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División, crecimiento y diferenciación de las células.

Puntos clave
• La división celular somática consiste en la división nuclear, mitosis, que se puede dividir en cuatro
etapas, profase, metafase, anafase, telofase, seguida de división citoplásmica, citocinesis.
• En células somáticas, el ciclo celular altamente regulado se puede dividir en cuatro fases
secuenciales, a saber, G1, S, G2 y M, y una fase inactiva, G0.
• En las células germinales, se produce la división celular denominada meiosis, donde las células hijas
contienen la mitad del número de cromosomas recombinados de la célula germinal progenitora.
• Durante la primera fase de la meiosis se forma una quiasma y hay un intercambio recíproco de
material genético entre cromátidas homólogas no hermanas.
• La no disyunción de los cromosomas durante la meiosis produce una alteración numérica y defectos
estructurales en los cromosomas.

El cuerpo de los mamíferos se compone de una serie de órganos, tejidos y células individuales que
funcionan de manera especializada y altamente coordinada. Aunque estas células, tejidos y órganos
exhiben una considerable diversidad tanto en la estructura como en la función, todos ellos derivan
de una única célula, un ovocito fertilizado. El ovocito fertilizado es el producto de la fusión de dos
células reproductivas especializadas, gametos, de origen masculino y femenino. Después de la
fertilización, el cigoto sufre una serie de divisiones mitóticas que finalmente conducen a la formación
de células madre totipotentes, de las cuales surgen todas las células, tejidos y órganos del cuerpo.
Las células asociadas con la formación y regeneración de tejido se describen como células somáticas.
Las células reproductivas especializadas, denominadas células germinales, incluyen gametos y sus
precursores de origen masculino y femenino.
La división celular coordinada y regulada es esencial para el desarrollo embrionario. La división celular
somática consiste en la división nuclear, la mitosis, seguida de la división citoplásmica, la citocinesis.
En la división mitótica de las células somáticas, las células hijas producidas son genéticamente
idénticas. Una forma de división celular claramente diferente de la mitosis ocurre en las células
germinales. En esta forma de división celular, conocida como meiosis, las células producidas
contienen la mitad del número de cromosomas de la célula germinal progenitora y no son
genéticamente idénticas. La división celular somática combinada con otros procesos celulares tales
como la diferenciación progresiva, la migración, la adhesión, la hipertrofia y la apoptosis son
requisitos previos para el desarrollo embrionario.

El ciclo celular
Como parte del ciclo celular, las células somáticas sufren una serie de cambios moleculares y
morfológicos. Estos cambios ocurren en cuatro fases secuenciales, a saber, G1, S, G2 y M, y también
una fase inactiva, denominada G0 (figura 2.1). Las fases G1 y G2 se denominan fases de reposo. En
estas fases, la célula es metabólicamente activa, cumpliendo su función especializada preparatoria
para la siguiente fase del ciclo, pero la replicación del ADN no tiene lugar. Durante la fase S, la síntesis
de ADN tiene lugar antes de la replicación cromosómica. Esto es seguido por la mitosis que ocurre
durante la fase M. Colectivamente, las fases G1, S y G2 constituyen la interfase (Fig. 2.1). Las células
que entran en un estado G0 pueden permanecer transitoria o permanentemente en ese estado.
Ciertas células completamente diferenciadas, como las neuronas, no se dividen y continúan
funcionando permanentemente en un estado G0. Otros tipos de células, como las células epiteliales
y los hepatocitos, pueden reingresar al ciclo celular desde G0 y proceder a la división mitótica en
respuesta a los estímulos apropiados. Una cantidad de estímulos tales como factores de crecimiento,
mitógenos y señales de otras células y de la matriz extracelular pueden inducir a las células en un
estado G0 a reingresar al ciclo celular cerca del final de la fase G1. Los factores de crecimiento que
se unen a los receptores de la superficie celular activan las vías de señalización intracelular. En la
mayoría de las células de mamífero, la activación de genes que codifican ciclinas y quinasas
dependientes de ciclina (CDK) específicas de la fase G1 regulan el ciclo celular y obligan a la célula a
entrar en la fase S. Este proceso se inicia en el punto de restricción, una etapa en la cual las células
mamíferas se comprometen a entrar en la fase S y luego son capaces de completar el ciclo celular
independientemente de las influencias extracelulares.

Figura 2.1 Etapas en la división de células somáticas que indican las fases principales del ciclo celular.

La tasa de división celular varía en diferentes tipos de células y en diferentes etapas de diferenciación.
Las variaciones en la duración del ciclo celular se atribuyen en gran medida a las diferencias en la
duración de la fase G1, que puede oscilar entre seis horas y varios días. El desarrollo embrionario
temprano se caracteriza por una división celular rápida pero, a medida que las células se vuelven más
diferenciadas durante el desarrollo del órgano, la tasa de división celular generalmente disminuye.

Mitosis
Los núcleos de células somáticas de cada especie de mamífero tienen un número definido de
cromosomas (Tabla 2.1). Una célula somática con un complemento completo de cromosomas se
conoce como diploide y recibe la designación 2n. El término mitosis se usa para describir la división
nuclear de las células somáticas, un proceso que normalmente resulta en la producción de dos células
con el mismo complemento cromosómico que la célula progenitora de la que derivaron. La mitosis
es esencial para el crecimiento y desarrollo embrionario y para la reparación y el reemplazo del tejido
a lo largo de la vida. Las etapas de la mitosis ocurren como una secuencia distinta de eventos
citológicos que son parte del ciclo celular.

Etapas de la mitosis
En preparación para la mitosis, los cromosomas se replican en la fase S del ciclo celular, formando
cromátidas hermanas. Dentro de la envoltura nuclear, las cromátidas hermanas permanecen unidas
a una región restringida del cromosoma llamada centrómero. Después de la fase G2 (figura 2.2A),
mitosis, que se puede dividir en cuatro etapas, profase (figura 2.2B), metafase (figura 2.2C), anafase
(figura 2.2D) y, finalmente, telofase (figura 2.2E) , comienza.
Las etapas de la mitosis generalmente son seguidas por una división citoplásmica o citocinesis (Fig
2.2 F).
Tabla 2.1 El número de cromosomas en células diploides humanas y animales.

Profase
La primera etapa de la mitosis es profase (Fig. 2.2B). Durante este período, los cromosomas, que
consisten en cromátidas hermanas estrechamente asociadas, se condensan. Fuera del núcleo, los
centrosomas, compuestos por centrioles pareados previamente replicados durante la interfase,
comienzan a formar husos o asteres de microtúbulos. Los husos de los microtúbulos facilitan el
movimiento de los centrosomas a los polos opuestos de la célula en división.
Los microtúbulos, un componente esencial del aparato mitótico, son visibles microscópicamente solo
durante la fase M. Los microtúbulos individuales son estructuras cilíndricas, compuestas por 13
protofilamentos paralelos que consisten en alternar subunidades α-tubulina y β-tubulina. Un
microtúbulo individual puede crecer o encogerse mediante un proceso de polimerización de α-
tubulina y β-tubulina. Un microtúbulo en crecimiento tiene una estructura denominada gorro de
guanidina trifosfato (GTP). La subunidad β de un microtúbulo contiene GTP que se hidroliza a
difosfato de guanidina (GDP). Esto, a su vez, altera la conformación de las subunidades, lo que resulta
en la reducción de los microtúbulos. Si la hidrólisis de GTP ocurre más rápidamente que la adición de
la subunidad, la tapa se pierde y el microtúbulo se contrae. El encogimiento y el crecimiento son
procesos dinámicos y estos cambios permiten a los microtúbulos orientar y mover activamente los
cromosomas durante la mitosis y la meiosis.

Metafase
Los eventos durante la fase metafásica de la mitosis se pueden dividir en dos fases, pro-metafase y
metafase. La desintegración de la envoltura nuclear marca el comienzo de la pro-metafase. El
cinetocoro, un complejo proteico que se forma en los centrómeros durante la profase tardía, actúa
como una plataforma para unirse a los microtúbulos.
Los cromosomas se unen a los microtúbulos a través de sus cinetocoros y la combinación de estas
dos últimas estructuras se denomina microtúbulo cinetocoro. La formación del microtúbulo
cinetocoro permite que tenga lugar el movimiento cromosómico.
Figura 2.2 Esquema de las etapas secuenciales de la mitosis (A a G). Después de la fase G2, comienza la profase, seguida
de metafase, anafase, telofase y citocinesis, lo que lleva a la formación de dos células hijas.
Durante la metafase, los cromosomas se colocan a mitad de camino entre los polos de la célula en
una región denominada placa metafásica. Cada cromátida hermana está unida al centrosoma por su
microtúbulo cinetocoro (Fig 2.2C). La captura inicial de microtúbulos por los cinetocoros es tanto
asíncrona como estocástica y frecuentemente se producen errores en la unión. Estas asociaciones
transitorias y erróneas se corrigen a medida que avanza la mitosis, donde los cinetocoros gemelos se
unen a los microtúbulos de los polos opuestos del huso, lo que apoya la segregación fiel de los
cromosomas. Una red de control central regula la estabilidad de los archivos adjuntos cinetocoro-
microtúbulo y promueve la corrección de errores. Las proteínas que comprenden la red de control
central incluyen SAC, PLK1, Aurora A y B quinasas y ciclina-CDK.

Anafase
Durante la etapa de anafase, los pares de cromátidas hermanas conjuntas se separan
sincronizadamente cuando los centrómeros se separan y los microtúbulos cinetocórreos se acortan.
Los conjuntos de cromátidas recién separados se dibujan hacia los polos opuestos de la célula (Fig.
2.2D).

Telofase
Los dos grupos de cromosomas idénticos (cromátidas anteriores), agrupados en sus respectivos
polos, se descondensan y se forma una envoltura nuclear alrededor de cada conjunto. La formación
de envolturas nucleares marca el final de la mitosis, un proceso que da como resultado una división
del núcleo equitativa y simétrica (Fig. 2.2E).

Citocinesis
Después de la formación de la envoltura nuclear, un anillo contráctil de actina y miosina pellizca la
pared celular y divide el citoplasma, lo que resulta en la formación de dos células hijas (Figuras 2.2 F
y 2.2G). Este último proceso, denominado citocinesis, normalmente da como resultado la formación
de dos células hijas de igual tamaño. Ocasionalmente, pueden distribuirse cantidades desiguales de
citoplasma u orgánulos a las células hijas durante la citocinesis. En algunos casos, la mitosis puede
ocurrir sin citocinesis posterior, dando como resultado la formación de células binucleadas o,
ocasionalmente, multinucleadas. En organismos inferiores, como anfibios, la citocinesis que se
produce al principio del desarrollo puede generar células hijas en las que los factores que dirigen el
destino de las células pueden no estar uniformemente distribuidos, lo que da como resultado un
potencial de desarrollo diferente en las células hijas individuales. En los mamíferos, la evidencia
experimental indica que las divisiones celulares que dan lugar a células totipotentes se producen al
principio del desarrollo. Esto sugiere que, en los mamíferos, los determinantes citoplasmáticos se
comparten de manera uniforme entre las células hijas y que las etapas iniciales de diferenciación
pueden surgir como resultado de la comunicación celular y factores microambientales.

Regulación de la mitosis
La estrecha cooperación entre las quinasas dependientes de ciclina (CDK), las ciclinas y los inhibidores
de CDK aseguran la progresión ordenada y regulada a través del ciclo celular. Si bien hay muchos
tipos de estas enzimas (hay más de 20 miembros de la familia CDK), las concentraciones de cada
cambio a lo largo del ciclo celular, lo que refleja sus diferentes funciones en cada etapa. La enzima
M-ciclina-dependiente quinasa (M-CDK) tiene un papel central en el inicio de la mitosis después de
la fase G2 del ciclo celular. Esta proteína heterodimérica, que es un complejo de CDK1 y M-ciclina, se
activa mediante la eliminación de grupos fosfato inhibidores en la fase G2 tardía. Las concentraciones
de M ciclina aumentan a medida que la célula comienza a entrar en la mitosis y alcanza su punto
máximo en metafase. La proteína M-CDK induce eventos esenciales para la mitosis, incluida la
fosforilación de las proteínas que controlan la dinámica de los microtúbulos, la condensación de la
cromatina, la reorganización del citoesqueleto y los orgánulos y, finalmente, la disolución de la
envoltura nuclear. Aunque el ciclo celular mitótico normalmente está muy regulado, las alteraciones
indeseables en el funcionamiento de los genes conocidos como protooncogenes o genes supresores
de tumores, responsables del control de la proliferación o diferenciación celular, pueden conducir a
la transformación maligna del tejido normal. Típicamente, los cambios en dos o más de estos genes
reguladores parecen ser necesarios para que las células experimenten una transformación maligna.
La división mitótica en sucesivas generaciones de células derivadas de una célula neoplásica continúa
produciendo células anormales que no están sujetas a procesos reguladores normales. Las
condiciones neoplásicas como la leucemia, el linfoma y el mieloma pueden surgir a partir de la
alteración genética en una sola célula del hueso médula o en el tejido linfoide periférico. Con la
producción y acumulación de grandes poblaciones de células anormales, los efectos clínicos de la
neoplasia se hacen evidentes.
La meiosis, que ocurre solo durante la gametogénesis, difiere de la mitosis en varios aspectos:
1. Esta forma de división celular se denomina división de "reducción". Los gametos resultantes que
son haploides reciben la designación 'n'.
2. Existe un intercambio recíproco de material genético entre cromátidas no hermanas (Fig. 2.3).
3. Los gametos resultantes son productos de la segregación aleatoria de cromátidas derivadas de la
madre y paternos.
La meiosis se divide en dos etapas, la meiosis I y II.

The first meiotic división continuar

Gametogénesis

Puntos clave

• Las células germinales primordiales (CGP) se originan en el epiblasto de la masa celular interna y
migran a las gónadas en desarrollo donde se someten a una serie de divisiones mitóticas,
produciendo células madre.
• En los mamíferos machos, estas células madre permanecen inactivas hasta la pubertad; cuando se
activan, las células madre se desarrollan en dos poblaciones de espermatogonias (tipo A y tipo B).
Las espermatogonias tipo B se diferencian en espermatozoides.
• La espermatogénesis es la producción de espermatozoides, que son gametos masculinos haploides.
• En los mamíferos hembras, la oogonia se desarrolla a partir de (CGP) la Oogonia sufre repetidas
divisiones mitóticas en el ovario fetal, desarrollándose en ovocitos primarios, que entran en la
primera etapa de la meiosis. Este proceso cesa poco después del nacimiento.
• La meiosis se reanuda en la pubertad, lo que resulta en la liberación de ovocitos secundarios en la
ovulación.
• Solo un pequeño número de oogonios se convierten en ovocitos primarios, mientras que el resto
experimenta degeneración (atresia).

Espermatogénesis
Las células germinales primordiales se someten a una serie de divisiones mitóticas, produciendo
células madre que, en asociación con células mesodérmicas, forman cordones seminíferos en el
testículo en desarrollo. En esta ocasión, permanecen inactivos hasta el inicio de la pubertad cuando
comienza la maduración sexual. En la pubertad, estas células germinales latentes se activan y, a
través de una serie de divisiones mitóticas, producen clones de células llamadas espermatogonias
tipo A (Fig. 3.1). Posteriormente, algunas células tipo A se dividen, dando lugar a espermatogonias
de tipo B, de donde surgen los espermatocitos primarios. Los espermatocitos primarios diploides se
someten a la primera etapa de división meiótica que resulta en la formación de espermatocitos
secundarios haploides. Cuando estos espermatocitos secundarios haploides se someten a la segunda
etapa de la división meiótica, forman espermátides haploides (Fig 3.1). El proceso por el cual una
espermátide se metamorfosea en un espermatozoide se denomina espermiogénesis (Fig. 3.2).
Inicialmente, la espermátida tiene los orgánulos de una célula típica de mamífero que incluye un
núcleo esférico, un complejo de Golgi, mitocondrias, centriolos emparejados y retículo
endoplásmico. Los gránulos, que se sintetizan en el complejo de Golgi, se fusionan formando un sola
vesícula acrosomal grande. Cuando esta vesícula cubre la cara anterior del núcleo condensado, se
conoce como el acrosoma. Los centriolos, que migran al polo del núcleo opuesto al acrosoma, forman
el filamento axial a partir del cual se desarrolla la cola del espermatozoide. Las mitocondrias se
agregan en la región proximal del filamento que forma la porción media del espermatozoide. Las
porciones de citoplasma vertidas de espermátidas individuales se denominan colectivamente
cuerpos residuales. Una característica única de la espermatogénesis es que las divisiones
citoplásmicas de las espermatogonias en división son incompletas ya que los espermatocitos
permanecen unidos por puentes citoplásmicos. El tiempo requerido para la producción de
espermatozoides de espermatogonias tipo A puede variar de 40 a 60 días, dependiendo de la especie.

A medida que avanza la espermatogénesis, las células espermatogénicas se desarrollan en estrecha


asociación con las células de Sertoli en los túbulos seminíferos. Las células germinales están casi
completamente rodeadas por el citoplasma de las células de Sertoli, que las nutren y los mantienen
durante la diferenciación. Las uniones estrechas entre las células de Sertoli adyacentes dividen los
túbulos seminíferos en compartimentos basales y compartimentos adluminales, lo que impide la
entrada de células implicadas en la generación de respuestas inmunológicas en los compartimentos
adluminales clave. Estas uniones también evitan el movimiento de macromoléculas desde los
compartimentos adluminales hacia la circulación del animal. Las estructuras que aíslan las células en
el lado adluminal de los túbulos seminíferos del suministro vascular testicular constituyen la barrera
del testículo sanguíneo. Al finalizar la espermiogénesis, los espermatozoides inmaduros se extruyen
desde su asociación íntima con las células de Sertoli en la luz del túbulo seminífero, un proceso
denominado espermiación. Antes de su liberación, la mayor parte del citoplasma de los
espermatozoides inmaduros se desprende y es fagocitado por las células de Sertoli. Cuando se libera
en la luz del túbulo seminífero, una pequeña cantidad de citoplasma, la gotita protoplásmica,
permanece adherida a la porción media del espermatozoide inmaduro. Los espermatozoides dentro
de los túbulos seminíferos no son móviles y son llevados pasivamente por el líquido tubular a la rete
testis. Desde esta ubicación, son transportados por 10 a 20 conductos eferentes al epidídimo por la
acción ciliar del epitelio del conducto y las contracciones del músculo liso de la pared del conducto.
Figura 3.1 Etapas en el desarrollo de espermatozoides de una célula germinal primordial. Las células germinales primordiales, que
permanecen inactivas hasta la pubertad, se diferencian en espermatogonias y, después de la meiosis, los espermatozoides se forman a
partir de espermátidas
Figura 3.2 Los cambios morfológicos por los cuales una espermátide de mamífero se convierte en un espermatozoide.

El epidídimo, que consiste en un tubo largo, estrechamente contorneado, se divide anatómicamente


en cabeza, cuerpo y cola. Durante su paso por el epidídimo, los espermatozoides se someten a un
proceso de maduración que les confiere la capacidad de fertilizar un ovocito. A medida que maduran,
los espermatozoides experimentan una serie de cambios, que incluyen alteraciones en la cromatina
nuclear, cambios en la composición de la membrana plasmática y la pérdida de la gota protoplásmica.
Además, los espermatozoides adquieren la capacidad de impulsarse hacia adelante. Asociado con el
proceso de maduración en el epidídimo, se absorbe algún fluido del conducto eferente y seminífero
que da como resultado una concentración incrementada de espermatozoides en el fluido restante.
Los espermatozoides maduros capaces de fertilizar ovocitos se almacenan en la cola del epidídimo
antes de la eyaculación. En los animales domésticos, los espermatozoides pueden permanecer
viables durante hasta tres semanas, mientras que en los humanos pueden almacenarse en el
epidídimo solo unos días antes de perder su viabilidad. La mayoría de los espermatozoides sin
eyaculación se descargan gradualmente en el sistema urinario; un pequeño porcentaje que
permanece en el epidídimo sufre un cambio degenerativo y es fagocitado. El transporte de
espermatozoides a través del epidídimo, debido a contracciones del músculo liso de la pared del
conducto epididimal, lleva hasta 12 días en el toro y el carnero y hasta 14 días en el jabalí y el
semental. Con una mayor frecuencia de eyaculación, el tiempo de transporte puede reducirse.

Oogénesis

Oogonia, que surge de las células germinales primordiales, sufre repetidas divisiones mitóticas en el
ovario fetal. La duración de este período de mitosis es específica de la especie. Independientemente
de la especie, la fase mitótica de la ovogénesis cesa en los mamíferos poco después del nacimiento.
Cuando hayan completado sus ciclos de mitosis, la oogonia ingresará en la profase de la primera de
las dos divisiones meióticas y se convertirá en ovocitos primarios que son diploides. Dichas células
diploides reciben la designación 2n para indicar que contienen un complemento completo de
cromosomas. Todos los ovocitos primarios se forman antes de la pubertad (Fig. 3.3). Un ovocito
primario rodeado por una sola capa de células epiteliales escamosas se conoce como folículo
primordial (Fig. 3.4). Los ovocitos primarios no completan la profase de la primera división meiótica,
sino que entran en una etapa de reposo prolongado o dictada hasta que se activan por las hormonas
gonadotróficas que inducen un mayor desarrollo. Durante las fases proliferativa y de reposo, una alta
proporción de folículos primordiales sufren atresia. La finalización de la etapa inicial de la primera
división meiótica sigue a la estimulación hormonal. Durante la pubertad, el oocito aumenta de
tamaño y las células foliculares epiteliales circundantes forman una capa estratificada alrededor del
ovocito. Esta estructura ahora se conoce como un folículo primario. Las glicoproteínas, secretadas
principalmente por el ovocito, se condensan, formando una capa celular translúcida prominente, la
zona pelúcida, ubicada entre la membrana vitelina del ovocito y las células foliculares. A medida que
el folículo se agranda, el grosor de la zona pelúcida aumenta.

El ovocito y las células foliculares mantienen contacto por medio de procesos citoplasmáticos
microvellosos que penetran en la zona. Las uniones gap entre el ovocito y los procesos citoplásmicos
de las células foliculares permiten la comunicación intercelular. A medida que el folículo continúa
aumentando de tamaño, aparecen pequeños espacios llenos de líquido entre las células foliculares
que gradualmente se fusionan, formando una cavidad llena de líquido conocida como el antro. Las
células foliculares escamosas, que se vuelven cuboidales, forman capas estratificadas y se denominan
células de la granulosa. El ovocito permanece unido a la pared folicular por una acumulación de
células granulosas de Golgi denominadas cúmulos oóforas (Fig. 3.4). En esta etapa, el folículo maduro
se conoce como folículo vesicular o de Graaf. La finalización de la primera división meiótica da como
resultado la producción de dos células haploides de tamaño desigual. La célula que recibe la mayor
parte del citoplasma se conoce como el oocito secundario y la otra, que recibe una cantidad mínima
de citoplasma, es el primer cuerpo polar (figura 3.3).