You are on page 1of 8

Divulgación de la Química

El papel de los productos naturales en el mercado farmacéutico actual
Carlos Jiménez

Resumen: En este artículo se pretende resaltar la importancia de los productos naturales en el mercado farmacéutico mundial y el papel fun-
damental que juegan en la búsqueda de nuevos fármacos en la actualidad. La gran efectividad de estas estructuras privilegiadas, viables como
puntos de partida o cabezas de serie y biológicamente comprobados, puede explicarse mediante un razonamiento basado en la evolución del
genoma y de las proteínas implicadas.

Palabras clave: Producto natural, bioactividad, estructura privilegiada, descubrimiento de fármacos, dominios proteicos.

Abstract: This article aims to highlight the importance of natural products in the global drug market and the key role they play in the search
for new drugs today. The great effectiveness of these privileged structures, viable starting points or seeded and biologically tested, can be
explained by reasoning based on genome evolution and proteins involved.

Keywords: Natural product, bioactivity, privileged structure, drug discovery, protein domain.

Introducción sobre la biodiversidad, sobre todo a partir del Convenio de
la Biodiversidad firmado en 1992 en Río de Janeiro (Brasil)
Aunque estrictamente hablando un producto natural (PN) para evitar la biopiratería, esto obliga a negociar acuerdos, en
se podría considerar todo compuesto orgánico producido por algunos casos muy costosos, para realizar recolecciones en
cualquier organismo vivo, el término suele identificarse con países extranjeros; 5) la sinergia de los distintos componentes
el de un compuesto químico de bajo peso molecular (general- presentes en los extractos naturales hace que la actividad que
mente menor de 1500 uma) que es sintetizado por organismos manifiestan los PNs una vez aislados sea menor en algunos
biológicos.1 casos que la del extracto inicial; 6) problemas de reproducti-
A pesar de que los PNs fueron el origen de muchos fárma- vidad al intentar encontrar los mismos productos en la misma
cos, muchos empresas farmacéuticas han disminuido o incluso fuente natural debido a la gran variabilidad de su composición,
eliminado en los últimos años las investigaciones sobre ellos. influida a su vez por numerosos factores externos; y 7) la
Entre las diversas razones que lo explican se encuentran las presencia de falsos positivos, o de principios activos ya cono-
dificultades que ofrece su estudio,2 como son: 1) la forma cidos, puede convertir los procesos extractivos en inútiles, es
tradicional de su estudio (extracción, actividad, aislamiento el caso de algunos antibióticos como la estreptomicina, que se
y caracterización estructural) era lenta y muy laboriosa; 2) el ha encontrado en el 1% de los actinomicetos terrestres.
problema de suministro y la complejidad de sus estructuras, Por otra parte, la aparición de los denominados ensayos de
con numerosos centros quirales y sustituyentes oxigenados, alta producción (High Throughput Screening, HTS), el desarro-
hace que la identificación de un producto muy activo no llo de los métodos computacionales, impulsando el diseño de
garantice su disponibilidad para su desarrollo como fárma- modelos moleculares basados en el ordenador, y el espectacular
co; 3) problemas relacionados con la propiedad intelectual, desarrollo de la biología molecular que ha hecho posible, entre
el hecho de que muchos descubrimientos realizados en este otras muchas cosas, conocer el genoma humano, trajeron con-
campo por organismos públicos de investigación no sean sigo que las etapas relacionadas exclusivamente con la química
protegidos por una patente dificulta, e incluso impide, su desa- se convirtieran en el verdadero cuello de botella de los progra-
rrollo por las industrias farmacéuticas; 4) problemas políticos mas de descubrimiento de nuevas entidades químicas bioacti-
vas. Todo esto supuso una gran presión sobre los químicos para
que suministraran el gran número de compuestos que requerían
las nuevas metodologías de los ensayos farmacológicos.
El desarrollo de la química combinatoria a principios
de los 90, con la obtención de un gran número de derivados
en torno a una misma estructura, hizo pensar que resolvería
totalmente el problema de suministro de análogos. Esta téc-
nica levantó grandes expectativas en la búsqueda de nuevos
fármacos, ya que es rápida, produce un gran número de
C. Jiménez compuestos, es más barata que el estudio de los PNs a partir
Área de Química Orgánica, Departamento de Química de fuentes naturales y además, resuelve los problemas de pro-
Fundamental, Facultade de Ciencias, Campus da Zapateira, piedad intelectual. Sin embargo, la química combinatoria, que
Universidade de A Coruña, 15071 A Coruña ha originado la síntesis de millones de compuestos muy simi-
C-e: carlos.jimenez@udc.es lares entre ellos, no ha producido los resultados esperados.
Incluso algunas colecciones de compuestos que se obtuvieron
Recibido: 31/01/2013. Aceptado: 30/05/2013. no han producido ninguna molécula activa, ya percibiéndose
a finales de la década de los 90 que esta estrategia de desa-

© 2013 Real Sociedad Española de Química www.rseq.org An. Quím. 2013, 109(2), 134–141

En un artículo publicado en (Nexavar®) fuese aprobado por la FDA como el primer ejem. farmacéutico mundial Uno de los primeros artículos donde se analiza el mer- cado farmacéutico en función de su relación con estructuras De esto se concluyó que uno de los aspectos determinan.7 que revelan que los PNs no sólo fueron el origen de en los últimos años. una planta de la isla de Pascua (Chile). Estados Unidos). sintéticos.5 Los productos naturales. Es decir. antibióticos. prescritos en Estados Unidos ese año. obte- 0 nido del arbusto Catharanthus roseus de Madagascar. Quím.6 En ese (quimiotecas) no era solo su número. mientras que un 2.rseq. El papel de los productos naturales en el mercado farmacéutico actual 135 rrollo de moléculas sintéticas de novo como candidatos a Esta disminución plantea de nuevo la cuestión de cómo nuevos fármacos no estaba dando los frutos esperados. son estructuras privilegiadas. después de que la industria farmacéutica se de química combinatoria. el la Diversidad Estructural” introducido por Schreiber (DOS. fármacos y en los procesos de su desarrollo. según ese estudio. males. particularmente la quí- estructural. aislado de Figura 2. Número de nuevas entidades químicas de moléculas pe.3 Nacional del Cáncer. Hubo y dónde se deben buscar nuevas estructuras químicas con las que esperar hasta el 2005 para que el antitumoral sorafenib propiedades biológicas deseadas. el 41% de los fármacos sas que poseen los PNs en la búsqueda de nuevos fármacos. 134–141 www. en su último artículo. sino que todavía se pueden aprobados son nuevas indicaciones de fármacos conocidos seguir considerando una fuente inagotable de moléculas acti- o combinaciones entre ellos. de los PNs fue publicado en 1976 por Farnsworth y Morris. vas en la búsqueda de nuevas cabezas de serie y que suponen dades químicas (NCEs) aprobadas como fármacos en los una importante aproximación en el descubrimiento de nuevos últimos años (Figura 2) ha descendido de forma significativa. a pesar de factores.3% procedían de microorganismos. Ellos consideran las 30 30 32 siguientes principales categorías: 25 25 24 24 24 20 21 22 19 20 • Los denotados por la letra N se corresponden a aquellos fármacos que se usan tal como han sido aislados de su 13 10 fuente natural. Estados Unidos correspondientes al año 1973. pero una de ellas pudo haber sido la disminución del que la complejidad de determinadas moléculas activas restrin.d de Newman y Cragg. la revista Chemical & Engineering News en el 2003 se men- plo de un fármaco obtenido como molécula de novo mediante cionaba: “Las causas de dicho declive son debidas a muchos química combinatoria (Figura 1). siguiendo la clasificación3c. siendo principalmente Diversity Oriented Synthesis)4 como uno de los factores cru. implican PNs no modificados. una vez que ha sido identificado la estructura de mica combinatoria”. su aplicación en la optimización volcase hacia las nuevas tecnologías. a pesar de los grandes compuestos que procedían de fuentes naturales.3 Sin embargo. O NH F3C N N H H Evolución del impacto de los PNs en el mercado Figura 1. 2013. Estructura del antitumoral sorafenib (Nexavar®). Ejemplos resaltables son el antitumoral vincristina.3a todo en el trasplante de riñón. De aquí surgió el concepto de “Síntesis Orientada hacia ingredientes activos que eran derivados de las plantas. La mayoría de los nuevos fármacos muchos fármacos en el pasado. y el inmunosupresor rapamicina. que muestran 80 la evolución del peso de los PNs en el descubrimiento de 43 nuevos fármacos cubriendo. NCI. la pro. se correspondían con Un hecho constatable es que. estarían los fármacos que de una forma u 23 40 39 41 39 40 41 otra estarían relacionados con la estructura de un PN. avances que se están logrando en biología molecular. En los últimos años se han publicado una serie de artícu- ductividad de la industria farmacéutica ha disminuido mucho los2. a continuación. en 53 50 49 las siguientes categorías: 45 37 Por un lado. tes en la calidad de las colecciones de estructuras químicas en el que se recogen datos del periodo 1959-1973. tiene una gran potencialidad. interés hacia los PNs en los programas de descubrimiento de ge las posibilidades de que puedan ser aplicadas las técnicas nuevos fármacos. An. 109(2). Pero el número de nuevas enti. 13. El resto se correspondía a fármacos exclusivamente Este requisito es en realidad una de las propiedades más valio. sino su diversidad artículo publican que de todos los fármacos vendidos en estructural y relevancia biológica (propiedades farmacológi. a los 38 38 38 38 36 36 37 35 que podríamos llamar como “naturales”. el 25% poseían cas). el período 70 69 comprendido entre 1981-2010. Es de destacar pasándose de un promedio de 43 por año en la década de los los artículos publicados por Newman y Cragg (Instituto 80 al de 23 en la pasada década.3a Los fármacos cuyas estructuras están relacionadas 60 60 de alguna forma con la de un PN pueden ser cataloga- dos. como veremos un cabeza de serie. es decir.3. responsable del aumento de la supervivencia de niños con 1981 82 83 84 85 86 87 88 89 1990 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 04 05 06 07 08 09 2010 leucemia.7% provenían de fuentes ani- ciales que determina el grado de calidad de una quimioteca. al ser puntos de partida viables y biológicamente válidos en el diseño de O Cl O quimiotecas de calidad. que se usa sobre queñas (SMNCE) aprobadas en el período 1981 hasta 2010.org © 2013 Real Sociedad Española de Química .

El losartan constituye un ejemplo ilustrativo de un 10% nuevo fármaco dentro de la subcategoría S/NM. Los iniciales 6% 5% inhibidores del receptor angiotensina II (AT1R) eran de natura. que HO O HO es un potente agente bloqueante neuromuscular. siendo PN aislado de microorganismo R = H la mayoría obtenidos de mamíferos. empleando O NH2 O HN la anterior clasificación. Años más ficación directa del PN.3a © 2013 Real Sociedad Española de Química www. S*/N M) cardioselectivo. aislados de organismos o producidos por biotec. no poseen ninguna HO OH O O OH relación con la de un PN. mediante simples cálculos semisintéticos. se considera una subcategoría. que estos compuestos podrían bloquear de introducido en 2010. modelados a partir 20% de la estructura de la dopamina. En estos casos. Dicho estu- dio mostró que el 64% de los nuevos fármacos aprobados en Spongotimidina (Ara U) R = Me (N) Ara C (antitumoral. fármaco sintético que fue diseñado a partir del conocimiento 1330 fármacos aprobados desde 1981 a 2010 adquirido sobre un PN. Análogo sintético R = COOH Losartan (S/NM) Figura 4. Cl R nología (catalogados como B) y las vacunas (V). abarcando todas las enfermedades y países. y el antitu. aunque su estructura no guarda mucha 40% relación con la del PN original. distinguiendo aquellos que poseen una relación más directa con la del PN.3a Este porcentaje denominan como NM (PN mimético). 134–141 . denominados muchas veces como tarde. En la Figura 5 se muestra Adicionalmente. y los que no presentan una 30% 28% relación tan clara. basado en la estructura de los PNs marinos HO OH HO spongotimidina y spongouridina que fueron aislados de la Dopamina (N) Isoprenalina ( b-agonista Atenolol ( b -bloqueante adrenérgico adrenérgico. Este hallazgo impulsó la síntesis de ría son la pentazocina que obtenida a partir de la estructura otros análogos que finalmente condujeron a la obtención del de la morfina provoca menos adicción. 5% leza peptídica y no actuaban de forma muy efectiva. denominados por la letra S. S*/NM ) esponja Tethya cripta. como agentes antihipertensivos de baja potencia. COOH N OH Bu N Bu N N N • Los productos “biológicos” se corresponden a proteínas o HN N péptidos. tienen alguna relación con la estructura de un PN. Distribución del origen de los 1330 fármacos aprobados en estructura de tres metabolitos aislados de un microorganismo el período (se excluye los catalogados como B y V). del Drugs News and R Perspective y de la Base de datos Prous (nombrada en la HO OH HO OH N3 actualidad como Thompson-Reuters. El antiviral contra la gripe laninamivir. que se refiere a un sube hasta el 71% si se incluyen las categorías B y V. Ejemplos de fármacos dentro de 25% la subcategoría S*/NM son los b-agonistas. estarían los fármacos exclusivamente sin- OH H O H O téticos cuyas estructuras.rseq. Los fármacos que caen dentro 36% de esta nueva categoría son encuadrados a su vez en dos subgru. la obvia relación estructural de esos compuestos con sus precursores y el similar 15% 14% mecanismo de acción los encuadra dentro de la subcategoría 11% S*/NM. S* ) AZT (antiviral. HO NH2 NH HN O NH2 moral Ara C. O OH OH O O Por otro lado. HN OH HN Newman y Cragg llevaron a cabo un estudio. Integrity). el mencionado período (se excluyen las catalogados como B y V). la empresa DuPont encontró. siendo necesario una búsqueda más profunda. pequeñas variaciones estructurales. del origen de las 1330 nuevas enti- ÁcidoN-acetilneurámico ( N) NH laninamavir ( ND) dades químicas de moléculas pequeñas (SMNCEs) aprobadas en el período 1981-2010. en principio. a la que su distribución en las distintas categorías. fue modelado a partir del ácido forma efectiva el receptor angiotensina II (AT1R) mediante N-acetil-neuramínico (Figura 3). denotados por S*/NM. la procaina y la losartan (Figura 4). computacionales. 109(2). Así. Quím. la preparación de este análogo sintético que resultó poseer una Ejemplos clásicos que se encuadrarían dentro de esta catego- afinidad 10 veces superior. que fueron. la base de la preparación del besilato de atracurio. El primer 0% inhibidor no peptídico surgió en realidad de la estructura de N ND S S/NM S* S*/NM un PN. S*) Spongourdina (Ara T) R = H (N) Figura 3. que fueron además la base del desa. a su vez. 136 Carlos Jiménez • Los ND son aquellos que se obtiene mediante una modi. Ejemplos de fármacos en las categorías ND y S*. se diseñó síntesis total pero el farmacóforo que poseen es el de un PN. 2013. Cl Cl N rrollo de los nucleósidos antivirales como el AZT (Figura 3).org An. postulando que la presencia de un segundo grupo carboxilato en la posición para • Los S* se corresponden con los fármacos obtenidos por en el anillo de fenilo implicaría una carga negativa. a los que se denominó S/NM. Ejemplos de fármacos en las subcategorías S*/NM y S/NM.3c petalina diseñados a partir de la cocaína. 35% pos. En 1982 la compañía farmacéutica Takeda patentó la Figura 5. basándose en los datos obtenidos O H N O O N NH2 O H N O del Annual Reports of Medicinal Chemistry (ARMC) de la HO O N HO O N HO O N Federal Drug Administration (FDA).

De los 175 nuevos fármacos como molé. 35% zándose incluso el 50% en el año 2010.4% corresponden a naturales que exhiben una débil o poco específica actividad los relacionados con los PNs. los catalogados como N y ND. de los que el 68. El papel de los productos naturales en el mercado farmacéutico actual 137 Fármacos contra enfermedades infecciosas: Si solo se tuvieran en cuenta aquellas estructuras de los 193 (1981-2010) nuevos fármacos aprobados que guardan una relación muy 45% 40. ya que en las anteriores estadísticas no se tiene en cuenta el mercado de plantas medicinales y otros extractos naturales. 30% dades.7% 74.6% En el caso específico del tratamiento de algunas enferme. fatiga física y psíquica “naturales” llega al 79%. 131. es decir el 6. a pesar de la disminución del interés de muchas empresas farmacéuticas en los programas 0% de descubrimiento de nuevos fármacos a partir de los PNs. es desde hace varios años el fármaco más vendido 20% para el control de la hipercolesterolemia. El porcentaje de fármacos que tienen 4. N ND S S/NM S* S*/NM Figura 6. desconociéndose en muchos casos cuáles son distribución para cada una de las categorías anteriormente los verdaderos principios activos.2% Estos datos demuestran estadísticamente el importante 15% papel que siguen jugando los PNs en el descubrimiento de 12. esos porcentajes son aún mayores. De forma global. Farmacia natural y nutracéuticos marrón) (se excluye los catalogados como B y V). fun.9%.8 aprobaron en esos 30 años un total de 193 fármacos (de nuevo El uso de extractos es apropiado para aquellas fuentes excluyendo los B y V).1% nuevos fármacos para el tratamiento de las enfermedades 10. ese porcentaje llega al 75% (78). se mentado espectacularmente en los últimos años. Quím. 10% culas pequeñas aprobados en ese período. sino que sigue aumentando. en otras áreas terapéuticas. entre N ND S S/NM S* S*/NM 1981-2010 donde se aprobaron un total de 99 fármacos como moléculas pequeñas.6% alguna relación con la estructura de un PN no sólo no ha decre- 5% cido.9 El hipé- de ellos se encuadran dentro de las categorías N y ND.2% 5. dicho porcentaje no solo no decrece sino Figura 7.7b La atorvastatina (lipitor®) 25% cuya estructura se basa en la de los PNs mevatastina y lova- 20. 0% cuando este análisis recoge un periodo más reciente.6% 85 (48. 134–141 www. 31.1% 11. Mencionar 30% además que entre los fármacos más vendidos en el mundo en los últimos años. rico (Hypericum perforatum).4% 11..1% en su descubrimiento. 40% el mencionado estudio refleja que el porcentaje es superior al 30% en la mayoría de los años en el periodo estudiado.8%. Su distribución por catego. antiparasitarios y antivirales. fungicidas.3a También hay que citar la denominada farmacia natural.3% cos etc. donde dos de cada tres An. 25% 20% Fármacos anticancerosos 15% 13% El análisis de los agentes anticancerosos abarca desde 1940 hasta 2010.1% entre las primeras posiciones.3a Fármacos anticancerosos: 175 (1940-2010) y 99 (1981-2010) 35% las que pertenecen los antihistamínicos. y que siguen siendo una de las principales fuentes 8.org © 2013 Real Sociedad Española de Química . En el caso específico de los antibacterianos cinales mueve en Europa más de 200 millones de euros en (104 en total). diuréticos e hipnóti- 32. contra enfermedades infecciosas (antibacterianos. Incluso. Fármacos contra enfermedades infecciosas donde vive el 80% de la población mundial. es decir.3% 10% humanas. las ventas de Aquí se encuadran los fármacos antibacterianos. tienen alguna relación con la estructura de un PN y 5% 2. extractos de plantas medicinales en Europa se han ido incre- gicidas. 2013. El comercio de plantas medi- mencionadas. pasando al 79. de los que 77 exportación y 300 millones de euros en importación.6%) son PNs o derivan directamente de ellos.2% tastina.rseq. como a o alteraciones del sueño. los relacionados con los PNs se encuentran 25. anti- rías se muestra en la Figura 6. Además de ser mayoritario en países del Tercer Mundo. principalmente en el campo de los anticancerosos y antibacterianos. En Alemania. 109(2). alcan. En la Figura 7 se muestra la farmacológica. 16% 16.6% 32. Distribución del origen de los 193 fármacos aprobados que aumenta. denominado “prozac natural” Aunque en el caso de los antidiabéticos el porcentaje de se toma para tratar depresiones leves. la mayoría son exclusivamente sintéticos. Distribución del origen de los fármacos anticancerosos aprobados entre 1940-2010 (N = 175. parasitarios y antivirales) en el período 1981-2010 (se excluye los catalogados como B y V). azul) y 1981-2010 (N = 99.9% próxima a la del PN.

Quím. 2013. En su síntesis a nivel industrial se emplea el ácido El vacío legal que hay sobre el uso de plantas medicinales. otros ejemplos más recientes.16 y brefeldin A. Entre los productos estrella destacan la Cianosafracina B Yondelis® glucosamina (ensayos clínicos han demostrado su efectividad para el tratamiento de dolencias). se prescriben más de Además del ejemplo clásico del esteroide diosgenina. que es reacciones a partir de un PN que se encuentra de forma abun. ni siquiera para tratar un paciente. la S-adenosil metionina y Figura 9. A R2O O OH 10-Desacetilbacattina III R 1 = R 2 = H (aislado de las agujas 1. y la Valeriana mexicana (como recurso del que dispone la medicina contra la amenazante sedante). Los PNs y sus derivados se emplean como sondas para les son muy caras o inviables. un PN abundante aislado O H OH de las hojas del tejo europeo Taxus baccata. turbinata. Por ejemplo. LHMDS/b-lactama ejemplo. es un reactivo muy valioso © 2013 Real Sociedad Española de Química www. O OH el desarrollo de un procedimiento sintético en pocas etapas a O CMe3 partir de 10-desacetil baccatina III. que aislado de la batata o ñame mexicano Dioscorea tokoro zac. O NH O O ficiosas para salud. HF (o HCl) O determinados fármacos. brevifolia de H O unos 200 años no proporciona la cantidad suficiente de pacli- HO O O O taxel. H N N N tamiento de las enfermedades. Afortunadamente. A. Su constituye el potente agente anticanceroso paclitaxel (regis- efectividad se cree que es debida a su contenido en flavonoides. porque en muchos casos se desconoce su toxicidad. número que triplica las del pro. que a su vez se obtiene por fermentación El ginseng o Panax ginseng. Su comercialización estuvo bloqueada por los graves problemas de su suministro. B) Yondelis® a partir de cianosafracina. Holton) y los ácidos grasos esenciales como el omega-3. supuso la solución de este problema (Figura 9A). shikímico. obteniéndolo mediante semisíntesis a par- tir de cianosafracina. Es comercializado por Pharmamar (Zeltia) bajo el nombre Yondelis®. que se utiliza por su acción de la bacteria Pseudomonas fluorescens (Figura 9B). es indicado para el estrés. y bilobálidos. dentro de este apartado se podrían incluir los H OH nutracéuticos. es realmente preocu. constituyen otros ejemplos. 138 Carlos Jiménez pacientes acuden a tratamientos naturistas. un dante en una fuente natural fácilmente accesible. en 1989. Los PNs como materia prima en la síntesis Los PNs como herramientas bioquímicas en el de fármacos estudio de procesos biológicos Existen muchos fármacos comerciales cuyas síntesis tota. por lo que son obtenidos por estudiar procesos biológicos complejos. cáncer avanzado de ovario y posteriormente contra tumores de implicados en su actividad antioxidante y efecto neuroprotector. rapa- las empresas farmacéuticas a través de una serie de sencillas micina se utiliza para elucidar el papel de mTOR. que a su vez se obtiene mayoritariamente del anís ya que no solo se venden en farmacias. que actúan como antioxidantes al capturar los radicales libres.10 R1 = Ac. El ginkgo.12 Muchos de ellos contienen sustancias NH2 NH HO de origen natural. TESCl/imidazol pante. definiéndose como el alimento O HO (o parte de un alimento) que suministra beneficios médicos HO OAc H H H O H o beneficiosos para salud. trado por Bristol-Myers Squibb con el nombre de taxol®).15 bolarios. el cansancio recientemente tenemos el caso del antiviral tamiflu. su diana farmacológica en mamíferos. supermercados y otro tipo de instalaciones sin exce- sivo control. como mercadillos y ferias. estrellado Illicium verum. incluyendo la prevención y/o tra. el antidepresivo más famoso del mundo.rseq. LHMDS/Ac2O 3. (Taxaceae) y fue aprobado por la FDA en 1992 para tratar el dores del factor de activación de plaquetas (PAF). R 2 = Ph N Por último. 134–141 . Este término fue acuñado. que se refiere a aquellos alimentos O O H 22 etapas OS OH CN enriquecidos en determinados nutrientes o sustancias bene. sino también en her.org An. Semisíntesis de: A) Taxol® (patentado por R. a partir de B O “nutrición” y “farmacéutico”. Su síntesis total es impracticable a nivel industrial y la corteza de un árbol de T. potentes inhibi. inhibidor único del GTPasa Arf1. Para asegurar una calidad estándar y (rendimiento 80%) HO AcO Paclitaxel (Taxol®) una eficacia terapéutica constante es necesario estandarizar BzO (anticanceroso. corteza de Taxus brevifolia) O Ph O los extractos en relación con su composición química.14 Más tónica y estimulante. 109(2). está demostrado que el hipérico es incompatible con R1O 4.11 Un término más general es N O H O el de alimento funcional. el primer y contra el envejecimiento.13 Otro ejemplo muy ilustrativo es el del agente antitumoral trabectedina (ET-743) contra el sarcoma de tejidos blan- dos y el cáncer de ovario aislado del tunicado Ecteinascidia Figura 8. 11 millones de recetas al año. Por del tejo europeo) 2. existen emplea por sus propiedades contra el envejecimiento y para tra. una planta de la China meridional. es un árbol procedente de China que se roides anabólicos y antiinflamatorios comerciales. Uno de los más ilustrativos lo tar desordenes circulatorios periféricos y cerebrovasculares. Ginkgo constituye la materia prima para sintetizar muchos este- biloba (Ginkgoaceae). gripe aviar. y Se extrae de la corteza del tejo del Pacifico Taxus brevifolia en las lactonas terpénicas ginkgolidos (Figura 8). muy común en Ginkgólido B (Ginkgo biloba ) Inglaterra. Preparado comercial de ginkgo (Ginkgo biloba) que se vende en España y ginkgólido B. mama.

134–141 www. . están constituidas por secuencias que no sean comidos por animales. muy útiles en poseen secuencias completamente distintas y funciones dife- el estudio de los canales de sodio de las células. Las neurotoxinas paralizantes de la 600-8000 tipos de dominios (se conocen en estos momentos serie saxitoxina (STX). Esto paralizante que originan las mareas rojas. . Por otro mo de defensa frente a otros organismos. a pesar de que de dominios proteicos y el de familias de proteínas que existen no superó los análisis clínicos finales para ser aprobado como debe ser mucho más pequeño.AAPAGTCAAKMADP proteínas seleccionados a través de un largo proceso evolutivo (muta- AGHLAPCMPAGTCP. rándolas miles de años de selección natural. ciertos alcaloides. rentes al hombre.18 rentes. o por el contrario. aunque unas magníficas herramientas farmacológicas. . Los dominios humanas. sepa. Por esta razón. en la inmunosupresión que son semejantes a las existen- tes en la levadura. que constricciones físicas y funcionales.AGHLAPGAAKMADT ción. de distintos dominios tal forma que los mecanismos energéticos en organismos unice- lulares son muy semejantes a los que existen en humanos.) y que compartimos nuestras familias de genes con las de otros las patologías humanas no habían co-evolucionado juntas. posteriormente Esto también explicaría la gran similitud que hay entre se postuló erróneamente que ellos no podrían actuar de forma las familias de dominios de muchas proteínas humanas con efectiva en las dianas proteicas farmacológicas de humanos la de organismos tan primitivos como los hongos. poco más de 600) y entre 4000-60000 familias de proteínas. la gran efectividad que poseen los PNs basado en la evolución del genoma y las proteínas implicadas. dominios proteicos. Pero familia de proteínas con dis. fueron AGHLAPPGLIMCPA. etc. productos de desecho del metabolismo primario. los dominios son los elementos conservadores de las proteí- Los PNs y sus efectos farmacológicos nas y hacen que proteínas aparentemente distintas sean en Una vez descartada la creencia de que los PNs eran meros realidad muy similares a nivel estructural.e. gelados (p.17 El sesterterpeno manoali. 109(2). El hecho de que las reacciones fundamentales del metabo- Proteína con lismo de los distintos seres vivos sean muy conservadoras. una evolución divergente.. especialmente mamí- de aminoácidos similares y se han desarrollado a través de feros. tam- bién apoyaría la gran efectividad de los PNs en humanos. por poner un ejemplo.. han sido biosintetizados para interaccionar con bio- proteicos que poseen las mismas características estructurales moléculas que son muy similares a las humanas. 2013.rseq. Es decir. ya sea porque tuvieron una evolución convergente debido a Incluso fármacos como ciclosporina y rapamicina. Se estima la existencia de entre fármaco antiinflamatorio.. aunque hayan sido biosintetizados por organismos muy dife- dades compactas. Por tanto. Quím..1. Familias de proteínas distintas pueden tener dominios sus funciones la de enlazarse a otras proteínas. deberán interaccionar con efectividad de los PNs en humanos mediante un razonamiento sustratos similares. han evolucionado para enlazarse a proteínas de mamíferos tintas secuencias pueden tener similares dominios proteicos.org © 2013 Real Sociedad Española de Química . discretas y plegadas en forma indepen. organismos vivientes. Aunque se calcula que en el organismo humano hay entre da. aislado de la esponja Luffariella variabilis. organismos marinos. tamarensis). Gonyaulax spp/Alexandrium spp-Gonyaulax Estos cálculos indican que el número de tipos de dominios catenella o G. se emplea en 100000-450000 proteínas. En la actualidad se Partiendo del hecho de que proteínas distintas pero que plantea una hipótesis que intenta dar una explicación de la gran tengan unos dominios semejantes. se agrupan en las denominadas familias de dominios y pueden En muchos casos los PNs se producen como mecanis- encontrarse presentes en proteínas muy distintas. tenemos las familias de proteínas que son aquellas que sintetizan alcaloides como mecanismo de defensa para poseen un ancestro común. e indican porque las fuentes naturales (plantas. El papel de los productos naturales en el mercado farmacéutico actual 139 para estudiar el tráfico vesicular. Muchas plantas lado. interaccionan con proteínas humanas implicadas proteínas a la que pertenecía inicialmente (Figura 10).. como el taxol.TAKMADAAKMADT Familias de proteínas (y por esto tienen que enlazarse a ellas).1 estos compuestos cumplen uno de los requisitos fundamenta- An. aunque su fun- Gen ción sea muy diferente. y responsables de la intoxicación proteicos es muy inferior al de familias de  proteínas.. fueron probablemente son biosintetizadas como parte del meca- el resultado de una evolución divergente tal que es difícil nismo de defensa química de los microorganismos que los reconocer la relación de secuencias iniciales con la familia de producen. es debido a que nuestro genoma es muy diente dentro de su estructura terciaria llamadas dominios o similar al de la mayoría de los organismos vivos. producidas por microalgas dinofla. tienen sin embargo unos dominios proteicos parecidos y por tanto deben de enlazarse a sustratos similares.19 para interaccionar con proteínas semejantes a las humanas. selección y amplificación) y muchos de ellos tiene entre Figura 10. similares. y ser venenosos contra los correspondientes organismos. Muchas proteínas están formadas por dos o más uni.. Constituyen las unidades funcionales y aunque los PNs no hayan co-evolucionado con las proteínas estructurales fundamentales de las proteínas. Tipos de dominios Los PNs como estructuras privilegiadas en las búsquedas de nuevos fármacos Los PNs son biosintetizados o modificados por distintas AGHLAPGAAKMADT. están resultando ser explica el hecho de que muchas familias de proteínas. Es decir. los datos obtenidos a partir del el estudio del proceso de la inflamación debido a que es un estudio del genoma humano permiten estimar que el número potente inhibidor de la enzima fosfolipasa A2.

La modificación genética de la eritromi- efectos fisiológicos muy definidos al enlazarse a los cina policétido sintetasa permitió la preparación de una receptores correspondientes.rseq.21 • Crear bases que incluyan datos espectrométricos. regla que no es necesario aplicar las cuatro primeras a un PN o a cualquier molécula que sea reconocida por un sistema de • Mejorar el acceso a las fuentes naturales. taxonó- que lo empleó para definir aquellos tipos de compuestos que micos y químicos de los PNs conocidos. la afinidad a proteí. puedan crecer fácilmente en el laboratorio. La utilidad intrínseca que poseen los PNs farmacología. Hay que tener en cuenta que la mayoría de enfermedades humanas. medicina. 2013. entre los De hecho. • Reducir los tiempos y costes relacionados con los proce- sos de búsqueda de nuevos fármacos. siempre y cuando se hecho de que poseen las dimensiones moleculares adecuadas encuentre un acceso sintético factible. multiplicando así para penetrar las barreras biológicas y llegar a ciertas células su potencial como prototipo de nuevos fármacos. Con el fin de progresar en el estudio de los PNs y adaptar- dad de los PNs en los HTS en relación con otros compuestos lo a los grandes avances que se han producido en los últimos sintéticos obtenidos de novo. al imitar a otras sustancias naturales encargadas de enlazarse a • Correlacionar los PNs con sus significados genéticos y las proteínas. Han sido modelados bajo la fuente natural que la haga biosintetizar otros análogos. En nistro. establece en su quinta sos de aislamiento e identificación. 134–141 . ejerciendo en muchos casos unos otros análogos.23 Así. Es necesario distinguir entre biodiver- sidad.24 la presión de la selección natural especialmente con el Se usa principalmente en aquellos PNs que son biosin- fin de enlazarse con una elevada afinidad a proteínas y tetizados por multienzimas modulares como las sintasas por tanto representan puntos de partida con propiedades policétidas del tipo I (PKS) y las sintetasas peptídicas no biológicas confirmadas. ribosómicas (NRPS). también se más preciados. Así. produciendo unas alteraciones en • Son altamente evolucionados. son capaces de enlazarse a distintos receptores de membrana. ción favorable. desarrollar la biosíntesis recombinante (metage- muchos casos poseen los requerimientos adecuados de nómica). contenido y orden de los módulos implicados en la biosíntesis de los PN. muchas veces deben ser opti- las dianas farmacológicas son proteínas. • Como no han sido biosintetizados para que interaccionen nas y otras biomacromoléculas como son los ácidos nucleicos directamente con las proteínas más implicadas en las y carbohidratos. años.20 Todas estas razones explican porqué los PNs pueden • Optimizar el acceso de las quimiotecas de PNs. como desde el punto de vista biológico. que se refiere a que los distintos el empleo de ingeniería genética molecular para alterar el extractos naturales rindan PNs con estructuras diferentes. • Interrelacionar proyectos interdisciplinares con biología. u órganos donde ejercer su efecto (permeabilidad celular). y tienen las necesarias propie. biológicos que eludan los falsos positivos. identificando el gen/es responsable/s de su produc- dades farmacocinéticas para originar un agente terapéuti. nos da una clara idea de la extraordinaria ventaja que posee a Optimización del estudio de los PNs priori la estructura de un PN. ción y a continuación transferirlo a una bacteria que pueda co útil clínicamente. que implica y biodiversidad química. la conocida “reglas de Lipinski o reglas de que se pueden mencionar: los 5”. Quím. es necesario optimizar una serie de parámetros. interés. que está más relacionada con la diversidad biológica. • Desarrollar la biosíntesis combinatoria. La aproximación basada en el uso de PNs podría acceder a organismos no cultivables que produzcan bioactivos cumple las condiciones de diversidad estructural PNs bioactivos. Si a esto sumamos el mizados a partir de sus estructuras. mioteca de calidad. Las estructuras de los PNs pueden considerarse privilegiadas • Evitar las redundancias con el desarrollo de las técnicas tanto desde el punto de vista químico. Esto justificaría la gran efectivi. viven y se mueven en sistemas biológicos. transporte activo. 140 Carlos Jiménez les que deben cumplir muchos fármacos. función ecológica. que se consideran un buen criterio predictivo para la selección de moléculas con utilidad terapéutica en los proce. produciendo alteraciones en la fuente natural se puede conseguir que logre biosintetizar • Son muy específicos. 109(2). considerarse como estructuras privilegiadas en la búsqueda de nuevos fármacos.25 © 2013 Real Sociedad Española de Química www.org An. Ello implica estudiar la biosíntesis de un PNde efectividad y selectividad. quimioteca de 60 nuevos análogos de eritromicina. porque nacen. al poseer el ponderado de aislamiento/identificación parcial del PN (derepli- compromiso de flexibilidad y rigidez conjuntamente con la cation en inglés). etc. cultivarse fácilmente para que lo produzca en grandes can- tidades. número.22 Los nuevos antibióticos turbomicinas fueron • La diversidad estructural química es uno de sus valores descubiertos usando esta aproximación. Su utilidad intrínseca puede ser resumida en los siguien- tes puntos: • Con el fin de avanzar en la solución al problema de sumi- • Suministra buenos compuestos cabeza de serie. introduciendo su ADN en organismos que y actividad biológica necesarias para conseguir una qui. término acuñado por Evans (Merck). Desarrollar también nuevos ensayos facultad de localizar los grupos funcionales en una disposi.

2. Science 2003. R. J. Chem. bases de datos de las secuencias genéticas NRPS/PKS y la K. K. Stauton. R. 51. Prod. Francesch en Drug Discovery from Natural entidades químicas de moléculas pequeñas aprobadas en los Products (Eds: O. Hannoush. b) R.-H. Manger. Rep. Chem. 2012. J. Roessner. Brower. Curr. Economía y Competitividad (AGL2012-39274-C02-02). 2013. Acad. Chem. D. Med. gran número de compuestos sintéticos que se reportan. D. C. Z. 2004. Cordell. 303−309. 357−361. J. J. Breinbauer. Waldmann. 110. Cell ros para interaccionar principalmente con las proteínas. Andresen. N. es E. 2007. M. RSC Publishing. 46−52. H. J. Med. 2003. R. J. 51. rización del antibiótico platencina. 2004. Am. V. 52−60. d) D. 2006. Angew. Breinbauer. miotecas de compuestos químicos de mayor diversidad estruc- tural y bioactividad de las que se conocen en la actualidad. Garssen. Shyur. 37. Schreiber. 3. J. M. J Du Bois. J. 10. B. 7. Natl. Chem. N. 148. c)  A. nuevos PNs y en el de su producción. Int. J. Evans et al. M. 2002. Ed. 45. S. número muy pequeño si lo comparamos con el 2006. Kingston. Es preciso conservar la biodiversidad con el fin de no per- 22. Soc. Los 20. M. J. b) M. J. 13. Newman. Chem. 51. Chem. 18−21. 5917−5919. Yin. M. A. C. • Desarrollo de otras aproximaciones como los “ensayos Rep. 134–141 www. R. PCT Int. Am. 2008. 2008. Tang. Lippincott-Schwartz. activados bajo condiciones específicas. H Keller. Cragg. 365–384. J. 77. M. M. 116. 70. de nuevos fármacos a partir de una nueva diana farmacológica. 1997. Euro. Wessjohann. Am. R. 9. J. Drug Discovery Today 2006. Farina. Guenard. 17. Wang y col. E. 1998. 1988. 15. October 13. los PNs bioactivos. 16. M. Prod. Drug Dis. A. J. A. 1964−1969. W. Chemistry Britain 2001. a) R. 728-731. Chem. G. 4. 1992. P. Prod. 2629−2633. D. Curr. M. A. 2009. Holton. Vetter. Biotechnol. diana. G. Kirchhausen. Con solamente el b) P. servarlas es una tarea muy importante que tenemos que realizar. 68. Opin. Klausner. J. 17. Proc. Amer. J. V. Prod. Biol. Cuevas. Rouhi. 302. Med. News 2003. 287. A. usados en el descubrimiento de nuevos anticancerosos 2002. Gueritte-Voegelein. Mangatal. S169−S177. G. Brown. relacionada con la defensa química. El autor agradece el apoyo financiero del Ministerio de 27. Snader. 2011. 303–336. Cancer Biol. An. Nat. Vu. los PNs constituyen una de las qui. 7612–7616. Snader. 62). Angew. en Recent Trends in Medicinal Plants Research (Advances in Botanical Research Vol. 651. Nat. Daniel. J. 2235−2246. Pharm. Scheck. Prod. a) S. B. 2008. J. Lipinski. 2129−2145. F. Li. Chem. Agradecimientos 26. 894−901. L. G. M. Newman. Nat. Los PNs son estructuras privilegiadas en la búsqueda de 12. c) D. J. Prod. 5−15. Newman. 67. sobre todo cuando no 277−279. Biol. 215−234. D. S. Science 2009. los PNs y sus derivados taxel. Microbiol. Simon. a) D. con el fin de predecir cuál de los extractos puede contener los componentes más activos frente a esa 8. Witkamp. Lau. entre otras. Rep. A. (Eds: L. Soc. • Explotar el potencial genético en el descubrimiento de b) D. poseen 2. 2629−2633. H. Farnsworth. 2000. 1071−1080. A. 75. 51. W. relacionados con vancomicina. PNs antes de ser aislados y descubrir PNs encriptados. quimioteca sintética. Ed. b) B. Rowinsky. S. 339−345. diversidad estructural que poseen no tiene parangón con ninguna 12524−12525. Appl. Cragg. 6. 2000. R. J. Cragg. D. H. unas estructuras optimizadas y son ricos en grupos farmacófo. 41. 77−91. Colvard. Microbiol. Mita. Int. H. como de la Xunta de Galicia (10PXIB235157PR). Aunque solo se publican en torno a 10000 nuevos PNs L. Londres. I. M. 1–8. Snader. c) T. también denomina. Berger. En ellos se compara la afinidad por dos centros de unión 13. a) C. producidos por genes silenciados que solo se ven 5. Environ. Mita. 2008. F. 19. Challis. Nat. se sabe dónde empezar en un nuevo programa de descubrimiento Biol. U. Ther. J. Greene. S. decir. Nat. pp. der productos naturales que todavía están por descubrir. 25. 2589−2599. L. W. C. S. G. D. 2012. J. Pichota. El-Nezam. Morris. Nat. L. 1988. Cragg. Nat. 1022−1037. e) D. J. J. 16. G. a) D. N. 2003. 2618−2628. do selectivo. Lau) Academic Press. Pharmacol. Processes for the preparation of pacli- 1% de todas las estructuras publicadas. 461−477. 161−165. PNs constituyen un buen punto de partida. 23. Nat. Urban. Drug Discovery Today: Technol. Chem. Zhang. L Harvey. 5391−5403. Schreiber. A. Prod. 31. da minería genómica (genome mining). Cada especie que se extingue es algo irrepetible en la historia y con. G. como los 1. 21. pp. tos con el fin de originar un nuevo fármaco. 2.-N. USA 2007. inteligentes diferenciadores” (differential smart screens). L. 131. J. Soc. Waldmann.  Newman. más directos (N + ND) representan más del 30% de las nuevas 14. traspasando frecuentemente las fronteras entre especies y por 7330–7334. Goess. 2006. Kenedy. b) M. la naturaleza a inducir efectos por medio de métodos químicos. Eng. Science 2000. R. Woo. Chem.27Empleando las Prod. J. US 7358378. a) J. Denis. Newman. 109(2). d)   D. 29.29 Biol. 66. 2008. 1976. J. T. 1998.  Dias. 60. 24. 2141−2153. A. 1153−1161. 337−341. Opin. Handelsman et al. 11. así 28. R. a un receptor de varios extractos en relación con un ligan. Burke. L. Nat.  J. la gran 18. K. A. Curr. 2006. A. Y.rseq. Por ello. M. últimos 30 años. J. Metabolites 2012.28 10. Chan. E. J. Cragg.26 2. 1. bioinformática se puede predecir la estructura de nuevos 4. M. Shair. Newman. 311−335. Conclusiones 2012. Vederas. Today. Environ. Chem. J. J. Genilloud. R. 613−618. M. 75. Curr. Prod. Y. 2878–2890. Macarron. 128. K. nuevos fármacos porque son excelentes cabezas de serie. 104. 11. J. su función. Chem. F. Un ejemplo ilustrativo es el aislamiento y caracte. M. Appl.org © 2013 Real Sociedad Española de Química . E. 4301−4306. El papel de los productos naturales en el mercado farmacéutico actual 141 • Emplear métodos mutasintéticos que implican una com. Quím. Este éxito puede ser debido a la preferencia de Cambridge. 514−525. R. Vicente). Además. A. 2011. Donaldson. 325. Nat. Sci. G. 2012. Potier. M. Georgiou. al ser fruto de la evolución. C. 2002. Appl. S. Opin. Chem. C. verifi- cados biológicamente en el diseño de quimiotecas de compues. M. Bibliografía binación de métodos sintéticos y enzimáticos. Med. K. anualmente. Butler. 9.