung. N Engl J Med. 2001; 345: 784-789. doi: 10,1056
/ NEJMoa001999.[PubMed][PalangRef]
4. Correa P. Manusia lambung karsinogenesis: Sebuah tahapan dan
multifaktorial Kuliah proses-First American Cancer Society Award Kanker
Epidemiologi dan Pencegahan. Kanker Res. 1992; 52: 6735-6740.[PubMed]
5. Crabtree JE. Lambung respon inflamasi mukosa ke Helicobacter pylori.
Aliment Pharmacol Ther. 1996; 10 (Suppl 1): S29-S37. doi: 10,1046 / j.1365-
2036.1996.22164003.x.[PubMed][PalangRef]
6. Rosenstiel P, Hellmig S, Hampe J, Ott S, Till A, Fischbach W, Sahly H, Lucius
R, Fölsch UR, Philpott D, Schreiber S. Pengaruh polimorfisme dalam NOD1 /
CARD4 dan gen NOD2 / CARD15 pada hasil klinis infeksi Helicobacter pylori.
Sel Microbiol. 2006; 8: 1188-1198. doi: 10,1111 / j.1462-
5822.2006.00701.x.[PubMed][PalangRef]
7. Tigno-Aranjuez JT, Abbott DW. Ubiquitination dan fosforilasi dalam regulasi
NOD2 signaling dan penyakit NOD2-dimediasi. Biochim Biophys Acta. 2012;
1823: 2022-2028. doi: 10,1016 /
j.bbamcr.2012.03.017.[PMCartikelbebas][PubMed][PalangRef]
8. Kim DJ, Taman JH, Franchi L, Backert S, Núñez G. Cag patogenisitas pulau
dan interaksi kooperatif antara TLR2 / NOD2 dan NLRP3 mengatur produksi
IL-1β di Helicobacter pylori sel dendritik -infected. Eur J Immunol. 2013; 43:
2650-2658. doi: 10,1002 / eji.201243281.[PMCartikelbebas][PubMed][PalangRef]
9. Ogura Y, Inohara N, Benito A, Chen FF, Yamaoka S, Nunez G. nod2, anggota
keluarga Nod1 / Apaf-1 yang dibatasi untuk monosit dan mengaktifkan NF -
kappaB. J Biol Chem. 2001; 276: 4812-4818. doi: 10,1074 /
jbc.M008072200.[PubMed][PalangRef]
10. Li ZX, Wang YM, Tang FB, Zhang L, Zhang Y, Ma JL, Zhou T, Anda WC,
Pan KF. NOD1 dan NOD2 varian genetik dalam hubungan dengan risiko kanker
lambung dan prekursor dalam populasi Cina. PLoS One. 2015; 10: e0124949. doi:
10.1371 / journal.pone.0124949.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
11. Li J, Tian J, Ma Y, Cen H, Leng RX, Lu MM, Chen GM, Feng CC, Tao JH,
Pan HF, Ye DQ. Asosiasi RIP2 polimorfisme gen dan lupus eritematosus
sistemik pada populasi Cina. Mutagenesis. 2012; 27: 319-322. doi: 10,1093 /
mutage / ger081.[PubMed][PalangRef]
12. Nakashima K, Hirota T, Suzuki Y, Akahoshi M, Shimizu M, Jodo A, Doi S,
Fujita K, Ebisawa M, Yoshihara S, et al. Asosiasi gen RIP2 dengan atopik masa
kecil asma. Allergol Int. 2006; 55: 77-83. doi: 10,2332 /
allergolint.55.77.[PubMed][PalangRef]
13. Liu J, Ia C, Xu Q, Xing C, Yuan Y. NOD2 polimorfisme berkaitan dengan
risiko kanker: Sebuah meta-analisis. PLoS One. 2014; 9: e89340. doi: 10.1371 /
journal.pone.0089340.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
14. Castaño-Rodríguez N, Kaakoush NO, Goh KL, Fock KM, Mitchell HM. Peran
TLR2, TLR4 dan CD14 polimorfisme genetik pada karsinogenesis lambung:
Sebuah studi kasus-kontrol dan meta-analisis. PLoS One. 2013; 8: e60327. doi:
10.1371 / journal.pone.0060327.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
15. Lauren P. Dua jenis utama histologis karsinoma lambung: membaur dan
disebut-usus-jenis karsinoma. Sebuah upaya klasifikasi histo-klinis. Acta Pathol
Microbiol Scand. 1965; 64: 31-49. doi: 10,1111 /
apm.1965.64.1.31.[PubMed][PalangRef]
16. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. klasifikasi dan grading dari
gastritis. Sistem sydney diperbarui. Lokakarya internasional tentang
Histopatologi dari Gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol. 1996; 20: 1161-
1181. doi: 10,1097 / 00000478-199610000-00001.[PubMed][PalangRef]
17. Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, Baker J, Phan L, Smigielski EM, Sirotkin
K. dbSNP: The NCBI database variasi genetik. Asam Nukleat Res. 2001; 29:
308-311. doi: 10,1093 / nar / 29.1.308.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
18. Arisawa T, Tahara T, Ozaki K, Matsue Y, Minato T, Yamada H, Nomura T,
Hayashi R, Matsunaga K, Fukumura A, et al. Hubungan antara varian genetik
umum HRH2 dan risiko kanker lambung. Int J Oncol. 2012; 41: 497-503. doi:
10,3892 / ijo.2012.1482.[PubMed][PalangRef]
19. Algood HM, Cover TL. Helicobacter pylori ketekunan: Sebuah gambaran
interaksi antara H. pylori dan tuan rumah pertahanan kekebalan. Clin
Microbiol Wahyu 2006; 19: 597-613. doi: 10,1128 / CMR.00006-
06.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
20. Rad R, Ballhorn W, Voland P, Eisenacher K, Mages J, Rad L, Ferstl R, Lang
R, Wagner H, Schmid RM, et al. Reseptor pengenalan pola ekstraseluler dan
intraseluler bekerja sama dalam pengakuan Helicobacter pylori.
Gastroenterologi. 2009; 136: 2247-2257. doi: 10,1053 /
j.gastro.2009.02.066.[PubMed][PalangRef]
21. Tahara T, Arisawa T, Wang F, Shibata T, Nakamura M, Sakata M, Hirata
saya, Nakano H. Toll-like receptor 2 -196 ke 174del polimorfisme mempengaruhi
kerentanan orang Jepang untuk kanker lambung. Kanker Sci. 2007; 98: 1790-
1794. doi: 10,1111 / j.1349-7006.2007.00590.x.[PubMed][PalangRef]
22. Rigoli L, Di Bella C, Fedele F, Procopio V, Amorini M, Lo Giudice G, Romeo
P, Pugliatti F, Finocchiaro G, Luciano R, Caruso RA. Polimorfisme genetik TLR4
dan NOD2 / CARD15 dan peran mereka mungkin dalam karsinogenesis
lambung. Antikanker Res. 2010; 30: 513-517.[PubMed]
23. Hnatyszyn A, Szalata M, Stanczyk J, Cichy W, Slomski R. Asosiasi c.802C> T
polimorfisme gen / CARD15 NOD2 dengan gastritis kronis dan kecenderungan
untuk kanker pada H. pylori pasien yang terinfeksi. Exp Mol Pathol. 2010; 88:
388-393. doi: 10,1016 / j.yexmp.2010.03.003.[PubMed][PalangRef]
24. Watanabe T, Asano N, Fichtner-Feigl S, Gorelick PL, Tsuji Y, Matsumoto Y,
Chiba T, Repotnya IJ, Kitani A, Strober W. NOD1 kontribusi untuk pertahanan
tuan rumah tikus terhadap Helicobacter pylori melalui induksi tipe I IFN dan
aktivasi dari jalur ISGF3 sinyal. J Clin Invest. 2010; 120: 1645-1662. doi:
10,1172 / JCI39481.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
25. Marcinek P, Jha AN, Shinde V, Sundaramoorthy A, Rajkumar R,
Suryadevara NC, Neela SK, van Tong H, Balachander V, Valluri VL, et al.
LRRK2 dan RIPK2 varian dalam NOD 2-mediated signaling jalur berhubungan
dengan kerentanan terhadap Mycobacterium leprae pada populasi India. PLoS
One. 2013; 8: e73103. doi: 10.1371 /
journal.pone.0073103.[PMCartikelbebas][PubMed][PalangRef]
26. Huang YK, Yu JC, Kang WM, Ma ZQ, Ye X, Tian SB, Yan C. Signifikansi
pepsinogens serum sebagai biomarker untuk kanker lambung dan skrining
gastritis atrofi: Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis. PLoS One. 2015;
10: e0142080. doi: 10.1371 /
journal.pone.0142080.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
27. Lee JY, Kim N, Lee HS, Oh JC, Kwon YH, Choi YJ, Yoon KC, Hwang JJ, Lee
HJ, Lee A, et al. Korelasi antara endoskopi, histologis dan serologi diagnosa
untuk penilaian gastritis atrofi. J Kanker Prev. 2014; 19: 47-55. doi: 10,15430 /
JCP.2014.19.1.47.[PMCgratisartikel][PubMed][PalangRef]
28. Go MF. Artikel Ulasan: sejarah alam dan epidemiologi infeksi Helicobacter
pylori. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16 (Suppl 1): S3-S15. doi: 10,1046 / j.1365-
2036.2002.0160s1003.x.[PubMed][PalangRef]