RESUMEN NEOPLASIAS I Y II – ROBBINS COTRAN 8ª EDICIÓN

El cáncer no es solo una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten una profunda
alteración en la regulación del crecimiento.

Neoplasia: nuevo crecimiento.

Oncología: del griego oncos = tumor.

“una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está descoordinado
con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los
estímulos que desencadenaron el cambio”

Oncólogo británico Willis

Todas las células neoplásicas en un único tumor surgen de una célula individual afectada por
un cambio genético.

Tumor benigno: localizado, no puede diseminarse y es susceptible de extirpación quirúrgica.

Tumor maligno: puede invadir y destruir estructuras adyacentes, puede metastatizar, no tienen
límites claros y son de crecimiento acelerado.

Componentes benignos y malignos: “1) células neoplásicas clonales que constituyen su

parénquima, y 2) estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y
cantidades variables de macrófagos y linfocitos.”
Desmoplasia: las células parenquimatosas estimulan la formación de abundante colágeno.
Tumores benignos: de células mesenquimatosas: célula de origen + oma.
Epiteliales: nominados por el patrón de origen, patrón microscópico o arquitectura
microscópica.
• Adenoma: epitelial benigna derivada de glándulas
• Papiloma: epitelial benigna, proyección digitiforme o verrucosa.
• Cistoadenoma: grande masa quística.
• Cistoadenoma papilar: patrón papilar que protruye a espacio quístico.
• Pólipo: neoplasia benigna o maligna que produce proyección macroscópica en superficie
mucosa.
Tumores malignos: del tejido mesenquimatoso: sarcoma (sar: carnoso)
• Fibrosarcoma
 • Condrosarcoma
• Leiomiosarcoma
• Rabdomiosarcoma
• Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial, derivada de cualquiera de las tres
capas germinales.
Escamoso o epidermoide: las células tumorales se asemejan al epitelio escamoso
estratificado.
Adenocarcinoma: células epiteliales neoplásicas con patrón glandular. Ej.
Adenocarcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas broncógeno.
• Tumor maligno indiferenciado: células tumorales de origen tisular desconocido
• Tumores mixtos: diferenciación divergente de un único clon neoplásico hacia dos
estirpes celulares. Estos contienen componentes epiteliales dispersos en un estroma
mixoide, con islotes ocasionales de cartílago o hueso (adenoma pleomórfico).
• Teratoma: contiene células o tejidos maduros o inmaduros representativos de más de
una capa celular germinal, incluso de las tres. Se originan de células totipotenciales.
Teratoma benigno: todos los componentes bien diferenciados.
Teratoma inmaduro, potencialmente maligno o manifiestamente maligno: componentes
menos diferenciados.
Teratoma quístico (quiste dermoide) ovárico: principalmente a lo largo de líneas
ectodérmicas. Tumor quístico recubierto por piel lleno de pelo, glándulas sebáceas y
dientes.
• Hamartoma: masa desorganizada pero de aspecto benigno compuesto de células
autóctonas de la localización particular. (translocaciones recurrentes clonales que
afectan a los genes que codifican ciertas proteínas de la cromatina)
• Coristoma: resto heterotópico de células

Características de las neoplasias benignas y malignas.

En general pueden distinguirse basándose en la diferenciación y la anaplasia, la velocidad de
crecimiento, la invasión local y las metástasis.
Diferenciación y anaplasia:
Diferenciación es el grado de similitud con las células parenquimatosas
Anaplasia es la ausencia de esta diferenciación (es marcador de malignidad)
Otras características de los tumores mal diferenciados
• Pleomorfismo: variación en el tamaño y la forma.
 • Morfología nuclear anormal (1:1). Normalmente es 1:4 o 1:6
• Mitosis aumentada. Aunque puede darse en procesos normales, por ello es más
característico de malignidad la presencia de figuras mitóticas atípicas, anormales con
producción de husos tripolares, cuadripolares o multipolares.
• Pérdida de polaridad.
• Otros cambios: formación de células gigantes tumorales: 1. Enorme núcleo polimórfico
único 2. Dos o más núcleos hipercromáticos grandes. (no confundir con las gigantes de
cuerpo extraño o de langhans inflamatorias, derivados de macrófagos y con muchos
núcleos pequeños de aspecto normal). En muchos tumores anaplásicos se ven áreas de
necrosis por el escaso estroma.
Metaplasia: sustitución de un tipo celular por otro
Displasia: crecimiento desordenado
La displasia puede ocurrir en la metaplasia y se caracteriza por pérdida de la uniformidad de
células individuales y pérdida de la orientación arquitectural en los epitelios.
Carcinoma in situ (neoplasia preinvasiva): cambios displásicos marcados en todo el epitelio
pero limitados por la membrana basal
Tumor invasivo: cuando ya hay rompimiento de la membrana basal.
Las células bien diferenciadas cumplen las funciones de sus homólogas sanas,
aumentando, por ejemplo, la secreción endocrina en una neoplasia endocrina, aumentando
la secreción de una hormona, sirviendo así como marcador para rastrear el origen del
tumor.
• Carcinoma de células escamosas de la piel: elabora queratina
• Carcinoma hepatocelular bien diferenciado: elabora bilis
• Carcinoma broncógeno: puede producir corticotropina, hormona similar a la PTH,
insulina y glucagón.
Velocidades de crecimiento:
La célula transformada original debe sufrir al menos 30 duplicaciones para alcanzar 1 gramo y
ser detectable. Con 1º ciclos de duplicaciones adicionales alcanza 1 Kg. El crecimiento
excesivo es determinado por un exceso de producción celular sobre la pérdida.
Factores que determinan la velocidad de crecimiento:
• Tiempo de duplicación de las células
• Fracción de células en el fondo común replicativo
• Velocidad de muerte celular
Fracción de crecimiento: porción de células del tumor que están en el fondo común
proliferativo.
Características tumorales a partir de la cinética celular:
• Tumores de rápido crecimiento tienen un recambio celular elevado
• La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene profundo efecto en la
susceptibilidad a la quimioterapia.
Los tumores más malignos en general crecen con mayor velocidad y esta tiene que ver con la
estimulación hormonal, la irrigación con la que el tumor cuenta y otros factores desconocidos.
La aparición de un subclon agresivo de células transformadas puede ser la explicación de que
algunos tumores crezcan lento durante años para luego, súbitamente aumentar de tamaño,
diseminarse de forma explosiva y causar la muerte a los pocos meses de su descubrimiento.
Cabe decir que algunos tumores malignos pueden crecer de forma lenta y, de forma rápida
algunos benignos, causando excepción a las generalidades ya planteadas.

Células madre cancerosas y estirpes celulares del cáncer.

Los nichos para las células madre se forman por células de soporte y mantienen a las células
madre con la producción de factores paracrinos.
Las madre tumorales tienen características de células stem. Si son esenciales para el
mantenimiento del tumor, deben ser eliminadas. Estas tienen una elevada resistencia a los
tratamientos convencionales debido, por ejemplo a su baja velocidad de división y la
producción de factores como MDR1 (factor de resistencia a fármacos múltiples – 1) que
contraresta los efectos de la quimioterapia.
Estas células podrían originarse en stem tisulares o células con cierto grado de diferenciación.
Ej: leucemia mieloide crónica: origen en madre hematopoyéticas; leucemia mieloide aguda:
origen en precursores mieloides más diferenciados.
T-IC (células iniciadoras de tumores): células que permiten que un tumor humano crezca y se
mantenga a sí mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un ratón inmunodeprimido.
Los genes y vías que mantienen las madre cancerosas son los mismos en las madre tisulares
normales. Ej. BMI1componente del complejo polycomb de remodelación de cromatina.
Promueve la maternidad en ambas células; vía WNT regulador clave en las madres de las
criptas del colon, implicado en el mantenimiento de las madre del adenocarcinoma de colon

Invasión local
Los tumores benignos tienen una cápsula fibrosa que los delimita del tejido adyacente.
Los tumores malignos generalmente no la tienen, pero pueden adquirirla si son de crecimiento
lento, sin embargo, se aprecian cordones infiltrando tejido adyacente.
Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica más fiable de
malignidad.
El carcinoma de cuello uterino se deriva de un carcinoma in situ, estos presentan
características citológicas de malignidad sin invadir aun la membrana basal, pero con el tiempo
lo hacen y alcanzan el estroma subepitelial.
Metástasis.
Implantación tumoral sin continuidad del mismo y es, salvo algunas excepciones, característica
de malignidad. Ej, los gliomas y los carcinomas de célula basales de la piel son localmente
invasivos pero rara vez metastatizan.
Vías de diseminación:
• Siembra directa de las cavidades o superficies corporales
Siendo más suseptibles cavidad peritoneal, pleural, pericárdica y articulares
• Extensión linfática
Los tumores no tienen linfáticos funcionales. Se diseminan por los del margen
• Extensión hematógena
Típica de los sarcomas aunque también se ve en carcinomas. Puede darse cuando las
células tumorales pasan por los lechos capilares pulmonares o derivaciones
arteriovenosas, o cuando metástasis pulmonares originan émbolos tumorales. En la
diseminación venosa se afectan con más facilidad hígado y pulmón.
Epidemiología:
El desarrollo del cáncer implica influencias ambientales, raciales y culturales.

Incidencia del cáncer:

Los más frecuentes en hombre son pulmón, próstata y colo-rectal; en mujeres son mama,
pulmón y colo-rectal. Estas tazas se ven afectadas por la raza, tipo de alimentación y
exposición a ciertos cancerígenos como el humo de tabaco.

Factores geográficos y ambientales:

El 65 % de las causas son de carácter ambiental mientras que las hereditarias son del 26 y 42
%. En diferentes lugares del mundo las tasas cambian drásticamente por cuestiones culturales
y factores de tipo ambiental.
La obesidad conlleva un aumento en la mortalidad de 52% en hombres y 62% en mujeres.
Fumar implica riesgo de cáncer de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas, vejiga y está
relacionado con el 90% de las muertes en cáncer de pulmón. El HPV implica riesgo de cáncer
en cuello uterino.
El alcoholismo está relacionado con cáncer de laringe, bucofaríngeo, esofágico y carcinoma
hepatocelular secundario a cirrosis alcohólica.
Las dietas bajas en fibra y ricas en grasa aumentan el riesgo de contraer cáncer de colon.
La radiación UV predispone a carcinoma epitelial
Otros factores ambientales incluyen químicos como el metotrexato y factores de riesgo a nivel
laboral como la exposición constante a carcinógenos.
Edad:
Por efectos conocidos, la edad mayo a 50 aumenta significativamente el riesgo de cáncer y es
la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 79 años y en hombres entre 60 y 79.
En los niños predominan sin embargo en esta materia los llamados tumores de células
pequeñas redondas y azules entre los que se cuentan el rabdomiosarcoma, la leucemia aguda
y los tumores primitivos del SNC (tumor de Willis, retinoblastoma y neuroblastoma).
Predisposición genética al cáncer:
1. Síndromes cancerosos hereditarios autosómicos dominantes:

En estos vemos que hay mutación puntual de un único alelo en los supresores
tumorales y el silenciamiento de su homólogo por ejemplo por delección o
recombinación en las células somáticas. Entre las características tenemos:
§ La localización de estos es específica en determinados tejidos con la
excepción de Li Frau Meni
 § Están asociados con un marcador fenotípico específico como los múltiples
tumores benignos en el tejido y la presencia de anomalías no neoplásicas
en el mismo
Ej. RETINOBLASTOMA:
Portadores del gen supresor mutante RB que puede conllevar a
retinoblastoma bilateral y a osteosarcoma.
LI FRAU MENI: implica una mutación en P53
NEM-1 Y NEM-2:
Mutación en los genes que codifican menina y tirosina sinasa
CANCER DE COLON NO POLIPÓSICO HEREDITARIO.

2. Síndromes de reparación defectuosa del ADN

Estos implican defectos en la reparación del ADN con la consiguiente inestabilidad. Los
autosómicos recesivos incluyen la xerodermia pigmentaria, ataxia-telangiectasia y el
síndrome de Lynch
3. Cánceres familiares.
Se caracteriza por la edad precoz de aparición en dos o más familiares cercanos al caso
índice y en ocasiones con tumores múltiples o bilaterales

Enfermedades predisponentes no hereditarias:

Inflamación crónica:
En esta medida podemos ver como ejemplo enfermedades crónicas entre las que tenemos la
hepatitis vírica, la gastritis crónica y el reflujo gastroesofágico. Estas afecciones implican un
proceso continuo de reparación que puede
• Producir daño génico por la producción constante de EROS
• incrementar la presencia de células madre tisulares con el incremento de la posibilidad
de daño genético.
• Promover la supervivencia celular por mediadores producidos por las células
inflamatorias incluso con daño en el material genético.
• Finalmente se consolidan las mutaciones en las células lo que acarrea la creación de
cáncer.
Enfermedades precancerosas:
Se refiere a procesos benignos que pueden conllevar a la aparición de cáncer en algunas
ocaciones y en condiciones determinadas. Entre estas contamos:
 • Los adenomas colónicos
• La queratosis solar
• Los leiomioma

BASES MOLECULARES DEL CANCER

• En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal que puede ser genético
o ambiental.
• Los tumores son monoclonales
• Las dianas del daño genético son 1. Protooncogenes (dutantes dominantes), promotores
del crecimiento, 2. Genes supresores tumorales (mutantes recesivos), inhibidores del
crecimiento, 3. Genes que regulan la apoptosis y 4. Genes implicados en la reparación
del ADN.
Haploinsuficiencia: pérdida de la función génica causada por la lesión de un solo alelo.
• La carcinogenia se da en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético,
resultante de la acumulación de mutaciones múltiples.
Progresión tumoral: aumento de la malignidad en un tumor con el paso del tiempo.

Alteraciones esenciales para la transformación maligna:

Implica siete cambios esenciales que son:
• Autosuficiencia en las señales de crecimiento (ONCOGENES). Por activación de
oncogenes. La señalización pasa de ser paracrina a autocrina.
Ej. Glioblastomas secretan PDGF y su receptor; muchos sarcomas secretan TGF-α y su
receptor.
Oncogenes como RAS inducen sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento
aumentando por ejemplo TGF-α
Más del 90% de los tumores de estroma gastrointestinal tienen una mutación activadora
en el receptor C-KIT o PDGFR, que se puede inhibir de forma específica con MESILATO
DE IMATINIB.
Otras forma de inducción de mutación es la sobreexpresión de receptores para factores
de crecimiento como HER-2/NEU; mutación en las proteínas transductoras de señal
como en RAS que mantienen activa la señal de mitosis al nucleo, mutación en GAP
 (como la neurofibromina-1 en neurofibromatosis familiar-1) que mantiene ras activo por
acción de GTP.
Alteraciones de la tirocina sinasa sin receptor: gen philadelphia, BCR/ABL que
contribuye un aumento de la actividad cinasa y también se regula con la implementación
de mesilato de imatinib.
Las mutaciones en JAK2 están relacionadas con la policitemia vera y mielofibrosis
primaria.
Factores de transcripción como las oncoproteinas de los oncogenes MYC (cuyas dianas
son ciclina D2 y ornitin descarboxilasa, implicadas en la proliferación), MYC, MYB, JUN
FOS Y REL regulan positivamente la transcripción de factores de crecimiento como las
ciclinas

• Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.

RB. (Gen de retinoblastoma) la predisposición a desarrollar el tumor es un rasgo
autosómico dominante. Hipótesis de Knudson (de los dos golpes). Se requieren dos
mutaciones en los dos alelos del gen RB. En los casos familiares hay un alelo mutante y
otro normal. En casos esporádicos, ambos alelos deben sufrir mutaciones somáticas. Al
final, una célula RETINIANA que ha perdido la función de RB se vuelve cancerosa.
LOH: lost of heterosigozity, pérdida de la heterocigocidad que causa aparición de
retiboblastoma.
Síndrome de Li-Fraumeni, que se da por mutación en TP53 y predispone a diversos
tipos de cáncer por mutación en P53. Si no hay mutación de P53 pero hay expresión
tumoral asociada, puede ser causada por alteración en los mecanismos de control
implicados, por ejemplo la sobreexpresión de MDMX y MDM2.
• Evasión de la apoptosis. Por inactivación de p53 o activación de genes
antiapoptósicos. la disminución en la cantidad de FAS en la superficie celular disminuye
consigo la posibilidad de apoptosis en células cancerosas. Algunos tumores tienen
elevadas concentraciones de FLIP, una proteína que puede unirse al complejo de señal
inductor de muerte e impedir la activación de la caspasa 8. El método mejor establecido
es el aumento de proteínas BCL2 a nivel mitocondrial como en el linfoma de Burkitt
• Potencial replicativo ilimitado. Inhibiendo la senescencia celular y la catástrofe
mitótica.
P53 y RB inducen senescencia al reconocer la ruptura de los telómeros como daño
genético, si estos no funcionan se activa la vía de unión de extremos no homólogos lo
que lleva a la aparición de cromosomas dicéntricos que son separados en la anafase
dando lugar a nuevas roturas de la doble cadena. Esto implica una constante de puente-
fusión-rotura que conlleva a catástrofe mitótica. El tumor la evita activando la telomerasa
lo que implica un periodo de inestabilidad genómica con acumulación de mutaciones. La
conservación del telómero se observa en virtualmente todos los tipos de cáncer.
• Angiogenia mantenida
Formación de vasos por vasculogenia o neoangiogenia. La pérdida de p53 proporciona
facilidad para la angiogenia ya que, por ejemplo, puede estimular la secreción de
trombospondina 1 (antiangiogénico) o inducir la expresión de VEGF (proangiogénico). La
 mutación de RAS y MYC estimulan también la expresión de VEGF. VEGF y bFGF
suelen ser marcadores en suero y orina de algunos tipos de cáncer. El BEVACIZUMAB,
un anticuerpo monoclonal anti VEGF, ha sido aprobado para el tratamiento de algunos
tipos de cáncer.
• Capacidad para invadir y metastatizar.
INVASIÓN de la matriz extracelular: proceso activo que implica 1) Cambio en la
interacción intercelular. Fallo en la adherencia por E-caderinas o β-cateninas; 2)
Degradación de MEC empleando proteasas como MMP (metaloproteinasas de matriz),
catepsina D y activador del plasminógeno urocinasa y con disminución de sus
inhibidores. Pueden usar también la migración ameboide, desplazándose entre la MEC
sin tener que cortar lo que la hace más eficaz.; 3) Fijación a nuevos componentes de
MEC. La degradación de MEC provee sitios disponibles de unión; 4) Migración de las
células tumorales que se da por acción de la actina motivada por el ambiente,
generando un extremo de agarre, otro de arrastre y la consecuente migración por la
contracción de la actina.

DISEMINACIÓN vascular, ALOJAMIENTO y COLONIZACIÓN: las células tumorales en

la circulación tienden a agregarse en grupos, cubrirse de plaquetas favoreciendo la
implantación, activar factores de la coagulación formando émbolos. Para la
extravasación se requieren moléculas de adhesión y proteolóticas. La CD44 es
importante en la metástasis. El sitio de metástasis puede estar relacionado con el tipo de
célula de origen tumoral, las quimiosinas expresadas que tienen receptres para sí en
determinados tejidos, algunos órganos diana pueden expresar quimiotaxinas para las
células tumorales y, existen sitios desfavorables para la metástasis lo que da pie a que
el tumor se extienda a otros sitios diferentes de estos. Se cree recientemente que las
células tumorales secretan citosinas, factores de crecimiento y componentes de MEC
que actúan sobre células estromales residentes para que estas a su vez induzcan una
localización metastásica adecuada.
• Defectos en la reparación del ADN.
Genética molecular del desarrollo de las metástasis:
Los posibles mecanismos de desarrollo de metástasis son cuatro: 1) la metástasis está
causada por raros clones variantes que se desarrollan en el tumor primario 2) la metástasis
está causada por el patrón de expresión génica de la mayoría de las células del tumor primario,
conocida como firma metastásica. 3) una convinación de 1 y 2 en la que las variantes
metastásicas aparecen en un tumor con una firma génica metastásica. 4) la metástasis está
influenciada por el estroma tumoral que puede regular la angigenia, la invasividad local y la
resistencia a la eliminación inmunitaria, permitiendo que las células del tumor primario se hagan
metastásicas como en 3.
Respecto a la asociación de genes con el proceso metastásico, se cree que mir335 y mir126
(ARMmi) suprimen las metástasis del cáncer de mama, mientras que mir10b promueve las
metástasis.
SNAIL y TWIST son candidatos a oncogenes de metástasis
Inestabilidad genómica: facilitador de malignidad.
los genes de reparación de ADN no son oncogenes, pero sus anomalías causan mutaciones en
otros genes durante el proceso de división.
Tipos de sistemas reparadores que contribuyen al cáncer: reparación de errores de
emparejamiento, reparación de la escisión de nucleótidos y reparación de la recombinación.
Síndrome de cáncer de colon no polipósico hereditario. Afecta principalmente a
ciego y colon proximal, relacionado con falla en genes que reparan errores de emparejamiento
lo que implica acumulación de errores que terminan afectando a protooncogenes y supresores
tumorales. En pacientes con falla en correctores de emparejamiento, se observa inestabilidad
de microsatélites que son grupos en tándem de 1 a 6 pares de bases y que son constantes en
personas normales, mientras que se alargan en personas con errores en reparación de
emparejamiento.
Xerodermia pigmentaria. Daños en el ADN por radiación solar (unión cruzada de
residuos de pirimidina) que debe ser reparado por el sistema de reparación por escisión de
nucleótidos.
Transtornos con defectos de la reparación del ADN por recombinación homóloga.
Trastornos autosómicos recesivos que comprenden el síndrome de Bloom, la ataxia-
telangiectasia (mutación del gen ATM que normalmente repara los defectos por radiación
ionizante) y la anemia de Fanconi. Se caracteriza por hipersensibilidad a otros agentes que
dañan el ADN como la radiación ionizante o fármacos quimioterápicos.

Microambiente estromal y carcinogenia.

Los tumores comprenden una mezcla compleja de células de numerosas estirpes, que incluyen
las células tumorales, inmunitarias innatas y adaptativas, fibroblastos, células endoteliales y
otras. En la MEC se almacenan factores de crecimiento como PDGF, bFGF y TGF-β que son
liberados por acción de proteasas e influyen de forma paracrina en el tumor. En inflamación, la
expresión de citosinas para proliferación y supervivencia inmunitaria, también afecta a las
células tumorales. Se cree que los macrófagos que afectan el tumor pueden ser inducidos por
este mismo para producir factores que promueven la metástasis. Los fibroblastos secretan la
matriz que da lugar a la desmoplasia.

Alteraciones metabólicas: Efecto Warburg. También conocida como glucólisis aerobia

implica que el tumor prefiere hacer glucólisis en vez de fosforilación oxidativa, lo que quizá
ofrece una ventaja al tumor en un microambiente hipóxico. Esto implica la posibilidad de
reconocer al tumor en una PET ya que se marcan claramente con 18F-fluorodesoxiglucosa por
estar en constante división como la médula ósea. HIF1α induce en los tumores angiogenia,
aumenta la expresión de enzimas metabólicas de la vía glucolítica y regula negativamente
genes implicados en la fosforilación oxidativa. Detener la conversión de glucosa en piruvato
permite que esta se desvíe a otros componentes importantes para la división celular como
lípidos y nucleótidos. Se piensa que en los tumores están limitadas las vías de autofagia ya que
no son empleadas a menudo incluso en situaciones adversas para el crecimiento maligno, sin
embargo pueden ser empleadas por estos para entrar en periodos de latencia, lo que explicaría
el fracaso terapéutico que actúa en células en división.

Desregulación del cáncer, genes asociados.

• Cambios cromosómicos. Que suelen ser específicos de ciertos tipos de cáncer, la
aneuploidía y la inestabilidad cromosómica pueden desencadenar el crecimiento
tumoral. Ciertas anomalías cromosómicas son suficientes para un diagnóstico e incluso
una predicción clínica, un ejemplo claro es el cromosoma philadelphia. Las
translocaciones (mucho más frecuentes) y las inversiones pueden activar
protooncogenes. Un buen ejemplo de translocación es el linfoma de Burkitt en donde la
sobreexpresión de MYC destaca en su patogenia.
• Delecciones. son la segunda anomalía estructural más común en tumores y destaca en
los tumores sólidos no hematopoyéticos. Está relacionada con la pérdida de supresores
tumorales. La delección de 13q14 elimina el RB, con predisposición a retinoblastoma.
• Amplificación génica. Que puede llevar a varias copias de un protooncogen. Al
microscopio puede apreciarse dos cosas 1. Diminutos dobles (estructuras céntricas
pequeñas) y 2. regiones de tinción homogénea (por la inserción de los genes
amplificados en nuevas localizaciones cromosómicas distantes). N-MYC está
amplificada en 25 a 30% de los neuroblastomas y la amplificación se asocia con un mal
pronóstico. HER2/NEU está amplificado en 20% de cáncer de mama y C-MYC, L-MYC o
N-MYC se correlaciona con la progresión de la enfermedad en el cáncer de pulmón de
células pequeñas.
• Cambios epigenéticos: cambios reversibles, hereditarios en la expresión génica que se
producen sin mutación que incluyen modificación en histonas y metilación del ADN. Las
células cancerosas se caracterizan por hipometilación global del ADN e hipermetilación
localizada de promotores selectivos. Por metilación están inactivos los genes supresores
 BRCA1 en cáncer de mama, VHL en carcinomas de células renales y MLH1 en cáncer
colorectal.
• ARNmi (oncomirs) y cáncer. Están incorporados al complejo silenciador inducido por
ARN y su falla puede aumentar la expresión de oncogenes o disminuir la expresión de
supresores tumorales.

Base molecular de la carcinogenia en múltiples pasos. Cada cáncer debe ser el resultado
de la acumulación de múltiples mutaciones (mama y colon acumulan alrededor de 90
mutaciones). Un oncogén no puede transformar solo a una célula, sino que se transforma por
combinaciones de estos, por ejemplo RAS induce en la célula la secreción de factores de
crecimiento y le permite crecer sin anclaje a un sustrato normal, MYC por su parte confiere
inmortalidad y sensibiliza a la célula frente a factores de crecimiento. La progresión en colon es
1. Hiperplasia epitelial, 2. Formación de adenomas, 3. Transformación maligna.

Agentes carcinógenos y sus interacciones celulares.

• Pasos implicados en la carcinogenia química.
o Iniciación. Exposición a un agente iniciador
o Esta causa una mutación por ello es rápida, irreversible y tiene memoria.
o Los promotores pueden inducir tumores en células iniciadas pero no son
oncógenos por sí mismos.
Las dianas de los iniciadores (electrófilos) son generalmente el ADN, el ARN y las
proteínas. Los iniciadores químicos pueden clasificarse como de acción directa: (no
requieren transformación metabólica, por ejemplo las sustancias alquilantes) y de
acción indirecta: (requieren conversión metabólica, por ejemplo los hidrocarburos
policíclicos (presentes en carnes y pescado ahumado). El benzopireno y otros
carcinógenos se forman por la combuistión del tabaco). Otros de acción indirecta son las
aminas aromáticas y los colorantes azoicos.
Otros cancerígenos pueden ser inactivados (detoxificación) por las vías metabólicas.
La mayoría de los cancerígenos son inactivados por el citocromo P-450.
El riesgo de cáncer está también relacionado con factores como la edad, el sexo y el
estado nutricional que determinan la dosis interna de tóxicos producidos y con ello el
riesgo de cáncer en cada individuo.
• Dianas moleculares de los carcinógenos químicos. Principalmente el ADN, sobre
todo los segmentos que codifican oncogenes y supresores tumorales. Otros son el ARN
 y las proteínas. El carcinoma hepatocelular en áfrica y el lejano oriente está relacionado
con el consumo de cereales que pueden contener Aspergillus, productor de aflatoxina-B.
el cloruro de vinilo, el arsénico, el niquel, el cromo, los insecticidas, fungicidas y bifenilos
policlorados; los nitritos al causar nitrocilación de las aminas en los alimentos ya que la
nitrosinamina es cancerígena.
• Iniciación y promoción de la carcinogenia química. Inicia con una mutación
permanente para lo que se requiere al menos un ciclo de proliferación. Las sustancias
tóxicas en tejidos quiescentes provoca muerte celular estimulando la proliferación, al
tiempo que proporciona mutaciones en ciertas células, por ende hay mutación y
proliferación. Los promotores son agentes que no causan mutación pero estimulan la
proliferación. Un clon iniciado conducido a la proliferación desarrolla mutaciones
adicionales que llevan al desarrollo de un tumor. El proceso de promoción tumoral
incluye proliferación de células preneoplásicas, conversión maligna y progresión tumoral
que depende de cambios en células tumorales y estroma tumoral.

Carcinogenia por radiación.

• Rayos ultravioleta. Relacionados con carcinoma de células escamosas, carcinoma de
células basales y quizá melanoma de piel. Los cáncer de piel no melanomatosos se
asocian a exposición acumulativa total a radiación UV mientras que los melanomas se
asocian a exposición intermitente intensa. Los rayos UVB son los más relacionados con
cáncer. Estos forman dímeros de pirimidina en el ADN (reparado por la vía de reparación
de escisión de nucleótidos que implica alrededor de 30 proteinas)
• Radiación ionizante. Radiaciones electromagnéticas (rayos X y rayos γ) y en partículas
(partículas α, β, protones y neutrones) son todas cancerígenas. Existe una jerarquía de
vulnerabilidad de los tejidos al cáncer inducidos por radiación. Los más comunes son la
LMA y LMC, le sigue el cáncer de tiroides pero solo en jóvenes, en el grupo intermedio
están los cánceres de mama, pulmones y glándulas salivales, en cambio la piel, hueso y
aparato digestivo son relativamente resistentes. Sin embargo es preciso recordar que
todas las células pueden ser transformadas con la suficiente exposición a la radiación.

Carcinogenia microbiana.
• Virus ARN oncógenos.
o HTLV-1 (virus de la leucemia de células T humano-1) que causa una forma de
leucemia/linfoma de células T, tiene tropismo por las células TCD4+. La
 transmisión humana requiere el paso de células T infectadas por relaciones
sexuales, productos sanguíneos o lactancia. Parece que en el gen tax está la
razón de su actividad transformadora. La proteína Tax puede estimular factores
de proliferación y diferenciación en células T. pasos que contribuyen a la
leucemia: infección por HTLV-1 que causa expansión de una población celular
policlonal no malgna por efecto de tax. Riesgo de mutaciones e inestabilidad por
la misma tax. Acumulación de mutaciones y anomalías y, finalmente surgimiento
de células T neoplásicas monoclonales.
• Virus ADN oncógenos.
o Virus del papiloma humano. Tipo 16 y 18 están relacionados con carcinoma de
células escamosas de cuello uterino y la región anogenital, 20% de cánceres
orofaringeos. La adhesión del ADN vírico termina causando pérdida del represor
vírico E2 y sobreexpresión de oncoproteínas E6 y E7. E7 se une a RB que libera
a E2F, causando la progresión por el ciclo celular. E6 se une y media la
degradación de P53 y de BAX. En resumen, los VPH de alto riesgo expresan
proteínas oncógenas que inactivan supresores tumorales, activan ciclinas, inhiben
la apoptosis y se oponen a la senescencia celular.
o Virus de Epstein-Barr. Relacionado con la forma africana del linfoma de Burkitt,
linfoma de células B en pacientes inmunodeprimidos, un subgrupo de linfoma de
Hodgken, carcinomas nasofaríngeos y algunos gástricos y formas raras de
linfomas de células B y NK. Este virus usa el receptor de complemento CD21 para
unirse a células B e infectarlas. El gen LMP-1 de VEB actúa como oncogen,
promueve la supervivencia y proliferación de células B al activar la vía (NF- κB y
JAK/STAT), también evita la apoptosis por activación de BCL2 además de inducir la
expresión de VEGF,FGF-2, MMP9 y COX2. El gen EBNA-2 imita a un receptor
de Notch que transactiva genes del anfitrión como los de la ciclina D y la familia
de protooncogenes src. En resumen, VEB no es directamente oncógeno, pero
actuando como mitógeno policlonal de células B, establece el estado para la
adquisición de la traslocación t(8;14). La respuesta inmune eficaz de la mayoría,
conlleva a infección asintomática o a mononucleosis infecciosa autolimitada. Es
más clara la relación con los linfomas de células B en pacientes
inmunodeprimidos. El carcinoma nasofaríngeo también está asociado a VEB en
zonas endémicas.
 o Virus de la hepatitis B y C. B, relacionado con cáncer de hígado, B y C
relacionados con carcinoma hepatocelular. Los genomas de B y C no codifican
oncoproteínas víricas, el efecto dominante parece ser la inflamación crónica
mediada inmunológicamente llevando a la muerte del hepatocito, a regeneración
y a daño genómico. La regeneración celular implica la acción de una plétora de
citosinas, quimiocinas, factores de crecimiento, entre otras, que promueven la
angiogénesis y la proliferación compensadora, aumentando el riesgo de
carcinogénesis y la acción de células de inflamación promueve la producción de
EROs que son genotóxicas y mutagénicas. El genoma de VHB contiene contiene
al gen HBx que activa diversos factores de transcripción. En cuanto a VHC, la
proteína nuclear del VHE, puede tener efecto directo en la oncogenia,
posiblemente activando vías del crecimiento.
o Helicobacter pylori (primera bacteria asociada a carcinogenia). inicia con
gastritis crónica seguida de atrofia gástrica, metaplasia intestinal de las células de
revestimiento, displacia y cáncer. Cag A es gen asociado a cáncer que como
citotoxina ingresa en las células del epitelio gástrico donde incia una cascada de
señales que imitan la estimulación no regulada por factores de crecimiento. H.
pylori se asocia también a linfoma gástrico (linfomas de tejido linfoide asociado a
mucosa o maltomas) que se originan en células B. se cree que H. pylori conduce
a la aparición de células T reactivas a esta bacteria que a su vez estimulan la
proliferación policlonal de células B.
o Virus herpes del sarcoma de Kaposi (virus herpes humano 8)
o Poliomavirus de células de Merkel.

Defensa del anfitrión contra tumores: inmunidad tumoral. Vigilancia inmunitaria: el sistema
inmune vigila la aparición de células malignas y las destruye.
Antígenos tumorales.
Antígenos específicos de tumores y Antígenos asociados a tumores (primera
clasificación)
Los linfocitos T citotóxicos son el primer mecanismo de defensa inmunitaria contra
tumores.
o Productos de genes mutados. Que son proteínas nunca antes vistas por el
sistema inmune y por tanto son reconocidas por él. Estas son sintetizadas en
el citoplasma y pueden entrar en la vía de procesamiento de antígenos del
 CPH1 y ser reconocidos por T-CD8+, o ser presentadas por fagocitos a T-
CD4+.
o Sobreexpresión o expresión aberrante de células tumorales. Por ejemplo
la tirosinasa, que se produce en tan baja cantidad y en tan pocas células que
solo es reconocida como antígeno cuando hay sobreexpresión. Otros son los
antígenos testiculares del cáncer.
o Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos. Los más potentes
son los producidos por virus ADN latentes, como el VPH y VENB.
o Antígenos oncofetales. Se expresan en niveles altos en células cancerosas y
fetales pero no en tejidos adultos, (salvo en ciertas enfermedades
inflamatorias). Los más característicos son el CEA (antígeno
carcinoembrionario) y AFP (alfa-fetoproteina).
o Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados. Ya sea que
están mutados o se expresan en mayor cantidad de lo normal. Incluyen
gangliósidos (como GM2, GD2 y GD3), musina y antígenos de grupo
sanguíneo.
o Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular. No inducen
respuesta del anfitrión por ser normales en el cuerpo, pero su sobreexpresión
tiene carácter diagnóstico para saber el origen del tumor y en inmunoterapia.
CD20 por ejemplo es marcador de linfomas derivados de células B.
Mecanismos efectores antitumorales.
• Linfocitos T citotóxicos. Los T-CD8+ protegen de neoplasias asociadas a virus.
• Células NK. Primera línea de defensa después de ser activadas por IL-2 e IL-5
• Macrófagos. Las dos anteriores secretan interferón gamma que activa a los
macrófagos, estos pueden destruir células tumorales produciendo FNT o especies
reactivas de O2.
• Anticuerpos. La administración de anticuerpos monoclonales contra células
tumorales puede ser eficaz terapéuticamente.

Vigilancia y evasión inmunitaria.

• Sobrecrecimiento negativo de variantes antígeno-negativas. Porque pueden
eliminarse subclones muy inmunogénicos.
• Pérdida o reducción de moléculas del CPH.
 • Falta de coestimulación. Por ejemplo no síntesis de CD80, necesaria para la
estimulación de los LT.
• Inmunosupresión. Por ejemplo por la elevada expresión de TGF-β en ciertos
tumores.
• Enmascaramiento del antígeno. Que puede estar cubierto por glucocalix como
mucopolisacáridos que contienen ácido siálico.
• Apoptosis de células T citotóxicas. Por la expresión de L-FAS.

Paradójicamente el sistema inmune activado puede producir factores de crecimiento

que conllevan al crecimiento tumoral. Puede producirse MMP que refuerzan la
invasión tumoral.

ASPECTOS CLÍNICOS DE LAS NEOPLASIAS.

Efectos locales y hormonales. La ubicación del tumor puede causar daño por compresión,
obstrucción, destrucción del tejido, afección endocrina por daño de las glándulas, entre otros.

Caquexia cancerosa. Que implica pérdida de grasa, masa magra, anemia, anorexia y
debilidad profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal está aumentado en la
persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente la caquexia está asociada la
acción de citosinas (como FNT que moviliza las grasas desde los depósitos y suprime el
apetito) producidas por el tumor y el anfitrión.
Síndromes paraneoplásicos. Síntomas en pacientes cancerosos sin asociación aparente
(regional o bioquímica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer por:
• Pueden ser la manifestación más precoz.
• Puede suponer un problema clínico significativo en pacientes afectados.
• Pueden imitar una enfermedad metastásica.
Las endocrinopatías (por producción hormonal ectópica) son muy frecuentes entre las
paraneoplasias, la más frecuente de estas es el síndrome de Cushing, secundario a cáncer de
pulmón microcítico que conlleva aumento de corticotropina o péptidos similares. Otro es la
hipercalcemia relacionada con osteolisis causada por cáncer (como mama, pulmón, riñón y
ovario; carcinoma broncógeno de células escamosas) o con producción de sustancias
humorales calcémicas por neoplasias extraoseas. En la hipercalcemia se involucra la Proteína
relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP). Otros son síndromes paraneoplásicos
neuromiopáticos (neuropatías periféricas, degeneración cerebelosa cortical, polimiopatía similar
a polimiositis y un síndrome miasténico similar a miastenia gravis); se cree que se trata de
anticuerpos que reaccionan contra células tumorales y que generan reacción cruzada con las
neuronas. La acantosis nigricans (placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la
piel). Osteoartropatía hipertrófica en 1-10% de personas con carcinomas broncógenos que
implica formación de hueso nuevo perióstico en extremos distales de huesos largos, artritis de
las articulaciones adyacentes y dedos en palillo de tambor. Manifestaciones vasculares y
hematógenas como la tromboflebitis migratoria (síndrome de Trousseau) asociado a carcinoma
de páncreas y pulmón; coagulación intravascular diseminada asociada con la leucemia
promielocítica aguda y el adenocarcinoma prostático. Endocarditis trombótica no bacteriana

Gradación y estratificación de los tumores.

La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y, en
algunos cánceres, en el número de mitosis o las características arquitecturales y en esencia se
refiere a la semejanza o no semejanza de la célula tumoral con su homóloga normal. Es
frecuente caracterizar las neoplasias en términos descriptivos (ej. Adenocarcinoma de
estómago secretor de mucina bien diferenciado). La estadificación de los cánceres se basa en
el tamaño de la lesión primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales
y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas. El sistema TNM (tumor, nodo, metástasis)
es la empleada actualmente. El tamaño de la lesión primaria va de T1 a T4, T0 indica una
lesión in situ; N0 indica ausencia de lesión ganglionar y llega hasta N3; M0 indica ausencia de
metástasis a distancia y va hasta M2.

Diagnóstico de laboratorio del cáncer.

Métodos histológicos y citológicos. Por medio de 1) resección o biopsia, 2) punción
aspiración con aguja y 3) frotis citológicos.
• Inmunohistoquímica. Por medio de anticuerpos específicos. Algunos ejemplos
son:
o Clasificación de los tumores malignos indiferenciados. Por medio de
anticuerpos específicos de filamentos intermedios ya que las células
tumorales a menudo conservan los mismos filamentos intermedios que las
células de las que proviene. Así se diferencian con precisión neoplasias
 similares. Citoqueratinas identificadas por este método implican un origen
epitelial, mientras que la desmina apunta a un origen muscular.
o Determinación del lugar de origen de las metástasis. Por marcadores
contenidos en la metástasis que indican el lugar de origen del tumor. Ej el
antígeno prostático específico (PSA) en carcinoma de próstata y la
tiroglobulina en tiroides
o Detección de moléculas que tienen importancia pronóstica o
terapéutica. Como los receptores de hormonas en ciertos carcinomas.
• Citometría de flujo. Hace análisis individual de cada célula y muestra por
ejemplo sus antígenos de membrana y contenido de ADN en las células
tumorales. También es útil con células tumorales de origen en linfocitos T y B.
• Diagnóstico molecular.
o Diagnóstico de neoplasias malignas. Distingue las policlonales
(benignas) de las monoclonales (malignas). La PCR identifica
molecularmente los tipos de genes en una célula y descubre si hay
amplificación por ejemplo de determinados receptores. El cariotipado
espectral es capaz de identificar cromosomas marcadores que son los no
identificados y que se presentan en varios tumores malignos
hematopoyéticos. Se usa FISH para identificar diversas translocaciones,
además se emplea la hibridación genómica comparativa (micromatriz) que
permite el análisis de ganancias y pérdidas cromosómicas en las células
tumorales.
o Pronóstico de las neoplasias malignas. La amplificación de N-MYC y la
delección de 1p son mala señal para los pacientes con neuroblastoma; la
amplificación de HER-2/NEU implica que la implementación de anticuerpos
contra el receptor ERBB2 puede ser eficaz.
o Detección de enfermedad residual mínima. Después del tratamiento, las
células residuales pueden ser descubiertas por PCR, lo que alerta de una
posible recidiva.
o Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer. Ya que con ello
se prepara un tratamiento adecuado o incluso cirugía profiláctica.

Perfiles moleculares del tumor. El método más frecuente para el análisis a gran
escala de la expresión génica en uso hoy se basa en la tecnología de micromatriz
de ADN. Un problema fundamental en el análisis de la expresión génica en los
tumores es la heterogeneidad del tejido, que además puede incluir células
estromales normales e inflamatorias. Para superar este problema se emplea la
microdisección mediante captura de láser.
Marcadores tumorales. El PSA es actualmente uno de los más importantes ya
que se emplea con éxito en la identificación del adenocarcinoma de próstata
aunque también puede estar elevado en sangre en hiperplasia prostática benigna.
El CEA (antígeno carcinoembrionario) es elaborado por cáncer de colon, mama,
páncreas y estómago. AFP es producido por carcinoma hepatocelular, restos de
saco vitelino en gónadas y ocasionalemente teratocarcinoma y carcinoma de
células embrionarias. El problema de los tres anteriores es que carecen tanto de
sensibilidad como de especificidad y sin embargo son muy útiles para descubrir
una recidiva del tumor. Otros marcadores importantes son la HCG en tumores
testiculares, CA-125 para tumores ováricos y las inmunoglobulinas en mieloma
múltiple y otros tumores de células plasmáticas secretores.