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PSICOFARMACOLOGIA
Fernando Ruiz Rey, MD

INDICE NOCIONES GENERALES NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL NEUROTRANSMISIÓN Dimensión anatómica. Dimensión espacial. Dimensión temporal. Dimensión funcional.(Sucesos presinápticos, Sucesos sinápticos, Sucesos postsinápticos:, primer y segundo mensajero). Receptores Clasificación de los receptores. Propiedades especiales de los receptores. Modulación alostérica. CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA FARMACOKINESIS (Sistema enzimático CYP450) FARMACODINAMIA CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI) (fenelzina, tranilcipramina, etc)

Mecanismo de acción Efectos secundarios Crisis hipertensiva Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS (imipramina, amitriptilina, nortriptilina, etc) Mecanismo de acción. Receptores y efectos secundarios Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI). (sertralina, fluoxetina, paroxetina, etc) Mecanismo de acción Receptores y efectos secundarios Aspectos farmacokinéticos de los SSRI DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI) (reboxetina) Mecanismo de acción DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE LA DOPAMINA (bupropion) Mecanismo de acción Efectos secundarios Algunos aspectos farmacokinéticos DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA NOREPINEFRINA (SNRI) (venfalaxina)

Mecanismo de acción Efectos secundarios Algunos aspectos farmacokinéticos DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA NOREPINEFRINA, VÍA ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES ALFA 2 (mirtazapina) Mecanismo de acción Efectos secundarios Algunos aspectos farmacokinéticos DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E INHIBIDORES DE LA RETOMA DE SEROTONINA (SARI) (nefazodona, trazodona) Mecanismo de acción Efectos secundarios Algunos aspectos farmacokinéticos DROGAS PSICOESTIMULANTES (anfetamina, dextroanfetamina, etc.) Mecanismo de acción Efectos secundarios Algunos aspectos farmacokinéticos DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA) Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto Efectos secundarios del litio: Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas Efectos secundarios comunes

. ASPECTOS GENERALES Litio. Valproato Carbamacepina Lamotrigina Gabapentin Topiramato DROGAS ANTIPSICÓTICAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS.Efectos secundarios más específicos Valproato Carbamazepina Lamotrigina Topiramate Gabapentin potencial teratogénico embarazo algunos aspectos farmacokinéticos de las dea Litio Valproato Carbamazepina Lamotrigina Gabapentin: Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas.

) Otros efectos secundarios: Tracto DA Túberoinfundibular: Hiperprolactinemia¸ tracto DA mesocortical: síndrome deficitario inducido por los neurolépticos: Efectos secundarios debido al bloqueo de otros receptores. . alteraciones de la temperatura corporal. reaciones de hipersensibilidad: cutáneas. DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS Mecanismo de acción (Hipótesis serotonina/dopamina) Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. Akatisia Tardía. etc. interacciones. Parkinsonismo.Clasificación de los antipsicóticos según su ocupancia D2.Mecanismo de acción (hipótesis dopaminérgica. Ligazón al receptor d2: Aspectos clínicos) Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos (agranulocitosis. Distonia Tardía. Equivalencia de los antipsicóticos según su ocupancia D2. (Hipótesis ocupancia transitoria de los receptores D2. alteraciones oculares. y otros) Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos (dosis. etc) Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). Síndrome del conejo) Drogas usadas para el tratamiento de Síntomas extrapiramidales Trastornos motores tardíos (tardive): (Diskinesia Tardía. Síndrome de piza. Toxicidad. hepáticas. akatisia. etc) Embarazo. DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS BENZODIACEPINAS Mecanismo de acción Efectos secundarios de las benzodiacepinas Aspectos farmacokinéticos Embarazo y lactancia DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA) Mecanismo de acción. "depolarization inactivation") Efectos secundarios (tracto DA Nigroestratial: Síntomas extrapiramidales: Distonias.

NOCIONES GENERALES El material expuesto en esta sección se basa primariamente en las enseñanzas del Dr. etc. Hipnóticos de acción corta no benzodiacepinas. Stephen M. antídotos farmacológicos.) PSICOTRÓPICOS Y PROLONGACIÓN DEL SEGMENTO QT SINDROME DE DISCONTINUACIÓN. evaluación. BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS GENÉRICOS VS. Melatonina. SM. RECEPTORES Y POLIFARMACIA BIODISPONIBILIDAD. Stahl. 2000). ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA BLOQUEADORAS) DROGAS HIPNÓTICAS (insomnio) Benzodiazeinas. NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL . estrategias de tratamiento. reconocido psicofarmacólogo clínico y educador médico de los EUA. PATENTADOS PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE PSICOTRÓPICOS (ciclo sexual.Algunos aspectos farmacokinéticos. (Stahl. AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS Aumento de peso Alteraciones metabólicas de la glucosa EFECTO TERAPÉUTICO. Drogas antidepresivas. Remedios vendidos sin receta médica. Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas.

guian a esta molécula transeunte hacia su ubicación final. juega un papel muy importante en el desarrollo del cerebro. la substancia gris cerebral alcanza su máximo al final de la adolescencia para declinar linealmente hasta la edad avanzada. de allí emigran a distintos lugares para hacer las conecciones que permitan un funcionamiento adecuado. La migración celular se ha completado al nacimiento. es un proceso limpio. como es la sinaptogénesis. Las neuronas se generan en el centro del cerebro en formación. Durante el segundo trimestre de la gestación se ha formado ya la totalidad del inmenso número de neuronas que emigran para conectarse con otras neuronas. Docenas de factores neurotróficos regulan la supervivencia de las neuronas del sistema nervioso. se adapta y responde. Las moléculas de adhesión. en el ser humano. G. Hay evidencia de laboratorio. Algunos procesos que afectan la estructura cerebral. la apostosis. aún en el cerebro maduro de mamíferos y. Las neurotrofinas. Las neuronas siguen a las fibras de estas células gliales como un sendero. Ëste es un proceso de muerte celular autoinfligido ordenado geneticamente ante ciertas circunstancias. Al contrario de la muerte por necrosis provocada por injuria celular. (Bartzokis. Primero se forma una matriz de células gliales. 2001) Bajo el concepto de neuroplasticidad se incluyen una serie de procesos de vital importancia. por lo que algunas de estas moléculas se . por los cuales el cerebro. Estos factores bañan y nutren a las células nerviosas. pero un 50% al 90% de estas células desaparecen posteriormente. operando como semáforos. la mielinización y arbolización de los axones y dendritas continúan. Un fenómeno importante en el neurodesarrollo y plasticidad del sistema nervioso es la apostosis celular. Algunas de estas moléculas de reconocimiento atraen o repelen al brote del axón. La apostosis celular. formadas por las neurotrofinas y otros factores presentes en el rico caldo que baña al sistema nervioso. por lo menos hasta la adolescencia. si se activan apropiadamente. tal vez. por un proceso de apostosis. tapizan la superficie de la neurona recién formada. adherirse y fijarse temporalmente como una especie de velcro molecular. percibe. y al mismo tiempo. este órgano alcanza el 95% de su tamaño normal de adulto a los 5 años de edad. ésto puede ocurrir. En la superficie de la glía se encuentran moléculas complementarias a las moléculas de adhesión que permiten a la neurona migrante. pero el crecimiento de los axones neuronales puede continuar toda la vida. Sin embargo. reduce su tamaño y desaparece sin causar ninguna reacción inflamatoria secundaria. sin embargo. sin embargo. Durante la formación del cerebro. también regulan la arbolización y la conducen al lugar apropiado para mantener la neurotransmisión normal.Aunque el desarrollo cerebral se produce fundamentalmente antes del nacimiento. a una variedad de estímulos internos y externos. que algunas neuronas pueden dividirse después del nacimiento. Con estudios realizados con MRI (Imagen de resonancia magnética) se ha visto que la substancia blanca cerebral continúa aumentando hasta los 44 años en el lóbulo frontal y hasta los 47 años en el lóbulo temporal. persisten durante toda la vida. Esta emigración celular está guiada por señales químicas llamadas moléculas de adhesión. si se ligan a receptores específicos pueden inducir la apostosis celular. en el que que la célula. las neurotrofinas inducen al axón a formar un cono de crecimiento que una vez formado es guiado por moléculas de reconocimiento.

pero también funciona como un neurotransmisor. para eliminarse un tercio a un medio de ellas durante la pubescencia y la adolescencia. remodelaje sináptico. Ésto ha permitido controlar muchos desórdenes mentales y ha facilitado el retorno de los pacientes psiquiátricos a la comunidad. El ácido glutámico es usado predominantemente en la elaboración de proteinas. o por el proceso destructivo que ocurre naturalmente. pone en marcha un proceso excitatorio desbocado que inunda la neurona de iones calcio. pero con menos intensidad. NEUROTRANSMISIÓN El avance de la psicofarmacología ha sido dramático durante los últimos decenios. excitotoxicidad. Con la maduración del cerebro disminuye la formación de conos de crecimiento. Después del nacimiento se genera una multitud de sinapsis que alcanzan su máximo a los 6 años de vida. Esta glutamina es transportada de las células gliales vecinas que la sintetizan con el ácido glutámico que extraen de su alrededor. llamado a veces. extensión neurítica. que a su vez activan las enzimas intracelulares con la acumulación de radicales libres. el Nmetil-d-asparato (NMDA) es el que parece intervenir en el proceso de excitotoxicidad. La formación y eliminación de sinapsis y dendritas continúa toda la vida. brotes axonales. junto con hacer posible un nivel funcional más alto para muchos de éllos. pero persiste la capacidad de eliminar. Hay varios tipos de receptores glutámicos. El glutamato se almacena en las vesículas neuronales para ser usado durante la neurotransmisión. 2001): o o o o o o o funciones dendríticas. sinaptogénesis. Estos radicales estan hiperoxigenados y reaccionan fácilmente con las substancias vecinas alterando su función y llevando a la célula a su destrucción. En el cerebro maduro las manifestaciones de neuroplasticidad incluyen una gran variedad de procesos entre los cuales se señalan (Manji. HK. junto con sufrir una reconstrucción muchas de ellas. La neurona glutaminérgica saca el glutamato de la glutamina por la acción de la enzima glutaminasa.llaman semaforinas. Una situación patológica. las colapsinas detienen el crecimiento cuando el brote axonal ha llegado al lugar que le corresponde. En el proceso de excitoxicidad interviene la neurotransmisión excitatoria glutaminérgica. potenciación a largo plazo. de reparar y de recontruir sinapsis. . neurogénesis. El glutamato es eliminado de la placa sináptica mediante bombas de transporte que lo llevan de vuelta a la neurona presináptica y a las células gliales. Este proceso de desmantelamiento de sinapsis y dendritas puede estar controlado por la eliminación de los factores de crecimiento. otras.

que son los encargados de cruzar el espacio sináptico y estimular los receptores ubicados en la membrana celular de la célula contactada. El cuerpo celular de la neurona (centro de las órdenes nerviosas) envía la transmisión por el axón. neuromoduladores. Otros neurotransmisores desencadenan una respuesta más lenta -desde varios milisegundos a segundos. De este tipo son los neurotransmisores. además modulan la respuesta de otros neurotransmisores. una larga prolongación celular que se ramifica (fibras terminales del axón). el área de contacto del terminal del axón y la superficie de la otra neurona es donde ocurre la transmisión intercelular. Este tipo de neurotransmisión es importante para comprender la acción de las drogas que actúan sobre varios receptores. Dimensión anatómica. llamada neurotransmisión de volumen o difusión. pero sus efectos moduladores que desencadenan diversas reaciones bioquímicas. De este tipo de transmisión son los transmisores monoaminas (serotonina.una vez ocupado el receptor. pueden durar dias. Las neuronas envían estímulos eléctricos que van de una parte de la célula a otra y al final del axón. de tal manera. superficie postsináptica. el cerebro se concibe como un caldo o sopa de neurotransmisores. . el cuerpo celular o el axón mismo de otra neurona. El neurotransmisor enviado por una neurona se desparrama más allá de la sinapsis. sino que más bien.El proceso de neurotransmisión es fundamental para la comprensión de la psicofarmacología. Pero el estímulo eléctrico no salta de una célula a otra. Esta transmisión se puede visualizar en distintas dimensiones. Untimamente se ha descrito la neurotransmisión sin sinapsis. a sitios distantes de élla. Sus señales iniciales pueden durar segundos. Estos neurotransmisores lentos se llaman a veces. Dimensión espacial. La transmisión de la superficie presináptica a la postsináptica se realiza quimicamente a través de los neurotransmisores. Dimensión temporal. ya que las señales iónicas que desencadenan pueden durar lo suficiente para modular las respuestas de otros transmisores que actúan subsecuentemente. desencadenando reacciones químicas que conducen el mensaje al interior de la neurona. Algunos neurotransmisores desencadenan una respuesta rápida -dentro de los milisegundos. norepinefrina) y varios neuropéptidos. Por una parte las neuronas (100 millones de células) que contactan otras células. sino que al llegar a la placa sináptica libera substancias químicas -neurotransmisores. El sistema de neurotransmisión no se puede describir como una central de comunicación telefónica a través de un complejo sistema de alambrado como lo sugiere la dimensión anterior. o sea. La sinapsis. que este tipo de neurotransmisores actúan por si mismo y. pudiendo estimular receptores compatibles en el radio de difusión del neurotransmisor. y no solo en los receptores de las sinapsis. para contactar (sinapsis) una dendrita. glutamato (estimulante de la neurona) y el GABA (inhibidor de la neurona).

En la transmisión con transmisores monoaminas.Dimensión funcional. La descarga de los neurotransmisores de las vesículas al espacio sináptico se produce por un estímulo eléctrico de la neurona presináptica que al llegar a la terminal del axón abre los canales iónicos de Calcio y Sodio que facilitan la descarga de los neurotransmisores de las vesículas de almacenamiento. El neurotransmisor descargado de la terminal del axón de la neurona presináptica cruza el espacio sináptico para ligarse al receptor específico ubicado en la membrana celular de la neurona postsináptica. pero ahora se sabe que desencadenan una cascada de reacciones químicas que pueden durar dias. Una vez cumplida su función. se le considera el primer mensajero.). las enzimas para la síntesis de los transmisores. Existen numerosos neurotransmisores y constantemente se siguen descubriendo más. epinefrina. le siguen los neuropéptidos que son cadenas de aminoácidos como las . Sucesos en el espacio sináptico. Esta última consecuencia de la neurotransmisión dura dias hasta semanas. etc. los receptores para la retoma de las mono aminas del espacio sináptico y las vesículas que almacenan los neurotransmisores sintetizados. dopamina. es metabolizado por enzimas y otra vuelve de regreso a la neurona presináptica para almacenarse en las vesículas y ser utilizado nuevamente. Sucesos postsinápticos. norepinefrina. Los más simples son las aminas (serotonina. Los neuropéptidos se acumulan en las vesículas de las terminales del axón. Algunos receptores están ligados a un tipo de segundo mensajero y otros a diferentes segundo mensajeros. se encuentran en la fibra terminal del axón monoaminérgico. y son transportados al extremo terminal del axón para su uso. Los segundos mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfatocíclica (cAMP) y el inusitolfosfatilo. acetilcolina. Este segundo mensajero se encuentra en el interior de la célula postsináptica. pero toda la maquinaria que los producen está ubicada en el cuerpo celular. Al transmisor que ha cruzado el espacio sináptico para ligarse al receptor en el proceso de la neurotransmisión. Sucesos presinápticos. La cascada de reacciones biológicas desencadenadas. activando o inhibiendo genes específicos. y también explica las acciones iniciales de los transmisores de comienzo lento. por ejemplo. El estímulo eléctrico inicial es claro en los neurotransmisores de comienzo rápido. La energía necesaria para la síntesis y almacenamiento de los neurotransmisores proviene de las mitocondrias. una parte de los neurotransmisores. con lo que se inicia una segunda cascada de reacciones bioquímicas que se esparcen a través de la neurona postsináptica modificando las condiciones de la célula. El segundo mensajero es el que produce todas las acciones celulares y los efectos biológicos de la transmisión. Al unirse al receptor el neurotransmisor induce al sistema efector para producir el segundo mensajero. Antes se pensaba que el neurotransmisor ligado producía sólo un estímulo eléctrico. Estas estructuras son preparadas en el cuerpo celular bajo las órdenes del centro de operaciones de la neurona presináptica: el núcleo con su carga genética de DNA. eventualmente alcanzan el nucleo de la neurona postsináptica.

un segmento transmembranal. Los sistemas que producen estos segundos mensajeros se les conoce como sistema del segundo mensajero cAMP y sistema del segundo mensajero PI. En algunos casos la proteina G es inhibitoria: impide la formación del segundo mensajero. etc. Todo este conjunto de elementos: el neurotransmisor. El segundo mensajero activa enzimas en el interior de la célula. con lo que cambia la excitabilidad celular. Según las condiciones se descarga uno de los neurotransmisores. permitiendo su entrada. Inicialmente se pensó que cada neurona tenía un neurotransmisor específico. Frecuentemente los receptores de neurotransmisores y de hormonas tienen 7 segmentos transmembranales que no se disponen en linea recta. glucagón.hormonas de la pituitaria (ACTH. El receptor unido a la proteina G activa a una enzima que entonces sintetiza al segundo mensajero. Algunos neurotransmisores son similares a algunas drogas. Se podría decir que es como una polifarmacia natural. Pero los cambios más profundos en la función celular que provoca el segundo mensajero. prolactina). De tal manera. El centro de este círculo es el sitio donde se liga el neurotransmisor. sino que forman un círculo. y existen receptores benzodiacepínicos. Esta multiplicidad de neurotransmisores en una neurona se denomina cotransmisión. o el otro. permitiéndole unirse con una proteina que está en relación con el espacio intracelular. alterando la síntesis de varias moléculas en el interior de la célula. Receptores El receptor ubicado en la membrana celular está constituido por una cadena de aminoácidos que serpentea comenzando en el espacio extracelular atraviesa la membrana celular hasta llegar al espacio intracelular. insulina. que requieren cambios en la síntesis de proteinas. Una de estas enzimas activa y abre el canal del Calcio. habitualmente una monoamina aparejada con un neuropéptido. pero se ha visto que hay neuronas que poseen más de un neurotransmisor. hormonas circulantes (angiotensina. estrógenos. . es a través de su acción sobre los genes (DNA) en el nucleo celular. la proteina G conectora y el segundo mensajero constituyen el sistema del segundo mensajero. y un segmento intracelular.) y hormonas hipotalámicas (corticotrofina. lo que induce a que estas fosfaticen otra proteinas y enzimas. el receptor propiamente tal. la proteina G. factores de entrega). la amandamine es similar a la marijuana. dependientes de la regulación por el segundo mensajero. Al ligarse el neurotransmisor cambia al receptor. somatostatina. hormonas de crecimiento. Los dos segundo mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfato cíclica (cAMP) y el inusitolfosfatidilo (PI). TSH. hormonas tiroideas. o ambos neurotransmisores a la vez. Se pueden distinguir tres porciones de esta cadena. mirado desde el exterior de la célula. así la beta-endorfina es similar a la morfina. que un receptor de este tipo. para luego volver a penetrar la membrana y serpentear de vuelta al espacio extracelular. un segmento extracelular. vasopresina. aparece como un círculo de 7 columnas (los 7 segmentos transmembranales) unidas por una cadena extracelular de aminoácidos.

pero sólo duran media a una hora. a su vez. Estas proteinas Jun y Fos forman en conjunto un factor de transcripción (leucine zipper type) que activa los genes de comienzo tardío que pueden cambiar la función celular. los fármacos. Ésta a su vez. la información del mARN es usada por los ribosomas para la construcción de la nueva proteina. y se encuentran ya presentes a los 15 minutos de la neurotransmisión. incluso semanas. activando una polimerasa del ácido RNA. forma una matriz que éste. La complejidad del proceso es asombrosa y. así transformado constituye el mensajero mARN. No se sabe como este mensajero encuentra su destino a través del citoplasma celular que está lleno de actividad bioquímica. cuando se considera que la neurona recibe innumerables contactos sinápticos de otras neuronas. contribuyen y modifican esta conversación.El segundo mensajero cAMD. utilizará más tarde para sintetizar la proteina codificada en el gene. proteinas estructurales. Estas son proteinas que trabajan en el nucleo celular. la frecuencia de éste y si existe otro mensaje concordante. mediante un proceso de fosfatización. las enfermedades afectan la neurotransmisión y el proceso de formación de enzimas y receptores con variadas consecuencias. o desensitización. Una región reguladora y una región codificadora. se liga a la parte regulatoria del gene. activando una enzima que fosfatiza al receptor tornándolo inmediatamente inservible a su neurotransmisor. activándola. en el cuerpo celular de la neurona postsináptica. La neurotransmisión es entonces. El ARN. El tipo de genes afectados depende de muchos factores. La inteligencia de estos procesos es realmente milagrosa. por ejemplo. como una conversación de neurona a neurona. la proteinakinasa. Del mismo modo. ésto es. o sea. entre otros. o una droga. los genes cJun y cFos. Los genes tienen dos regiones. Una de las acciones de un neurotransmisor es inducir cambios en la regulación del número de sus propios receptores mediante la acción del segundo mensajero sobre los genes. más aún. va directamente al nucleo celular para activar los factores de transcripción. El efecto de los genes tardíos va de horas a dias. enzimas. Por ejemplo. Cuando disminuye la síntesis de receptores. enviado por otro neurotransmisor que actúa concomitantemente. el tipo de neurotransmisor que está enviando el mensaje. aumentando o disminuyendo la síntesis de éllos. proteinas. Este mensajero sale del nucleo y es guiado por las proteinas de escolta al lugar adecuado en donde por un proceso llamado de traducción. se habla de baja de la regulación (down regulation). sintetizan las proteinas Jun y Fos respectivamente. pueden causar una desensitización rápida del receptor. que al ser activados y formar la matriz del ARN. Un neurotransmisor. El factor de transcripción activado. Sin embargo. etc. que lleva las órdenes y la capacidad de sintetizar. la educación. incluyendo la psicoterapia. Este proceso toma dias en desarrollarse. disminuye el número de receptores transportados por el axón para insertarse en la membrana celular. neuroreceptores. se liga a una enzima. de gene presináptico a gene postsináptico. Los primeros genes en ser activados por los factores de transcripción son los llamados genes de comienzo temprano. las drogas. que permite que el DNA de la región codificadora del gene transcriba su mensaje en el ARN. o en oposición. . también la experiencia. en una interacción constante.

no sólo aumenta la sensibilidad al neurotransmisor. pero las más frecuentes y conocidas son. así tenemos receptores de la acetilcolina. Clasificación de los receptores. Otro tipo de receptor es el formado por 12 segmentos o regiones transmembranales que reciben a los vehículos de transporte neuronal que llevan la molécula que debe cruzar la membrana celular. La presencia de sodio aumenta la afinidad del vehículo con el neurotransmisor que debe transportar. provocada por las drogas antipsicóticas que bloquean los receptores dopaminérgicos. La compleja estructura de estos canales. Sodio y Cloro. etc. o droga. La acción de los canales de iones es rápida. sino que. La entrada de iones al interior de la célula cambia la excitabilidad de la neurona. les concede la capacidad de ser operados por distintos neurotransmisores y drogas. Clasificación farmacológica. por el contrario. Las moléculas que necesitan ser transportadas al interior de la célula se ligan a este vehículo que las lleva al espacio intracelular a través del receptor. se habla de aumento de la regulación (up regulation).Cuando. Ësto ocurre especialmete cuando los receptores son bloqueados por una droga por un largo periodo de tiempo. Algunos de éstos pueden potenciarse o competir entre ellos si son estimulados simultaneamente. receptores de la serotonina. Algunos de estos vehículos de transporte necesitan energía para poder llevar su carga. el neurotransmisor. facilitando o inhibiendo. con distintos receptores ubicados en las columnas que constituyen el canal. la farmacológica y la clasificación según sus razgos estructurales e interacciones moleculares. El canal de ion es único para cada ion: Calcio. Los receptores se pueden clasificar de muchas maneras. Estos receptores estan constituidos por 4 columnas o segmentos o regiones transmembranales que forman un gran pilar que junto a otros cuatro de estos mismos pilares. Los receptores se dividen según el neurotransmisor que se une a ellos. esta clasificación se llama superfamilia de receptores. La energía proviene frecuentemente de la ligazón del vehículo de transporte con la enzima sodio-potasio ATP (adenosintrifosfato). Los canales de iones pueden ser regulados por una corriente eléctrica o por la ligazón de un neurotransmisor. el transporte del neurotransmisor de regreso a la terminal presináptica una vez que ha cumplido su función en la neurotransmisión. Esta combinación de vehículo de transporte y un sistema que provee energía se le llama bomba activa de transporte. receptores de la dopamina. aumentan la síntesis del receptor. este proceso se llama retoma del transmisor (algunas drogas bloquean esta actividad como los antidepresivos ISRS). El ion penetra por el espacio central formado por estos cinco pilares. . la neurotransmisión. Potasio. El receptor de canales de iones presenta una estructura distinta a la descrita más arriba. Por ejemplo. forman una gran estructura circular: canal de ion. puede también causar una enfermedad como es el caso de la Diskinesia Tardía. El aumento del número de receptores. Los canales de iones en el SNC pueden ser operados de tal manera que se abren o cierran para controlar el flujo de iones.

progesterona. así como su característica de poseer numerosos receptores en su compleja estructura. Todos los receptores de esta familia tienen 7 regiones transmembranales.Pero no hay un receptor único para cada tipo de neurotransmisor. todos usan la proteina G y todos operan con un segundo mensajero. Superfamilias de receptores. pueden ser agonistas parciales (estimulación parcial).constituyendo un factor activante o represor de la actividad del gene. también para la hormona tiroidea. Hay otro gran grupo de receptores no confinados a la membrana celular. Agonismo/antagonismo. a diferencias en la unión de aminoácidos en sitios claves del receptor. habitualmente. Receptores canales de iones con enlaces reguladores. son los "factores activantes de transcripción ligados al nucleo" (´nuclear ligand-activated transcription factors´). ésto se debe. El neurotransmisor se une a ellos como una llave maestra. Estos receptores actúan directamente en el genoma del nucleo celular. Los miembros de esta superfamilia de receptores pueden ser operados por distintos neurotransmisores (5HT y NE). Esta clase de receptores tienen acciones bien conocidas en la periferia y en el SNC. (Stahl. vitamina D y retioiodes. pero otras solo operan en algunos subtipos de esta variedad de neuroreceptores. Estos receptores. Estas hormonas se ligan a su receptor -combinación esteroide/proteina. Existen receptores de este tipo para los estrógenos.le otorgan a este canal de ion la capacidad de responder a variados estímulos. Propiedades especiales de los receptores. son agonistas completos o plenos. Los neurotransmisores naturales estimulan a los receptores completamente. glucocorticoides y mineralocorticoides. ligándose directamente al DNA. aunque también pueden ser agonistas plenos. al igual que los vehículos transportadores de monoaminas. pueden ser activados con o sin esteroides. que llevan de vuelta a estos neurotransmisores al interior de la neurona presináptica. o sea. Por esta razón estos receptores es un punto de confluencia que explica la coparticipación de los neurotransmisores y hormonas en la conducta normal y anormal. Algunas drogas pueden duplicar esta capacidad. La estructura de estos canales de iones ya se ha descrito. sino que una variedad de ellos. Hay dos familias mayores de receptores: Superfamilia de receptor ligado a la proteina G. La capacidad del neurotransmisor de ligarse a varios subtipos le otorga amplificación a la comunicación nerviosa. andrógenos. agonistas inversos (producen una acción opuesta). conservando la selectividad general. las drogas. Ësto también explicaría la acción sinérgica de algunas hormonas con la ación de drogas como la combinación de estrógeno y antidepresivos. y antagonistas que no tienen ninguna acción . Estas dos familias de receptores estan confinados a la membrana celular. Estos receptores no solo son operados por las hormonas mencionadas. operados por diversos neurotransmisores (GABA y Glutamato) -y drogas (benzodiacepinas y fenciclidina). sino que también por neurotransmisores y factores de crecimiento. SM. 2001).

Y. pero impiden la acción de las agonistas y de las antagonistas inversos. Hay receptores que tienen dos sitios para ligarse con un neurotransmisor y estan relacionados de tal modo que uno de éllos aumenta o disminuye la acción del otro. una droga agonista lo abre. Los agonistas parciales tienen la propiedad de actuar como agonistas o antagonistas [net]. Si en el segundo sitio se liga otro neurotransmisor. Si el neurotransmisor agonista completo se une a su sitio específico en el receptor. una droga agonista inversa lo cierra. La propiedad de una droga agonista parcial de actuar como agonista o antagonista. dependiendo de la cantidad disponible del neurotransmisor natural agonista completo. La acción de los agonistas parciales no depende de la dosis o concentración. Pero. Cuando no está presente el neurotransmisor natural. que en estado de reposo se encuentra semiabierto. su acción parcial permanece como tal. Un fármaco con estas propiedades podría ser útil para tratar una condición patológica con deficiencia del neurotransmisor. tiene una importancia terapéutica teórica importante. pero impide la acción de los anteriores si estan presentes. ni lo abre ni lo cierra. tienen distintos niveles parciales de acción. La modulación alostérica da al receptor una capacidad extra de acción. Modulación alostérica. También sería útil en una enfermedad con una presencia excesiva de un neurotransmisor agonista completo. son silenciosas. la actividad del receptor aumenta aún más. es decir. y una droga antagonista. si el neurotransmisor se une a este segundo sitio sin estar actuando el primer neurotransmisor no ocurre nada. el agonista parcial abre el canal de ion en forma parcial. La acción parcial de estos compuestos se debe a su estructura molecular con acción limitada sobre el receptor. A esta modulación indirecta del segundo sobre el primer neurotransmisor se le llama modulación alostérica (otro sitio). produce un segundo mensajero. actúa como antagonista.por si mismas. aún si aumenta la concentración de la droga. Distintas drogas agonistas parciales. sin sobreestimular al receptor. también sería beneficiosa para estabilizar una patología que cambia de un exceso a una carencia del neurotransmisor. aquí baja la sobre estimulación sin eliminar completamente la acitividad del receptor. fija. abre completamente el canal de ion o. en caso de los receptores con Proteina G. En caso de un canal de ion. Es posible que existan varios sitios de ligazón secundaria para neurotransmisores en un receptor que modulan alostericamente a un neurotransmisor primario. pero si el neurotransmisor está presente. y el efecto del neurotransmisor se pierde para cerrarse el canal a la apertura que da el agonista parcial. . y el canal de ion está completamente abierto.

en este caso las descargas repetidas provocan un fenómeno de resistencia. la relación interneuronal sufre un fortalecimiento sináptico (synaptic strenght). Piénsese. en la modulación alostérica. No hay ninguna falla en ningún neurotransmisor. Una neurona en particular. uno solo es el neurotransmisor que desencadena una acción en el receptor. (J. o sea. La modulación alostérica no es una situación de co-transmisión. una indemnidad del resto de la compleja via de neurotransmisión. cada una de éllas tiene más de 100000 puntos de contacto exterior. Una sinapsis particular tiene la posibilidad de ser inhibitoria o excitatoria. Es por lo tanto. otras son inhibitorias. sin sincronía con los demás contactos de las células en contacto. Para que ocurra este fenómeno. El cómo la neurona puede manejar esta situación está a nivel genético que regula la conducta bioquímica de la célula. por ejemplo. se denomina más bien. modulador alostérico. en las células de Purkinge en el cerebelo. ambos desencadenan una acción en el receptor. Por este proceso de potenciación prolongada. En esta última.La modulación alostérica pude ser negativa. de tal manera que un estímulo menor desencadena la respuesta que. Esta hipótesis que supone en parte. aún puede aumentar. El proceso de neurotransmisión. Medina. sino que también el punto de contacto en particular (sinapsis). puede variar ampliamente en término de relación y. cada uno de estos puntos de contacto actúa independientemente y puede cambiar por esta potenciaciones. disminuye la función del receptor. Más aún. Inicialmente se pensó que una manipulación química a nivel de las placas sinápticas podría provocar cambios terapéuticos significativos. Este fenómeno es la depresión por acción prolongada o LTD. Ësto se ve en los inhibidores de la retoma de serotonina y NE que inhiben alostericamente la ligazón de estas aminas en el vehículo de transporte que las llevaría de regreso al terminal presináptico. La indemnidad de la neurotransmisión es claramente necesaria para un buen desarrollo y una función normal del SNC. solo modula al auténtico receptor. aún de dirección de la trasmisión. En cambio. Algunas de estas relaciones son de tipo estimulatorias. por ésto. la maravillosa complejidad de la transmisión nerviosa y la inmensa tarea que esta complejidad de estímulos simultaneos y secuenciales inpone en la neurona. ni receptor. tiene innumerables contactos con otras neuronas. Este fenómeno ocurre cuando una neurona estimula a otra con un frecuencia tal que la sensibiliza. 2001). no ha encontrado una . el otro no tiene acción directa. la estimulación debe repetirse en menos de 90 minutos. razonable pensar que una falla en las enzimas relacionadas con los neurotransmisores o los receptores constituye la base patológica de los desórdenes mentales. Aunque una célula A tenga múltiples contactos con una neurona B. En la relación interneuronal sináptica se ha descubierto un fenómeno que posibilita una comprensión más detallada de esta relación. es múltiple con gran cantidad de interacción simultanea con otras células. que se haya demostrado fehacientemente ser la causa de ningún desorden mental. Se comprende entonces. dos neurotransmisores operan en un receptor relativamente independientes. ni sus enzimas. y aún puede revertir la transmisión (en sentido contrario). Pero esta hipótesis no se ha confirmado. Se trata del proceso conocido como potenciación por acción prolongada (long-term potentiation o LTP). no solo la neurona tiene una miriada de contactos con otras células.

pero no son suficientes para explicar su acción antidepresiva. Aún. la droga antidepresiva tianeptine. porque el mecanismo de acción de un fármaco puede ser distinto a la fisiopatología de la enfermedad que trata. Los esfuerzos se dirigen ahora a un nivel postsináptico. Así. con datos contradictorios que desafían las explicaciones en boga. Estos conocimientos pueden comprobar o rechazar hipótesis fisiopatológicas que se formulan acerca de los trastornos emocionales. y en este sentido. Estas consideraciones son importantes para comprender el efecto terapéutico. por ejemplo. Las investigaciones realizadas en familias y con mellizos. el avance de los conocimientos es lento y lleno de interrogantes y. Pero la investigación ha sido capaz de determinar sus mecanismos de acción. que está envuento con muchos neurotransmisores y con una gran variedad de operaciones intracelulares. en este caso. (Manji. sin embargo. de los antipsicóticos nuevos. por ejemplo. Si el efecto de una droga coincide con un complejo sintomático de una enfermedad o. (Kramer.confirmación adecuada en la clínica psiquiátrica. Otra situación intrincada es la acción antidepresiva del St John Wort que tiene algunos efectos inhibidores de la retoma de la serotonina y efectos de inhibición de la MAO. también podrían ayudar a la comprensión de la fisiopatología de los trastornos mentales. Sin embargo. como lo es el caso del tratamiento de la hipertensión. sin embargo. a veces. si un fármaco mejora algunos aspectos de una enfermedad psíquica es. o dos drogas. Sin embargo. Los descubrimientos de la psicofarmacología han sido frecuentemente casuales. el efecto antidepresivo de las drogas ISRS se piensa es debido a la inhibición de la retoma de la serotonina. no se ha encontrado ningún gene específico que explique sin ambiguedad ser la causa de un desórden mental. especialmente al segundo mensajero. 2001). La situación con llas investigaciones genéticas es similar al resultado del estudio de los neurotransmisores. El compuesto afecta numerosas vías de neurotransmisión.TAM. que basicamente son polifarmacia en una sola píldora. De la búsqueda de un gene singular específico se ha pasado a pensar que la vulnerabilidad genética es el producto de la contribución de numerosos genes que en interacción con el ambiente desarrollarían los trastornos emocionales. muestran una clara vulnerabilidad genética a los desórdenes mentales mayores. entonces posible pensar que en la fisiopatología de la enfermedad se encuentran alteraciones que el fármaco corrige. fueran suficientes para compensar o controlar las múltiples anormalidades que causan la enfermedad. aumenta la retoma de la serotonina. Ni siquiera se espera que se pueda encontrar una conexión etiológica con las enfermedades mentales tal como las define el DSM IV. HK. Las investigaciones esperan poder desarrollar fármacos diseñados a intervenir más especificamente en estos procesos intraneuronales. hay en medicina muchos ejemplos para ilustrar esta situación. debe tenerse cautela con este procedimiento. si la interacción genética-ambiental se expresara en trastornos de la transmisión nerviosa es muy probable que sean muchas las enzimas envueltas en este proceso patológico como para esperar que una. tiene exactamente la acción contraria. . y como se conoce su mecanismo de acción. 2001). pareciera que múltiples acciones farmacológicas serían las responsables del efecto terapéutico. se puede avanzar en el conocimiento de las alteraciones subadyacentes a la enfermedad mental. sino que más bien con dimensiones sintomáticas.

pueden alcanzar concentraciones más altas que las normalmente esperadas. las enfermedades que empeoran. por esta razón. que acompañan la acción de numerosos psicotrópicos. El sistema enzimático . metabolismo y clearance del fármaco. con lo que se entorpece el metabolismo de algunos psicotrópicos. antipsicóticos. prolongando la vida media y la acumulación de metabolitos. La farmacokinética de los fármacos también sufre cambios significativos con la edad. algunos aspectos de la ecuación de la biodisponibilidad. en estas condiciones. las enfermedades inflamatorias crónicas y la malnutrición. y ésto. distribución. antidepresivos) se difunden en este tejido y se distribuyen ampliamente en el organismo. especialmente las de vida intermedia y larga. Los pacientes geriátricos tienen disminuído el proceso oxidativo biodegradante. Esta baja en la reserva fisiológico del organismo puede alterar la farmacodinamia y la farmacokinesia de los psicofármacos. un buen ejemplo de este problema son las benzodiacepinas. positivo o negativo de los psicofármacos. Las drogas solubles en agua. El paciente geriátrico presenta un aumento significativo de los tejidos grasos. con la constitución genética del individuo. aún más.Recientemente se ha venido desarrollando la llamada farmacogénetica. con la esperanza de encontrar relaciones válidas que permitan una prescripción racional de los psicofármacos. La distribución de un farmaco es afectada particularmente por el envejecimiento. El proceso de envejecimiento afecta la psicodinamia de las drogas. CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA Los pacientes geriátricos experimentan con la edad una serie de cambios fisiológicos que disminuyen el potencial de la función de los diversos sistemas del organismo. Las drogas liposolubles (benzodiacepina. y no con el diagnóstico psiquiátrico propiamente tal. Las enfermedades del hígado exacerban la deficiencia de los procesos metabólicos hepáticos. Los pacientes geriátricos son más sensitivos a los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos. Los enfermos con Enfermedad de Alzheimer son particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos. Ësta intenta correlacionar el efecto clínico. la sedación y los síntomas extrapiramidales. Así por ejemplo. Estos cambios no son necesariamente evidentes hasta que bajo una situación de estrés psicobiológico se hacen notorios. aumentar la porción "libre" del fármaco en el plasma. a la acción dopaminérgica de las drogas antipsicóticas. y los pacientes con Enfermedad de Parkinson. Igualmente. La biodisponibilidad de una droga (cantidad de medicamento utilizable en el torrente sanguíneo) está determinada por la absorción. En este sentido deben recordarse: la hipotensión ortoestática y los efectos anticolinérgicos. pueden disminuir la síntesis de las proteínas plasmáticas a las que se ligan muchas drogas. El metabolismo hepático es también claramente afectado por la edad. su eliminación es también más lenta y prolongada. las enfermedades renales crónicas pueden empeorar la filtración glomerular y disminuir el clearance del fármaco. y con éllo. su biodisponibilidad. Todos estos procesos son afectados por el envejecimiento a lo que hay que agregar.

con lo que la prescripción múltiple ocurre frecuentemente. FARMACOKINESIS El concepto de farmacokinesis se refiere a lo que el organismo hace con un fármaco administrado. primariamente el proceso enzimático del citocromo P450. para un paciente geriátrico joven. la absorción. estas pueden ser muy altas para un enfermo geriátrico mayor y debilitado. pierde efectividad con la edad. se debe incorporar a la familia o cuidadores en el proceso quimoterapéutico. (Salzman. que en la circulación general. Los detalles de los procesos farmacokinéticos no se revisarrán en estos Apuntes. Al pasar la droga por la pared intestinal sufre el efecto de esta acción enzimática. Burrows. y se completa. el uso de remedios comprados sin receta médica. la distribución. Este complejo proceso comprende varias etapas. que comanda la mayoría de los procesos metabólicos hepáticos. A. mediante la circulación portal. En el paciente geriátrico. Otros aspectos de la farmacokinesia de las drogas psicotrópicas se mencionaran al presentarlas. Se estima que el 80% de las personas mayores de 65 años sufren de una enfermedad crónica. y los remedios caseros y naturales que pueden también interactuar con los psicofármacos. Solo se mencionarán aquí. 2001). Satlin. En estos Apuntes las dosis señaladas para los distintos fármacos es la mitad de las que se recomiendan para el adulto joven. AB. como ya se ha señalado estos procesos son afectados por la edad. para evitar la polifarmacia Una consideración importante que se debe tener presente en la prescripción de psicofármacos al enfermo geriátrico es el contexto social en que vive el paciente. algunos aspectos del metabolismo de los psicofármacos. Por todas lasconsideraciones señaladas. La polifarmacia disminuye el cumplimiento con el tratamiento y provoca interacciones que alteran la farmacodinamia y farmacokinesia de los fármacos. y un porcentaje significativos toma fármacos prescritos por dos o más médicos. se pueden encontrar en los libros estandard de farmacología. por lo que la educación y las instruciones se dan directamente al enfermo. en aquellos enfermos debilitados y dañados cognitiva y conductualmente. la droga metabolizada para poder ser excretada y una fracción del medicamento aún intacto. Una gran mayoría de ellos funcionan cognitiva y físicamente sin mayores dificultades. Sin embargo. En el metabolismo de los psicofármacos juega un papel fundamental el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) presente en la mucosa intestinal y en el hígado. A ésto debe agregarse. la prescripción de psicofármacos en el paciente geriátrico debe ser cuidadosa. el metabolismo y la excreción de las drogas. . se encuentran. aunque muy importantes para la comprensión de los efectos de las fármacos. CS. de tal manera. especialmente. lo que depende naturalmente de las características farmacológicas de la droga. Sin embargo. y pueden ser insuficientes. al pasar por el hígado. No deben escatimarse esfuerzos para efectuar una historia prolija en este sentido y mantener una educación constante. estas materias que. comenzando el tratamiento con dosis bajas y subirlas lentamente.del citocromo CYP 450.

(Potter. Aproximadamente el 60% del CYP450 está compuesto de la isoenzima 3A4 que metaboliza gran número de medicamentos usados frecuentemente en la clínica médica. cuando se prescribe concomitantemente un fármaco que inhibe la enzima o. la letra corresponde al subtipo. MV. determinar si un paciente es un metabolizador lento ("hidroxilador lento"). Drogas metabolizados por el sistema enzimático hepático P450 (CYP 450). substratos de estas enzimas son (Michalets. El 20% de las personas del grupo racial japones-chino. indica que el enfermo es un hidroxilador lento. pueden alcanzar facilmente niveles tóxicos. al producto del gene. tienen un bajo nivel de 2C19. La importancia práctica de este polimorfismo es que la administración de los fármacos metabolizados por estas enzimas. Rudorfer. y en este sentido hay que recordar que un 5% al 10% de las personas blancas tienen un bajo nivel de la enzima 2D6 que metaboliza muchos fármacos. WZ. el primer dígito señala la familia enzimática. y el segundo dígito. si la proporción es alta. La isoenzima 1A2 constituye el 4%. o sea. Numeros son los fármacos usados en psiquiatría que pueden ser afectados por esta variabilidad genética. y un 3% al 5% de los blancos. existe un polimorfismo. Se destacan las drogas antidepresivas tricíclicas que tienen potencial cardiotóxico serio.Las enzimas de este sistema se tipifican con dos dígitos separados por una letra (por ejemplo. 1A1). No todas las personas tienen las mismas enzimas. HK. Es posible. Existen numerosas enzimas en este sistema CYP450 y constantemente se estan descubriendo nuevas isoenzimas. por lo que el organismo debe utilizar sistemas alternativos de metabolismo que no son muy eficientes (metabolizadores lentos). compite con otro para su metabolismo. para ésto se utiliza la razón debrisoquin/4-hidroxidebrisoquin en la colección de orina de 8 horas después de haber administrado 10 mg de debrisoquin (un antihipertensivo). aunque se administren en dosis terapéuticas usuales. Ésto se agrava más aún. aunque no una práctica rutinaria. Manji. EL. 2001). 1998): TABLA I Farmacokinesis Substratos de las isoenzimas del sistema CPY 450 1A2 Teofilina Warfarina Fluvoxamina Acetaminofen Cafeina Olanzapina Propanolol 2C9/19 Fenitoina Warfarina Amitriptilina Omeprazole Sertralina Fluoxetina Citalopram 2D6 Tramadol Codeina Venlafaxina Trazodona Risperidona Haloperidol Atenolol 3A4 Carbamazepina Cisaprida Corticoesteroides Imipramina Nefidipina Alprazolam Triazolam .

como la fluoxetina y paroxetina. Este sistema enzimático CYP450 puede ser inhibido por diversas drogas. la correspondencia con un efecto en vivo. TABLA II Farmacokinesis Inhibición del sistema CYP450 por los antidepresivos Droga Cilalopram Fluoxetina 1A2 + + 2C9 0 ++ 2C19 0 ++ 2D6 + +++ 3A4 0 ++ . No es claro. 1998). sin embargo. Importa recordar la inhibición causada por las drogas antidepresivas inhibidoras selectivas de la retoma de la serotonina. aumentan su concentración sanguinea y el peligro de intoxicación. Las drogas que inhiben esta enzima 2D6. por lo que cuando se administran con alprazolam o triazolam. (Greenblat. hidroliza los antidepresivos tricíclicos y los vuelve inactivos. DJ. la concentración de estas benzodiacepinas aumenta considerablemente con los riesgos que ésto significa. La enzima 3A4 es inhibida por la fluoxetina y fluvoxamina. administradas concomitantemente con tricíclicos.Imipramine Estrógenos Clomipramina Nicotina Clozapina Diazepam Propanolol Captopril Desipramina Nortriptilina Paroxetina Mirtazina Propanolol Perfenazina Tioridazina Olanzapina Clozapina Amitriptilina Diazepam Digoxina Zoldipen Terfenidina Astemazole Quietapina Clozapina Nefasodona Amitriptilina Clonazepam Sertralina La enzima 1A2 desmetiliza las aminas secundarias imipramina y clomipramina y las convierte en los metabolitos activos. por lo que la dosis de estas drogas debe controlarse con determinaciones del nivel sanguíneo de tricíclico. Lo mismo ocurre con los substratos cisaprida. en cambio. La enzima 2D6. con el peligro de prolongación del segmento QT. terfenidina y astemazole. desmetilclomipramina y desipramina. La TABLA que sigue muestra el efecto en vitro de este efecto.

Comprende el estudio de la bioquímica y de la fisiología de los efectos y mecanismos de acción de las drogas. es decir. Hay que recordar también. Algunos aspectos de la farmacodinamia de los psicotrópicos se mencionaran al presentarlos en estos Apuntes. son metabolizados más rapidamente y bajan su nivel sanguíneo. La otra droga que induce la enzima que la metaboliza es la nicotina. por la inducción de la enzima. lo que constituye una ventaja farmacokinética importante de este antidepresivo. . que si se interrumpe la administración de esta droga inductora van a subir los niveles de los substratos afectados. La carbamacepina que es metabolizada e induce la enzima 3A4. con lo que con el tiempo. Por esta razón el tratamiento con este fármaco debe controlarse estrechamente con determinación de niveles sanguíneos de carbamacepina. como la olanzapina. Hay drogas que tienen la capacidad de inducir la acción de la enzima que los metaboliza. aumenta su acción. baja el nivel sanguíneo de la droga sin haberse alterado la dosis diaria. Es importante recordar dos drogas con estas características.Fluvoxetina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Bupropion Reboxetina Mirtazina Nefazodona Tricíclicos terciarios Tricíclicos Secundarios Metilfenidato +++ + + + + + + + + ++ + + + + + + + +++ + ++ + + + + + + +++ + + + + + + ++ + + + + + + +++ ++ ++ ++ + + El estudio de esta tabla señala al citalopram con menos efectos inhibitorios del sistema CYP 450. FARMACODINAMIA El concepto de farmacodinamia se refiere a las acciones que ejerce el fármaco sobre el organismo. uno a dos meses. la consecuencia práctica de ésto es que los substratos metabolizados por esta 1A2.

Las investigaciones realizadas han avanzado el conocimiento del funcionamiento fisiológico de estos neurotransmisores. la interacción de los antidepresivos tricíclicos con efecto anticolinérgico y la acción de otros fármacos administrados concomitantemente que también poseen efecto anticolinérgico. Pero la interacción farmacodinámica de los fármacos no solo potencia y agrava los efectos secundarios deletereos. antidepresivos (amitriptilina) y antipsicóticos (clorpromazina). CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS La clasificación de los psicotrópicos no ha resultado sencilla. etc. Otra situación de potenciación farmacodinámica es el efecto hipotensor de distintas drogas. antidepresivos con acción ansiolítica e hipnótica. etc. aunque de fácil e ilusoria aplicación. por continuar en vigencia en la práctica médica. se ha visto inundada por el creciente uso de estos medicamentos en multiples situaciones clínicas. Luego. dopamina (DA) y serotonina (5HT).Es importante recalcar aquí las interacciones farmacodinámicas de los psicofármacos que resultan de la acción de drogas que presentan los mismos efectos neurotóxicos. por ejemplo. DROGAS ANTIDEPRESIVAS La hipótesis de las monoaminas en la genesis de las depresiones resultó ser una explicación simplista. y aparente claridad. la falla se colocó en el segundo mensajero y otras posibles alteraciones intracelulares que afectarían la expresión de los genes postsinápticos y alterarían el funcionamiento del . De la simple alteración de los neurotransmisores en la base neuroquímica de las depresiones se pasó a considerar alteraciones en los receptores de estos neurotransmisores como fundamentales en la génesis del trastorno afectivo. Conocido es. esta clasificación clínica se utiliza en estos Apuntes para presentar el material informativo. como lo puede ser la tioridazina. ansiolíticos. antipsicóticos con efectos antidepresivos. Esta situación ha roto las fronteras de esta clasificación y ha planteado un verdadero problema nosológico a la psicofarmacología que se une al ya reconocido problema de la clasificación de los desórdenes mentales. Sin embargo. especialmente en lo referente a los mecanismos que aumentan el tono de estos transmisores en el SNC. pueden producirse interaciones que resultan en un fortalecimiento de la acción terapéutica. a pesar de sus limitaciones. sino que también. En este sentido son bien conocidas y utilizadas las combinaciones de fármacos para incrementar la acción antidepresiva de las drogas antidepresivas (ver: Drogas antidepresivas). antipsicóticos. La clasificación frecuentemente usada que los agrupa según sus efectos clínicos. Antidepresivos con posibles efectos antipsicóticos. etc. antidepresivos. pero impulsó un gran interés en el estudio de los neurotransmisores monoaminas: noerepinefrina o noradrenalina (NE).

JD. M. dopamina. afectaría algún nivel del funcionamiento neuronal aliviando la depresión.sistema neuronal. desensitización de los receptores alfa2 adrenérgicos [estos son heteroreceptores ubicados en las terminales de la neurona serotoninérgica. En geriatría se ha visto que los pacientes pueden tolerar bien estas drogas. Ésto podría deberse al hecho que estos pacientes pueden tener un aumento de la actividad de las enzimas MAO. Además. pero por el potencial de producir crisis hipertensivas en interacciones dietéticas y medicamentosas han perdido popularidad y suelen usarse solo en las depresiones que no han respondido a otros tratamientos antidepresivos. su desensitización provoca un aumento de la actividad serotoninérgica . además de inactivar productos exógenos como la amina presora tiramina. y provoca el efecto terapéutico antidepresivo. aunque no se sabe como lo hacen. La función de las MAO es la degradación de las aminas endógenas. (Stahl. Estas drogas continúan presentando un buen perfíl terapéutico. MS. de tal manera. 2000. 1996). Sin embargo. Las modificaciones en la neurotransmisión provocada por estos fármacos. si se prescriben con las precauciones debidas. DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI) Las drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa fueron los primeros antidepresivos efectivos que se descubrieron. que esta información debe ser complementada con los textos standard de farmacología. feniletilamina e histamina. La inhibición de la MAO aumenta la disponibilidad de las aminas neurotransmisoras. Estos Apuntes mencionarán solo algunos aspectos de estos problemas. provocando el estado depresivo (Ver: Depresión: Aspectos biológicos). estas drogas producen una desensitización de los receptores beta1 adrenérgicos (down regulation) [la estimulación de estos receptores provoca la estimulación de la adenilil ciclasa que aumenta el adenosin monofosfato cíclica (cAMP) con la consecuente activación de la proteino kinasa dependiente de la cAMP y fosforilización de numerosas proteinas]. Amsterdam. serotonina. responden particularmente bien a este tratamiento. Mecanismo de acción Las MAOI inhiben las enzimas MAO que se encuentran en la periferia de la membrana de las mitocondrias en el interior del tejido cerebral (terminal del axón) y de los tejidos periféricos. Estas drogas tienen una buena respuesta en las depresiones atípicas y en las depresiones que caen en el spectrum bipolar (American Psychiatric Association. La prescripción de estos fármacos requiere un conocimiento adecuado de su farmacología. y parece que los dementes que sufren de depresión. de sus interacciones con otros medicamentos y de las precauciones dietéticas. HorningRoham. incluyendo: norepinefrina. los cambios farmacológicos agudos que estas drogas provocan en los neurotransmisores ha persistido como base para su clasificación. 2000). vademecum e información completa de las interacciones dietéticas y medicamentosas que se proveen en la farmacia.

Las primeras MAOI eran todas irreversibles. lo que toma habitualmente dos semanas de tratamiento. lo hace para siempre. Terminales del S. etc.una disminución de los autoreceptores 5HTA con dismininución de la inhibición que imponen en la neurona serotoninérgica. se debe esperar dos semanas antes de volver a una dieta normal o administrar una droga que pueda provocar una crisis hipertensiva (meperidine [Demerol®]. Pacheco. (Kaplan. Existen dos subtipos de enzimas MAO-A y MAO-B. su inhibición parece estar directamente relacionada con el efecto antidepresivo]. la MAO-A y la MAO-B. tiramina.triptamina . L. lo que ocurre aproximadamente en dos semanas. Sadock. Se piensa que la inhibición de la MAO-A es necesaria para obtener una acción antidepresiva. simpático. BJ. drogas simpaticomiméticas. es decir. Los receptores 5HT2 son postsinápticos. una vez que la droga se une con la enzima. 5HT. placenta madura Substratos NE. HI. La recuperación de la actividad enzimática en la terminal nerviosa. Estas enzimas difieren en su distribución en el organismo y en la especificidad del substrato. intestino.octapamina. y la enzima queda paralizada irreparablemente. se logra con la síntesis de nuevas enzimas.). la que aumenta entonces su actividad. 1993). SSRI.de la neurona] y una disminución de la densidad de los receptores 5HT2 y 5HT1A [el aumento de la serotonina producido por la inhibición de la MAO-A provoca -con la administración prolongada de la droga. La respuesta terapéutica maxima de las MAOI se logra cuando la droga inhibe la actividad de la MAO en un 80%. MA. TABLA I MAOI Distribución y Substratos Localización MAO-A SNC. piel. (Wecker. Las MAOI tradicionales inhiben ambos subtipos de enzimas. Por esta razón. después de interrumpir la administración de una de estas drogas MAOI. 2001) La inhibición de la enzima MAO puede ser irreversible o reversible.hígado.

No selectivo .linfocitos DA. L. ésta puede ser desplazada. riptamina. Sin embargo. tiramina. o sea. se ha sintetizado una MAOI-A reversible (moclobemida) (RIMAs). Incluso. como el deprenil. (Wecker. la MAO-A y la MAO-B. TABLA I I MAO-I MAO-A Selectivo Inhibición irreversible Clorgilina MAO-B Selectivo deprenil Fenelzina Tranilcipramina Isocarboxazid Nialamida Inhibición reversible Moclobemida Brofaromina Toloxatone Befloxatone Las MAOI-B.MAO-B SNC. se usan para el tratamiento del Parkinson. MA. aunque su mecanismo de acción en esta enfermedad no es claro. hígado. parecen estar envueltos otros mecanismos además del aumento de la DA. La MAO-B predomina en las regiones de alta densidad en neuronas serotoninérgicas como el nucleo dorsal del rafe. tiene muy poca acción sobre la MAO-A. La MAO-A está predominantemente localizada en las regiones ricas en neuronas catecolaminérgicas como el locus ceruleus y en la formación reticular. MAOI-A (clorgilina) y MAOI-B (deprenil). por lo que la dieta puede no ser tan extricta. en dosis terapéuticas. Especial cuidado se debe ejercer con el paciente geriátrico. feniletilamina. histamina En el SNC. plaquetas. si existe suficiente substrato que compita con la droga. debe tenerse presente que la actividad sobre la MAO-A aumenta. Pacheco. Las regiones ricas en neuronas histaminérgicas contienen ambas enzimas. La MAOI-B (deprenil). su afinidad por la enzima es limitada y. si la concentración plasmática de la droga se eleva. 2001) En el último decenio se han sintetizado drogas MAOI específicas. así como también las células gliales.

Stimmel. 2000): TABLA II MAOI Efectos secundarios .Las dietas ricas aminas. produce una inhibición del 20% al 30% de la MAO B de las plaquetas. Esta reacción se conoce popularmente como cheese reaction. Eldepryl®) Efectos secundarios Los efectos secundarios de las MAOI son numerosos. entre los más comunes se encuentran (Puzantian. Las MAOI es un grupo de drogas quimicamente heterogeneo que comparten la acción de inhibir la MAO. presentes en los alimentos madurados o curados. GL. ya no son metabolizados en su paso por la pared intestinal. como el queso y el jamón. como la tiramina. pero en dosis mantenidas de 400mg diarios. T. El meclobemide es un derivado de la benzamida distinto de los otros MAOI. por la MAO A que se encuentra inhibida con la administración de las drogas MAOI irreversibles. Aunque no se requiere la mantención de una dieta tan extricta como en las MAOI irreversibles. Drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa (MAOI) Tradicionales: irreversibles no selectivos Derivados de la hidralazina • • Fenelzina (Nardil®) Isocarboxazid (Marplan®) Derivados no-hidralazina • Tranilcipromina (Parnate®) MAO A reversibles • Moclobemide (Aurorix®) MAO B selectivos • Deprenil (Selegilina®. inhibe primariamente la MAO A en forma reversible (24 hr). ésta todavía debe observarse. "reacción al queso". al igual que las precauciones con las drogas presoras y serotoninérgicas. La tiramina al llegar a las terminales de los axones norepinéfrícos es incoorporada y desplaza la NE de las vesículas que al salir en exceso provoca la subida brusca de la presión arterial con riesgo de accidentes vasculares cerebrales y muerte.

insomnio y mioclonos nocturnos. patología renal y hepática. puede desarrollar tolerancia. incluso. Con dosis altas se puede producirr activación. deben usarse con cautela en los enfermos con diabetes. Las MAOI bajan el umbral convulsivo y pueden ser hepatotóxicas (fenelzina más que la tranilcipromina). Los efectos secundarios más comunes de la moclobemida son: insomnio.Fenelzina Efectos anticolinérgicos Sedación Hipotensión ortoestática Aleraciones sexuales Efectos gastrointestinales Activación insomnio ++++ + +++ +++ +++++ Isocarboxazida +++ ++ +++++ Tranilcipromina +++ +++++ ++++ + +++ ++++ + +++++ Aunque las drogas MAOI producen hipotensión e hipotensión ortostática. hipertiroidismo. La hipotension ortoestática es un problema serio para el paciente geriátrico. Las perturbaciones del funcionamiento sexual son más frecuentes con la fenelzina que con la tranilcypromina y que con los tricíclicos. La administración prolongada de fenelzina puede causar aumento de peso. por lo que se debe proceder con cautela y considerar el uso de medias elásticas. tabletas de sal y fludrocortisona. visión borrosa. sedación y nauseas. por lo que su uso es relativamente más seguro). mareos. aunque la fenelzina tiende más bien a sedar. La tranilcipromina tiene potencial de abuso por sus efectos estimulantes e. . Como se señala en la Tabla. Ocacionalmente se puede producir una hipertensión pasajera con la tranilcipromina. Estas drogas también pueden producir una deficiencia de piridoxina con manifestaciones de neuropatía periférica (Vitamina B6. cefaleas. no tienen tantos efectos cardíacos como los tricíclicos. boca seca. estos medicamentos poseen efectos anticolinérgicos (ver:Tricílicos) y pueden producir cierta agitación. 50mg a 100mg dos veces al día). Se debe agregar una nota de cautela en los pacientes asmáticos y los que sufren de reaciones alérgicas graves que pueden necesitar aminas presoras (la epinefrinano es fundamentalmente metabolizada por la MAO intracelular. disminuir el peso corporal Las MAOI se deben evitar en los pacientes con patología cerebro y cardiovascular. Se ha observado galactorrea en algunas mujeres. y puede aumentar o.

y muchos de ellos se encuentran formando parte de compuestos usuales para el resfrío. con cefalea. En los casos graves se produce sangramiento nasal. Entre la drogas que pueden precipitar este sindrome se encuentran: Tricíclicos. fundamentalmente la tiramina. la crisis serotoninérgica. JS. Como ya se ha señalado. principalmente la desipramina Estimulantes Efedrina Pseudoefedrina Fenilefrina Fenilpropanolamina Venfalaxine Esta crisis hipertensiva es causada por una elevación abrupta del tono NE. movimientos musculares anormales. vino tinto y algunos blancos. bebidas como cerveza. hiperreflexia. tofo. la lista de los medicamentos que pueden provocar esta complicación es considerablemente larga. son numerosos. los productos refrigerados pueden aumentar su contenido en tiramina en unos pocos dias. Ward. dilatación de pupilas. principalmente la clomipramina . Las crisis hipertensivas más graves se precipitan frecuentemente por la administración de un fármaco. la tos. Los alimentos ricos en aminas. es la crisis hipertensiva la que realmente limita la prescripción de estos fármacos. 1995): Tricíclicos. las aminas ingeridas con los alimentos no se metabolizan debidamente y provocan descargas de NE con una subida abrupta de la presión arterial (30-60 puntos). fasciculación. riguidez de cuello. fermentados y curados. fotofobia.Crisis hipertensiva Aunque las drogas MAOI tienen numerosos efectos colaterales. insomnio. expectorantes. Como se ha señalado. dolor retroocular. Solo para mencionar algunos (Maxmen. etc. ansiedad y agitación. Es una emergencia médica que necesita intervención especializada de inmediato. coma y muerte. NG. al inhibir la MAO. nauseas y vómitos. cecinas. El aumento de la serotonina produce un cuadro similar. taqui o bradicardia. que suelen venderse sin receta médica. etc. caracterizada por: elevación de la temperatura corporal y fiebre con escalofríos. alteraciones visuales. enrojecimiento de la piel. pero fundamentalmente se encuentran en los alimentos madurados. etc. En los casos graves se produce hipotención shock y muerte. se deben mantener por dos semanas después de suspendido el tratamiento con estas drogas. como quesos. mioclonos. salsa soya. accidentes vasculares o. dolor precordial. Las comidas se deben consumir frescas. las restricciones dietéticas y medicamentosas. sudoración con piel fría.

El médico debe estar completamente informado de su farmacología. generando una farmacokinesia no lineal. aún se recomienda evitar las comidas ricas en tiramina y las drogas potencialmente peligrosas de desencadenar una crisis hipertensiva o serotoninérgica. TABLA III MAOI Dosis y vida media Dosis diaria en mg Vida media en hr . El uso prolongado de las MAOI irreversibles puede alterar las ezimas envueltas en su propio metabolismo. por lo que no se necesita cambio de la dosis. el uso de las MAOI implica un verdadero riesgo de complicaciones graves. La moclobemida es solo relativamente lipofílica. se metabolizan en el hígado y se eliminan casi completamente por el riñón. tampoco ésta depende de la función renal. Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI Las drogas MAOI se absorben rapidamente en el tracto gastrointestinal. y en pH bajo es muy soluble en agua. y tiene la responsabilidad de instruir al enfermo de las precauciones dietéticas y medicamentosas pertinentes. La administración prolongada de esta droga inihibe su propio metabolismo (CYP 2C19). con el peligro de acumulación de la droga en el organismo. se liga en solo un 50% a las proteinas plasmáticas. pero si de la función hepática.SSRI Meperidina Propoxileno Triptofano Dextrometorfan Fenfluramina Nefazodona Venlafaxina El uso de moclobemida es más seguro que el de las MAOI irreversibles. causando una farmacokinesia no lineal (concentración sanguinea no proporcional a la dosis). pero. Como puede desprenderse de esta escueta revisión. requerir el consentimiento informado del paciente antes de iniciar este tratamiento. La edad no altera su farmacokinesia.

por lo que la dosis diaria se divide en dos.Fenelzina Isocarboxazida Tranilcipromina Moclobemida 15 . en realidad. Los tricíclicos se subdividen en dos tipos: los aminoterciarios.15 1-3 (*) Dosis menores pueden ser efectivas. Aun. endógenas con melancolia.3. En el grupo de drogas antidepresivas tricíclicas también se incluyen a la amoxapine.30 300 . Las aminas terciarias se metabolizan en el organismo a la aminosecundaria correspondiente. frente a los cuales se miden los efectos terapéuticos de las nuevas drogas. Mecanismo de acción. en un esfuerzo por producir otras drogas con efectos antipsicóticos. la nortriptilina (demetilado de la amitriptilina). En la actualidad y. e incluye: a la imipramina. La mayoría de estas drogas bloquean a la retoma de ambas aminas. JJ. una dibenzoxapina (derivado del antipsicótico loxapina). Las drogas MAOI irreversibles son de acción rápida con una vida media corta.600 (*) 1. y la aparición de muchas drogas antidepresivas competidoras. permanecen como los antidepresivos por excelencia. como la desipramina (desmetilado de la imipramina). Jeffries.45 5 . y los aminosecundarios. la 5HT y la NE. Pueden ser fatales en sobredosis. la amitriptilina. 2000). con dos grupos CH3 en el N de la cadena lateral propilamina. clomipramina y la trimipramina. parece que hay. a pesar de los efectos secundarios de los tricíclicos.5 . (Bezchlibnyk-Butler. DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS Las drogas antidepresivas tricíclicas se sintetizaron con tres anillos químicos siguiendo la estructura del antipsicótico clorpromazina.54 . una mejor respuesta terapéutica a este tipo de drogas en las depresiones llamadas antaño. la de la dopamina. y al maprotilina.4 1. la doxepina.4 1. Las drogas .15 10 . una droga tetracíclica. Estas nuevas drogas tricíclicas no mostraron este efecto clínico.5 . pero pronto se notó que tenían un claro efecto antidepresivo. con un solo CH3 en el N de la cadena lateral. Las drogas tricíclicas bloquean la bomba activa de retoma de la serotonina (5HT) y de la norepinefrina (NE) y. y la protriptilina. en un menor grado. administrada en la mañana y al medio dia para evitar las posibles alteraciones del sueño de los fármacos activantes.

2001). las drogas aminosecundarias (también el tetracíclico maprotilina) bloquean más la bomba de norepinefrina. Jeffries. especialmente la clomipramina. Receptores y efectos secundarios Desgraciadamente. Jeffries. se pierde en vivo. T. Bezchlibnyk-Butler. El tricíclico impide esta ligazón por un efecto ejercido desde lejos. Rudorfer. (BezchlibnykButler. la droga se liga en un sitio alostérico cerca del receptor al que se liga el neurotransmisor para ser transportado de regreso al interior de la terminal presináptica. 2000) Tabla I Tricíclicos Efecto sobre receptores Droga Retoma NE Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Amoxapina Maprotilina +++ +++ +++++ +++ +++ ++++ +++++ ++ +++ ++++ Retoma Serotonina +++ ++++ ++ ++ +++ ++ ++ + ++ + Retoma Dopamina + + + + + + + + + + Bloqueo 5-HT 2 +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++++ ++ Selectibidad NE:5HT Similar Menor MAYOR Mayor Similar Mayor MAYOR Mayor Mayor MAYOR El bloqueo de las bombas de retoma de las monoaminas es producida por un efecto alostérico. JJ. y como su concentración plasmática es más alta que la de la droga prescursora (clomipramina). HK. El metabolito desmetilado de la clomipramina (demetilclomipramina) es fuertemente inhibidor de la bomba de retoma de la NE. 2000. alostericamente. Puzantian. Stimmel. la selectividad serotoninérgica del tricíclico terciario. (Potter. Manji. WZ. 2000): . GL. las drogas antidepresivas tricíclicas no son selectivas en su acción e interfieren en el funcionamiento de numerosos receptores. 2000. lo que puede también contribuir a su efecto terapéutico. es decir. MV. Los tricíclicos también bloquean los receptores 5HT2. Stahl. JJ. lo que causa los efectos secundarios que plagan a estos fármacos (MS.aminoterciarias son inhibidores más potentes de la bomba de serotonina.

Bloqueo de los receptores H1 histamínico: aumento de peso. visión borrosa.• • • • • • Bloqueo de los receptores colinérgicos muscarinos responsables de los efectos secundarios anticolinérgicos: sequedad de la boca. cefalea. hipotensión ortoestática y sedación. responsable de las arritmias. Bloqueo de los canales de sodio en el corazón y en el cerebro. empeoramiento de psicosis. alteraciones de la erección y de la eyaculación. y alteraciones del funcionamiento sexual. nauseas. Bloqueo de los receptores alfa 2: alteraciones sexuales. TABLA II Tricíclicos Bloqueo de receptores Droga Bloqueo 5HT1 Bloqueo Acetilcolina Moderado Moderado Bloqueo Histamina 1 Alto Moderado Bloqueo Alfa 1 Moderado Moderado Bloqueo Alfa 2 Leve Muy leve Muy leve Muy leve Muy leve Muy Bloqueo Dopamina Muy leve Leve Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Bajo Muy leve Muy leve Leve Muy leve Leve Leve Moderado Moderado Leve Leve Muy alto Moderado Moderado Leve Moderado Moderado Moderado Muy leve Muy leve Muy leve Muy leve . taquicardia refleja y mareos. puede contribuir a la aparición de los efectos secundarios: • • • Bloqueo de la retoma de NE: temblores. alteraciones electrocardiográficas y alteración de la memoria. nerviosidad. Bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos: hipotensión ortoestática. Bloqueo de la retoma de 5HT: molestias gastrointestinales. insomnio. anorexia. priapismo. Bloqueo de los receptores 5HT2: hipotensión. akatisia. alteración de la eyaculación. Pero también el bloqueo de las bombas de transporte de las monoaminas. sedación y aumento de peso. sedación. Bloqueo de la retoma de Dopamina: agitación psicomotora. paro cardíaco y convulsiones observadas con las sobredosis de estos fármacos. constipación. taquicardia. retención urinaria. taquicardia sinusal.

Aquellos tricíclicos con fuerte acción bloqueadora de los receptores colinérgicos pueden provocar fácilmente un síndrome de discontinuación al suspender abruptamente su administración.leve Protriptilina Trimiparmina Amoxapina Maprotrilina Muy leve Muy leve Leve Muy leve ? Moderado Moderado Leve Leve Moderado Muy alto Moderado Alto Leve Moderado Moderado Moderado Muy leve Muy leve Muy leve Muy leve Muy leve Leve Leve Leve Las drogas aminoterciarias interactúan en forma más potente con los receptores alfa1. y su metabolito el 7-hidroxiamoxapina. Estos efectos anticolinérgicos son mayores a dosis subterapéuticas. tienen un efecto bloqueador de la dopamina. La amoxoapina. incluso puede agravarlo. por lo que la reducción de la dosis no alivia el problema. histamínicos y muscarínicos que las aminosecundarias. TABLA III Tricíclicos Efectos secundarios Droga Anticolinérgico +++ +++ ++ Sedación Hipotensión Ortoestática Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina NortriptiLina Protriptilina +++ + ++ +++ + +++ +++ +++ ++ ++++ +++ ++ ++++ ++++ ++ +++ +++ +++ + + + ++++ +++ ++ ++++ ++++ ++ Alteraciones Sexuales +++ ++++ +++ Efectos GI + + + Activación Insomnio + . por lo que se ha usado para el tratamiento de las depresiones con psicosis.

La presencia de bloqueo de rama aumenta el riesgo de bloqueo de segundo o tercer grado. Los tricíclicos secundarios como la nortriptilina y la desipramina (y la amoxapina) tienen menos efectos anticolinérgicos y menos incidencia de hipotensión ortoestática que los tricíclicos aminoterciarios. Estos fármacos también alteran el mecanismo protector parasimpático que contribuye a la variación de la frecuencia cardíaca fundamental en la adaptación de la función del órgano a las necesidades cambiantes del organismo. y el período refractario relativo de la propagación cardíaca del potencial de acción. Los tricíclicos no deben usarse dentro de las dos semanas que siguen a un infarto del miocardio. 2001). y pareciera que algunas depresiones. por lo que es preferible utilizar drogas SSRI en estos casos. (Kennedy. GJ. Su farmacokinesia . que puede ser desplazada por el antidepresivo. se acumulan preferentemente en el corazón y el cerebro. La nortriptilina es el que tiene menos efectos anticolinérgicos y cardiovasculares de los tricíclicos. responden mejor a la nortriptilina que a otros antidepresivos. Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos Los tricíclicos se absorben completamente en el tracto gastrointestinal. A pesar de los numerosos problemas que presentan estos fármacos antidepresivos tricíclicos. Los tricíclicos son altamente lipofílicos. la repolarización. Estas drogas perturban el canal de sodio de las células 'autónomas' (pacemaking) alterando la depolarización. lo que puede interferir con la estabilidad plasmática de otros fármacos como la fenitoina y la warfarina. A su primer paso por el hígado. así como también. como las asociadas con la apoplejía. La concentración cúspide ocurre entre 2 a 4 horas. Se ligan fácilmente a las proteinas plasmáticas. en los enfermos cardíacos el riesgo de complicaciones aumenta. gran porcentaje de la droga es metabolizado. al aumento del deseo por ingerir carbohidratos y a la baja del metabolismo que producen. todavía se utilizan en geriatría para algunos pacientes anoréxicos y para el control del dolor crónico.Trimipramina Amoxapina Maprotilina +++ +++ +++ +++ + - + ++ + +++ + ++ +++ ++ + + - Las drogas antidepresivas tricíclicas tienden a causar arritmias cardíacas al alterar la conducción eléctrica del corazón en los nódulos sinusal y ventriculares autónomos (pacemaking). El aumento de peso observado frecuentemente con estos fármacos se debe al bloqueo histamínico y alfa adrenérgico.

GL. Jeffries. 2000): TABLA IV Tricíclicos Dosis y vida media Dosis diaria en mg (*) Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Amoxapina Maprotilina 25-150 25-150 25-150 25-150 25-150 10-100 10-30 25-150 50-300 25-100 Vida media (eliminación) 10-46 17-37 12-76 8-36 4-34 13-88 54-124 7-30 8 27-58 (*) La dosis diaria señalada corresponde al 50% de lo habitualmente recomendado para la población adulta joven. MV. (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450). es decir hay una correlación directa entre dosis del fármaco y nivel sanguíneo. que se dan más bien en la mañana. La dosis diaria se puede dar en una dosis única al acostarse si es bien tolerado. T. con una vida media corta. se prescribe en dos dosis diarias. Los metabolitos glucoronizados e hidroxilados no lo son. HK. se puede producir una elevación de estos metabolitos hidroxilados no conjugados. . En el paciente geriátrico. Stimmel. terapéuticamente activas. WZ. excepto la protriptilina y aquellos tricíclicos con acción activante. Manji. 2000. como se ha visto. Los metabolitos desmetilados de las drogas tricíclicas aminoterciarias son. Rudorfer. 2001). con disminución del clearance renal. (Potter. JJ. Puzantian.es lineal. La amoxapina. En la Tabla siguiente se muestran las dosis de los tricíclicos y su vida media plasmática (Bezchlibnyk-Butler. Los metabolitos hidroxilados son tal vez más cardiotóxicos que las drogas precursoras y no son habitualmente medidos en los exámenes corrientes de nivel plasmático de tricíclicos.

niveles más altos pueden incrementar el porcentaje de la respuesta antidepresiva. estan constituido por drogas de distinta familia química. La inhibición de la retoma de NE.La medida de la concentración plasmática terapéutica de tricíclicos ha sido solo definida para la nortriptilina. entre 250 a 300 ng/ml. imipramina y desimipramina. El uso de estos fármacos durante el embarazo y la lactancia no es aconsejable. al bloquear su retoma neuronal. Las drogas inhibidoras selectivas de la retoma de la serotonina fueron desarrolladas como antidepresivos que no tuvieran los efectos secundarios de las drogas tradicionales. Practicamente no bloquean los canales de sodio. ésto es. Los tricíclicos interfieren en la acción de algunos antihipertensivos como la guanetidina. Los tricíclicos son tóxicos y letales en las sobredosis. con concentraciones de 1000 ng/mL. estas alteraciones cardíacas son habituales. que es transportado al interior de la célula para sufrir la acción secuencial de dos enzimas: . Los otros tricíclicos necesitan habitualmente un nivel más alto de concentración plasmática. en sobredosis. triptofano. Basta un aumento de la concentración plasmática de 2 a 6 veces de la concentración terapéutica para entrar en el área tóxica. aún. pero a costo de un aumento de los efectos colaterales. En geriatría no resulta recomendable este acercamiento agresivo con los tricíclicos. los tricíclicos. La cimetidina disminuye el metabolismo de los tricíclicos. pero que tienen en común el rasgo de inhibir selectivamente la retoma de la serotonina. Aunque estas drogas comparten efectos y características comunes tienen considerables diferencias en estructura y actividad. Este grupo de fármacos. el bloqueo alfa 1. Con concentraciones de 500 ng/mL ya se pueden observar ensanchamiento del complejo QRS del electrocardiograma. También interfieren con la acción de la reserpina y de la clonidina. el bloqueo colinérgico muscarínico y el bloqueo histamínico H1 es mínimo. Mecanismo de acción La neurona serotoninérgica sintetiza la serotonina a partir del amino-ácido precursor. En la práctica esto significa que una prescripción de un tricíclico para una semana tomada en sobredosis puede ser tóxica y fatal. los SSRI. DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI). el efecto terapéutico se logra cuando el nivel sanguíneo del antidepresivo cae en el rango de 50 a 150 ng/ml. La nortriptilina tiene una "ventana terapéutica". aunque se ha usado sin problemas aparente. El índice terapéutico de estas drogas es bajo. Estas drogas aumentan el nivel plasmático de la fenitoina y de la warfarina (se requiere un control más estrecho del tratamiento).

son los llamados autoreceptores terminales. sino que también. En el interior de la célula sufre la acción de la MAO que la inactiva. hay receptores serotoninérgicos en la neurona presináptica que funcionan como autoreceptores. 5HT2. su estimulación aumenta la descarga de serotonina (ver Tablas I y Tabla II a continuación). Aún más. 5HT4. regulan las descargas de la 5HT de las terminales del axón. que no solo la presencia de serotonina a nivel del axón. es decir.1. que a su vez se subtipifican. la estimulación de NE que se difunde hasta este nivel. existen los receptores alfa 1 noradrenérgicos en el cuerpo de la neurona serotoninérgica presináptica que operan proveyendo un feedback positivo. De tal manera. disminuye la descarga de 5HT. Como en el caso de las otras neuronas monoaminérgicas. También hay autoreceptores 5HT1D. disminuye las descargas de este neurotransmisor de la neurona presináptica. su estimulación disminuye las descargas de 5HT. La decarboxilasa de aminoácidos aromáticos que actúa sobre el subtrato anterior para producir la serotonina (5HT). Así los receptores 5HT1A ubicados en las cercanías de las dendritas de la neurona presináptica. Esta área está constantemente creciendo y modificándose. La serotonina después de cumplir su papel como neurotransmisor en la sinapsis es transportada de regreso a la neurona presináptica por una bomba específica de transporte. Existen muchos receptores serotoninérgicos: 5HT1. Las neuronas serotoninérgicas poseen también receptores alfa 2 noradrenérgicos en las terminales del axón que cumplen una función reguladora de las descargas de serotonina. La triptofano hidrolasa que convierte al triptofano en 5-hidroxitriptofano. 2. TABLA I SSRI Regulación de las descargas de 5HT por los autoreceptores Autoreceptores 5HT (estimulación) Descarga de 5HT neurona serotoninérgica . etc. ubicados en las terminales del axón. otra parte se acumula en las vesículas para usarse nuevamente en la neurotransmisión. su estimulación disminuye la descarga del neurotransmisor. llamados autoreceptores somatodendríticos. 5HT3. son los heteroreceptores alfa 2.

Los receptores 5HT1 se encuentran principalmente en el hipocampo. La serotonina aumenta más en el área del cuerpo de la neurona serotoninérgica en el rafe que en sus terminales axonales. las proyecciones en los ganglios basales pueden ayudar al control de los movimientos. (Stahl. Esta 5HT en la cercanía del cuerpo y dendritas de la neurona serotoninérgica estimula los autoreceptores 5HT1. Algunas estructuras límbicas son las más ricas en actividad serotoninérgica. SM. de éstos son de especial importancia los subtipos 5HT2A. curiosamente. se abren los canales de ion K. obsesiones y compulsiones. las proyecciones en el hipotálamo regularían el sueño. Las proyecciones en el córtex frontal regularían el afecto. Aumenta Descarga de 5HT neurona serotoninérgica Disminuye . Los receptores 5HT2 inhiben la transmisión nerviosa (se ha postulado que en la depresión hay una up regulation de estos receptores). las proyecciones en córtex límbico pueden estar envueltos en los mecanismos de la ansiedad y pánico. De ahí los axones se proyectan al SNC y a la periferia. su sensibilidad está aumentada después del tratamiento prolongado con antidepresivos. El cuerpo de las neuronas serotoninérgicas se concentran en los nucleos del rafe (dorsal y medial) en el pedúnculo cerebral. etc. La administración de una droga SSRI. 5HT2C y 5HT3.5HT1A Somatodendríticos 5HT1D Terminal del axón Disminuye Disminuye TABLA II SSRI Regulación de las descargas de 5HT por los heteroreceptores Heteroreceptores (estimulación) Alfa 2 NE Terminal del axón Alfa 1 NE Somatodendríticos Los receptores serotoninérgicos postsinápticos son naturalmente los encargados de la transmisión nerviosa de neurona a neurona. que parecen jugar un papel importante en varias vias serotoninérgicas del SNC. la neurona se hiperpolariza con disminución de su actividad. 2000). no provoca inmediatamente una elevación de la serotonina en la placa neural.

permitiendo el reabastecimiento celular. Las drogas SSRI funcionan basicamente frenando la retoma de la serotonina existente. y luego pierden el efecto (Poop-out Syndrome). los siguientes: o o o o o o bloqueo de los transportadores de la serotonina en la nenurona presináptica. Los procesos que ocurren son. PM. actúa sin la presencia de serotonina. al aumentar la concentración extracelular de la NE y estimular los autoreceptores. no ha dado resultados prácticos consistentes.. lo que podría explicar la acción de estas drogas en los Ataques de Pánico que está asociado con un estado hipernoradrenérgico. CB. la disminución de las descargas neuronales sertoninérgicas disminuye la cantidad de serotonina disponible en la placa sináptica. los receptores serotonina-1A se desensitizan en alrededor de dos semanas durante la administración continuada de SSRI. JJ. estimula estos receptores. esta desensitización permite la recuperación de la actividad de la neurona serotoninérgica que comienza a funcionar normalmente otra vez. (Blier. a pesar de continuar la inhibición de la retoma de serotonina. Las drogas SSRI penetran y se acumulan rapidamente en el cerebro. comienza el proceso de desensitización del receptor. responden inadecuadamente a estas drogas. (Blier. 2000). MJ: Plotsky. La buspirona que es una droga agonista parcial de los receptores 5HTA1. una droga antagonista de los receptores Serotonina-1A aceleraría la aparición de los efectos terapéuticos de estas drogas. disminuyendo un poco la descarga de serotonina. Nemeroff. pero. y de hecho se observa en la clínica que muchas depresiones no responden o. Por el contrario. Jeffries. por lo que si se administra. entonces. Owens. el pindolol que tiene estos efectos antagonistas. 2001)(a) Los efectos de los SSRI sobre la DA y la NE podrían también estar envueltos en la acción antidepresiva de estas drogas. 2001). el aumento de serotonina (inhibe el locus coeruleus) disminuye las descargas NE. 2000. cuya función es proveer un feedback negativo a la neurona para que no descarge más serotonina. disminuye la secreción neuronal de 5HT. . Pero si ésta está reducida por una depresión severa. o se reduce durante el tratamiento. (Bezchlibnyk-Butler. estas drogas no surten efectos terapéuticos. la acción de un farmaco bloqueador de la retoma de la NE. la entrada de K al medio intracelular hiperpolariza la célula con disminución de las descargas neuronales. P. P. Estos procesos de desensitización ocurren aproximadamente en dos semanas. ésto produce. otro factor que parece contribuir también al aumento de las descargas de la serotonina es la desensitización de los autoreceptores del tipo serotonina-1 D ubicados en las fibras terminales del axón presináptico. y más importante. aumento de la actividad de los autoreceptores serotonina-1A en la neurona presináptica que abren los canales de ion K. como la desipramina o el reboxetine.Los estudios de neuroimagen funcionales del SNC confirman esta situación.. pero la primera acción de estas drogas es la disminución de las descargas de las neuronas serotoninérgicas. o responden. Por otro lado. lo que coincide con la aparición del efecto terapéutico de estas drogas. Teoricamente.

1990. Las drogas antidepresivas. lo mismo que su acción terapéutica. Los SSRI y las MAOI lo hacen reduciendo la sensibilidad de los receptores ssomatodendríticos (5HT1A) y de los autoreceptores terminales (5HT1D). 2001). incluyendo las SSRI. (Nemeroff. Este efecto de las drogas antidepresivas toma dos semanas en aparecer. 1996). (Blier. Debe tenerse presente que la actividad en vitro de estas drogas. N. DeMontigny. CB. no sólo aliviarían los síntomas de la depresión. Esta diferencia en en el mecanismo de acción podría explicar porqque algunos pacientes responden a un tipo u otro de droga antidepresiva.TABLA III SSRI Bloqueo de receptores Citalopram Bloqueo Retoma NE Bloqueo Retoma 5HT Bloqueo retoma DA Selectibidad 5HT:NE Muy leve Alto Muy leve/nada ALTO Fluoxetina Leve Moderado Muy leve Alto Fluvoxamine Leve Alto Muy leve Alto Paroxetina Moderado Muy alto Muy leve Alto Sertralina Leve Alto Leve ALTO La sertralina es el único SSRI que bloquea más los receptores de la dopamina que los NE. sino que también disminuirían la hiperactividad de la respuesta al estrés. F. tienen otras acciones además de modificar el tono de la neurotransmisión de las monoaminas. MJ: Plotsky. Barden. aumentando la ligazón con los glucocorticoides. los resultados . tal vez. Owens. PM. disminuyen la secreción de FEC. (Holsboer. GD. Se ha observado que disminuyen la expresión de la FEC -factor de entrega de córticotrofina. lo hacen aumentando la sensibilidad de los receptores 5HT1A postsinápticos.y el mRNA y. C. Tollefson. En los seres humanos. Rosenbaum.. Ésto significaría que los antidepresivos. 2000). Y. no es necesariamente la misma que presentan en vivo a diferentes dosis. P. JF. Los antidepresivos también afectan el SI. Estudios realizados en animales de laboratorio muestran que los antidepresivos y el Tratamiento Electroconvulsivo alteran los receptores glucocorticoides. Chapur.. en estudios con animales de laboratorio su acción es fundamentalmente immunosupresiva. Los tricíclicos en cambio. Los estudios electrofisiológicos realizados indican que la mayoría de las drogas antidepresivas aumentan la transmisión serotoninérgica durante el tratemiento prolongado.

son contradictorios en el tratamiento antidepresivo prolongado. 2000). con reducción de la actividad dopaminérgica. JJ. La estimulación de los receptores 5HT2A en las proyecciones a los ganglios basales puede inhibir la neurotransmisión dopaminérgica lo que puede explicar la akatisia. La estimulación de los receptores 5HT2A en las proyecciones al pedúnculo cerebral pueden explicar el mioclono nocturno y la alteración del periodo de ondas lentas del sueño con despertar frecuente. 5HT2C. Esta estimulación serotoninérgica masiva no solo estimula las áreas necesarias para producir los efectos terapéuticos. causando los efectos secundarios de estos fármacos. esta activación es transitoria. Puzantian. GL. y el uso concomitante de drogas antipsicóticas aumenta la vulnerabilidad a estos efectos extrapiramidales). Así por ejemplo la estimulación de los receptores 2A y 2C de las proyecciones del rafe a la corteza límbica puede explicar la agitación y ansiedad que estos fármacos suelen producir. otras. 5HT2A. a veces. Al menos cuatro de los subtipos de receptores serotoninérgicos. Stimmel. Jeffries. remite en el curso del tratamiento. etc. Las proyeciones en los centros del placer mesocorticales. parecen estar envueltos en la producción de los efectos secundarios deletereos de los SSRI. El paciente geriátrico. disminución. así como los ataques de pánico que a veces se notan en las etapas iniciales del tratamiento. hay aumento de la actividad immunológica y. 5HT3 y 5HT4. y el intestino). el retardo psicomotor y aún las distonías y el leve parkinsonismo que pueden ocurrir raramente durante el tratamiento con drogas SSRI. (Stahl. sino que también otros niveles (incluyendo áreas del SNC. la cuerda dorsal. pueden explicar la apatía y la disminución de la líbido. SM. Receptores y efectos secundarios Las drogas SSRI aumentan la 5HT en virtualmente todas las vías serotoninérgicas y estimulan todos los subtipos de receptores 5HT. Bezchlibnyk-Butler. T. 2000. 2000. TABLA IV SSRI Receptores y efectos secundarios Citalopram Bloqueo 5HT1 Muy lev/nada Fluoxetina Muy leve/nada Fluvoxamina Muy leve/nada Paroxetina Muy leve/nada Sertralina Muy leve/nada .

TABLA V SSRI Efectos secundarios frecuentes Citalopram Anticolinergico 0 Fluoxetina 0 Fluvoxamina 0 Paroxetina ++ Sertralina 0 .Bloqueo 5HT2 Bloqueo acetilcolina Bloqueo Histamina H1 Bloqueo Alfa1 Bloqueo Alfa2 Bloqueo Dopamina D2 Muy leve Leve Muy leve Muy leve/nada Leve Muy leve Nada Muy leve Muy leve/nada Nada Leve Leve Muy leve Muy leve/nada Muy leve/nada Muy leve Muy leve Muy leve Muy leve Leve Muy leve/nada Muy leve/nada Muy leve Leve Leve Leve Muy leve Leve Muy leve/nada Muy leve/nada Para correlacion de bloqueo de receptores y efectos secundarios (ver: Tricíclicos: Receptores y efectos secundarios).

Por estas características las drogas SSRI tienen una abandono del tratamiento de un 15% al 20% durante las primeras 6 semanas de tratamiento. estos son menores y pasajeros –tal vez por un efecto de desensitización de los receptores envueltos. Rodriguez. en cambio. LA. FL. Se han observado casos de inducción de secreción inapropiada de hormona antidiurética (fluoxetina). y los nuevos antidepresivos. . los SSRI pueden favorecer el desarrollo de hemorragias. principalmente por el bajo riesgo de efectos colaterales en el SNC y cardiovascular. En raras ocaciones . lo que resulta beneficioso en los pacientes con infarto del MI o del SNC. Estos antidepresivos son seguros desde punto de vista cardíaco. D. especialmente en los enfermos cardiovasculares. y por su baja acción anticolinérgica. 1999). especialmente si estan en tratamiento con drogas anti-inflamatorias no esteroidales (de Abajo. Los SSRI bajan el umbral convulsivo y su uso prolongado puede producir un estado de apatía. letargia con baja motivación que parece ser causado por las perturbaciones en la transmisión dopaminérgica (se puede intentar tratamiento con bromocriptina. Por esta misma acción. y hay alguna evidencia que muestra que las hemorragias digestivas son más frecuentes en los pacientes que toman estas drogas. Estos farmacos pueden provocar bruxismo nocturno que puede responder a la buspirona. buspirone o estimulantes). La acción serotoninérgica inhibe la agrupación de plaquetas y la formación del coagulo.Sedacion Hipotension ortoestatica Alteraciones sexuales Gastrointestinales Activacion/ insomnio ++ 0 0 0 +++ 0 ++ 0 0 0 +++++ ++++ +++++ ++++ +++++ ++++ +++++ ++++ +++++ +++++ 0 +++++ + + +++ Las drogas ISSR. inducir fibrilación auricular. Estas perturbaciones dopaminérgicas son también responsables de otros efectos colaterales como distonias. sin embargo. El funcionamiento cardíaco debe controlarse durante el tratamiento con estas drogas. los tricíclicos tienen un 40% al 60%. producir bradicardia. las SSRI no estan carentes de efectos secundarios. pero algunos de éllos pueden causar caída de la presión arterial y provocar alteraciones farmacokinéticas que pueden perturbar el tratamiento con anticoagulantes y digitalina. la mayoria de la veces. anginas. Montero. ni sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca. no tienen influencia negativa sobre la actividad eléctrica del corazón.se consideran a estas drogas antidepresivos suficientemente seguros y bien tolerados por la población geriátrica. incluso diskinesias. pueden causar o agravar. bupropion. parkinsonismo. Aunque.

La paroxetina muestra más tendencia a aumento de peso. Preskon. Rosenbaum. (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450). SH.Vida media de 33 horas. lo que es significativo. El citalopram y la sertraline son neutros. La fluoxetina inicialmente puede producir una baja de peso. JF. 2001). suele no producir síntomas de discontinuación. pero a medida que esta sube. al paciente. Aspectos farmacokinéticos de los SSRI Como ya se ha señalado. Además el citalopram no es ni estimulante. SH. Preskon. estas drogas SSRI constituyen un grupo de productos de distintas familias químicas y. 2000). se le describe en este sentido como neutro. ni está aletargado. Por estas diferencias farmacológicas poseen diferente tolerabilidad y distinto potencial terapéutico. . La dosis en geriatría debe ser la mitad o un tercio de la usada en el adulto joven. en cambio. el medicamento no altera. SM. ni agitado con la depresión. Las drogas SSRI tienden a disminuir la etapa REM y a aumentar el sueño noREM. como la mayoría de las drogas antidepresivas. Por ser específico en su acción neuroquímica. es sedativa en dosis bajas. TABLA VI SSRI Farmacokinesis Droga % ligado a Nivel Rango Absorción FarmacokiAbsorción Vida . incluso un aumento de más del 7% del peso corporal. pero en dosis alta aumenta la excitabilidad. El citalopram por su perfil farmacokinético y selectibidad farmacodinámica. (Tollefson. la paroxetina. 1997). un poco más prolongada en la población geriátrica. ya que disminuye el clearance de la droga con la edad. lo que permite una sola dosis diaria. aumenta la sedación. GD. entonces. además de tener distinta farmacokinesia. lo que según algunos clínicos es una ventaja en los tratamientos de mantención cuando el paciente ya. (Keller. aunque todos ellos comparten las acciones fundamentales que se han mencionado. todos son diferentes y estimulan distintos subtipos de receptores 5HT. ofrece teoricamente una buena tolerabilidad y un potencial menor de interaccion con otros farmacos. al año es más bien neutra. La fluoxetina y la sertralina son más bien estimulantes en dosis menores. pespués puede inducir una subida del peso. pero que se puede notar en el tratamiento del caso individual. MB. el despertar (wakening) y disminuye el sueño noREM. 1993. ni sedativo. lo que no se comprueba facilmente en los estudios clínicos realizados con un gran número de pacientes. un paciente puede tolerar y/o responder mejor a un SSRI que a otro (Stahl. 2000.

su eliminación es lenta 66 hors (sertralina: 24-26 horas. la fluvoxamine poco. en cambio la fluoxetina es de 1-3 días. . JF. GD. y su metabolito activo.proteina plasmática plasma cúspide (hrs) de dosis alterada por alimentos nesia lineal gastrointestinal media (horas) diaria (mg) Citalopram Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamine 80 94 99 95 77 3-4 6-8 6-8 2-8 2-8 10-30 10-40 25100 5-25 25150 No No Si N0 No Si No Si No No 100 80 44 64 94 35 24-72 25 20 15 La vida media después de una dosis única es de 15 hrs. para la flovoxamina y paroxetina. Parece que la vida media de todos los SSRI se alarga con la administración prolongada. 1. sin significado clínico. Los SSRI se absorben bien por la vía digestiva. no sufren un proceso metabólico intenso en su primera pasada por el hígado. en general. Los metabolitos de la paroxetina y de la fluvoxetina son de muy poco o. La vida media de eliminación de la norfluextetina es lenta. por lo que su potencial de interación (desplazar) a otras drogas a este nivel es alto. Se ligan a las proteinas plasmáticas en diverso grado. La fluoxetina es metabolizada a norfluexetina que tiene un efecto similar a la fluoxetina en su acción serotoninérgica.9 días para la fluoxetina. pero la fluoxetine. El producto desmetilado del citalopram tiene una acción 4 veces menor que el citalopram. Estos fármacos se metabolizan en el hígado. 2001). Rosenbaum. o más. la norfluoxetina 7 días. este efecto es probablemente insignificativo clínicamente. pero posee un efecto 11 veces mayor como inhibidor de la bomba de retoma de la NE. Esto es particularmente importante para la fluoxetina que puede tener actividad por más de 5 semanas en los jóvenes y posiblemente 10 semanas en la población geriátrica. 4-16 días. pero como su concentración plasmática es baja y no cruza bien la barrera hematocefálica. Logran una concentración plasmática cumbre después de 4 a 6 horas de ingeridos. Hay evidencia que la paroxetina y la fluoxetina disminuyen su propio metabolismo con el tiempo. 26 para la sertraline. (Tollefson. El metabolito desmetilado de la sertralina tiene un décimo de la acción del producto precursor. la paroxetine y la sertralina se ligan a las proteinas en un 95%.

JJ. por lo que se recomienda no subir la dosis prematuramente. En los pacientes jóvenes que requieren una dosis mayor de fluoxetina. sertralina). se debe esperar que se estabilice el nivel plasmático del fármaco. además. en una semana el paciente solo recibe 90 mg vs. 2001). No hay evidencia que estos fármacos provoquen la emergencia de ideas suicidas sobre la tasa presente en las depresiones. sin embargo los alimentos disminuyen su metabolismo en su primer paso por el hígado con lo que aumenta la concentración plasmática en un 30%. La ingestión de alimentos no altera la absorción de las SSRI. Rosenbaum. (Bezchlibnyk-Butler. Sin embargo el paciente deprimido que presenta tendencia suicida debe observarse estrechamente al iniciar el tratamiento con estas drogas. 2000).La paroxetina y la fluvoxamina son ligeramente sedantes. Se ha sugerido que la fluoxetina tendria una "ventana terapéutica". M. Fava. 2000). La preparación de 90 mg se absorbe en el intestino con un pH 5. Jeffries. ésto puede causar intolerancia y agitación. especialmente los pacientes con un alto nivel de ansiedad o ataques de pánico. Robinson. y cualquier antidepresivo (posibilidad de agitación y alivio de la actividad física con persistencia de las experiencias subjetivas deprimidas). es bien tolerada por los pacientes jóvenes (Schmidt. Algunos enfermos son particularmente sensibles a la activación serotoninérgica que causan estas drogas (fluoxetina. Además. Se ha desarrollando una nueva formulación de fluexetina protegida con una capa entérica que retarda su absorción. DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI) . pero no en caso de daño renal. La dosis de las drogas SSRI debe reducirse en un 50% en los enfermos con patología hepática. GD. (Tollefson. la dosis se dobla (en este caso tal vez es más prudente administrar 90 mg dos veces a la semana hasta que se gane más familiaridad con esta formulación). pero se ha informado de fatalidades. y un mes para la fluoxetina. En estos casos la dosis inicial debe ser muy baja y subirse muy lentamente. 140 mg si tomara 20 mg diarios 8menos exposición a una substancia extraña. Esta formulación tiene 90 mg de la droga. en la población geriátrica. lo que toma aproximadamente una semana para las SSRI. JF.. logrando un nivel plasmático semejante a si se tomara diaramente 20 mg de fluoxetine. se prescribe a tomar semanalmente. aún sin ingerirlas en combinación con otras drogas. JM y col. por lo que pueden indicarse al acostarse. excepto para la sertralina.5 en 7 a 10 hr y tiene la ventaja de producir una sola concentración cúspide semanal con pposible disminución de los efectos secundarios asociados a esto. ME. Esta dosis más alta produce una subida inicial más brusca de la concentración sanguínea del fármaco. Las drogas SSRI son relativamente seguras en las sobredosis.

y es descargada a la sinápsis en el momento de la neurotransmisión. La lesión. los tricíclicos como se ha visto. Sin embargo. Existen varios tipos de receptores NE: alfa1. o La regulación de las neuronas NE está mediada por receptores NE. los muscarinico colinérgicos y alfa 1adrenérgicos. La NE se acumula en las vesículas de las terminales del axón presináptico. o La acción destructora de la enzima monoaminooxidasa (MAO) que se encuentra en muchos lugares y especialmente en las mitocondrias de la neurona presináptica. que es transportado por una bomba activa a través de la membrana celular al cuerpo de la célula. La tirosino-hidrolasa es la enzima que regula la tasa de producción del neurotransmisor NE. La dopamina-beta-hidrolasa convierte la DA en NE. estas nuevas drogas SNRI. Mecanismo de acción La neurona noradrenérgica sintetiza NE a partir del aminoácido precursor tirosina. son selectivas. por ejemplo de las neuronas serotoninérgicas. 2. La NE que se escapa de estas aciones destructoras enzimáticas es almacenada nuevamente en las vesículas terminales (un verdadero reciclaje del neurotransmisor). . La serotonina entonces. beta1. de lo cual deriva su acción antidepresiva. y tienen la función de regular el flujo de NE descargada por las vesículas en las terminales del axón. que es en muchas neuronas. la ausencia o la acción antagonista de una droga (el antidepresivo mirtazina) aumentan la descarga de NE de la terminal presináptica. solo bloquean la retoma de la NE. estos receptores son los encargados de la neurotransmisión NE. en cambio. En el interior de la neurona la tirosina sufre la acción secuencial de tres enzimas: 1. alfa2 y beta1. la NE es retirada de la sinapsis por: La acción de la enzima catecol-O-metil tranferasa (COMT) que la destruye a nivel de la sinapsis. Los receptores alfa 2 también se encuentran en el cuerpo y cerca de las dendritas de la neurona presináptica (receptores alfa 2 somatodendrítos) y en el axón terminal de esta neurona presináptica (receptores alfa 2 terminales). pero que en las neuronas NE es solamente un precursor de la NE. La DOPA-decarboxilasa (DDC) convierte la DOPA en dopamina (DA). 3. Los receptores NE postsinápticos son: alfa1. tienen acción sobre otros receptores como los histamínicos H1. alfa2. La estimulación de estos autoreceptores por la NE misma o por drogas (clonidina por ejemplo) produce una disminución de la descarga de NE. por lo que se les denomina autoreceptores. beta2. Las drogas inhibidoras de la MAO operan inhibiendo esta enzima. La 5HT también juega un papel en la regulación de las descargas de NE. produce un aumento de las descargas norepinéfrinicas del locus coeruleus (75%n en estos estudios).Las drogas tricíclicas desipramine y maprotilene bloquean también la bomba de transporte de la NE. o El transporte activo de la bomba de retoma de la NE que la lleva de regreso al interior de las terminales del axón presináptico. La tirosino-hidrolasa que convierte a la tirosina en dehidroxifenilalanina (DOPA). el neurotransmisor primario. Una vez cumplida su función.

La función de este centro nervioso es la regulación de la atención defensiva y la prioritización de los estímulos. El mecanismo de acción de las drogas noradrenérgicas es menos claro que el caso de las SSRI. etc. por lo que sus efectos secundarios son solo debido a la NE. Las proyeciones de estas neuronas se dirigen a todo el SN. 2000). En dosis terapéuticas es prácticamente sólo norepinéfrica. 2001). a la cuerda dorsal. está envuelta en los mecanismos de numerosas funciones. La estimulación de los receptores alfa 2 proyectados a la corteza límbica mejorarían la apatía. provocan los efectos secundarios indeseados. SM. además del SNC. Se piensa que la estimulación de los beta receptores de la vía locus coeruleus a la corteza frontal estaría envuelta en el efecto antidepresivo.SM. P. Los antidepresivos bloqueadores de la retoma de NE son efectivos en el tratamiento de las depresiones graves. la NE. las proyecciones al córtex prefrontal tendrían relaciones con la cognición. estos síntomas son leves y transitorios (Stahl. Son más efectivos que otros antidepresivos en el tratamiento de la función social del paciente y tienen menos efectos secundarios gastrointestinales y sexuales. Las proyecciones al córtex frontal intervendrían en el afecto. esta acción no sufre un proceso de desensitización. estos fármacos de alguna manera facilitan la transmisión noradrenérgica. la actividad psicomotora. Reboxetine. . las proyecciones al córtex límbico regularían las emociones. El aumento del tono adrenérgico en el organismo causa un desequilibrio en el sistema nervioso autónomo con una reducción relativa del sistema colinérgico parasimpático. al sistema gastrointestinal. (Blier.. Es una droga segura en sobredosis. sin embargo. 2000). o sea. las proyecciones al pedúnculo cerebral tendrían efectos en la frecuencia cardíaca y presión arterial. fatiga y retardo psicomotor. Este fármaco tiene mínimos efectos histamínicos y dopamínérgicos. 2001)(a) La fuente fundamental de la NE en el SNC son las células nerviosas del locus coeruleus. Pero a diferencia de las drogas SSRI. por lo que se piensa que este neurotransmisor. (Blier. (Stahl. P. etc. con mínima acción sobre otros receptores. La administración de una droga inhibidora de la retoma de la norepinefrina disminuye la descarga de las neuronas noradrenérgicas por una acción sobre los receptores alfa-adrenérgicos de las células del nucleo ceruleos. La estimulación de otros receptores noradrenérgicos con proyeciones. por lo que al administrar un SSRI se produce gradualmente una baja de la actividad NE. La estimulación de algunos receptores en algunos circuitos cerebrales son los responsables del efecto terapéutico. al corazón. la estimulación de otros receptores y circuitos son los responsables de los efectos secundarios. las depresiones crónicas y las distimia. La reboxetina es un bloqueador de la retoma de la NE "limpio". El aumento de la NE estimula practicamente todas las vías noradrenérgicas del SNC y afecta a todos los subtipos de receptores NE. Se piensa que uno de los posibles mecanismos envuelto en esta acción facilitadora es un efecto potenciador de la respuesta de los receptores alfa-adrenérgicos postsinápticos.tiene un efecto inhibidor. Se produce un estado pseudo-anticolinérgico con síntomas como constipación y sequedad de la boca.

pero puede exacerbar los tics musculares si hay un desorden de Tourrette asociado. JJ. 2001)(a) TABLA I Bupropion Efecto sobre receptores Retoma NE Bupropion Leve Retoma 5-HT Muy leve/nada Retoma DA Leve DA>NE>5HT Selectibidad La dopamina (DA) es sintetizada por la neurona a partir del precursor tirosina que. Jeffries. Nicholas. (Bezchlibnyk-Butler. O sea. Bebchuk. 2001). La neurona . tampoco tiene efectos anticolinérgicos. sin relación química con los SSRI.. es transportado activamente al interior de la célula. El bupropion parece inducir menos hipomanías y ciclos rápidos que otros antidepresivos. ni antihistamínicos. La eficacia terapéutica del bupropion es similar a los antidepresivos tradicionales tricíclicos.DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE LA DOPAMINA La droga antidepresiva bupropion es el prototipo de estos fármacos. Por su tendencia a activar y estimular se ha usado en los cuadros con fuerte componente de fatiga y apatía. pero con un perfíl de efectos secundarios más benigno. Ultimamente se ha encontrado que sus metabolitos activos hidroxilados. el bupropion es practicamente un precursor de las verdaderas drogas antidepresivas que actúan aumentando la NE y la DA. JM. Dawkins. 2000). También se usa en la cesación de fumar con clara ventaja terapéutica sobre el placebo. no afecta el sistema serotoninérgico y no tiene afinidad por los receptores postsinápticos. (Golden. Este antidepresivo es un un unicíclico aminoketona. Su estructura química se asemeja a algunos psicoestimulantes como la anfetamina. RN. y aún bloquea más debilmente la bomba del transporte de la NE. P. los inhibidores de la MAO. K. (Blier. Mecanismo de acción El bupropion bloquea debilmente la bomba de transporte de la dopamina. El aumento de la NE inhibiría las descargas de la neurona NE y aumentaría las descargas de la 5HT de las neuronas serrotonínérgicas al activar los receptores alfa-1 adrenérgicos en esas neuronas. los metabolitos del bupropion producen un falso positivo para anfetamina en los exámenes toxicológicos de orina. Esta droga también es efectivo en el tratamiento del desorden de déficit de la atención ye hiperactividad. y se encuentran en concentraciones mayores en la sangre y en el cerebro que el bupropion mismo. ni los tricíclicos. Con este perfil bioquímico resulta difícil explicar sus efectos antidepresivos. bloquean más intensamente el transporte de la NE. como hemos señalado. principalmeente el hidroxibupropion. L.

D2. y también sufre la acción de las enzimas COMT y MAO. Los receptores dopaminérgicos pueden encontrarse en la neurona presináptica y funcionan como autoreceptores para la regulación de la descarga de DA por la neurona presináptica en forma análoga a como se ha visto en las drogas noradrenérgicas. y bloqueados por los antipsicóticos tradicionales. D4. la tirosino hidrolasa y la DOPA decarboxilasa que genera la DA. Jeffries. (Bezchlibnyk-Butler. El bupropion tiene menos efectos secundarios que los tricíclicos y SSRI. Existen varios tipos de receptores dopaminérgicos. la DA es eliminada de la placa neural por una una bomba activa de transporte de la DA que la lleva al interior de la célula. JJ. (Puzantian. . GL. T. 2000). 2000) TABLA II Bupropion Efecto sobre otros receptores Bloqueo 5-HT1 Bupropion Muy leve/nada Bloqueo 5-HT2 Muy leve/nada Bloqueo Acetilcolina Muy leve/nada Bloqueo Histamina H1 Muy leve Bloqueo Alfa1 Muy leve Bloqueo Alfa2 Muy leve/nada Bloqueo D2 Nada Para la correlación de bloqueo de receptores y efectos secundarios ver_ Ticíclicos: Efectos secundarios. D1.dopaminérgica contiene solo dos enzimas que actúan secuencialmente sobre la tirosina. D3. El D2 es estimulado por las drogas agonistas usadas para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. En forma similar a la NE. que son bloqueados por las drogas antipsicóticas atípicas. Efectos secundarios El bupropion tiene acción leve sobre otros receptores que constribuyen a sus efectos secundarios. Stimmel.

SR y cols. puede aumentar la presión supina en algunos pacientes. (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450). Esta droga no causa trastornos en el funcionamiento sexual.TABLA III Bupropion Efectos secundarios Anticolinérgicos Sedación Hipotensión Ortoestática Bupropion Alteraciones Sexuales Efectos Gastrointestinales +++ Activación Insomnio ++++ Como se puede ver en la Tabla anterior. ansiedad. no induce su propio metabolismo. logrando una concentración plasmática cúspide a las 3 hr de administrado. una "ventana terapéutica" para uno de su más importante metabolito. por lo que es un antidepresivo seguro en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente. . incluso. por esta razón se recomienda fraccionar la dosis diaria. El bupropion puede producir agitación. Settle. en los pacientes con bulimia desencadena convulsiones. particularmente frecuentes con las drogas SSRI. EC. ni. perturbaciones sexuales.. JJ. Jeffries. 2000). sin embargo. y solo un 25% en las dosis repetidas. se puede agregar una dosis menor de bupropion al tratamiento con estos antidepresivos para aliviar sus efectos sexuales (Ver: Perturbación del funcionamiento sexual con los psicotrópicos). especialmente en dosis mayores de 300mg diarios. tampoco en aquellos que tienen una historia de epilepsia o convulsiones. El bupropion baja el umbral convulsivo. y complicaciones más serias y fatales en pacientes que utilizan el bupropion para cesar de fumar. incluso. Se liga en un 80% al 85% a las proteinas plasmáticas y practicamente. Batery. KL. no debe usarse en estos enfermos. parece mejorar la función sexual en algunos casos. (Weihs.2000). No potencia la sedación producida por la ingestión de alcohol. y disforia.. ni alteraciones de la conducción cardíaca. ni provoca hipotensión. (Bezchlibnyk-Butler. No produce ni aumento de peso. de la que se logra con el bupropion de entrega inmediata. No hay una relación clara entre el nivel sanguíneo y la acción terapéutica. pero lo continúan haciendo. podría haber. se han visto casos de episodios de isquemia cardíaca con esta droga. pero suele ser de poca intensidad y de corta duración. el bupropion no posee efectos anticolinérgicos. El bupropion no produce hipotensión ortoestática. Un síntoma secundario frecuente del bupropion es cefalea. el hidroxibupropion. La preparación de entrega retardada logra solo una concentración cúspide de 50% al 80% después de una dosis única. Algunos aspectos farmacokinéticos El bupropion se absorbe rapidamente en el tracto gastrointestinal.

K. pero en combinación con drogas antiparkinsonianas dopaminérgicas. L. Esta última forma se desarrolló con la meta de mejorar la tolerabilidad del producto. . si se usa. debe hacerse con estrecha supervisión y cautela.200 10 . 100mg. Los síntomas neurotóxicos son los más comunes: letargia. 2001). la forma de entrega retardada se puede administrar en dos porciones. especialmente convulsiones. Por la misma razón se recomienda subir las dosis paulatinamente. Nicholas. Se han descrito casos de convulsiones con la combinación de bupropion y litio. RN. puede desencadenar psicosis. La mayoría de los pacientes geriátricos responden con dosis de 200mg. Otro fármaco prodopaminérgico. TABLA IV Bupropion Dosis y vida media Dosis diaria mg Vida media Estabilización Conc. esta complicación implica riesgos serios. se fracciona la dosis diarias en dos o tres porciones del bupropion de entrega inmediata. plasmática Bupropion entrega inmediata retardada 75 . cada dos o tres dias. Dawkins. K. confusión y diskinesias. Dawkins. JM.5 dias Para evitar subidas bruscas de la concentración plasmática de la droga con más riesgo de efectos secundarios.200 100. temblores. permitiendo un dosificación más fácil. la amineptina.El bupropion se encuentra en tabletas de entrega inmediata y en tabletas de entrega retardada. Trescientos milígramos de la formulación de entrega controlada tienen una acción terapéutica similar a la lograda con dosis mayores de la formulación de entrega inmediata.14 20 . de la preparación de entrega inmediata. (Golden. pero no está presente en el mercado americano. o menos. convulsiones. El bupropion puede desencadenar una "crisis hipertensiva" si se usa con una droga inhibidora de la MAO.27 (metabolito) 4 . Bebchuk. RN. Bebchuk. El bupropion por su acción dopaminérgica es bien tolerado por los enfermos con Enfermedad de Parkinson. 2001). JM. (Golden. L. se encuentra disponible en algunos paises. Baja letalidad en sobredosis. Nicholas. o menos.

Algunos tricíclicos también tienen este efecto dual. (Bezchlibnyk-Butler. pero además bloquean otros receptores responsables de los efectos secundarios. Ésto conlleva el riesgo de los efectos secundarios. RN. La velafaxina tiene un efecto mayor como bloqueador del transporte de la serotonina. aún. 2000. JJ. Dawkins.DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA NOREPINEFRINA (SNRI) Las drogas de este grupo de fármacos solo bloquean la retoma de la 5HT y NE. la droga. Jeffries. ni a la drogas SSRI. Stimmel. GL. 2000). TABLA II SNRI . Mecanismo de acción El fármaco prototipo de este grupo es un producto feniletilamina bicíclico. debe prescribirse en dosis relativamente altas. Su estructura química no está relacionada ni a los tricíclicos. Jeffries. un comienzo terapéutico más rápido que los otros antidepresivos. Esta propiedad se haría más manifiesta cuando la disis se sube rapidamente. K. La venfalaxina produce una desensitisación ("down regulation") de los receptores betaadrenérgicos en animales de laboratorio. Luego sigue en potencia el efecto bloqueador de la bomba de la NE. por lo que se logra esta acción con dosis menores. Nicholas. (Golden. 2000). L. Puzantian. T. en dosis mayor tiene efecto sobre la DA. De tal manera. por lo que se necesita una dosis mayor para lograr esta acción y. JM. Pareciera que esta acción le conferiría a este fármaco. (Bezchlibnyk-Butler. 2001). que para que se logre el efecto dual. JJ. tiene muy pocas acciones sobre otros receptores. La venfalaxina tiene una buena acción terapéutica en las depresiones severas y también ha mostrado beneficios en el tratamiento de los cuadros con ansiedad. Bebchuk. la venfalaxina. TABLA I SNRI Efecto sobre receptores Retoma NE Venlafaxina Leve Retoma 5-HT Moderada Retoma DA Muy leve 5HT>NE>DA Selectibidad Efectos secundarios La venlafaxina es un fármaco "limpio". pero esto esta asociado a la aparición de más efectos secundarios.

el efecto colateral más seri de esta droga es hipertensión arterial supina. la concentración plasmática cúspide ocurre a las 6 hr. y tienen menos riesgo de provocar inquietud y agitación Algunos aspectos farmacokinéticos La venlafaxina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. los alimentos no inerfieren en su absorción. es un efecto dependiente de la dosis. insomnio. La vida media de eliminación es de 4 horas para la venfalaxina y 10 horas para la OVD. La preparación de entrega prolongada se absorbe más lentamente (15 +/. y para el ODV 8. Sin embargo. un 5% a 10% de los enfermos tratados con esta droga presentan hipertensión. por lo que .3 hr.Efecto sobre otros receptores Bloqueo 5-HT1 Venlafaxina Muy leve/nada Bloqueo 5-HT2 Muy leve/nada Bloqueo Acetilcolina Muy leve/nada Bloqueo Histamina H1 Nada Bloqueo Alfa1 Nada Bloqueo Alfa2 Muy leve/nada Bloqueo D2 Nada TABLA III SNRI Efectos secundarios AntiColinérgicos Venlafaxina ++ Sedación Hipotensión Ortoestática + Alteraciones Sexuales ++++ Efectos Gastrointestinales +++++ Activación Insomnio +++ Los efectos secundarios más frecuentes de la venfalaxina son: nauseas. sudoración. un efecto que no se nota en dosis bajas. La concentración plasmática cúspide se logra entre 1 .4 hr para su metabolito activo (O-demetilvenlafaxina: ODV). La venlafaxina se liga solo en un 30% a las proteinas plasmáticas. cefalea. constipación. Con la preparación de entrega prolongada. la concentración de OVD es mayor que la de su precursor. y en 2 .6 hr). Los preparados de entrega lenta disminuyen el problema de la hipertensión y causan menos efectos secundarios gástricos.8 hr. una vez alcanzada la estabilidad plasmática de la droga en tres días. somnolencia y obnibulación cognitiva. . (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450). En general. nerviosidad.

al interrumpir abruptamente su administración se puede desencadenar un síndrome de discontinuación serotoninérgico. que la administración de una droga antagonista alfa. La dosis debe reducirse en un 50% en los pacientes con enfermedad del hígado. operan como auroreceptores que cuando estimulados. disminuyen las descargas de serotonina de la neurona serotoninérgica. VÍA ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES ALFA 2 La mirtazapina es una droga antidepresiva tetracíclica con fuerte acción antagonista de los receptores alfa adrenérgicos. es conveniente controlar la presión arterial en los pacientes hipertensos que reciben esta combinación. La venfalaxina no debe prescribirse con drogas inhibidoras de la MAO ("crisis hipertensiva" y "serotoninérgica"). y un 25% en los pacientes con daño renal. al bloquear estos receptores. Mecanismo de acción Como se ha señalado más arriba. los receptores alfa adrenérgicos en las terminales del axón de la neurona adrenérgica. Una droga antagonista de los receptores alfa 2 bloquea también estos heteroreceptores y corta el freno para las descargas de serotonina. corta el mecanismo retroactivo noradrenérgico que frena a la neurona en sus descargas del neurotransmisor. Relativamente segura en sobre dosis. la preparación de entrega prolongada se administra solo una vez al dia.. De tal manera.225 Vida media hr 4 . Por la vida media corta de la venfalaxina. DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA NOREPINEFRINA. En el paciente geriátrico se recomienda empezar el tratamiento con dosis menores y subirlas lentamente. son los heteroreceptores alfa 2 que al estimularse con la NE que se difunde hasta ese nivel. . La venfalaxina inhibe solo el CYP450D6 -menos que la fluexetina y paroxetina. disminuyen la descarga de NE. La cimetidina disminuye su metabolismo.24 (5+/-) La dosis diaria se divide en dos o tres porciones. Los receptores alfa 2 también se encuentran en las terminales de la neurona serotoninérgica. y la neurona produce más NE.TABLA III SNRI Dosis y vida media Dosis diaria mg Venlafaxina 25 .

Stahl. Bezchlibnyk-Butler. Puzantian. Jeffries. al aumentar sus descargas noradrenérgicas. TABLA II Acción dual SN Efecto sobre otros receptores Bloqueo 5HT1 Mirtazapina Nada Bloqueo 5HT2 Alto Bloqueo Acetilcolina Leve Bloqueo Histamina H1 Muy alto Bloqueo Alfa1 Leve Bloqueo D2 Muy leve Para correlación de acción sobre receptores y efectos secundarios ver: Tricíclicos: Efectos secundarios. por la acción de la droga antagonista alfa 2. 2000.Además. JJ. JJ. (Blier. (Bezchlibnyk-Butler. aumentan las descargas de la neurona serotoninérgica. P. las neuronas NE del locus coeruleus que inervan los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas del rafe. TABLA I Acción dual SN Efecto sobre receptores Retoma NE Mirtazapina Muy leve Retoma 5-HT Muy leve Retoma DA Bloqueo Alfa2 Moderado Efectos secundarios La mirtazapina no es una droga antagonista alfa 2 selectiva. 5HT2C y 5HT3 y los receptores histamínicos H1 responsables de los efectos secundarios de este fármaco. aunque hay algunas indicaciones que podría ser así. . 2000). Jeffries. MS. 2000. GL. T. Teoricamente este antidepresivo podría presentar efectos terapéuticos más rapidamente que los SSRI. bloquea además los receptores 5HT2A. 2001. al estimularlas via el receptor postsináptico alfa 1. 2000). pero ésto no está claramente demostrado todavía. Stimmel.

En raras ocaciones se ha presentado agranulocitosis y elevación de la transaminasa hepática alaninotransferasa (ALT). en dosis más añltasdisminuye por la acción activante norepinéfrica). además de poseer efectos antinauseosos. . puede ser de beneficio en los pacientes que estan en tratamiento con quimoterapia. Puede aumentar la colesterolemia a niveles anormales en 15% de los paciente. El daño hepático y renal disminuyen el clearance de la mirtazina en un 50%. La mirtazina por su tendencia a producir aumento de peso y sedación. 2000). El bloqueo de los 5HT2A y H1 pueden ser responsables del efecto secundario de sedación (máximo efecto con dosis bajas de 15 mg por día. TABLA IV Accióndual SR Dosis y vida media Dosis diaria mg Mirtazapina 7. Estos receptores no sufren un proceso de adaptación con la administración prolongada del medicamento.30 Vida media hr 20 .40 La mirtazapina es una droga relativamente segura en sobredosis.5 . (Ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450). y el bloqueo 2C y H1 del aumento de peso (Stahl. que junto con el bloqueo del los receptores 5HTC. En los pacientes geriátricos varones se produce un 40% de disminución del clearance de la droga. puede contribuir al efecto ansiolítico e hinótico de la mirtazina. El alcohol potencia el efecto sedativo de la mirtazapina.TABLA III Acción dual SN Efectos secundarios Acetilcolina Sedación Hipotensión Ortoestática Mirtazapina ++++ Alteraciones Sexuales Efectos gastrointestinales + Activación Insomnio - El bloqueo de los receptores 5HT2A puede contribuir al efecto antidepresivo de la droga. Se encuentra ligada a las proteinas plasmáticas en un 85%. Algunos aspectos farmacokinéticos La concentración plasmática cuspide se produce a las dos horas de ingerida la droga. MS. pero solo un 10% de las mujeres.

efectos antagonistas alfa 1 y antihistamínico H1. En el caso de las SARI el efecto secundario sobre la bomba de transporte de la serotonina . estos tricíclicos no son específicos. La trazodona por bloquear los 5HT2A. El efecto antagonista alfa 1 puede ser responsable del poco frecuente. disminuye los efectos secundarios de esas drogas y potencia además los efectos 5HT1A. como la mianserina y el setiptilene (no disponibles en el mercado de los EUA). bloquean además otros receptores. este último responsable por la sedación que provoca esta droga. pero al igual que la mianserine es antagonista alfa 1. es un buen fármaco para combinar con los SSRI. Jeffries. con la acción antagonista del antidepresivo 5HT2A esta acción mitigante desaparece. Otro fármaco perteneciente a este grupo es la trazodona que tiene además. juega un papel importante en la acción antidepresiva al aumentar las descargas del neurotransmisor que estimula los receptores 5HT1A. JJ. y otros fármacos con el mismo efecto como. los antipsicóticos atípicos y la mirtazapina. Normalmente existe una acción mitigante de los receptores 5HT2A sobre los 5HT1A. La yohimbina es un fármaco con propiedades antagonista alfa 2. por lo que su acción serotoninérgica está mitigada. Las drogas con una acción selectiva de antagonismo de los receptores serotonina 2 no son particularmente buenos antidepresivos. amitriptilina. Por esta acción de bloquear los receptores 5HT2A y liberar a los receptores 5HT1A. . practicamente sin acción anticolinérgica. pero como ya se ha señalado. Mecanismo de acción El antidepresivo nefazodona es el prototipo de las SARI con una gran acción antagonista de los receptores serotonina 2 y con una acción secundaria de bloqueo del transporte de la serotonina y de la NE. especialmente con retardo psicomotor. aunque de menor intensidad. (Bezchlibnyk-Butler. pero peligroso efecto secundario priapismo. para potenciar la acción de otros antidepresivos como los SSRI y los SNRI. nortriptilina.En algunos paises se encuentran otros fármacos antidepresivos con efecto bloqueador alfa 2. se usan estas drogas ( nefazodona y trazodona). parece no ser tan efectiva como los tricíclicos. Estas características de bloquear los receptores 5HT2A disminuye posibles efectos secundarios (agitación e insomnio). La mianserina tiene efectos antagonistas alfa 1. aunque su acción de bloquear la retoma de serotonina es menor que la de los tricíclicos. DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E INHIBIDORES DE LA RETOMA DE SEROTONINA (SARI) Varias drogas antidepresivas tricíclicas (amoxapina. aumentando la actividad del receptor 5HT1A que tendría efectos antidepresivos. 2000). y doxepina) poseen los efectos antagonistas de los receptores serotonina 2 y bloquean también la retoma de la serotonina. Las drogas incluidas en este grupo son selectivas. La acción antidepresiva de la trazodona en el tratamiento de las depresiones severas. aumentando el efecto antidepresivo.

Jeffries. (Bezchlibnyk-Butler. JJ.La trazodona no produce una "down regulation" de los receptores beta-adrenérgicos de la corteza cerebral de las ratas de laboratorio (la mayoría de las drogas antidepresivas lo hace). Stimmel. GL. 2000. T. 2000). Puzantian. TABLA II ASIRS Efecto sobre otros receptores Bloqueo 5HT1 Trazodone Nefazodone Moderado Moderado Bloqueo 5HT2 Alto Moderado Bloqueo Acetilcolina Nada Muy leve/nada Bloqueo Histamina H1 Leve Muy leve/nada Bloqueo Alfa1 Moderado Moderado Bloqueo Alfa2 Leve Leve Bloqueo D2 Muy leve Leve Para correlación de acción sobre receptores y efectos secundarios ver: Tricíclicos: Efectos secundarios. TABLA I ASIRS Efecto sobre receptores Retoma NE Trazodone Nefazodone Muy leve Leve Retoma 5HT Leve Leve Retoma DA Muy leve/nada Muy leve 5HT>NE>DA NE=5HT>DA Selectividad Efectos secundarios Estas drogas afectan varios receptores los que son responsables de efectos secundarios. .

TABLA III ASIRS Efectos secundarios Anticolinérgico Sedación Hipotensión Ortoestática Trazodone Nefazodone + +++++ ++++ +++++ ++ Alteraciones Sexuales Efectos Gastrointestinales +++ +++ Activación Insomnio +

La nefazodona, no produce aumento de peso ni alteraciones sexuales. Provoca sedación, aunque un 20% de los enfermos no la presentan. Puede provocar hipotensión por lo que en dosis altas debe controlarse la presión arterial. Puede producir bradicardia, nauseas constipación y visión borrosa. La trazodona puede provocar aumento de peso. Tiene pocos efectos anticolinérgicos, No es un antidepresivo efectivo en dosis bajas y en dosis altas provoca sedación excesiva e hipotensión, además, puede provocar arritmias cardíacas (no tiene un efecto ionotrópico negativo: no tiene la tendencia a causar insuficiencia cardíaca), edema, aumento del apetito y, raramente, priapismo (no dependiente de la dosis) debido al bloqueo adrenérgico. El priapismo ocurre aproximadamente en 1 de 6000 pacientes varones tratados con trazodona; también puede ocurrir -muy raramente en mujeres (con posibilidad de necrosis del clítoris). La incidencia de este efecto secundario es mayor durante los primeros 6 meses y con dosis bajas(< 150mg por día) (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001). La trazodona debe discontinuarse si aparecen alteraciones de la erección (erección prolongada); si ocurre el priapismo (erección dolorosa sostenida) se debe recurrir de inmedato a la atención médica de urgencia (peligro de necrosis y/o impotencia). La trazodona debe usarse con cautela en los enfermos con histria personal o familiar de patología cardíaca. Algunos aspectos farmacokinéticos Estos fármacos se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La concentración plasmática cúspide de la trazodona ocurre a la hora si se ingiere con el estómago vacío, y a las dos horas si se toma con alimentos. La vida media de estos compuestos es 2 a 9 horas; sus metabolitos se eliminan más lentamente. Al primer paso por el hígado se metaboliza un buen porcentaje de estas drogas; la nefazodona tiene solo un 15% al 23% de biodisponibilidad absoluta. Se ligan fuertemente a las proteinas plasmáticas (9%90%). La trazodona tiene un metabolito activo, (m-clorfenilpiperazina) con una fuerte acción directa agonista de los receptores serotoninérgicos. Este metabolito tiene una vida media más larga(4-14 horas) y alcanza una concentración mayor en el cerebro que en el plasma. La nefazodona también genera este metabolito y el hidroxinefazodona con una

acción similar a su precursor. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001)(ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).El uso de estos fármacos con otra droga que aumente el tono serotoninérgico puede desencadenar un síndrome serotoninérgico TABLA IV ASIRS Dosis y vida media Dosis diaria mg Nefazodone 50 - 300 Vida media hr 2-5 (metabolito 3 - 18) Trazadone 25 - 300 4-9

La nefazodona tiene el potencial de interferir con el metabolismo de otros medicamentos que utilizan el sistema citocromo P 450, 3A3/4 para su eliminación; administrada con terfenadine y astemizole puede desencadenar arritmias fatales, puede también aumentar el nivel de la digoxina y del alprazolam y el triazolam; estas combinaciones deben evitarse. El uso concomitante de una droga inhibidora de la MAO debe ser muy cauteloso. La nefazodona tiene una farmacokinesia no linear, por lo que el aumento de la dosis causa un aumento de la concentración plasmática no proporcional a la dosis. Hay alguna evidencia que indica que la nefazodona podría tener una ·ventana terapéutica· (200 mg 600 mg al día). Estos medicamentos son sedativos, por lo que los pacientes geriátricos tienen dificultades en tolerarlas; puede causar síncope. La dosis debe ajustarse lentamente. La interrupción brusca de la droga puede desencadenar un síndrome de discontinuación. Relativamente seguras en sobre dosis.

DROGAS PSICOESTIMULANTES La drogas psicoestimulantes o, simpaticomiméticos o, analépticos, tienen efectos estimulantes, anoréxico y vasocontrictor. Se usan en psiquiatría, fundamentalmente para el tratamiento el AD/HD (Déficit de la Atención/Desorden de Hiperactividad), la narcolepsia y, aunque no son propiamente drogas antidepresivas, se usan para potenciar el tratamiento antidepresivo en las depresiones resistentes, y para el tratamiento de la apatía. En geriatría se usan frecuentemente para disminuir la apatía en los estados anérgicos y en las depresiones que acompañan a las enfermedades físicas, particularmente cuando el paciente no tolera el tratamiento antidepresivo usual. Algunos autores piensan, sin embargo, que estas drogas, en verdad, tienen una cierta acción antidepresiva.

La variación de la estructura química de la anfetamina ha dado origen a numerosos compuestos que se usan en medicina como:el bupropion y la tranilcipramina. Hay varias drogas psicoestimulantes, pero las más usadas en geriatría son el metilfenidato (Ritalin®) y la dextroanfetamina (Dexedrine®). En psiquiatría infantil y del adolescente se usan además, el pimoline magnesio (Cylert®) y los compuestos de sales de dextroanfetamina y anfetamina (Adderall®(

Mecanismo de acción Las drogas psicoestimulantes aumentan las catecolaminas, fundamentalmente la dopamina y en menor grado la NE, mediante la inhibición de la retoma de estos neurotransmisores en la placa sináptica neuronal (anfetamina y metilfenidato), y/o aumentando la descarga de las neuronas presinápticas de estos transmisores (anfetamina), también disminuyen la inactivación de estas catecolaminas por la MAO. Estas drogas pueden operar, además, como falsos neurotransmisores, actuando directamente a nivel postsináptico.

Efectos secundarios Estas drogas usadas en dosis bajas suelen ser bien toleradas. Los efectos secundarios más comunes pueden ser irritabilidad, agitación y cefalea; pueden causar insomnio que se minimiza administrando la droga en la mañana o al medio día, también pueden observarse molestias estomacales y anorexia que son dependientes de la dosis. Los efectos cardiovasculares incluyen, taquicardia e hipertensión, por lo que se deben usar con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente; se evitan en los enfermos con insuficiencia coronaria activa. Pueden bajar el umbral convusivo y desencadenar psicosis en los pacientes con predisposición a estos problemas. Se deben evitar en los pacientes con hipertiroidismo, glaucoma y diskinesias. El pamoline magnesio (Cylert®) puede producir toxicidad hepática, y los compuestos de anfetamina (Adderall®) puede retardar el desarrollo (transitorio) en uso prolongado. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000). La interrupción brusca de estas drogas puede producir un rebote con un estado de depresión/apatía. Los psicoestimulantes tienen potencial de abuso, especialmente en los pacientes con historia de abuso de substancias psicoactivas.

Algunos aspectos farmacokinéticos Las drogas psicoestimulantes absorben bien en el tracto gastrointestinal, su absorción no se altera con los alimentos, pero hay gran variabilidad en su biodisposición

Ward. .5 cada 3 dias La dosis diaria se puede fracionar. Jeffries. recientemente se ha introducido una preparación de metilfenidato de entrega osmótica retardada que tiene una acción prolongada de 14 hr.1 0. JJ.5 . El metilfenidato y la dexoanfetamina son drogas de acción corta.15 2.5 y subir 2. TE.2 (**) Para el tratamiento del AD/HD de adultos (***) Comenzar con 2. (Willens. Las dosis de comienzo deben ser bajas y subirlas lentamente. pero siempre se dan en la mañana o al medio día para evitar la activación nocturna y el insomnio.20 Adultos <150 (**) (*) Niños 7. NG.1 >72 Duración de su acción (hr) 3-6 4-6 >12 Dosis Diaria (mg) 2.5 . TABLA I Psicoestimulantes Concentración plasmática.5 . Estos productos de entrega controlada se usan preferentemente en la población joven. 2000.(bioavailability). 2000).5 . acción y dosis Concentración plasmática cúspide (hr) Metilfenidato Dextroamfetamina Pemoline MG (Cylert®) Niños 1mg/Kg Compuestos Anfetaminas (Adderall®) 1-2 6 . (Bezchlibnyk-Butler. Maxmen.12 12 (*) Comienzo de su acción (hr) 0. El pemoline se da en una sola dosis diaria en la mañana. Las preparaciones de metilfenidato y de dextroanfetamina de entrega retardada tienen una acción intermedia. JS.12 1-3 5-7 Adultos <40 niños (***) <25 1 -3 2-4 2-4 Vida media plasmática (hr) 2-4 6 . 1995).

HK. . Manji. ya que pueden precipitar manía y aumentar la frecuencia de los ciclos. también se podría incluir en la lista de los tratamientos estabilizadores del afecto. aunque no es un fármaco. Las drogas antidepresivas no cumplen con los requisitos de esta definición. En este grupo de drogas DEA se encuentran el cation monovalente litio. El Tratamiento Electroconvulsivo bilateral (el unilateral en el hemisferio no dominante podría empeorar la manía). En un sentido permisivo. carbamacepina y otras. (Ver: Farmacokinesis: Sistema CYP 450). aún parece que podrían tener un efecto antidepresivo. el valproato y la carbamacepina. En sobredosis producen agitación. Una definición más restrictiva del término estabilizador del afecto.Los psicoestimulantes no se deben prescribir con las IMAO. Las drogas anticonvulsivas entraron en la farmacocopea psiquiátrica después de observaren 1960 el efecto psicotrópico de la carbamazepina en los enfermos epilépticos. reduce el número de fármacos capaces de cumplir con esta definición. en los que intervienen los cationes mono y bivalentes. se asocian más frecuentemente con una tasa más alta de depresión que el placebo. RH. y las drogas anticonvulsivas: valproato. La acidificación de la orina acelera la eliminación de la anfetamina. Las drogas que cumplen con esta definición son: el litio. convulsiones e hipertensión. Estas característicasle otorgan a este elemento el potencial de interactuar e interferir en los procesos bioquímicos corporales. 2001). tanto en la fase aguda como en la de mantención. y pueden tener interacciones con otros medicamentos. incluso. especialmente en el cerebro. por sus propiedades fisico químicas tiene fácil acceso a los canales de transporte del sodio. Las drogas antipsicóticas atípicas controlan la manía y parecen no desencadenar depresión y. psicosis. tampoco cumplen con la definición las drogas antipsicóticas tradicionales. también el litio posee un radio iónico similar a los cationes bivalentes MG y Ca. El litio es el más pequeño de los metales alcalinos. por desencadenar frecuentemente una depresión postmaníaca. una droga estabilizadora del afecto es un fármaco que es eficáz en el tratamiento o profilaxis de la manía aguda o depresión. con dos condiciones: no debe inducir un aumento de la gravedad del cuadro agudo y no debe aumentar la frecuencia de los ciclos de la enfermedad. (Lenox. pueden llevar al coma e. y en los tratamientos prolongados. requiriendo que la droga sea eficaz en el tratamiento de la manía o de la depresión. a fatalidades DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA) No hay consenso en la definición del término estabilizador del afecto.

y que contribuye a la muerte celular por apoptosis. e inhibición de la fosfokinasa C. 2001). lo que resulta en inhibición o excitación de la neurotransmisión (carbamazepina). Esta acción tal vez sea el resultado de la inhibición de la enzima inositol monofosfatasa que participa en el sistema fosfatidil inositol que modula las proteínas G o. • El litio aumenta la neurotransmisión serotoninérgica en diversos grados en distintas partes del cerebro y en distintos tipos receptores serotoninérgicos. modulación negativa de los canales del Calcio. El litio protege a los ratones de laboratorio de los cambios secundarios a la isquemia. el neurotransmisor inhibitorio universal. El Litio y el Valproato han mostrado en animales de laboratorio un efecto citoprotector y neurotrófico. inhibición de la enzima anhidrasa carbónica.del sistema. acción sobre el segundo mensajero. lo que teóricamente podría atenuar los procesos de transmisión (señales) excesivas a distintos niveles de los circuitos cerebrales. El litio también reduce la transmisión dopaminérgica. Reducción de las descargas del neurotransmisor exitatorio universal. el glutamato. ya sea por un aumento de la síntesis. Estas drogas tienen muchas acciones y algunas de ellas pueden estar envueltas en la acción estabilizadora del afecto. de una alteración de la expresión del gene por modulación de la proteinokinasa. Aumento del neurotransmisor GABA (valproato). Otras acciones incluyen. por la inhibición de esta enzima. acetilcolina y Gaba. Los anticonvulsivos poseen numerosos efectos en el SNC que podrían ser la causa de sus acciones anticonvulsivas y moduladoras del afecto (Stahl. inhibición de la enzima sintetasa del glicógeno 3-betakinasa (GSK-3Beta). el litio y el valproato podrían tener un efecto neuroprotector en la Enfermedad de Alzheimer. por un aumento de sus efectos en los receptores del GABA. especialmente en las capas II y III. El mecanismo de acción de estos efectos no está claramente dilucidado. por una disminución de su metabolismo o. Entre otras: • o o o o o La administración prolongada de litio parece disminuir la función de la Proteína G.Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto El mecanismo de acción de estos fármacos no está dilucidado. o por un aumento de las descargas neuronales o. más manías. HK. Esta acción del litio podría explicar su efecto antidepresivo y su capacidad de potenciar a las drogas antidepresivas. RH. su repetición induce el "encendimiento" (kindle) -avivar. (Lenox. Otros neurotransmisores afectados por el litio son: NE. Manji. aumento del nivel de la beta-catenin. SM. lo que podría contribuir a su efecto antimaníaco. por una disminución de su retoma neuronal presináptica o. pero podría estar mediado por: aumento de la concentración de la proteína citoprotectiva bcl/2 (también estimula la regeneración axonal) en el córtex frontal. . y provocan más convulsiones o. enzima de particular importancia en el desarrollo del cerebro y también en el cerebro maduro. • Las drogas anticonvulsivas se han utilizado como antimaníacos basándose en la teoría de que las manías tendrían un efecto similar a las crisis convulsivas. 2000): Acción sobre los canales de iones inactivándolos.

PM. Este sistema está compuesto de muchas proteínas. HK. La Proteína Kinasa C (PKC Hay cierta evidencia de que la actividad de la PKC está aumentada en los trastornos bipolares y que el Litio y el Valproato disminuyen esta actividad enzimática. HK. sino que también protegerían de los cambios patológico estructurales observados en estos enfermos. o afectando.estimulación del sistema de señales extracelulares mediadas por la proteinakinasa MAP. JJ. RH. procesos neuroplásticos y a la memoria celular. lo que sería consistente con las observaciones clínicas que muestran que algunos enfermos responden al Litio y otros al Valproato. el estratium ventral y el córtex mesotemporal. Lenox. LENOX. (Manji. HK. ya sea en forma inmediata. 2000): Neurológicos: Alteraciones cognitivas Ataxia . químicamente diferentes. Tariot. Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto Efectos secundarios del litio: El litio puede tener variados efectos secundarios (McDonald. Jeffries. También los estudios funcionales de neuroimagen cerebral en los pacientes bipolares. a la acción sobre las redes de transmisión de señales [signal transduction networks] en el cerebro. RH. Los estudios volumétricos de neuroimagen cerebral de pacientes bipolares muestran aumento del tercer ventrículo y de los ventrículos laterales con disminución del volumen de la substancia gris en partes del córtex orbital medial prefrontal. El litio y el valproato. 2001). 2001). HK. 2001). Bezchlibnyk-Butler. 2001. si pueden ejercer un efecto similar en el cerebro humano en vivo. H. JC. alteraciones del metabolismo y del flujo cerebral. parecen que inhiben la PKC por vías distintas. Nelson. y que parecen tener efecto terapéutico aditivo (Manji. Jeffries. Las propiedades citoprotectoras y neurotróficas del litio y del valproato no solo serían un medio de controlar los síntomas del Desorden Bipolar. enzimas y pequeños componentes moleculares ligados a la membrana celular y también presentes en el espacio intracelular. 2000). 2000. entonces. JJ. Lenox. 2001. • El efecto estabilizador de los circuitos neuronales del litio y del valproato se debe. a largo plazo. BezchlibnykButler. (Manji. no está claro aún. (MANJI. Manji. Hay estudios realizados con MRI tridimencional en pacientes maníaco depresivos tratados con litio que parecen presentar un aumento en el volumen de lasubstancia gris cerebral. Estudios realizados postmortem muestran evidencia directa de disminución del volumen regional y disminución de células en esas áreas. RH. Este sistema transmite las señales extracelulares a los sistemas intracelulares que procesan las respuestas. muestran en esas áreas. WM. Aunque hay fuerte evidencia del efecto neurotrófico y neuroprotector del litio y del valproato en los estudios preclínicos.

Bocio no tóxico (10%) Aumento de la glicemia en ayuna Hiperparatiriodismo con hipercalcemia (10% . Alteración de la función del túbulo distal con perturbación de la capacidad de concentración renal. los diuréticos que preservan K pueden ser de utilidad en el control de estos síntomas) y polidipsia.Temblores Trastornos cerebelares (incoordinación motora). no siempre reversible. Renales (en tratamientos prolongados): Poliuria (> 3Lt/día. y nefritis intertisial focal crónica. atrofia tubular glomérulo esclerosis (26% de los pacientes después de 2 años de tratamiento.40%) . especialmente en los que presentaron alteración de la concentración urinaria). Insuficiencia renal (rara) Cardíacas (preferentemente en los ancianos y en combinaciones con otras drogas que afectan la conducción cardíaca): Aplanamiento de la onda T del EKG (frecuente) Alteración del nódulo sinusal (cautela en los pacientes con bradicardia) Bloqueo sinoauricular Bloqueo de rama Arritmia ventricular Daño al miocardio Endocrinos: Hipotiroidismo (19%) (30% de los pacientes presenta elevación de la TSH [hormona tirotrofina]. reversible. Cambios histológicos: fibrosis intertisial. pero solo un fracción menor presenta hipotiroidismo que requiere adición de suplemento tiroideo. Reducción de la filtración glomerular (21% después de 15 años de tratamiento mantenido). la función tiroidea se normaliza al suspender la administración de litio). no es necesario suspender el tratamiento. dilatación tubular distal y formación macroquística. 20% .30% de los pacientes.

El litio por alterar la frecuencia cardíaca con bradicardia. pero ocasionalmente requieren atención especial. La administración de litio en una sola dosis diaria en la noche. y baja de la claridad mental que es una queja relativamente frecuente. deshidratación y posible intoxicación). recuento globular y fórmula sanguínea. Estos exámenes se deben repetir periódicamente durante el tratamiento de mantención. si lo tolera el paciente.Gastrointestinales: Nauseas. beta caroteno 25000 unidades diarias. fatiga y debilidad. polidipsia y poliuria que generalmente no son pronunciados. Para monitorear las posibles complicaciones con el tratamiento con litio se requiere una batería de exámenes de laboratorio. minimiza los efectos secundarios. Se debe prescribir con sumo cuidado en los paciente con colitis ulcerativa (diarreas. En el adulto joven se indican una vez al año. Previo a la iniciación del tratamiento se deben obtener un EKG. Las preparaciones de entrega retardada disminuyen la cúspide de la concentración plasmática de litio y alivian algunos efectos secundarios. creatinina sérica. Empeoramiento de la psoriasis y otras condiciones dermatológicas Otras: Alteraciones sexuales (10%) Edema periférico (evaluación de sodio) Poliartritis De los numerosos efectos secundarios posibles de este ion. Las molestias gastrointestinales se alivian con las preparaciones de entrega retardada y con el uso de citrato de litio. sulfato de Zinc 110 mg dos veces al día. los más comunes son: temblor fino de los dedos que suele ser dependiente de la dosis. y TSH (hormona tiroestimulante). en relación a la dosis Irritación gástrica y vómitos Diarrea Aumento de peso (25% aumento excesivo) Dermatológicas: Prurito y erupciones cutáneas Sequedad del pelo y alopecía Empeoramiento de acné (puede aliviar: piridoxina 50 mg dos veces al día. excepto la urea sanguínea y la creatinina sérica que se . urea sanguínea. El paciente geriátrico es más sensible al litio y fácilmente desarrolla efectos secundarios con más riesgo de efectos neurotóxicos y cognitivos. puede estar contraindicado en los pacientes con IM reciente. y causa de disminución de la adhesión al tratamiento. análisis de orina.

50 mg . aumento término medio. Así mismo. con una creatinina mayor de 2 mg/dl el tratamiento debe suspenderse. 2000. Hiperamonemia (hasta el 50% de los pacientes. Tampoco es necesario interrumpir el tratamiento por la leucocitosis benigna que suele producir la administración del ion. más frecuentes con las preparaciones de ácido valproico y valproato de sodio. I. una densidad urinaria menor de 1005 puede indicar falla en la concentración renal que requiere evaluación. si persisten puede usarse cimitidina o famotidina. puede tener características de estado resistente a la insulina. La obtención de resultados anormales requiere una evaluación médica apropiada para determinar si es posible. en un 5% se observa disminución de peso). Una creatinina sérica en aumento puede ser indicativa de falla renal y se recomienda considerar un tratamiento alternativo. Este hipotiroidismo desaparece al interrumpir la administración de litio. Trannel. D. 2001): o o o o o Alopecia (hasta un 12% de los pacientes. Una TSH elevada indica hipotiroidismo causado por la interferencia del litio en la función de las hormonas tiroídeas. En el paciente geriátrico. más frecuente en las mujeres.14KG.realizan cada 6 meses. continuar con el tratamiento con litio. La administración de litio con antipsicóticos (fundamentalmente los típicos) aumenta la neurotoxicidad. WM. contribuye al desarrollo de síntomas neurotóxicos). pueden ayudar: multivitaminas con Zinc. Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas Efectos secundarios comunes (habitualmente transitorios) o o o o o o o Fatiga Somnolencia Mareos Ataxia Nistagmo Nauseas Irritabilidad Efectos secundarios más específicos Valproato (McDonald. 8Kg . Aumento de peso (en 59% de los pacientes. o conveniente. Ahmed.200 g/día. Goebert. y no es necesario discontinuar el tratamiento. Molestias gastrointestinales. estos exámenes se deben efectuar más frecuentemente de acuerdo a las condiciones clínicas del enfermo. con Selenium). .100 m/d y Selenium 25 . TJ. pero esta deficiencia hormonal debe tratarse con la administración suplementaria de hormonas tiroídeas (levotiroxina). Temblor de manos (puede intentarse el uso de beta bloqueadores). especialmente cuando se aumentan las dosis brusca y excesivamente.

recuento globular y fórmula sanguínea y TSH (hormona tiroestimulante). poco frecuente en adultos. o Osteomalacia o Neuropatía periférica o Leucopenia o Aumento de peso o Alopecía (6%) o Elevación transitoria de enzimas hepáticas (un aumento mayor de 2. porque aumenta la posibilidad de desarrollo de discrasias sanguíneas. Carbamazepina (McDonald. Discrasias sanguíneas (leucopenia: <100000) Pancreatitis (no dependiente de la dosis. puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento. incluyendo anemia aplástica (potencialmente fatal) y agranulositocis. para monitorear posibles efectos secundarios (cada 3 . Keck.6 meses). puede causar ovario poliquístico). La carbamazepina tiene efectos anticolinérgicos que pueden agravar el glaucoma. 2000. puede aparecer en cualquier etapa del tratamiento. disminuye con la edad). McElroy. ocurre preferentemente después de meses de tratamiento). PE. o Hipotiroidismo (especialmente si se combina con litio) o Reacciones idiosincrásicas (poco frecuentes): Erupciones cutáneas (raramente Síndrome de Stevens-Johnson: potencialmente fatal) Hepatotoxicidad y pancreatitis. En los pacientes mayores de 65 años se recomienda EKG. pero es más frecuente durante los primeros 6 meses. o El tratamiento con valproato requiere de la determinación periódica de las enzimas hepáticas y de recuento globular con fórmula sanguínea. parece ser más frecuente en los enfermos con retardo mental). (2001): Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (hiponatremia)(6% . o La carbamazepina no se debe combinar con clozapina. WM. más común en los enfermos geriátricos.31% de los pacientes tratados. o Reacciones idiosincrásicas (poco frecuentes): Hepatotoxicidad (especialmente en pacientes muy jóvenes y en combinación con otros anticonvulsivos.Trastornos menstruales (hasta el 45% de las mujeres. o Trombocitopenia reversible. SL. El tratamiento con carbamazepina requiere de exámenes periódicos de enzimas hepáticas. además de disminuír la concentración del antipsicótico en un 60%. Discrasias sanguíneas. .5 puede ser indicativo de daño hepatocelular).

(Iqbal. en un alto porcentaje (90%).0. incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica (1/1000) (potencialmente fatales) Hepatotoxicidad Topiramate Disminución del peso corporal Cálculos renales (1. la población general presenta un 2% a 4%. Estas drogas tienen potencial teratogénico. La malformación cardíaca. y cols. la dosis debe reducirse para evitar la intoxicación. El riesgo de malformaciones es mayor durante el período de la organogénesis. Ryan. sangramiento interno pre y post natal. Debe tenerse presente que durante el embarazo el clearance renal del litio está aumentado en un 50% a 100% por el aumento de la filtración glomerular. se requiere una dosis mayor para mantener el nivel sanguíneo terapéutico de litio. además de producir otras malformaciones del tubo neural y efectos adversos que incluyen: retardo del crecimiento intrauterino. retardo psicomotor y retardo mental.140 veces mayor que en la población general. WG.1% . beber bastante agua y limitar ingestión excesiva de carne) o Parestesias o Depresión o o Gabapentin (raras) o o o o Hipertensión Artralgia Erupciones cutáneas Irregularidad del ritmo cardíaco Las DEA atraviesan la barrera placentaria. esta incidencia es 20 . Se aconseja buscar tratamientos alternativos (TEC. El uso de litio durante el primer trimestre del embarazo se asocia a malformaciones con una incidencia de 4% a 12%. La administración de ácido fólico (4 mg/diarios) desde 3 meses antes de la concepción hasta la 12th semana de embarazo. se presenta en un 0. Enfermedad de Ebstein. espina bífida en un 1% a 2%. Después del parto el clearance se normaliza. limitaría el riesgo de malformaciones neurológicas con el uso del valproato y carbamazepina.5%) (evitar en pacientes con historia de cálculos. . se recomienda la monoterapia administrada en dosis fraccionadas durante el día (evitar las concentraciones cúspides altas) y en cantidad mínima necesaria (los efectos teratogénicos dependen de la dosis). haloperidol.Lamotrigina o Reacciones idiosincrásicas: Erupciones cutáneas (1/10). SP. Gundlapalli. El riesgo teratogénico de las otras DEA no está establecido. del día 18 al 55 después de la concepción. aumento de la mortalidad perinatal.. flufenazina). 2001). El uso de litio durante el comienzo del embarazo conlleva riesgos de malformación. El recién nacido de una enferma tratada con litio puede presentar signos de intoxicación.7%. especialmente el valproato y la carbamazepina que pueden causar malformaciones en el tubo neural. En caso que no hayan opciones. MM. hipoglicemia.

2000). diabetes nefrogénica y síndrome de flacidez (floppy baby síndrome).0 mEq/L Valproato Carbamazepina 250 .32 20 . TABLA I DEA Aspectos farmacokinéticos Dosis diaria mg (*) Concentración plasmática Comienzo de la acción días Litio 300 .100 mg/ml 4 . Jeffries. y la carbamazepina entre un 19% al 65% La exposición del recién nacido a las DEA no es conveniente.35) 6 .200 12 . C. Fischer.6 .28 300 / 1500 3 / 14 µg/ml No aplicable 1 .900 0. 2001.1. JJ. JH.800 50 .234 ng/ml No aplicable Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida 55% 20% 96% < 3% 25 .16 (****) 26 . Durante el embarazo también baja la concentración de valproato. Aunque los niveles sanguíneos (valproato y carbamazepina) en el recién nacido sean bajos. La concentración de valproato en la sangre del infante es el 10% de la concentración de la madre.14 0% 24 (**) (8 . 2000). Schatzberg. AF.200 100 . Algunos aspectos farmacokinéticos de las DEA (DeBattista.incluyendo: bocio no tóxico.17 Lamotrigina Topiramate Tiagabine Gabapentin 50 . Las DEA aparecen en la leche materna.1500 200 .12 µg/ml 5 . (Bezchlibnyk-Butler.30 7-9 5-7 (*****) Ligazón a proteínas hrs Vida media . El litio se encuentra en la leche materna en un 30% a 100% de la concentración sanguínea.15 3/5 90% (***) 76% 5 . La American Academy of Pediatric considera seguro el uso de valproato en la madre que alimenta a su hijo.65 uso prolongado 12 .

PE. o más. solo la porción libre de valproato en el plasma cruza la barrera hematocefálica y es bioactivo. 2001). La deshidratación -frecuente en el paciente geriátricodisminuye el clearance renal del ion. y una dieta baja en contenido graso. lográndose una concentración plasmática de valproato menor de la esperada. (****) Aumenta con la edad y/o deterioro de la función hepática. la preparación granular y el divalproex NA tienen una concentración cúspide a las 3 . El valproato alcanza la concentración cúspide entre 1 . El litio se encuentra en la saliva en una concentración tres veces más alta que la. Una función renal adecuada es fundamental para el tratamiento seguro con litio. McElroy. aumenta la fracción libre. PE. es la beta-oxidación que ocurre en las mitocondrias y genera algunos metabolitos activos con acción anticonvulsiva de eliminación lenta. SL. excepto el divalproex sódico. (**) Aumenta con la edad. de tal manera que. La dosis de las drogas estabilizadoras del afecto se administran divididas dos o tres veces al día. y metabolitos inactivos. 2001).5 y 2 horas de la ingestión del litio (4 horas con las formulaciones de entrega retardada). puede aumentar desproporcionadamente la fración libre que se metaboliza y elimina rápidamente. El valproato se liga a las proteínas plasmáticas en un alto porcentaje. Dosis aún menores en pacientes de avanzada edad y en malas condiciones físicas. La más importante. con el deterioro de la función renal y con la duración del tratamiento. (Bezchlibnyk-Butler. Sin embargo. Las preparaciones de valproato (ver más adelante) se absorben bien y rápido en el tracto gastrointestinal. de la recomendada para el adulto joven. la aumenta (Keck. La concentración plasmática cúspide ocurre entre 1. El litio se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La ingestión concomitante de alimentos disminuye los efectos colaterales gastrointestinales. sin necesariamente aumentar la concentración plasmática total de valproato. especialmente si el valproato se administra solo. El valproato se metaboliza por dos vías distintas. Sangre. incluso necrosis del hígado(muy infrecuente y primariamente en niños). si el valproato se administra con otros fármacos que inducen el sistema CYP 450. (***) Dependiente de la concentración plasmática. y pueden aparecer síntomas de intoxicación. JJ. La farmacokinesia del valproato varía significativamente con el peso corporal del paciente.8 horas. El valproato se metaboliza en el hígado. (Keck.(*) Reducida en un 50%. SL. La ingestión de alimentos retarda un poco la absorción del valproato. El litio se excreta en un 96% por el riñón y 4% por la transpiración. . pero no altera la biodisponibilidad del fármaco que es casi 100%. La otra vía es la del CYP 450 que genera metabolitos tóxicos.4 horas. 2000). (*****) Aumenta con el deterioro de la función renal. McElroy. Con el aumento de la dosis de valproato. La ingestión de grasas disminuye la ligazón del valproato a las proteínas plasmáticas. si el valproato es desplazado de las proteínas plasmáticas por otro fármaco (la aspirina por ejemplo). aumenta el proceso metabólico por esta vía con elevación del riesgo de efectos secundarios. Jeffries.

fenitoina. 2000): Litio Aumentan su concentración: Drogas antihipertensivas inhibidoras de la ACE Drogas anti-inflamatorias no esteroidales Diuréticos tiazidas (y dieta sin sal) Metronidazole o Disminuyen su concentración: Acetazolamida Diuréticos osmóticos Teofilina (también posiblemente la cafeina) Alcalizantes urinarios o Aumentan la neurotoxicidad: Drogas antipsicóticas (el ECT también tiene potencial de aumentar la neurotoxicidad). o Potencian prolongación del segmento QT: Terfenadina Astemizole o Valproato Disminuyen su concentración: Drogas que inducen las enzimas hepáticas o Aumentan su concentración: Aspirina (usar alternativas: acetaminofen. Las drogas estabilizadoras tienen potencial de numerosas interacciones con otros fármacos (Ver Farmacokinesia). ya que aumenta poco el nivel de carbamazepina) Amitriptilina y nortriptilina Diazepam y tricíclicos o . AF.La carbamazepina alcanza la concentración plasmática cúspide entre 1 . 11 epóxido metabolito de la carbamazepina (generalmente de poco significado clínico. Schatzberg. La carbamazepina induce su propio metabolismo con lo que la vida media se reduce a 10 20 horas en la administración prolongada de la droga. Fischer. 2001. Es conveniente tener presente (DeBattista. JH. primidona. ibuprofen) Tetraciclina Fluoxetina Isoniazida Cimetidina o Aumenta el nivel plasmático de: Fenobarbital.6 horas. 10. C.

pueden prolongarse. Las drogas anticonvulsivas presentan en las sobredosis una variada gama de manifestaciones respiratorias. La concentración máxima y la vida media.Carbamazepina Disminuye la concentración de numerosas drogas dependientes del metabolismo hepático (alteración de enzimas): Fenobarbital Fenitoina Warfarina Esteroides sexuales (importante de recordar en la mujeres jóvenes en tratamiento anticonceptivo) Haloperidol Lamotrigina y valproato Vitamina K Drogas tricíclicas Neurolépticos Benzodiazepinas Bloqueadores de los canales de Ca. cardíacas y del SNC. etc. puediendo llegar al coma y a la muerte. después de una sobredosis. o Aumentan su concentración: Eritromicina Bloqueadores del calcio Cimetidina Terfenadine o Lamotrigina Aumentan su concentración: Valproato: dobla la concentración de la Lamotrigina Sertralina o Disminuyen su concentración: Carbamazepina: baja el nivel plasmático de lamotrigina en un 50% Dilantin: baja el nivel plasmático de lamotrigina en un 50% o Gabapentin: muy pocas interacciones o o Antiácidos disminuyen su absorción en un 20% Cimetidina disminuye el clearance renal en un 13% Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas. .

o más. para evitar posibles intolerancia o intoxicación. ya que el nivel plasmático tiende a subir. En el tratamiento de una fase maníaca. Así se tiene un estandad para comparar resultados. no es necesario realizar estos exámenes tan frecuentemente. el litio se utiliza en dosis que produzcan un nivel plasmático lo más alto posible y tolerado por el enfermo dentro del rango terapéutico (600 mg . una vez que se ha mantenido el paciente estabilizado consistentemente por estas semanas. Durante este período de tratamiento es necesario efectuar frecuentemente determinaciones de la concentración plasmática de litio. hasta lograr la concentración buscada. se puede considerar la reducción del nivel plasmático (dosis de mantención entre 600 mg 900 mg diarios de carbonato de litio). (Sach. lo que es equivalente a 300 mg de carbonato de litio. sobre todo si el enfermo tiene algún daño orgánico cerebral. subterapéutica.1500 mg. en cápsulas de 150 mg y 300 mg y tabletas de 300 mg. GS. sino que de acuerdo al nivel plasmático. además este tipo de pacientes. y especialmente en geriatría. Posteriormente. sin embargo. Este debe subirse cuando se presentan síntomas prodrómicos de depresión o manía para evitar la descompensación.1.con 8 mEq de litio por 5 cc. tiene una ventana terapéutica estrecha (0. Cuando los síntomas caen bajo control. Debe recalcarse que el tratamiento con litio no se controla de acuerdo a la dosis. Se recomienda mantener un nivel terapéutico alto durante el periodo de recuperación (8 semanas). habitualmente en la mañana si se ha tomado la última dosis en la noche. El litio se encuentra en formulaciones de carbonato de litio. El carbonato de litio se encuentra también en formulaciones de entrega retardada (300 mg y 450 mg) que se pueden administrar en una sola dosis nocturna con posible disminución de algunos efectos secundarios. En el tratamiento de la fase aguda se recomienda comenzar la administración de litio en dosis relativamente bajas.Aspectos generales Litio. de carbonato de litio. luego se sube progresivamente la dosis.0 mEq/L). si la concentración plasmática cae muy baja o. si es necesario). la dosis de litio frecuentemente hay que disminuirla. no responde bien a este tratamiento. 2001).6 . . también se encuentra en formulaciones de citrato de litio forma líquida.5 mEq/L. signos tóxicos pueden aparecer antes de alcanzar el nivel mencionado. una vez estabilizado el paciente. estos exámenes deben efectuarse más seguidos de acuerdo a la condición médica general y a la edad del paciente. En el tratamiento de mantención se recomienda determinaciones de litio plasmático cada 6 meses en el paciente adulto joven sin complicaciones físicas.aparecen fácilmente efectos secundarios molestos y. La determinación de la concentración plasmática de litio se efectúa entre 8 y 10 horas después de ingerida la última dosis de litio. especialmente antes de subir la dosis. y con una concentración plasmática de litio estable. se pierde la acción terapéutica del ion. En geriatría. Los efectos tóxicos teoréticamente aparecen cuando el nivel del litio es mayor de 1. El efecto terapéutico del litio es más bien lento. si se eleva la concentración plamática -aún dentro de los límites terapéuticos.

a la dieta reducida en sal. ansiedad y labilidad emocional (Bezchlibnyk-Butler. los síntomas de intoxicación grave pueden ocurrir con niveles menores. también viene en forma inyectable. además. mareos. coma. Sin embargo. Valproato El valproato se encuentra como sodio divalporoex (combinación de valproato sódico y ácido valproico) en cápsulas de 125 mg. se suspende la administración de litio y se asegura la hidratación del enfermo y una adecuada ingestión de sal. especialmente en geriatría. Hay pocas diferencias farmacodinámicas en las distintas preparaciones. 100 mg/ml. al uso de diuréticos. y muerte.. La intoxicación moderada y severa se ve con niveles de litio > 2 mEq/L. se puede lograr un efecto terapéutico al tercer día de tratamiento. a la pérdida de electrolitos (sodio). El ácido valproico causa más problemas gastrintestinales y es menos tolerado que el divalproex. 250. en jarabe de 250 mg/5ml y en forma granulada [sprinkle] en cápsulas que se pueden ingerir como tales o romper para esparcir los gránulos en los alimentos. 2000). en formulación de entrega retardada. a la sudoración profusa. El valproato se encuentra también como ácido valproico en cápsulas de 250 mg y 500 mg. recomienda comenzar con 250 mg tres veces al día para aumentar progresivamente hasta alcanzar una concentración plasmática entre 50 a 120 µg/ml. luego esta dosis se reparte en dos fraciones diarias. La estrecha ventana terapéutica entre la ausencia de acción terapéutica y la intoxicación. La iniciación del tratamiento en un paciente joven puede comenzarse con una carga inicial de 20mg X Kg. no solo de efectos secundarios. Un acercamiento menos agresivo. vulnerable. sino que también de toxicidad. en el joven. con retención del ion e intoxicación. Los síntomas de intoxicación incluyen exacerbación del temblor de manos. como ya se ha señalado. La discontinuación del tratamiento con litio debe hacerse gradualmente (salvo en emergencias de intoxicación y otras) para evitar riesgos de recaídas y recurrencias de la enfermedad afectiva (hasta un 50%). JJ. Intoxicaciones más severas son una emergencia médica y deben tratarse como tales. el uso del litio conlleva riesgos. vómitos. y 500 mg. es.5 mEq/L requieren hemodiálisis. pero no es de uso frecuente en psiquiatría. en combinación con otros psicotrópicos puede desencadenar encefalopatía que requiere ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento. a los vómitos. cápsulas de 125 mg. El valproato tiene un margen de seguridad mayor que el litio y. especialmente por la población geriátrica por la población geriátrica. El valproato tiene una acción terapéutica más rápida que el litio y puede ser administrado en dosis más altas. en general. Sin embargo. que disminuyen el clearance de litio. La interrupción brusca puede provocar irritabilidad. alteraciones cardiovasculares. En el manejo de la intoxicación leve. Jeffries. En algunos casos de manías severas se necesita una . a la deshidratación.Como ya se ha señalado. Niveles > de 3. incoordinación muscular. diarreas. es mejor tolerado. incoherencia. y comprimidos de 250 mg y 500 mg (con capa entérica). nauseas. el ácido valproico es el compuesto común en el plasma.

Aunque efectivo. cuando se instaura el tratamiento con dosis altas y se suben muy rápidamente. La dosis de comienzo es de 200 mg una o dos veces al día subiendo lentamente hasta lograr un nivel plasmático de 8 a 12 ug/mL. de acuerdo a las condiciones clínicas del enfermo. habitualmente en uno o dos meses. luego. el nivel de plasmático de la droga debe subirse en presencia de síntomas que pueden anunciar la descompensación del enfermo. Puede sin embargo.concentración mayor de 150µg/ml. pero útil como indicador de adhesión al tratamiento). por lo que se aconseja un acercamiento más conservador. las dosis altas no son bien toleradas. similar a los antipsicóticos. y cuando se combina con valproato que inhibe la glucoronidación. una vez estabilisado el enfermo. Si se prescribe esta combinación se debe instaurar muy lentamente. En geriatría. La concentración plasmática de carbamazepina se debe determinar frecuentemente al comienzo del tratamiento (cada 5 días. La combinación de lamotrigina y valproato requiere una dosis menos de la mitad de la habitual de lamotrigina. disminuye la concentración de valproato en un 25%. si se usa una sola dosis es preferible utilizar la formulación de entrega retardada. . 250 mg una o dos veces al día. Tiene un perfil benigno de efectos secundarios. puede darse en una sola dosis nocturna. no se usa con frecuencia debido a sus numerosas interacciones con otros fármacos y a la posibilidad de desarrollo de anemia aplástica. producir reacciones de hipersensibilidad en la piel con erupciones severas que pueden ser desfigurantes y mortales. La carbamazepina induce su propio metabolismo.4 meses o. Una vez estabilizado el paciente por 8 semanas se puede intentar un tratamiento de mantención con un nivel plasmático de droga más reducido. aumentando la concentración de la droga. por lo que la dosis debe reajustarse en el curso del tratamiento. La dosis diaria inicial se fracciona en dos porciones. excepto si se sospecha intoxicación) y especialmente antes de modificar la dosis diaria del medicamento. Esta reacción es más frecuente en los pacientes menores de 16 años. y en algunas ocaciones hasta 200µg/ml. Lamotrigina La lamotringine es un anticonvulsivo que ha ganado popularidad por sus efectos antidepresivos significativos. Después de controlados los síntomas suele subir el nivel plasmático de valproato por lo que la dosis debe reajustarse. aumentando lentamente hasta lograr el nivel plamático terapéutico. (nivel más relacionado con la acción anticonvulsiva que su efecto psicotrópico. en este caso el nivel cúspide es 15% más alto. Al igual que con el tratamiento de mantención con litio. Carbamacepina La carbamazepina fue el primer anticonvulsivo usado en el tratamiento del Desorden Bipolar. Durante el tratamiento de mantención se recomienda hacerlo cada 3 . La lamotrigina a su vez. El efecto terapéutico antimaníaco es rápido.

DROGAS ANTIPSICÓTICAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS. al entrar la década del 50. y drogas que bloquean los receptores 5HT2. Es el único anticonvulsivo que no produce aumento de peso. esto es. LA era de las drogas antipsicóticas comienza con el descubrimiento casual. como el núcleo accumbens. que junto a esta acción beneficiosa. tiene un perfíl benigno de efectos secundarios y se puede aumentar la dosis rápidamente si se tolera bien. Los intentos de producir un antipsicótico sin efectos bloqueadores D2 han fracasado. En los seres humanos causa lentitud psicomotora. ha sido extensamente estudiada. Mecanismo de acción Se postula que el mecanismo de acción de estas drogas se debe a su capacidad de bloquear los receptores dopaminérgicos-2 (D2) postsináticos. En medicina hay muchos tratamientos que funcionan con un mecanismo distinto al que genera la enfermedad. de que el antihistamínico clorpromazina tiene efectos terapéuticos en el control de alucinaciones y delirios. la droga causa neurolepsis en los animales de experimentación.el tratamiento de la hipertensión.Gabapentin El gabapentin ha ganado gran aceptación como droga agregada a otros fármacos en el tratamiento del Desorden Bipolar. por lo que se puede usar como tratamiento agregado en el control del DB. parece no interactuar con otros psicotrópicos. por ejemplo. puede provocar una baja de peso. disminución de la movilidad e indiferencia. La hipótesis dopaminérgica de la esqizofrenia. desde allí los axones se proyectan en el área límbica. Pronto se notó. incluyendo drogas que bloquean los receptores D1. fundamentalmente en la vía dopaminérgica mesolímbica. como lo postula la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia. El hecho de que esta acción resulte en una disminución de los síntomas psicóticos de la esquizofrenia y de otros trastornos psiquiátricos. Se .. Topiramato El topiramato tiene pocas interacciones con otros psicofármacos. deriva la denominación de estos fármacos. como neurolépticos. Tiene la ventaja de que no necesita control del nivel plasmático. y de ella. aún. no prueba que la psicosis sea causada por un exceso de la actividad dopaminérgica. Esta característica de provocar neurolepsis ayudó inicialmente al descubrimiento de otros antipsicóticos. quietud emocional e indiferencia afectiva. un efecto secundario popular para muchos paciente y médicos. pero no ha sido satisfactoriamente demostrada El tracto mesocolímbico DA nace en el área ventro tegmental del pedúnculo cerebral.

La presencia de EPS severos puede ser el inicio de un Síndrome Neuroléptico Maligno. Todas las drogas antipsicóticas tradicionales poseen un claro efecto antidopaminérgico. alrededor de un 20% de ellos desarrolla TD. agitación psicótica). Todas estas drogas tienen efecto antipsicótico. La actividad dopaminérgica inhibe la descarga de acetilcolina de las neuronas colinérgicas. Al producirse el bloqueo DA. y de otros psicotrópicos. alucinaciones. el sistema de mensajeros intracelular. se correlaciona. etc. además de variar su tolerabilidad por sus efectos secundarios. SR. un metabolito de la dopamina.piensa que la hiperactividad de este tracto es responsable de los síntomas positivos de la esquizofrenia (delirios. Tracto DA nigroestratial. al que sigue posteriormente. por ejemplo. pero no en todos. una disminución de la actividad de las neuronas dopaminérgicas como resultado de una depolarización de estas células (depolarization inactivation). Pero. El aumento de la actividad dopaminérgica produce corea. El desarrollo de EPS puede predisponer a la aparición de TD..con la aparición del efecto terapéutico de los antipsicóticos. como lo son. sin diferencias consistentes de eficacia entre ellas en todos los tipos de esquizofrenias.. Este tracto es parte del sistema nervioso extrapiramidal que controla los movimientos motores. la acción terapéutica de los antipsicóticos. También afecta las otras vías dopaminérgicas causando los efectos secundarios comunes de estas drogas. tienen más probabilidades de responder bien a los antipsicóticos. Efectos secundarios La acción bloqueadora de los receptores dopaminérgicos no se limita al tracto mesolímbico. R y cols. 2000(b)). en muchos enfermos. (Marder. (Tandon. sin embargo su acción clínica aparece días o semanas más tarde. Tandon. Se ha visto que los enfermos con un nivel alto de ácido homovanílico antes de comenzar el tratamiento. Los estudios realizados muestran que el nivel plasmático de ácido homovanílico. los axones se proyectan a los núcleos basales del cerebro o estratium. Las drogas antipsicóticas ocupan los receptores D2 en pocas horas. Se piensa que el primer paso de la acción antipsicótica es el bloqueo de los receptores D2. 2001). la arbolización axonal. los antipsicóticos deben suspenderse . como ya se ha señalado en otros catítulos de estos Apuntes. lo que es aproximadamente 4 veces más que la prevalencia de la TD espontánea en individuos que no han recibido tratamiento. probablemente deriva de cambios adaptativos en la estructura y en la función neuronal inducida por estas drogas. aunque algunos enfermos pueden responder mejor a unas que a otras. Esta vía DA comienza en la substancia nigra del pedúnculo cerebral donde se encuentran las neuronas DA. 2000(a). lo que está asociado con la aparición de los síntomas extrapiramidales (EPS) agudos. diskinesias y tics. R y cols. se libera más acertilcolina. (ver: Antipsicóticos Atípicos: Mecanismo de acción). Hasta un 90% de los pacientes tratados con antipsicóticos tradicionales desarrollan EPS. Estos axones dopaminérgicos conectan con neuronas colinérgicas en los núcleos basales.

dependiendo de la severidad. El 90% de las distonias ocurren dentro de los primeros 4 días de tratamiento. incluso contribuir a los intentos de suicidio. Simpson.100 mg de difenhidramina. JK. 2001) Akatisia. el blefaroespasmo. GM. Estas contracciones causan movimientos rítmicos y/o. temblores musculares. marcha de pasos cortos con dificultad en el balance corporal. Los pacientes con EPS severos. Cuando se prescriben inicialmente antipsicóticos de alta potencia en pacientes con alto riesgo. Esta alteración es el EPS más común. Las distonias son contracciones y espasmos. de grupos musculares.. Es un cuadro agudo. GM. 2001). Los síntomas extrapiramidales incluyen: Distonias. el trismus. Parkinsonismo. y con el uso de drogas de alta potencia en dosis altas y abruptas. no presentan reaparición del parkinsonismo. cruzar y descruzar piernas. La dosis intramuscular para el tratamiento de esta complicación en el paciente adulto joven. H. doloroso y. aunque no hayan síntomas psicóticos. desviaciones o posturas anormales. cara de máscara (falta de expresión). involuntarios y sostenidos. en los enfermos que abusan de la cafeína y con los antipsicóticos de gran potencia. El tratamiento es en base a drogas anticolinérgicas. es de 2 mg de benztropina o. y considerar el uso de una droga atípica. o se aumente la dosis. Simpson. (Stanilla. y si estas drogas se suspenden debe hacerse en forma gradual. la mayoría de los pacientes en los que se suspende la administración de estas drogas. que no han tenido experiencia previa con drogas antipsicóticas.colis. El efecto anticolinérgico de los antipsicóticos mismos. El uso profiláxtico de drogas anticolinérgicas es beneficioso solo para una fracción de enfermos (20%). bradikinesia. como: las crisis oculogiras. las distonias suelen no recurrir. y agravar las alteraciones afectivas. Requiere atención inmediata con el uso de drogas anticolinérgicas.transitoriamente. se presenta con la sensación subjetiva de inquietud y la necesidad de moverse y andar constantemente. Suele ser de curso prolongado y es más frecuente en las mujeres mayores. DF. invalidantes y potencialmente fatales (larigoespasmo) que no responden al tratamiento convencional. el torti-pelvis. Habitualmente de curso prolongado. micrografia. etc. en ocasiones. Simpson. se pueden tratar con clozapina. con movimientos de balanceo.(Stanilla. y practicamente el 100% a los 10 días (Singh. El pseudo Parkinson o parkinsonismo. benzodiazepinas. intramuscular u oral. el torti/retro/antero. Estas alteraciones se acompañan con lentitud en el pensamiento. Levinson. postura encorvada. falta de respuesta afectiva. beta bloqueadores. salvo que se esten prescribiendo dosis muy altas de antipsicóticos de alta potencia. el opistotonus. GM y cols. por lo que al suspender abruptamente la administración de estos fármacos se pueden producir EPS de rebote. Subjetivamente se acompaña de irritabilidad y agitación. 50 . Se estima que esta complicación ocurre en un 30% de los pacientes que reciben tratamiento antipsicótico prolongado. 1990) Es más frecuente en hombres jóvenes. JK. Debe evitarse. Puede confundirse fácilmente con ansiedad y agitación. tal vez . musculares. aquellos con alto riesgo de desarrollar EPS. luego las drogas anticolinérgicas. si es posible la administración prolongada de anticolinérgicos. Es más frecuente en las mujeres y en los pacientes con daño orgánico. el espasmo laringeo. El tratamiento consulta anticolinérgicos que no son muy efectivos. es indicado el uso de anticolinérgicos en forma profiláctica. y desde. peligroso. Después de pasada la reacción no es necesario administrar anticolinérgicos en un tratamiento de mantención. pueden producir una sensitización en los receptores de la acetilcolina (up regulation). se presenta: con rigidez muscular.

5 mg 1 -2 veces/día 25 mg 2-3 veces/día 50 mg 2 veces/día 0.5 mg 2-3 veces/día 1-2 mg 2-3 veces/día 2. y. o menos. Algunas características de las drogas usadas para el tratamiento de EPS . TABLA Drogas usadas para el tratamiento de Síntomas extrapiramidales Compuesto Tryhexifenidil Benztropina Biperiden Prociclidina Difenhidramina Amantadina Acción Anticolinérgico Anticolinérgico Anticolinérgico Anticolinérgico Antiestanínico Dopaminérgico Dosis oral (*) 2 mg 1-2 veces/día 0. habitualmente los pacientes no se percatan bien del problema. si necesario 10-20 mg cada 30 min si necesario / Dosis im(**) (*) y (**) Estas dosis son la mitad .5-1 mg im cada 30 min. Síndrome del conejo. Los antipsicóticos que poseen efectos anticolinérgicos. por lo que es más propenso a presentar EPS. El efecto anticolinérgico que posee el antipsicótico bloquea la actividad colinérgica desencadenada como consecuencia del bloqueo dopaminérgico. Esta alteración motora se caracteriza por la inclinación corporal hacia un lado. de las recomendadas para el adulto joven. La akatisia puede responder mejor al tratamiento si coexisten síntomas de parkinsonismo. no tiene efectos anticolinérgicos significativos. El uso de drogas anticolinérgicas ayuda el control de estos síntomas. y limita la producción de estos síntomas. Sindrome de Pisa. Por esta razón el uso de las drogas anticolinérgicas debe ser restringido a los casos en los que realmente se necesita. El tratamiento consulta drogas anticolinérgicas. El tratamiento consulta drogas anticolinérgicas. Más frecuente en enfermos mayores. aún podría favorecer su desarrollo. un ejemplo de un antipsicótico con fuerte efecto anticolinérgico es la tioridazina. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico. El haloperidol.ciproestadina. Es de curso crónico y es más frecuente en pacientes mayores. o cambiar a un atípico. reducción de la dosis si es posible. Esta alteración consiste en temblor muscular fino del labio bucal inferior. pero agrega los síntomas anticolinérgicos generales y no previene el desarrollo de TD.5-1 mg im cada 30 min. si necesario 0. tienden a presentar menos EPS. y la empeora una vez establecida.

Trihexifenidil (Artane®). Este anticolinérgico es una amina terciaria, sintética análoga a la atropina; antagonista competitiva de la acetilcolina. Tiene muy poco efecto bloqueador de los receptores nicotínicos. Actúa primariamente en el cerebro, con pocos efectos periféricos. En raras ocasiones puede desencadenar un glaucoma agudo en los pacientes con ángulo cerrado. Puede provocar retención urinaria, constipación y trastornos de la memoria, especialmente en los pacientes geriátricos y orgánicos; estos enfermos tienen también, más riesgos de intoxicación anticolinérgica (agitación, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirium. Los efectos anticolinérgicos son potenciados por todas las drogas que poseen estos efectos y por la amantadina. No alteran significativamente el nivel plasmático de los antipsicóticos. El trihexifenidil tiene potencial de abuso, debe evitarse en los pacientes con historia de abuso de substancias. Benztropina (Cogentin®). También una amina terciaria sintética (por lo tanto cruza la barrera hematocefálica) con efectos anticolinérgicos y antihistamínicos. Sus efectos son prolongados, por lo que puede ser administrado una vez al día. La beztropina es más sedativo y menos estimulante que el trihexifenidil; tiene menos potencial de abuso. Sus efectos anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo. Beperiden (Akineton®). Es una droga análoga al trihexifenidil. Tiene tiene más efectos anticolinérgicos periféricos y actividad en los receptores nicotínicos. Sus efectos anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo. Prociclina (Kemadrin®). Droga análoga al trihexifenidil. Sus efectos anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo. Difenhidramina (Benadryl®). Es una droga antihistamínica, compite con este neurotransmisor en el receptor H1. Pero posee también una acción anticolinérgica central, por lo que se utiliza en el control de los EPS. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, con una concentración cúspide a las 2-3 horas de administrado. Vida media 3-9 horas. Es menos eficaz que los anticolinérgicos puros, pero es mejor tolerado por los pacientes que no toleran bien estos efectos como la población geriátrica. Sus efectos se potencian por los fármacos que presentan acción bloqueadora antihistamínica y anticolinérgica. Amantadina ((Symmetrel®). Es una droga antiviral (A2 Influenza Asiática) Su acción terapéutica en el control de los EPS a largo plazo no esta bien establecida. No es de gran utilidad en el tratamiento de la akatisia. Se absorbe bien, pero lentamente, se alcanza la estabilidad plasmática en 4-5 días. Vida media 16 horas. Se excreta sin cambios por el riñon. Posee un efecto similar a la anfetamina, libera la dopamina, y otras catecolaminas de las vesículas neuronales. Tiene una acción preferencial por las neuronas cerebrales.Debe usarse con cautela en los pacientes cardíacos (aumento de las catecolaminas). Puede producir estimulación cerebral con: irritabilidad, ataxia, vértigo, agitación, temblores, reducción de la atención y síntomas psicóticos. Baja el umbral convulsivo. Sus efectos se potencian con otros anticolinérgicos. Drogas beta bloqueadoras. Su mecanismo de acción en el control de los EPS no es claro. Se usan con cierto beneficio en el control de la akatisia, pero no son de mucha utilidad en el tratamiento de los temblores asociados al uso de los neurolépticos. Para

detalles ver: Drogas ansiolíticas: Ansiolíticos noradrenérgicos. (Stanilla, JK: Simpson, GM, 2001). La administración prolongada de las drogas antipsióticas puede provocar una "up regulation", esto es, un aumento de la actividad de los receptores D2, ya sea por aumento de su sensibilidad y/o, por un aumento de su número. Esta "up regulation" es la causa de la aparición de varios Trastornos motores tardíos (tardive): Diskinesia tardía (TD) caracterizada por movimientos involuntarios, irregulares, repetitivos que afectan fundamentalmente la cara y el área bucolingual. Movimientos como muecas, parpadeos, tics repetitivos de las comisuras bucales, movimientos de masticación, protrusión de la lengua, y también movimientos de las extremidades como, movimientos coreiformes (vermiculares), o movimientos bruscos como reflejos, o movimientos reiterativos del pie, balanceo del tronco, contracciones diafragmáticas con respiración dificultosa, etc. Los movimientos diskinéticos desaparecen con el dormir, y aumentan con el estrés; el paciente puede controlarlos con la voluntad, solo con gran esfuerzo de atención. Subjetivamente el paciente se siente molesto y mortificado, con aumento de la sensibilidad social; a veces, se presentan dificultades en la deglución o en la respiración. Sin embargo, frecuentemente los pacientes no tienen conciencia de estos movimientos anormales cuando son de poca intensidad. Estos movimientos diskinéticos pueden coexistir con akatisia y parkinsonismo. Inicialmente se pensó que estos movimientos ocurrían tarde en el tratamiento y eran irremediablemente irreversibles. Pero se ha visto que las diskinesias más graves tienden a aparecer más bien pronto, durante los primeros años del tratamiento antipsicótico. Para la mayoría de los pacientes, la TD no es progresiva, esta tiende a aparecer rapidamente, pero se estabiliza y, aún puede mejorar.Tampoco son totalmente irreversibles, si se interrumpe, o baja la dosis del medicamento oportunamente, estos movimientos pueden desaparecer o disminuir, aún si se continúa la administración del antipsicótico, pero si se continúa el tratamiento sin hacer cambios, se pueden tornar irreversibles. La TD de abstinencia o de retiro de la droga antipsicótica aparece al discontinuar bruscamente el fármaco; esta diskinesia suele ser transitoria. Se calcula una incidencia 5% al año de TD en los pacientes sometidos a tratamiento con drogas antipsicóticas tradicionales. El riesgo de TD aumenta con la edad del enfermo, con los trastornos afectivos, en los enfermos con diabetes no dependiente de la insulina y en presencia de trastornos orgánicos, y en el sexo femenino (doble que en los hombres). El mejor tratamiento es la prevención, uso mínimo necesario de drogas antipsicóticas; si aparecen indicios de movimientos anormales, disminuir la dosis o cambiar el fármaco a una droga atípica (ver: Antipsicóticos atipicos: Mecanismo de acción). Las estrategias terapéuticas intentan balancear el equilibrio dopamina/acetilcolina, pero pueden enmascarar y empeorar la situación. También se ha usado Vitamina E natural en dosis de 1600 UN; piridoxina 200 mg/día; tetrabenazina 25 - 75 mg/día; clonidina 0.05 mg- 0.2 mg/día; clonazepam 0.5 6 mg/día (se desarrolla tolerancia a su effecto terapéutico, pero parece que la interrupción del tratamiento por dos o más semanas recupera su efecto). En general, estos tratamientos son insuficientes, las TD moderadas y graves pueden responder al tratamiento con clozapina, que hasta el momento es el único tratamiento que ha probado eficacia adecuada en el control de este problema. Para algunas TD refractarias se puede intentar toxina botulinum, inyectada cada 3 - 6 meses. Distonia Tardía caracterizada por contracción sostenida de grupos musculares que pueden afectar la cara, el cuello, el tronco o las extremidades. El área cranio-dorsal es la

más frecuentemente afectada. Son comunes los bleforoespasmos y los espasmos laringeos. Estas contracciones se acompañan de molestias y sensibilidad social. El tratamiento consulta dosis altas de anticolinérgicos; tetrabenazina 25 - 75 mg, y, en algunos casos, toxina botulinum. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico. Akatisia Tardía es una akatisia que se desarrolla después de meses de tratamiento, o al suspenderlo, y puede coexistir con TD y tardive distonia. Los pacientes pueden no presentar las molestias subjetivas de la akatisia aguda, por lo que se le denomina pseudoakatisia. El tratamiento consulta clonidina .05 - .5 mg/día; benzodiazepinas o beta-bloqueadores. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico. Otras manifestaciones tardías del uso de estas drogas incluye: Tardive Ballismus, Tardive Síndrome de Tourrete, Tardive Vómitos (especialmente en los fumadores),Tardive Síndrome Hipotalámico (con sensación de frío y asociado con polidipsia). Tracto DA túberoinfundibular. Los cuerpos celulares de esta vía se encuentran en el hipotálamo, sus axones se proyectan en el lóbulo anterior de la pituitaria. Este tracto regula la secreción de la prolactina. Un aumento de la actividad DA, produce una disminución de la hormona. Los antipsicóticos también disminuyen el nivel plasmático de las hormonas luteinizantes y folículo-estimulante. Estas alteraciones endocrinas causan galactorrea, y ginecomastia, amenorrea y posiblemente alteraciones de la actividad sexual. La hiperprolactinemia puede llevar a una desmineralización más rápida en las mujeres postmenopáusicas que no reciben tratamiento de reemplazo con estrógenos. Tracto DA mesocortical. Las neuronas DA de esta vía se encuentran en el área ventro tegmental del pedúnculo cerebral, sus axones se proyectan en el cortex cerebral, especialmente en el área límbica. Se debate si esta vía estaría comprometida en la mediación de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Se postula que tal vez hubiera un déficit de DA en la proyecciones al cortex dorsolateral prefrontal, producto de una baja de la actividad neuronal en la esquizofrenia crónica (posiblemente un proceso neurodegenerativo que envuelve la actividad del sistema excitatorio del glutamato que lleva a la destrucción neuronal: excitotoxicidad). Las drogas antipsicóticas que bloquean la DA en esta vía, provocan un cuadro similar a los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia que se denomina síndrome deficitario inducido por los neurolépticos, y que al menos teóricamente, podría agravar el déficit ya producido por la enfermedad. (Stahl, SM, 2000). Las drogas antipsicóticas tradicionales bloquean otros receptores además de los de la DA. El bloqueo de los receptores muscarinocolinérgicos resulta en los efectos secundarios anticolinérgicos: sequedad de la boca, visión borrosa, constipación, retención urinaria y alteraciones cognitivas, principalmente en la población geriátrica.. El bloqueo de los receptores histamínicos 1 provoca aumento de peso y sedación, y efecto antiemético.

JJ. T. ansiolítica y antidepresiva. taquicardia refleja e incontinencia urinaria. 2000). Las drogas antipsicóticas tradicionales varían en el grado de interferencia en estos receptores. sedación. efecto antidepresivo. sedación. Jeffries. El bloqueo de los receptores 5HT1 tiene efecto antiagresivo. Puzantian. El bloqueo de los receptores alfa 2 puede provocar alteraciones sexuales y aumento de las descargas de acetilcolina con aumento de esta actividad. 2000. El bloqueo 5HT2C produce acción ansiolítica y el bloqueo 5HT2A. lo que explica la variedad de sus efectos secundarios (Bezchlibnyk-Butler. GL. Stimmel. TABLA Antipsicóticos típicos y receptores Bloqueo D1 Clorpromazina Mesoridazina Tioridazina Flufenazina Perfenazina Trifluoperazina Haloperidol +++ +++ +++++ +++++ ? +++ +++ +++++ ++ + + + +++ + + + + + ++++ +++ +++ ++++ ? ? ++++ + + +++ ++++ + +++ +++++ +++++ ++++ +++ + +++ + ++++ + +++ +++++ +++++ ++++ +++ ++++ ++++ + + ++++ +++ ++++ ? ? ++++ +++ ++++ + ++ ++++ +++ Bloqueo D2 +++ Bloqueo D3 ++++ Bloqueo D4 +++ Bloqueo H1 +++ Bloqueo M1 +++ Bloqueo Alfa1 ++++ Bloqueo Alfa2 ++ Bloqueo 5HT1 + Bloque 5HT2 ++++ . aumento de peso y problemas de la eyaculación. hipersalivación. El bloqueo de los receptores 5HT2 provoca hipotensión. mareos.El bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos causa: hipotensión ortoestática (no usar epinefrina).

Los pacientes pueden fácilmente llegar a la hipertermia o hipotermia. . Los antipsicóticos bajan el umbral convulsivo (más los antipsicóticos de baja potencia). Algunos antipsicóticos pueden producir alteraciones oculares: Pigmentación ocular. También se ha visto este problema con la clozapine. reducen los reflejos envuentos en la deglución y en la arcada. que aparece con el uso prolongado de estas drogas. especialmente la clorpromazina. Los antipsicóticos tradicionales tienen un riesgo de 7.1 de desarrollar tromboembolismo venoso ideopático al compararlos al no uso de éllos. Este riesgo es mayor en las drogas antipsicóticas tradicionales de baja potencia como lo es la clorpromazina. principalmente en los pacientes varones.Loxapina Molindone +++ ++++ ? ++++ +++ ++ +++ + + ++++ + ++++ ? + +- - + ++ + + TABLA Efectos secundarios antipsicóticos típicos EPS Anticolinérgicos Sedación Hipotensión ortoestática Clorpromazina Mesoridazina Tioridazina Flufenazina Perfenazina Trifluoperazina Haloperidol Loxapina Molindone Tiotixene +++ ++ ++ +++++ ++++ ++++ +++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++++ ++++ ++++ ++ ++ ++ + +++ + ++ ++++ ++++ ++++ ++ ++ ++ + +++ ++ ++ Los antipsicóticos pueden alterar la regulación de la temperatura corporal por falla del control hipotalámico.

hipertermia. Los factores de riesgo incluyen cuadros orgánicos y afectivos. También se ha informado de desarrollo de cataratas con el uso crónico de fenotiazinas. prurito. mioglobinemia y mioglobinuria.aparecen depósitos granulares en la parte posterior de la cornea y el aspecto anterior del cristalino. esta lesión reduce la agudeza visual y puede incluso causar ceguera (la interrupción oportuna del fármaco puede revertir el daño). . siendo más alta con el uso de fármacos de depósito. puede ocurrir con el uso de cualquier antipsicótico. incluso los atípicos. · inestabilidad autonómica: taquicardia. Los antipsicóticos también pueden producir otro tipo de erupciones cutáneas y alteraciones de la pigmentación (descolorización azul-metálica). y en menos del 0. particularmente la clorpromazina pueden provocar estas reacciones. en los casos de SNM bien establecidos. la mortalidad se puede elevar a 20% y 30%. Es poco frecuente. se presenta con ictericia colestática (piel amarilla. potencialmente fatal si no se suspende el fármaco agresor. · fluctuación del nivel de conciencia. Las más frecuentes incluyen: Fotosensibilidad y fotoalergias Los antipsicóticos de baja potencia. orina oscura). pero se presenta preferentemente con el uso de las drogas antipsicóticas de alta potencia. El uso de dandroleno y bromocriptina puede ser de utilidad. pero pueden aparecer después de discontinuada la droga. la complicación es reversible con la interrupción de la administración del fármaco. Esta es una reacción grave. taquipnea y diaforesis. agitación y agotamiento físico. Los antipsicóticos pueden provocar reacciones de hipersensibilidad que ocurren principalmente durante los primeros meses de tratamiento. ocurre en menos del 1% de los casos tratados con clorpromazina. También se puede observar aumento de las transaminasas hepáticas con el uso de antipsicóticos. La retinitis pigmentosa es otra complicación ocular causada primariamente por la administración crónica de dosis altas de tioridazina (más de 800 mg) y de clorpromazina. leucocitosis. con administración de líquido y electrolitos. esta complicación suele asociarse con alteraciones de la pigmentación y fotosensibilidad provocada por los antipsicóticos. Esta reacción se puede incluir entre las reacciones de hipersensibilidad y se caracteriza por: · rigidez muscular severa. esta reacción es poco frecuente. y desaparecen al interrumpir la administración del fármaco. El tratamiento de apoyo. hipertensión. deshidratación. la visión suele no estar comprometida. Esta complicación progresa con aumento de la CPK y otras alteraciones en los exámenes de laboratorio: elevación de las transaminasas hepáticas. Reacción de hipersensibilidad hepática Esta reacción. debe instituirse lo más pronto posible. Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM).1% con los otros antipsicóticos. especialmente el haloperidol (hasta el 16% de los pacientes). incluyendo eritemas cutáneos similares a la quemadura solar con erupción vesícular. y en los casos graves. especialmente si se administran en dosis altas y en forma parenteral.

Mecanismo de acción Se ha postulado que la capacidad de estas drogas antipsicóticas atípicas de bloquear fuertemente los receptores serotoninérgicos-2A (5HT2A) y levemente los receptores dopaminérgicos-2 (D2) otorgan la acción antipsicótica y el bajo nivel de EPS a estos compuestos. Desde el punto de vista clínico hay acuerdo solo en dos criterios: primero. excepto el risperidona. Peuskens. Lee. aparentemente. y no elevan la prolactina. segundo. < actividad D2). (Ver: Psicotrópicos y prolongación del segmento QT). por presentar. G. sin alcanzar a producir EPS. HY. pero. no ha mostrado diferencia con las drogas atípicas en cuanto al efecto sobre los síntomas negativos. Los defensores de la hipótesis serotonina/dopamina (>actividad 5HT2A. no producen elevación de la prolactina en forma consistente. la clozapina continúa siendo el antipsicótico más efectivo para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. El haloperidol en dosis bajas.. A este conjunto de nuevas drogas se les ha denominado atípicos. no ha resultado fácil definir esta atipicidad. Pero las investigaciones recientes disputan esta hipótesis. Los antipsicóticos pueden provocar perturbaciones del funcionamiento sexual. que ha guiado la búsqueda de nuevas drogas (Meltzer. J. esto permanece en controversia. Existe clara evidencia de que los receptores 5HT2A se encuentran en las neuronas dopaminérgicas. Sin embargo. (Leucht. 1999. S. características diferentes a los antipsicóticos tradicionales. pero sin presentar el temible efecto secundario de la agranulocitopenia. 1989). Abraham. señalan que esta característica farmacológica es la única propiedad que estos fármacos poseen en común. DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS Con el advenimiento de la clozapina nace un nuevo grupo de drogas antipsicóticas que se desarrollan tratando de imitar las características farmacológicas de este fármaco. Fuera de estos dos aspectos no hay consenso. esto no se ha conseguido plenamente. Sin embargo. pero con su efecto antipsicótico activo. JD. Se ha señalado que estas nuevas drogas tendrían una acción positiva sobre los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. glutaminérgicas y gabanérgicas en el corteza cerebral. SL. estos fármacos no presentan o presentan muy poco EPS y. (Ver: Perturbación de la función sexual con el uso de psicotrópicos). 1997) Desde el punto de vista farmacológico se ha postulado que su atipicidad deriva de la capacidad de bloquear los receptores D2 y la 5HT2A. D y col.La tioridazina y la mesoridazina pueden causar prolongación del segmento QT. Matsubara. el sistema . Pitschel-Walz. En un meta-análisis de 7000 pacientes tratados con esos medicamentos se confirma que provocan menos EPS que los antipsicóticos típicos (típicos: 30% más EPS que los atípicos). y ha sido el modelo químico.

SM. que si se bloquea el receptor postsináptico 5HT2A. De modo similar en el tracto túberoinfundibular. Nordstrom. aunque se llega a un porcentaje de ocupancia que no . De tal manera. permite la visualización de los receptores serotoninérgicos (5HT2). los EPS aparecen consistentemente. El sistema serotoninérgico modula al sistema dopaminérgico. investigadores de la Universidad de Toronto. (Stahl. 1992. el tegmento ventral y la substancia nigra. (Kapur. R. en forma directa e indirecta a través de otros sistemas. y se necesita al menos una ocupancia de 78% para que se manifiesten los EPS. AL. Jones. disminución del interés social) de la esquizofrenia. Zipursky. baja respuesta emocional. 2000(a)). Estas observaciones son válidas para los antipsicóticos tradicionales y para los antipsicóticos atípicos. Farde. la dopamina liberada por la acción serotoninérgica. se han involucrado también en la atipicidad de estas drogas. FA y cols. Wiesel. que como se ha visto podrían ser el producto de una disminución dopaminérgica en este tracto. La serotonina estimula los receptores serotoninérgicos-2A ubicados en las neuronas dopaminérgicas disminuyendo la liberación de D2 de estas células. En el tracto nigroestratial los antipsicóticos atípicos bloquean suficientemente los receptores 5HT2A para liberar D2 que mitiga o suprime los efectos del bloqueo D2 que produce el antipsicótico (poco o nada de EPS). S. Seeman.límbico. Pero las investigaciones han sido inconclusivas. La infusión de [11C] raclopride hace posible la medición de la ocupancia de los receptores D2. En cambio. C y cols. en el tracto mesolímbico. D3. La situación en el tracto mesocórtico es parecida. 2000). 2000. La ocupancia de los receptores depende de la dosis administrada del fármaco. S. Con un 80%. Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. La olanzapina y el risperidone solo logran un efecto antipsicótico cuando la ocupancia de los receptores D2 alcanza un 65%. S. lo que es similar a lo que ocurre con el haloperidol. D4 y D5. P. Las drogas antipsicóticas atípicas bloquean los receptores D2 y 5HT2A en forma distinta en los diversos tractos dopaminérgicos. aumenta la secreción de D2. predomina al efecto bloqueador D2 y esto aliviaría los síntomas negativos (afecto apagado. han podido determinar que se necesita un 65% de ocupancia de los receptores D2 por una droga antipsicótica para que aparezcan los efectos terapéuticos. predomina el efecto bloqueador D2 que produce la acción terapéutica en el control de los síntomas positivos de las psicosis. como el gabanérgico. La técnica de neuroimagen cerebral PET posibilita el estudio en vivo de la ocupancia de los neuroreceptores por diferentes drogas. la dopamina liberada por la acción bloqueadora 5HT2A suprime o neutraliza la acción bloqueadora del fármaco (la dopamina inhibe la secreción de prolactina). que tienen distinta distribución en la estructura cerebral y por los que las drogas atípicas tienen diferente afinidad.. y el 18 F-seroperone. Kapur. el cuerpo estriado. Otros receptores como los: D1. L. 2001.. Con una ocupancia menor del 72% se observan cambios mínimos en el nivel de prolactina. Kapur. Con estas técnicas.

(Kapur. Por ejemplo. dependiendo de la dosis del fármaco. que con dosis de 10 mg se obtiene un porcentaje de ocupancia "terapéutica". Las drogas antipsicóticas en general. Esta variación en el porcentaje de ocupancia de los receptores. implica que la dosificación debe hacerse con cuidado para evitar la aparición de los efectos secundarios. la diferencia entre drogas típicas y atípicas fue significativa solo para la afinidad D2.aumenta mucho más. 2000) § Drogas como el amisulpride. § En las drogas atípicas. eleva la ocupancia de los receptores D2 a 80% con aparición de EPS y aumento de la prolactina. se necesitan 10 mg para lograr una ocupancia de 65% de los receptores dopaminérgicos. Con respecto a la ocupancia de los receptores 5HT2. pero se necesitan 300 mg a 400 mg de clozapina para obtener una respuesta terapéutica. pero en dosis altas pierde esta propiedad y opera como una droga antipsicótica tradicional (haloperidol). con 50 mg se logra un 80% de bloqueo de los receptores 5HT2. sin embargo. el efecto terapéutico depende de la ocupancia adecuada de los receptores D2. la risperidona se comporta como un antipsicótico atípico en dosis bajas. por lo que se podría considerar como una droga atípica borderline. pero con 30 mg. aunque se siga incrementando la dosis de la droga. La clozapina también bloquea fácilmente los receptores serotoninérgicos en dosis bajas. El bloqueo de los receptores 5HT2 no es necesario para la acción antipsicótica. Lo mismo ocurre con la olanzapina. § Hay antipsicóticos tradicionales con acción importante sobre los receptores 5HT2 (clorpromazina y loxapina) que no presentan rasgos atípicos. las investigaciones muestran que 5 mg de olanzapina producen el bloqueo casi total de los receptores 5HT2. La ocupancia de estos receptores no ocurre simultáneamente. S. La hipótesis serotonina-dopamina sostiene que la combinación y la proporción del bloqueo 5HT2:D2 son los responsables de la acción antipsicótica atípica de estos fármacos. Pero hay numerosas observaciones que no la apoyan: § En los estudios iniciales en los que se apoya la hipótesis 5HT2/D2. y las drogas atíticas en particular. independiente del nivel de ocupancia de los receptores 5HT2. la ocupancia D2 aumenta con aparición de EPS y elevación de la prolactina. causa pocos EPS y alivia los síntomas . El efecto antipsicótico de la droga solo aparece cuando se obtiene un bloqueo adecuado de los receptores dopaminérgicos. 2 mg de risperidona producen una ocupancia de los receptores D2 de 65%. más baja en los nuevos antipsicóticos. La risperidona tiene una disociación relativamente lenta de los receptores. Drogas que bloquean selectivamente los receptores 5HT2 no poseen acción antipsicótica. La administración de 6 mg de este fármaco. primero se saturan unos y luego les siguen otros de distinta clase. con una ocupancia también de 65% para los receptores 5HT2. poseen acción en múltiples receptores. situación perfectamente "terapéutica". tan efectivo en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia como el haloperidol. parece existir un tope de saturación.

Todos los antipsicóticos bloquean los receptores D2. pero hay observaciones similares a las mencionadas a propósito de la hipótesis 5HT2/D2. permiten que ésta vuelva a su límite normal antes de la próxima dosis. con un nivel elevado de prolactina y la segunda medición. pero tiene muy poca afinidad por los receptores 5HT2. con un nivel normal de prolactina. y todas elevan la prolactina. Zipursky. Otra hipótesis que intenta explicar la atipicidad se refiere a la combinación del bloqueo D4/D2. la quintaesencia de las drogas atípicas. la continuación de la transmisión dopaminérgica cerebral en forma atenuada. se comporta como una droga atípica. contrariamente a los otros fármacos atípicos. De manera similar. La quetiapina tiene menos ocupancia 5HT2A que los otras drogas atípicas. O sea. con una tasa de disociación baja. 20% con un nivel normal de prolactina. para lograr una ocupancia D2 "terapéutica" en el cerebro. G. todos se ligan a los receptores D2 en una tasa similar. P.. la ocupancia D2 es más alta. Seeman. G. De modo similar. R. en cambio. La diferencia radica en que la clozapina y la quetiapina lo hacen en forma transitoria. S. C y cols. S. Seeman. 2001) Los investigadores de Toronto administraron 400 mg de quetiapina a un grupo de enfermos. Jones. que la invalidan. si el PET se efectúa a las 2 horas de administradas las drogas. tanto o más que el haloperidol. al bajar -los atípicos. Las mediciones con PET se hicieron a las 2-3 horas y a las 9 horas de ingerida la droga. (Remington. sin producción de EPS. a las 24 horas la ocupancia fue de 0%.. C y cols. Estos fármacos tienen una ligazón débil y transitoria en los receptores D2. pero varían las condiciones kinéticas de la ocupancia.la ocupancia D2 a las 12-24 horas. debe existir un alto nivel plasmático de la droga que . Sin embargo. la clozapina y la quetiapina (Kapur. La administración de clozapina dio resultados similares con elevación inicial transitoria de la ocupancia D2 (71%) y de la prolactina. y aunque todos provocan una subida de la prolactina. muestran una ocupancia D2 menor del 60%. Zipursky. 2000). 2001). a nivel molecular. especialmente. (Kapur. Jones. A un nivel sistémico. R. la extinguen rápidamente. pero se disasocian de éstos. El Dr Kapur señala que la peculiaridad del risperidone de producir una marcada elevación de la prolactina. La administración de 300 mg a 600 mg de quetiapina produce solo un 20% de ocupancia D2 a las 12 horas de administrado el fármaco. Esta ocupancia es "subterapéutica". los antipsicóticos típicos. en tasas diferentes: los atípicos lo hacen más rápidamente. La medición a las 2-3 horas mostró una ocupancia de 64% con prolactina elevada. Esta propiedad de disociación rápida de los atípicos permite. se explicaría por el hecho de que este fármaco penetra imperfectamente la barrera hematocefálica. 2000). Estos investigadores muestran que todas las drogas antipsicóticas producen una ocupancia "terapéutica" de los receptores D2. si se administran 350 mg de clozapina. Otro grupo de pacientes recibió 450 mg de quetiapina y se midió la ocupancia D2 a las 2-3 horas y 24 horas más tarde. P. En el sistema nigro estratial la dopamina endógena desplaza rápidamente al fármaco. en el sistema mesolímbico el fármaco permanece una o dos horas más en el receptor y es desplazado por la dopamina cerebral (Remington. de tal modo que. La primera medición mostró un porcentaje de ocupancia D2 de 57%. la ocupancia D2 es solo de 55%. esta disociación rápida permite un funcionamiento de los núcleos basales.negativos secundarios de la enfermedad. Los estudios con quetiapina (el atípico más semejante a la clozapina) y clozapina.

aunque el nivel plasmático haya bajado. G. 2001): Equivalencia de dosis en MG Basado en la ocupancia D2 Recomendaciones APA(*) Haloperidol Loxapina Olanzapina Risperidona 2 15 10 2. Por la misma razón. el haloperidol permanece con una ocupancia alta por varios días. fuera de la barrera hematocefálica. si ésta es corta se administra el fármaco más frecuentemente para evitar la caída de la concentración plasmática. los investigadores recomiendan administrar los fármacos de alta disociación -clozapina y quietapina. La ocupancia de los receptores D2 debe ser la base de las equivalencias de las drogas antipsicóticas y la pauta de las dosis (no el nivel sanguíneo) (Remington. tendría una repercusión práctica en la dosificación y frecuencia de la administración de los fármacos. los fármacos con una . Si esta proposición. En la actualidad se tiende a dosificar las drogas antipsicóticas de acuerdo a su vida media. si se divide en dos fracciones cada 12 horas. por ejemplo. Lo único que limitaría esta práctica es la aparición de efectos secundarios intolerables. no se logra la ocupancia necesaria para el efecto terapéutico. P. 2000).5 . § El aumento del nivel de la prolactina es una respuesta instantánea a la elevación de la ocupancia D2.estimula también los mismos receptores D2 responsables de la descarga de prolactina ubicados en la hipófisis. Seeman. es confirmada en investigaciones futuras.3 2 15 2-3 1-2 (*) APA: American Psychiatric Association Basados en los resultados de la ocupancia de los receptores. Esta hipótesis propone que solo se necesitan pulsos de ocupancia D2 para lograr los efectos terapéuticos.en una sola dosis diaria. (Kapur. § Los EPS son una respuesta al alto y sostenido aumento de la ocupancia D2. S. Kapur y Seeman proponen la hipótesis de la ocupancia transitoria de los receptores D2 para explicar la acción antipsicótica atípica: § La ocupancia D2 no necesita ser alta y sostenida todo el tiempo para obtener y mantener una respuesta antipsicótica. pero esta concentración no se correlaciona directamente con el porcentaje de ocupancia en los receptores.

que pueden estar envueltos en la patofisiología de la enfermedad psicótica. bloquea otros receptores además de los D2. Los investigadores. la risperidona tiene 1/6 en pacientes geriátricos en 9 meses de tratamiento. que en última instancia debe siempre ajustarse adecuadamente al caso particular. P. Las de alta disociación clozapina. especialmente la clozapina. señalan que los resultados de estos trabajos. Hay evidencia preclínica que muestra que el bloqueo D2 prolongado induce más actividad de los receptores (up regulation). con pulsos de bloqueo. 2001) Resulta claro también de estas investigaciones. S. Se propone que. radica la efectividad de la clozapina en el tratamiento de las psicosis refractarias. esto podría deberse a que con el uso prolongado del fármaco se produce un aumento de la actividad y del número de los receptores D2 (up regulation). No todos los enfermos responden a la ocupancia D2 "terapéutica". y esto se debe a que el fármaco. en los pacientes con curso crónico que han recibido estas drogas. aunque importantes. una dosis más allá de la necesaria para una ocupancia terapéutica del 65%. los EPS aparecen cuando la ocupancia de los D2 alcanza el 78%-80%. En un paciente con un primer episodio de esquizofrenia que no ha sido expuesto a las drogas antipsicóticas. se necesitan solo 2 mg de haloperidol para lograr una ocupancia de 75% de los receptores D2. con lo que se evita la sobresaturación de los receptores D2. Por esta misma característica de no inducir up regulation tiene poca tendencia al desarrollo de Tardive Diskinesia (TD).son más propensas a desencadenar una destabilización clínica que las de baja disociación como el haloperidol. sin embargo. la posibilidad de que otros efectos neuroquímicos del fármaco estén implicados en esta propiedad. G Seeman. El bloqueo 5HT2 de las drogas antipsicóticas atípicas no ofrece protección a la aparición de estos efectos secundarios. La interrupción de la administración de estas drogas tiene también distintas consecuencias debido a la distinta constante de disociación. se necesitan 2 mg a 4 mg para obtener una ocupancia similar. Los investigadores no descartan sin embargo. en esa dosis alta. los receptores D2. no solo necesitan ampliarse con estudios clínicos. se puede administrar en dosis bajas -4 mg/diarios. que un porcentaje alto y sostenido de ocupancia D2 produce EPS. La clozapina y el quetiapina tienen aún menos riesgo de desarrollar TD.disociación baja como lo es el haloperidol. o sea. No es claro que las drogas atípicas . que permanece ligado a los receptores D2 por días. Existe además. y la aparición de efectos EPS. preservando su respuesta al fármaco antipsicótico. (Remington. La olanzapina tiene 1/12 del riesgo que tiene el haloperidol de desarrollar TD en un año de tratamiento. (Kapur. no son exclusivos en el mecanismo de la psicosis. Estas dosis son significativamente más bajas de las que se usan en la clínica psiquiátrica. sino que sólo ofrecen una pauta general de dirección terapéutica. no induce el desarrollo de sensibilidad de los receptores. 2000) Hay pacientes que necesitan una dosis alta de medicamento para lograr la estabilidad terapéutica. quetiapina.cada dos o tres días. tal vez en esta característica. una gran variación farmacokinética (disponibilidad de la droga a nivel sináptico) interindividual que obliga al diseño individual del tratamiento farmacológico. con aumento de la resistencia al bloqueo dopaminérgico de los fármacos. los atípicos.

Al administrar drogas antipsicóticas. 2000). como el haloperidol. de la siguiente manera (Remington. P. los animales pierden el interés por sus crías y su reactividad al medio. afecto apagado. Seeman.provoquen menos EPS que las drogas tradicionales. El Dr Kapur y su grupo señalan que los síntomas secundarios tipo disforia o síntomas negativos secundarios que provocan las drogas antipsicóticas. La drogas antipsicóticas atípicas y tradicionales se podrían clasificar de acuerdo a sus propiedades de ocupancia de los receptores 5HT2A y D2. 2000). 2001): Clasificación de los antipsicóticos De acuerdo a la ocupancia de los receptores QUETIAPINA CLOZAPINA TRADICIONALES RESPIRIDONA /OLANZAPINA Columna horizontal superior: ocupancia 5HT2A menos del 80% Columna horizontal inferior: ocupancia 5HT2A más del 80% Columna vertical izquierda: ocupancia D2 menos del 60% Columna vertical derecha: ocupancia D2 mayor del 60% Los estudios de ocupancia de los receptores D2 indica que la clasificación de las drogas antipsicóticas como típicas y atípicas no es absoluta. En los estudios comparativos realizados se utilizaron dosis muy altas de haloperidol (con gran ocupancia D2). y por no elevar consistentemente la prolactina. Las drogas tradicionales si se administran en dosis bajas. Tripodis. en estas circunstancias es de esperar que el fármaco tradicional presente más EPS. sin alcanzar un porcentaje elevado que precipite EPS y . constituyen los fármacos de elección para el tratamiento de las psicosis en los adolescentes (la prolactina produce una castración química). R. (Kapur. están relacionados a la ocupancia D2. La clozapine y la quetiapina por no provocar EPS alivian los síntomas negativos secundarios de la esquizofrenia. K y cols. Estos investigadores realizaron estudios con ratas de laboratorio que presentan espontáneamente una fuerte conducta maternal. todos aliviados por los atípicos). S. A. y dosis adecuadas de drogas atípicas. que son causados frecuentemente por los efectos extrapiramidales de las drogas (también por la depresión secundaria y por los síntomas positivos de la enfermedad. Zarate. El alto bloqueo de los D2 produce un parkinsonismo cognitivo que incluye: défit cognitivos.(Kopelowitz. y puede inducir a equívocos. síntomas deficitarios y síntomas negativos. lo suficiente para lograr una ocupancia "terapéutica". Por esta misma razón. G. excepto la clozapina y la quetiapina con poca afinidad y alta disociación. estos fármacos constituyen las drogas de primera elección en el tratamiento de las psicósis en la Enfermedad de Parkinson.. depresión.

la clozapina y la quetiapina serían los fármacos de elección en geriatría. Cuadro sinóptico de las consecuencias de la distintas constantes de disociación de los antipsicóticos (Remington. la recomendación sería aumentar la dosis del atípico si es tolerado. G. 2001): Ligazón al receptor D2 Aspectos clínicos Baja disociación EPS Prolactina Dosis Altos Alta Baja (1 . y las atípicas si se administran en dosis altas aumenta la ocupancia D2 a los límites que provocan los efectos secundarios de EPS y elevación de la prolactina (excepto la clozapina y la quetiapina). Como se ha señalado en varias secciones de estos Apuntes. Por esta razón. estos fármacos tienen poca afinidad y gran disociación de los receptores D2. Seeman. y la incidencia de discrasias sanguíneas con clozapina aumenta con la edad. D. Sin embargo. En este caso. para elevar la ocupancia a 65%. se comportan como atípicas. no solo tienen ocupancia D2.por lo que estrictamente desde el punto de vista teórico y dopaminérgico. (Feifel.elevación de la prolactina.a una droga atípica de alta disociación clozapina o quetiapina. es conveniente mantener la administración del fármaco inicial.500 mg) días Alto riesgo Bajo riesgo El sistema dopaminérgico sufre con la edad una baja de la tolerancia a los traumas -la acción medicamentosa. bajando la dosis gradualmente a medida que se sube la dosis del nuevo antipsicótico y se logra la estabilidad clínica.5 mg) Rebote psicótico Recaídas Diskinesia Tardía Semanas/meses Bajo riesgo Alto riesgo Alta disociación Bajos Baja Alta (10 . otra droga atípica. estos fármacos suelen no ser bien tolerados por los ancianos. cuando se está cambiando el tratamiento de un fármaco tradicional a clozapina u. los investigadores no se sienten inclinados a recomendar la adición de una droga tradicional -haloperidol. 2000). básicamente. porque.si hay una respuesta terapéutica incompleta (práctica frecuente). . sino que interfieren en muchos otros sistemas de neurotransmisión. P. por ejemplo.

JJ. 2000. : TABLA Antipsicóticos atípicos y receptores Clozapina Bloqueo Di Bloqueo D2 Bloqueo D3 Bloqueo D4 Bloqueo H1 Bloqueo M1 Bloqueo Alfa1 Bloqueo Alfa2 Bloqueo 5HT1 ++ ++ ++++ ++ +++ ++++ ++ +++ +++ +++++ +++ ++++ +++ +++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ +++++ ++++ _ ? ++ ++++ ++ +++++ +++ ++ +++ Risperidona +++ Olanzapina +++ Quetiapina + . Puzantian. Jeffries. T. GL. Stimmel. 2000).Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos Estos fármacos bloquean varios receptores por lo que causan diversos efectos secundarios (Bezchlibnyk-Butler.

la sedacion y la hipotensión son efectos secundarios frecuentes y marcados con estas drogas. y una acción moderada en inhibir la retoma de la serotonina y de la norepinefrina. La ziprasidona es un fármaco antipsicótico atípico que posee una gama de acciones neuroquímicas que le otorgan un perfíl especial. TABLA Efectos secundarios EPS Anticolinérgicos Sedación Hipotensión ortoestática Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidona -+ -+ + ++ +++++ + ++ + +++++ +++ +++ ++ ++++ +++ ++ +++ Como se puede apreciar en esta Tabla. (Ver Drogas antipsicóticas atípicas: Mecanismo de acción). Posee como los otros atípicos.Bloqueo 5HT2 ++++ +++++ ++++ ++ Ver: Antipsicóticos típicos: Efectos secundarios. De particular importancia son los efectos secundarios de aumento de peso y trastornos del metabolismo de la glucosa (clozapina y olanzapina) y las alteraciones en la conducción cardíaca (ziprasidona) que provocan algunos de estos fármacos atípicos. Gunn. (Brook. Estos fármacos. tiene efectos cardíacos (prolongación del segmento Q) que deben tenerse presente. una alta proporción de bloqueo 5-HT2A versus bloqueo Dopamina-2. Puede ser bien tolerado por tener baja afinidad por los receptores alfa1. incluyendo EPS y Diskinesias Tardías. (Ver: Prolongación del segmento Q por los psicotrópicos). con gran afinidad por los receptores 5-HT2C y 5-HT1D. Lucey. además. 2000). y muscarínicos. al igual que las drogas tradicionales. S. JV. Desgraciadamente. pueden producir efectos secundarios derivados del bloqueo de los receptores D2. incluyendo el Síndrome Neuroléptico Maligno. KP. 2000). histamina H1. SN. (Ghaemi. para lista de los efectos secundarios por receptor bloqueado. Este perfíl farmacológico anticipa posibles efectos antidepresivos y ansiolíticos además del efecto antipsicótico. aunque estas complicaciones son considerablemente menos frecuentes que con los fármacos típicos. así como también reacciones de hipersensibilidad. Todos estos fármacos pueden producir cefaleas en 10% a 20% de los casos. así como . tiene una acción agonista de la 5-HT1A.

bajar un poco la dosis y usar drogas con acción antagonista a los efectos indeseables. se recomienda suspender transitoriamente la administración de clozapina hasta que se restablece la fórmula sanguínea. antes de cambiar el tratamiento. si los exámenes han mostrado estabilidad en los resultados. La clozapina como se ha visto en la Tabla anterior. Estos antipsicóticos por su efecto antagonista alfa 1 pueden causar incontinencia urinaria. el conteo granular a 1500/mm3. Frente a una agranulocitosis debe instituirse tratamiento médico especializado. pero puede ocurrir en cualquier momento. esta complicación se maneja con el uso juicioso de antipiréticos.también las perturbaciones del funcionamiento sexual. considerando la hospitalización. cada semana por los primeros 6 meses. Este antipsicótico puede provocar un aumento pasajero de la temperatura corporal (puede acompañarse con un aumento de la fórmula blanca) en un 50% de los casos que debe diferenciarse de una infección secundaria a la agranulocitosis. la clozapina debe suspenderse definitivamente. También puede causar incontinencia urinaria por rebalse. a la necrosis intestinal (usar laxantes suaves). de aquí que se recomiende una actitud conservadora. Durante este período. y puede producir una leucocitosis pasajera en un 50% de los casos. las enfermedades intercurrentes. Sin embargo. La granulocitosis es más frecuente durante los primeros 6 meses de tratamiento. de perturbaciones cognitivas y constipación frecuente y a veces. Muchos de los efectos secundarios de estos fármacos son pasajeros y dependiente de la dosis. Este fármaco puede provocar una exacerbación de los síntomas obsesivo-compulsivos y de la bulimia. Hay informes de pancreatitis y nefritis intertisial asociadas al uso de clozapina. Esta droga puede causar hipersalivación y esofagitis por reflujo. Alteraciones del funcionamiento sexual provocado por los psicotrópicos). Estos exámenes deben continuarse por un mes después de interrumpida la administración del fármaco. el efecto secundario más temido de la clozapina es la agranulocitosis (probablemente una reacción de tipo inmunológica) que ocurre en aproximadamente en un 1% a 2% de los pacientes. (Ver: Aumento de peso y alteraciones del metabolismo de la glucosa. de un Sindrome Neuroléptico Maligno y de una intoxicación anticolinérgica. es teoricamente posible que el conteo globular blanco permanezca dentro de los límites normales en presencia de una agranulocitosis. luego cada 2 semanas. Si el conteo globular cae a 3000/mm3 y/o. uso de drogas potencialmente tóxicas a la médula osea y en aquellos pacientes que muestran flucuaciones frecuentes del conteo globular blanco. Como la clozapina habitualmente suprime más la serie de los granulocitos. se ha recomendado el uso de efedrina para controlar este problema. La clozapina puede causar una eosinofilia transitoria al comienzo del tratamiento. incluso unas semanas después de suspendida la droga. tiene una fuerte acción anticolinérgica que contribuye al desarrollo de sedación (considerar cel uso de cafeina). llegando a la impactación e incluso. Con un conteo de células blancas menor de 2000/mm3 y/o de un conteo de agranulocitos menor de 1000/mm3. En un esfuerzo por detectar la agranulocitosis en forma prematura se recomienda hacer exámenes de conteo de células blancas y fórmula sanguínea. se repiten los exámenes de laboratorio dos veces a la semana y se establece un estado de alerta clínica para detectar cualquier síntoma que indique esta complicación. El riesgo de agranulocitosis aumenta con la edad del paciente. grave. Alteraciones del QT. .

la eficacia de este fármaco es positivo en un 30% de los pacientes. precipitación de ataques de pánico. Risch.30% de respuesta terapéutica adicional a los 6 meses y dos años de tratamiento mantenido. MJ. MO. la clozapina se considera una droga de tercera elección. especialmente en los enfermos con riesgo de desarrollar esta perturbación endocrina. El fumar. En el tratamiento de la psicosis esquizofrénica refractaria. La quetiapina produjo cataratas en los estudios preclínicos realizados con perros "beagles". (Owens. La interrupción del tratamiento con clozapina acarrea la descompensación del enfermo. la forma líquida se absorbe un poco más rápidamente que las píldoras y la administración intramuscular. un grupo de pacientes refractarios puede mostrar una remisión completa. La olanzapina tiene efectos anticolinérgicos similares a la clozapina (molécula a molécula) por lo que también suele asociarse con contipación severa. es conveniente tenerlo presente y efectuar un examen oftalmológico anual en los pacientes con riesgo de desarrollar este problema. La concentración cúspide para la mayoría de los antipsicóticos se logra entre 1 a 4 horas de administrado. a dos tratamientos antipsicóticos adecuadamente implementados. en todo caso. esquizoafectivas y afectivas que no ha respondido terapéuticamente. aún en dosis altas en tratamiento prolongado. Otras indicaciones para este tratamiento son la Tardive Dyskinesia y la presencia de EPS severos. al menos. 2001). Los concentrados líquidos se absorben un poco más rápidamente que las las píldoras. R: Stolar. insomnio. pero aumenta la mortalidad por problemas médicos asociados (respiratorios). Se ha informado de casos de incremento de la agitación y de la agresión con olanzapina. dispepsia. es aún más rápida. desgraciadamente cerca de un tercio de los pacientes no responde a esta droga. Sermyyak. SC. pero esta complicación no se ha observado en seres humanos. lo que facilita su rehabilitación y disminuye la tasa de rehospitalización. Se ha informado de aparición de parestesias (sensación de quemadura) exacerbación de la bulimia nervosa con este fármaco. . Desai. y estados maníacos.Como esta complicación del tratamiento con clozapina es seria. M y cols. La clozapina baja la tasa de muerte por suicidio. la reinstitución de la droga puede no producir el mismo efecto terapéutico inicial. También puede en raras ocasiones inducir hipotiroidismo. La calidad de vida de estos pacientes mejora notablemente con esta droga que no produce EPS. o sea. ansiedad y agitación. 2001). La risperidona puede provocar rinitis. Como se ha señalado. el café y los alimentos pueden interferir con la absorción de estas drogas (la absorción de la risperidona no es afectada por los alimentos). y el tratamiento requiere un control estrecho y económicamente costoso. también. los antiácidos. Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos Todos las drogas antipsicóticas se absorben bien en el tracto gastrointestinal y cuando se administran por vía intramuscular. con un 15% . la risperidona es uno de los atípicos que se acerca más a los antipsicóticos tradicionales en cuanto a su tendencia a producir EPS y un nivel considerablemente alto de prolactina (ver: Antipsicóticos atípicos Mecanismo de acción). para las psicosis esquizofrénicas. e incluso precipitar estados maníacos..

150 2 . depo oral. que tiene efectos similares a la droga de origen.30 100 50 100 2 10 5 2 10 10 5 Equivalencias( ) (*) Estas dosis corresponden a la mitad. El nivel plasmático se estabiliza en 4 a 7 días. Stimmel. Por esta razón. . Estas drogas son muy liposolubles y tienden a concentrarse en el tejido adiposo. im Dosis/diaria/mg (*) 25 . la actividad de estas drogas va más allá de la vida media plasmática de 30 horas.150 25 .400 25 -200 25 . Bezchlibnyk-Butler. SR.10 15 . im oral. 2001. 2000. T.logrando una concentración cúspide a los 30 minutos de inyectado. im oral. Jeffries. o menos. GL. im oral oral. Puzantian. la forma intramuscular aumenta también la biodisponibilidad de la droga por lo que las dosis son menores que las usadas oralmente. depo oral oral oral. TABLA Dosis y equivalencias de los antipsicóticos típicos DROGAS Ruta de administración Fenotiazinas Clorpromazina Mesoridazina Tioridazina Flufenazina Perfenazina Trifluoperazina Butirofenonas Dibenzoxazepinas Dihidroindolones Tioxantenes Haloperidol Loxapina Molindone Tiotixene oral. (Ver: Farmacokinesis: Sistema CYP-450). el 9-hidroxirisperidona. de las recomendadas para el adulto joven. parece ser más abundante en el torrente circulatorio que la risperidona. Las drogas antipsicóticas se metabolizan en el hígado casi en su totalidad. JJ. (Marder.32 2 . La risperidona se metaboliza para generar un metabolito activo. Las mujeres tienen 40% a 50% más concentración plasmática de clozapina que los hombres. im. depo oral.400 1 -20 2 . im. 2000). im. Estas drogas se ligan a las proteínas plasmáticas en un alto porcentaje.30 5 . en el pulmón y en el cerebro. La vida media de eliminación de estos fármacos es de 10 a 30 horas. y un 30% más de olanzapina.

Este proceso es lento de donde deriva su ventaja. especialmente con clozapina (en el adulto joven comenzar con 12. 500 a 900 mg/día pueden mejorar la eficacia de la droga. Comenzar con dosis bajas y subir lentamente. pueden. en geriatría las dosis deben disminuirse a la mitad o.. es decir. aún menos según las condiciones médicas del enfermo). La técnica de inyección es en Z. principalmente las convulsiones. El preparado se inyecta en el músculo donde sufre una hidrolización que libera la droga. el haloperidol se esterifica con decanoato. Estas dosis representan una guía general. el decanoato de haloperidol se hace habitualmente cada 4 o 6 semanas. se desplaza la piel . Los preparados de depósito se inyectan cada 2 a 4 semanas. Aún no se ha logrado una formulación de entrega controlada intramuscular para ningún antipsicótico atípico.(**) Basada en afinidad por el receptor D2 y farmacokinesis. de las recomendadas para el adulto joven. Estos compuestos necesitan un período mucho más largo para lograr la estabilidad plasmática.5 . enantato de flufenazina. ser mayores o menores de las aquí recomendadas.10 Risperidona 0. TABLA Dosis de los antipsicóticos atípicos (*) Clozapina Dosis/diaria/mg 25 . y con un ácido graso de 10 carbones.5 . Se recomienda usar una dosis única diaria de droga antipsicótica. decanoato de flufenazina. limitan esta práctica el desarrollo de efectos secundarios.400 Quetiapina 50 . dosis mayores. y una vez discontinuado el fármaco.400 Olanzapina 2. o menos.25 mg/día y subir cada uno o dos días hasta alcanzar la dosis de 200 a 400 mg/día. Esta se difunde para llegar al torrente circulatorio.3 (*) Estas dosis corresponden a la mitad.5 . la dosis para el paciente particular debe ser individualizada de acuerdo al estado clínico del enfermo. el decanoato de haloperidol y de flufenazina requieren tres meses. El sitio de la inyección debe alternarse para evitar la formación de nódulos. En el mercado de los EUA existen solo dos antipsicóticos típicos de depósito. por lo tanto. La formulación de drogas antipsicóticas de depósito tienen una farmacokinesia diferente. Básicamente estas formulaciones de depósito están preparadas con las drogas antipsicóticas esterificadas con ácidos grasos disueltos en aceite de sésamo La flufenazina se esterifica con un ácido graso de 7 carbones. pero aumentan los efectos secundarios. se detectan niveles significativos de droga en el plasma por varias semanas y meses.

sobre el músculo para inyectar el medicamento. No se ha probado claramente que otras drogas antipsicóticas provoquen malformaciones. y se puede descompensar la psicosis. de tal modo. Embarazo. especialmente con clozapina (en caso de que ocurran. La dosis de estas formulaciones de depósito no tienen una equivalencia precisa con las dosis de los medicamentos administrados por vía oral. incluyendo el Síndrome Neuroléptico Maligno. (Ver: Síndrome de discontinuación). agregarlo para bajarlo lentamente hasta que se logra la estabilización en tres meses. Los antipsicóticos típicos de baja potencia durante el primer trimestre del embarazo aumentan levemente el riesgo teratogénito relativo (2% población general. por ejemplo. serotoninérgicos) con síntomas de discontinuación. L Szuba. que al terminar el procedimiento. Cohen. y para el haloperidol. El haloperidol. tampoco debe inyectarse aire dentro del frasco del medicamento. la piel vuelve a su lugar impidiendo que este salga. LL. histamínicos. como lo son la clozapina y la quetiapina. MP y cols. El bupropion aumenta la posibilidad de convulsiones. durante este tiempo se recomienda continuar con el medicamento oral. entre 100 a 200 mg mensuales.4% pacientes tratados con estas drogas) (ALtshuger. Las benzodiazepinas pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria si se combinan con clozapina. Se recomienda sin embargo. no debe usarse carbamazepina que aumenta el riesgo del desarrollo de agranulocitosis [acción directa sobre la médula osea]. como lo son los antidepresivos SSRI (la fluoxetina. el anticonvulsivo de elección para estos casos es el valproato). También pueden producirse síntomas de rebote del bloqueo de otros receptores (muscarínicos. comenzando el tratamiento con dosis menores inyectadas cada 15 a 30 días.. . En geriatría. debe evitarse el uso concomitante de estos fármacos. En la población de adultos jóvenes. por lo que pueden ser afectados por la administración de drogas que utilizan este sistema. y el tiotixeno pueden bloquear la acción antihipertensiva de la guanetidina. especialmente con las drogas que tienen una constantes de disociación alta de los receptores D2. y no se debe dejar el medicamento en la jeringa por mucho tiempo para evitar que el plástico absorba el producto. las dosis son de 25 mg a 50 mg de flufenazina cada 2 a 4 semanas. El litium aumenta la vulnerabilidad a los efectos secundarios neurológicos de los antipsicóticos. no se recomienda tampoco masajear el sitio de la inyección. si el paciente ha estado recibiéndolo o. Los antipsicóticos son metabolizados en el hígado por el sistema enzimáticp CYP 450 (CYP2D6). no usar estos fármacos -si es posibledurante el primer trimestre del embarazo. con ello se introduce humedad y se genera una hidrólisis que libera la forma hidroclorada del fármaco que es de acción inmediata (no es conveniente guardar el frasco del medicamento abierto por muchos meses). 2. Se debe usar una aguja # 21. puede elevar la concentración plasmática de muchos de ellos y aumentar los efectos secundarios: EPS) (Ver: Farmacokinesia). 1966). las dosis deben ser más reducidas y el tratamiento debe instaurarse en forma más cautelosa La interrupción brusca de las drogas antipsicóticas puede provocar diskinesias de abstinencia y otros fenómenos de hipersensibilidad (antipsicóticos de alta potencia).

La madre que recibe clozapina no debe amamantar a su hijo. BENZODIACEPINAS Las benzodiacepinas gozaron de una gran popularidad como ansiolíticos y sedativoshipnóticos cuando entraron al mercado en la década del 60. Estos compuestos venieron a reemplazar a los barbitúricos y al meprobamato que claramente producen dependencia y tolerancia. hipotensión. Estos fármacos son relativamente seguros en sobredosis si se ingieren sin otra substancia. El éxito de esos fármacos fue masivo. El efecto de estas drogas en el recién nacido y en el lactante no es claro. pero que comparten una acción similar. la prescripción prolongada de estas drogas. puede causar síntomas extrapiramidales y dificultades respiratorias en el recién nacido. Estos fármacos producen un efecto ansiolítico rápido y efectivo y pueden usarse cuando se necesiten (no requieren una administración regular para su efecto terapéutico). que postula una baja de la actividad de este neurotransmisor. convulsiones. Los síntomas de intoxicación son un aumento de efectos que poseen: anticolinérgicos. las benzodiacepinas. también presentan problemas similares y tienen el potencial de ser usados en forma adictiva. disminuye su efecto terapéutico y aumentan . Las benzodiacepinas se usan en tratamientos cortos y bien controlados. Sin embargo. Los fármacos más recientemente incorporados a este grupo de drogas ansiolíticas. pero por sus efectos secundarios y tendencia a provocar dependencia y abuso han pasado a segundo lugar en el tratamiento de la ansiedad y del insomnio. Las benzodiacepinas son los más conocidos de estos fármacos. desgraciadamente.El uso de drogas antipsicóticas en dosis altas durante el tercer trimestre. También tienen efectos anticonvulsivo y relajador muscular. Las drogas antipsicóticas se encuentran en la leche materna en variadas concentraciones. aunque menos tóxicas que los barbitúricos. Toxicidad. pero los fármacos son eficaces. un compuesto agonista del neuroreceptor 5HT1A. shock y coma. El uso de estos compuestos se explica por la hipótesis serotoninérgica de la ansiedad. insuficiencia cardiovascular. También basado en esta hipótesis se explicaría la acción de la buspirona. arritmias. por lo que no se trataran aquí. La clozapina se encuentra en concentraciones mayores en el plasma del feto que en el de la madre. Esta explicación aún es vaga e imprecisa. especialmente a nivel del receptor 5HT1A. y puede causar convulsiones en el recién nacido y el "Síndrome del Bebé Floppy". son los drogas antidepresivas inhibidoras de la retoma de serotonina y la venfalaxina. DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS En este vasto grupo de fármacos se encuentran una gran variedad de compuestos químicos de diferentes estructuras. ésto es. La farmacología de estos fármacos ya ha sido expuesta en la sección de drogas antidepresivas. extrapiramidales. reducen la ansiedad e inducen el sueño.

Esta acción alostérica potenciadora del GABA es una acción de un "agonista completo". Un fármaco con acción "agonista parcial" tendría una acción intermedia. Las neuronas de esta vía de transmisión utilizan el neurotransmisor GABA (gammaaminobutyric acid) que es sintetizado a partir del precursor glutamato por la acción de la enzima decarboxilasa del ácido glutámico. La neurona gabanérgica descarga el GABA al espacio sináptico para la neurotransmisión. 2000). Un fármaco con acción contraria. con efecto inhibidor.sus efectos deletereos. por ejemplo. Este tipo de droga tiene importancia en el tratamiento de las sobredosis. estimula alostericamente -desde lejos.que media la acción relajante muscular de estos fármacos. en el tratamiento de una condición crónica se deben considerar tratamientos alternativos. receptores no benzodiacepina sedativos-hinóticos como zoldipen y zapleton. GABA A y GABA B. "un agonista inverso" tiene el efecto opuesto. lo que tendria ventajas al no producir dependencia. Una droga con acción "antagonista". ésto es. neutraliza la acción de farmacos agonistas y agonistas inversos. Hay varios tipos de receptores benzodiacepina. Este receptor GABA A tiene una importancia especial. Mecanismo de acción Las benzodiacepinas actúan modificando la neurotransmisión GABAnérgica. porque puede hipoteticamente. Los receptores benzodiacepina arreglados helicoidalmente alrededor del receptor GABA A actúan modulando positivamente la neurotransmisión gabaninérgica que opera como portero del canal de sodio.que parece mediar las acciones sedativas e hinóticas. la fracción de neurotransmisor que no es almacenado es destruido por la GABA-transaminasa. es decir. no ser tan sedante. incrementando su efecto de abrir el canal de sodio. Este receptor no parece intervenir en la ansiedad. Estos receptores son modulados alostericamente por una gran variedad de receptores vecinos. y. (Ver: Neurotransmisión). el receptor benzodiacepina 2 -omega 2. también hay uno para la picrotoxina (convulsivante). tal vez. la estimulación gabinérgica abre un poco el canal de sodio con paso del ion al interior de la célula. en la actualidad se investiga este tipo de medicamentos. participar en la mediación de varias actividades del SNC. Al ligarse la benzodiacepina a su receptor. No se ha identificado con precisión el neurotransmisor natural que se liga a los receptores benzodiacepinas. El receptor GABA B no es modulado alostericamente por un receptor benzodiacepina. para los barbitúricos anticonvulsivos. se liga selectivamente al relajador muscular baclofen. y continuar poseyendo un efecto ansiolítico. el receptor benzodiacepina 1 -omega 1. Hay dos tipos de receptores GABA. como el flumazanil. La sola ligazón de la benzodiacepina sin la concomirtante acción del GABA. no tiene efecto alguno. y cuando ésto se ha efectuado. cierra los canales de cloro. (Stahl.la acción del GABA ligado a su receptor GABA A. El receptor GABA A tiene además. entre ellos el receptor benzodiacepina. es retirado de la sinapsis por una bomba de transporte que lo lleva de regreso a la neurona presináptica El GABA es almacenado en las vesículas neuronales del axón para ser utilizado nuevamente. ni en la acción de los ansiolíticos. para el alcohol. SM. .

nistagmus. La administración de estos fármacos debe hacerse en forma lenta y gradual para evitar este problema y el rebote de los síntomas de ansiedad. La interrupción brusca de la administración de una benzodiacepina puede desencadenar un síndrome de abstinencia. somnolencia. pondere muy conscientemente la habilidad de cualquier vehículo.7 días en las benzodiacepinas de acción prolongada. especialmente el triazolam. Aspectos farmacokinéticos Las benzodiacepinas son bien absorbidas en el tracto gastrointestinal. Las benzodiacepinas inyectadas en forma endovenosa pueden producir amnesia anterógrada. se debe recomendar al paciente en tratamiento con este tipo de drogas. El más frecuente y común es la sedación con cierta lentitud psicomotora que pueden interferir con el funcionamiento diario. y se intensifica con su duración y la dosis de benzodiacepina usada. Con el aumento de la concentración sanguínea de benzodiacepina aparecen síntomas de intoxicación: incremento de la sedación. la amnesia constituye un efecto secundario de riesgo y de perturbación del proceso del aprendizaje. y aún 10 a 15 días en las drogas con una vida media larga. No está claro si inducen adicción y abuso. delirium y hasta convulsiones. Este síndrome se caracteriza por síntomas opuestos a los que estas drogas producen. Este sindrome comienza a observarse en tratamientos de más de 15 días. Por la misma razón. Alcanzan una concentración cúspide entre 30 min a 6-8 horas. JC. . en este caso. en 3 . al acumularse en el tejido graso. que pueden ser menores. 2001). lo que les permite penetrar fácilmente la barrera hematocefálica. excepto en los enfermos que tienen historia familiar o personal de abuso de substancias psicoactivas. que evite el manejo de maquinaria pesada o peligrosa. agitación. mareos. su acción se prolonga después de interrumpir su administración. Solo el lorazepam y el midazolam se absorben regularmente cuando se administran en forma intramuscula. o sea. El clorazepato se metaboliza en el estómago generando metabolitos activos. en lo posible. Los síntomas de abstinencia aparecen en dos días con las benzodiacepinas de acción corta. efecto que se utiliza en anestesia Pero también pueden ocacionalmente producir esta alteración de la memoria administradas en forma oral. especialmente en las personas con sobre peso. insomnio. (Ballenger. Las benzodiacepinas son muy liposoluble. y minimizar. Por estos efectos secundarios. Estas alteraciones generan confusión y posibles caídas. que en la población geriátrica puede provocar fractura de cadera. Uno de los problemas con el uso de estos fármacos es que pueden producir dependencia con el desarrollo de un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe la administración. ataxia. la recaída en los síntomas iniciales. incoordinación motora. ansiedad. así como también.Efectos secundarios de las benzodiacepinas Las benzodiacepinas tienen un perfíl benigno de efectos secundarios. pero perturbadores.

La duración de la acción de una benzodiazepina está relacionada a la liposolubilidad y a la vida media del fármaco y sus metabolitos. Otros factores que inciden en la tasa de eliminación de la droga y su vida media son la duración del tratamiento y el número de dosis diarias. TABLA Vida media y dosis de benzodiacepinas de uso común Vida media en horas Alprazolam Lorazepam Oxazepam Clordiazepóxido Corta: <6 Intermedia: 6-20 Intermedia: 6-20 Intermedia: 6-20 Metabolitos activos (MA) en horas No No No Demetildiazepóxido Demoxepam Larga: >20 Nordiazepam Larga: >20 Clonazepam Diazepam Clorazepato Halazepam Prazepam Intermedia: 6-20 Larga: >20 Corta: <6 Corta: <6 Corta: <6 No Nordiazepam Nordiazepam Nordiazepam Nordiazepam Larga: >20 Larga: >20 Larga: >20 Larga: >20 0.5-3 1-10 3.5 30 30-80 10-30 Intermedia: 2-6 mg/día 0.25-2 (**) 0.25-5 15/30 5-150 Vida media (MA) Dosis diaria (*)

(*) Esta disis corresponde a la mitad de la recomendada para el adulto joven. (**) Para el tratamiento de los Ataques de Pánico, en el adulto joven, la dosis es más alta: 1.5-10 mg/día/fracionada x 4. La administración frecuente de una benzodiacepina de vida larga o intermedia, puede generar una acumulación de la droga en el organismo con exacerbación de los síntomas secundarios y toxicidad. Especial cuidado debe tenerse con los pacientes geriátricos y los enfermos con daño hepático.

Las benzodiacepinas se metabolizan en el hígado, la mayoría sufre un proceso de oxidación, solo unas pocas se metabilizan por conjugación, generando productos inactivos glucoronizados, sulfatizados y acetilados; entre estas estan el lorazepam, el temazepam y lormetazepam. Esta diferencia en la biotransformación metabólica tiene importancia clínica, ya que el proceso de oxidación hepática está disminuido en la población geriátrica, en los alcohólicos y en las enfermedades hepáticas, lo que puede llevar a una acumulación del fármaco en el organismo. El clordiazepóxido, el diazepam y el flurazepam son metabilizados por ambas vías. (Ballenger, JC, 2001). Las benzodiacepinas tienen interacciones farmacodinámicas con las drogas que producen sedación, en este sentido debe destacarse la interacción con el alcohol con significativa potenciación de los efectos inhibidores de esta substancia. Entre las interacciones farmacokinéticas de las benzodiacepinas deben señalarse: el disulfiram y la cimetidina, disminuyen el metabolismo de estos compuestos, especialmente el diazepam y el clordiacepóxido; los estrógeneos y la isoniazida, aumentan la acción de las benzodiacepinas al inhibir las enzimas que las metabolizan, en cambio, la rifampina y el tabaco reducen sus efectos; los antiácidos interfieren con la absorción de estos fármacos; las benzodiacepinas prolongan la vida media de la digoxina. (Ballenger, JC, 2001). Embarazo y lactancia El uso de benzodiacepinas ha sido asociado a malformaciones fetales, pero el tema permanece aún sin confirmación categórica. Dada esta historia resulta conveniente evitarlas, especialmente durante el primer trimestre del embarazo Las benzodiacepinas se excretan en la leche materna y provocan letargia y alteración de la regulación de la temperatura en el lactante. No es conveniente exponer a un niño, con un SNC en evolución, a los efectos de una substancia psicotrópica

DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA) La buspirona es el fármaco prototipo de esta clase de drogas, y en verdad, es el único de esta clase aprobado en los EUA para el tratamiento de la ansiedad. La buspirona ganó popularidad por tener algunas ventajas significativas frente a la benzodiacepinas, no tiene potencial de abuso, por lo que se puede usar con confianza en los enfermos con historia de alcoholismo y de abuso de substancias psicoactivas; tampoco presenta un síndrome de discontinuación al suspender su administración, ni potencia el efecto sedativo del alcohol, ni de los sedativos hinóticos. La buspirona es bien tolerado por los pacientes geriátricos. Como se ha señalado anteriormente en estos Apuntes, esta droga se usa para potenciar el efecto antidepresivo de los SSRI, y por si mismas han mostrado acción antidepresiva frente al placebo. Dosis diaria recomendada 10mg - 60mg (las dosis altas se usan en geriatría para el control de la agitación y agresividad que acompañan a las demencias). Mecanismo de acción.

La buspirona es una droga agonista de los receptores 5HT1A -pre y postsinápticos- que se piensa estan envueltos en la regulación de la ansiedad. La buspirona es una droga agonista completo de los receptores presinápticos de las neuronas del rafe dorsal, lo que reduce las descargas de serotonina. En el córtex e hipotálamo, este fármaco, actúa como un agonista parcial, si existe un tono serotoninérgico alto, la buspirona actúa como un antagonista, si hay un tono bajo de actividad serotoninérgica, actúa como agonista. Como el efecto terapéutico de la buspirona tarda cinco o más días en hacerse presente, se piensa que esta acción se debe a una adaptación neuroquímica inducida por el efecto inmediato sobre los receptores 5HT1A. Por esta característica, este fármaco, se usa preferencialmente en el tratamiento de estados ansiosos crónicos, ya que la droga debe administrarse regularmente para que su efecto se haga efectivo.

Algunos aspectos farmacokinéticos. La buspirona administrada por vía oral tiene una vida media de 1 a 10 horas; los alimentos inerfieren con su absorción. El metabolismo de este fármaco genera múltiples metabolitos; el más importante es el 1-pirimidinilpiperazina que se concentra particularmente en el cerebro. Este metabolito no tiene los efectos en la serotonina como la buspirona, pero puede bloquear los receptores alfa 2 noradrenérgicos y contribuir a la acción terapéutica de su precursor. (Ninan, PT; Cole, JO; Yonkers, KA, 2001). La farmacokinesis de la buspirona no cambia con la edad. La buspirona presenta pocas interacciones significativas con otros fármacos, se puede combinar con los antidepresivos SSRI sin gran riesgo de desencadenar un síndrome serotoninérgico. Se debe ejercer cautela en la combinación con las drogas inhibidoras de la MAO, puede provocar un aumento de la presión arterial, pero no necesariamente una crisis hipertensiva. (Ninan, PT; Cole, JO; Yonkers, KA, 2001).

ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA BLOQUEADORAS) Se piensa que el sistema norepinéfrico está envuelto en los mecanismos que subyacen al fenómeno de la ansiedad. La estimulación eléctrica del locus coeruleus (rico en cuerpos celulares de las neuronas NE) en animales de experimentación provoca un estado análogo a la ansiedad. La clonidina disminuye la actividad NE al estimular los autoreceptores alfa 2 presinápticos, lo que reduce la actividad de esas neuronas noradrenérgicas. Las drogas beta bloqueadoras, en cambio, reducen la acción NE a nivel postsináptico, bloqueando los receptores beta que se encuentran a ese nivel. La clonidina es una droga alfa 2 agonista que posee algunas acciones ansiolíticas, especialmente útil en el tratamiento de las manifestaciones adrenérgicas de la ansiedad: taquicardia, sudoración, temblores y dilatación de las pupilas. La clonidina no es una droga con efectos significativos en el tratamiento de las manifestaciones emocionales y subjetivas de la ansiedad. Por estas características, la clonidina se utiliza fundamentalmente para reducir los aspectos físicos de la ansiedad y agitación (estados hiperadrenérgicos) en la detoxificación de barbitúricos y alcohol, heroina y

Se diferencian por su selectividad en su afinidad relativa a los receptores beta1 y beta2. En los pacientes fumadores y/o con patología pulmonar. La interrupción del tratamiento debe ser gradual para evitar una subida brusca de las catecolaminas en la sangre con ansiedad. muchas veces es necesario efectuar un EKG antes de iniciar el tratamiento con clonidina. El beta bloqueador más utilizado en la especialidad es el propanolol (20-120 mg/día). 0. y fundamentalmente. Por estas numerosas posibles complicaciones resulta preferible buscar tratamientos alternativos. agitación e hipertensión de rebote. por sus múltiples interacciones con otras drogas y por sus efectos secundarios. bradicardia y defectos en la conducción cardíaca. Bloquean la taquicardia asociada a la hipoglicemia eliminando un signo premonitor de complicaciones en el enfermo diabético. Esta formulación del fármaco es útil para el tratamiento prolongado. El 50% de la clonidina se metaboliza en el hígado. La suspensión brusca de estas drogas puede exacerbar los problemas de angina y precipitar un infarto del miocardio. . La historia de síncope. 2001). La clonidina por vía oral alcanza la dosis cúspide entre 3 y 4 horas con una vida media de 12 a 14 horas. todas bloquean los receptores beta adrenérgicos. Estos parches tienen una acción de alrededor de 7 días. sequedad de la boca. Estas son recomendaciones generales para el control de la presión arterial.60 mg diarios divididos en 3 o 4 porciones diarias con adecuado control del pulso y presión arterial. no es selectivo. Las drogas beta bloqueadoras provocan bradicardia que puede ser significativa en los enfermos con alteraciones cardíacas y perturbaciones de la conducción. Hay numerosas drogas de esta clase. JK: Simpson. La clonidina viene también en forma de parches cutaneos en distintas dosis. como el actuar frente al público y la fobia social. se prefiere el betaxolol (5-10 mg/día) que es selectivo beta1 (el bloqueo beta2 provoca espasmo bronquial).3 mg. También pueden producir fatiga. hipotensión. insomnio y depresión mayor. Su uso es limitado en psiquiatría.benzodiacepinas. La clonidina tiene interacción farmacodinámica con fármacos que producen sedación. se usan dosis menores. La insuficiencia renal sube la vida media de la droga hasta 41 horas. (Stanilla.2 mg a 0. Se debe tener especial cuidado con los pacientes con historia cardiovascular. bloquea los receptores beta1 y beta2.1 mg por día a la semana hasta 0. para entregar una cantidad de droga diaria de 0. 0. con riesgo potencial de accidentes vasculares. Las drogas beta bloqueadoras poseen características similares a la clonidina y se usan para disminuir las manifestaciones somáticas de la ansiedad en situaciones que producen un elevado nivel de estrés. el resto se elimina sin cambios por la orina. y la presencia de bradicardia y bloqueo en la conducción cardíaca son contraindicaciones relativas para el uso de este fármaco.1. por su capacidad intrínsica agonista beta y otras propiedadedes farmacokinéticas. por su liposolubilidad (le permite cruzar la barrera hematocefálica). mareos y constipación.2 y 0. GM. por su poca eficacia. Los efectos secundarios de la clonidina más comunes son sedación. Estos síntomas dependen de la dosis El tratamiento se comienza con dosis bajas 0. en el adulto joven.1 mg una o dos veces al día y se y se suben gradualmente. insomnio. en psiquiatría para los tratamientos de desintoxicación.

etc).DROGAS HIPNÓTICAS Las drogas hinóticas se usan para inducir el sueño. etc. · Otros desórdenes del sueño: apnéa obstructiva. neuritis periférica. Psiquiátricas (psicosis. Endocrinas (hipertiroidismo. La mayoría de las veces el insomnio crónico es secundario a numerosas condiciones: · Abuso de substancias: alcohol. problemas de concentración. arritmias. embarazo. antidepresivos. corticoesteroides. Debe tenerse presente que hay personas que duermen menos que lo habitual y funcionan sin dificultades. Black. alteraciones del ciclo menstrual. tabaco. sedativos-hinóticos u otra substancia psicoactiva (durante el uso/abuso o.) El insomnio transitorio desaparece habitualmente cuando se corrige la causa que lo ha desencadenado. depresión. al discontinuar la ingestión de la substancia). estos casos no son considerados insomnio propiamente tal. ansiedad. debido a una higiene inadecuada del dormir. broncodilatadors. fatiga. presentar un cierto grado de perturbación en el funcionamiento social. 2000) El insomnio transitorio puede ser provocado por estrés (divorcio. dormir sin lograr el descanzo esperado. El insomnio que dura más de 4 semanas se considera insomnio crónico. efermedad pulmonar obstructiva crónica). ocupacional u otra actividad diurna significativa. Neurológicas (accidente vascular cerebral. Síndrome de resistencia en la vía respiratoria alta. JE. demencia. dificultad en mantener el sueño. DH. o solo ser una percepción de que no se duerme suficientemente o. Para hacer el diagnóstico de insomnio el paciente debe además. (Loewy. ansiedad. depresión. etc). cafeína. síndrome de piernas inquietas/síndrome de movimiento periódico de las piernas. El insomnio crónico. irritabilidad. etc. somatización. · Uso de medicamentos: descongestionantes y antitusígenos. etc). . Parkinson. · Condiciones médicas: Cardíacas (insuficiencia cardíaca congestiva. El insomne se queja de: dificultad en conciliar el sueño. despertar temprano en la mañana con dificultad en volver a dormirse o. enfermedad ulcerosa. dificultades laborales y económicas serias. o cambios frecuentes en horarios de trabajo. puede ser primario.). etc. y no requieren tratamiento específico. menopausia. el que dura menos se denomina insomnio transitorio. etc. debido a un desplazamiento del ciclo circadio o. Pulmonares (asma. ruidoso o peligroso) o viajes a otra zona de tiempo que altera transitoriamente el ritmo del sueño. simplemente ideopático.) o por una situación ambiental (dormir en un lugar no habitual. El insomnio es un problema frecuente. Si el insomnio persiste pueden consultar al médico que debe evaluar la situación y hacer un diagnóstico adecuado para proceder con el tratamiento apropiado. Los síntomas diurnos pueden incluir: dificultades con la memoria. se estima que el insomnio transitorio ocurre hasta en un 50% de la población y el insomnio crónico en 10% al 15%. Gastrointestinales (reflujo gastro-esófagico. etc. La mayoría de las personas utiliza remedios caseros o productos que se venden sin receta médica.

En caso que se sospeche otra patología específica del sueño es recomendable efectuar una evaluación especializada polisomnográfica. el hidrato de cloral tiene el problema de causar dependencia. y es un sedativo hinótico eficaz. registro de los movimientos oculares. tolerancia y síntomas de discontinuación con complicaciones serias. La farmacología de estas drogas no se tratará en estos Apuntes. electromiograma. el uso de sedativo-hinóticos puede agravar el problema. no ingerir alcohol como sedativo. evitar mirar constantemenrte el reloj. . se utiliza luz. el hidrato de cloral. ni ver televisión). etc. además de provocar insomnio de rebote e intolerancia gástrica. ni beber sodas ricas en cafeína después de media tarde. la situación de las benzodiacepinas ha alcanzado un punto en que resulta claro que no carecen de efectos secundarios y que pueden causar los mismos problemas que las drogas que substituyeron. en la tarde cuando hay fase adelantada y. siempre que no interfieran con ella. También se puede complementar el tratamiento con técnicas de relajación.El insomnio crónico requiere intervención profesional. evitar los ejercicios intensos en las tardes. su edad y la historia de abuso de substancias. movimientos de las piernas y saturación de O de la sangre. Como todas estas drogas. etinamato). Debe tenerse presente que en la apnéa obstructiva y otras patologías pulmonar y cardíaca. que aún se prescribe por inercia y por ser de bajo costo. Sin embargo. En los casos en que hay desplazamiento del ciclo circadio. Todos estos fármacos han sido substituídos por las drogas modernas. ni los derivados de la piperidinedione (glutetimide y metiprilon). ni comer en exceso. La elección del la droga para el tratamiento del insomnio debe elegirse con cautela. Las benzodiacepinas han sido muy populares como drogas sedativo-hinóticas. en la mañana. disminuyendo el tiempo que se pasa en cama sin dormir para mantener una buena eficiencia en el dormir [tiempo durmiendo/tiempo en cama]. aunque en menor grado. cuando la fase esta retrasada. no esforzarse infructuosamente por dormir. hace tal vez excepción. reestructuración cognitiva para corregir conceptos y percepciones inadecuadas de la situación. así como tampoco otros compuestos relacionados (etclovinol. estos fármacos reemplazaron exitosamente a varias drogas que fueron muy significativas durante muchos años en el tratamiento de la agitación y del insomnio: los barbitúricos. Otros productos han entrado al mercado de los sedativos-hinóticos con mejor perfíl de efectos secundarios y van reemplazando a las populares benzodiacepinas. más bien levantarse si no se tiene sueño. usar la cama solo para dormir y actividad sexual (no para leer. que incluye un electroencefalograma. ni substituyan al diagnóstico y al tratamiento de las condiciones comórbidas. frecuencia cardíaca y respiratoria. Los fármacos sedativos-hipnóticos pueden utilizarse durante la fase inicial de evaluación. Como se ha mencionado. considerando las condiciones clínicas del paciente. Todos estos fármacos deben discontinuarse paulatinamente. evitar las siestas. Los detalles de estas modalidades de manejo terapéutico van más allá del alcance de estos Apuntes. Comienza con el diagnóstico certero y el tratamiento de las condiciones comórbidas. junto a la implementación de medidas de higiene del dormir: horas regulares para acostarse y levantarse. comer. el hidrato de cloral y el meprobamato.

5 . JE. 2000).15 0. pero que por estas mismas características puede producir un rebote a media noche o a la mañana siguiente.5 .5 .5 +/++ ++/++++ Tamazepam 7.100 ++ ++/++++ .4 +/++ ++/++++ Flurazepam 7. además puede provocar problemas de memoria con desorientación que pueden ser de riesgo.0. sedan e inducen sueño cuando se administran a la hora de dormir. (**) Incluye metabolitos.Benzodiazeinas.5 -1 2. DH.25 2 1. con ansiedad y agitación. 2000.18. GL.5. Las benzodiazepinas. y han sido muy populares hasta recientemente. Puzantian. (Loewy. dependiendo de su vida media. pero su efectos sedativos se pueden prolongar hasta la mañana siguiente o. por ésto. se utilizan las benzodiacepinas de acción corta como el triazolam que tiene un comienzo de acción rápida y una duración corta. Las características de una droga sedativa-hipnótica es su acción rápida con corta duración. Black.para dormir en un avión). aún más. TP.(por ejemplo aquellas personas que las toman inapropiadamente.5 .3 . en general. Algunas benzodiacepinas cumplen con este requerimiento. Stimmel. Es preferible entonces usar una benzodiazepina de duración intermedia para evitar los problemas que se pueden presentar con las drogas de acción corta y los efectos prolongados de las drogas de duración larga.5 3.15 1. (***) La severidad depende de la dosis y de la duración del tratamiento TABLA Otras benzodiacepinas usadas como hipnóticos 0. TABLA Benzodiacepinas de uso habitual como hipnóticos Triazolam Dosis nocturna/mg (*) Concentración cúspide/horas Vida media (**) Efectos residuales Síndrome abstinencia Insomnio de rebote (***) (*) Esta dosis corresponde a la mitad de la dosis recomendada para el adulto joven.125 .

el zoldipem (una imidazopiridina) y el zopiclona . pero aumenta los ciclos REM y con ello.9 2 12 .125 .40 2 12 .5 .5 1. provocan insomnio de rebote. sus efectos se pierden en 10 a 15 días.4 30 . disminuyen el despertar frecuente. 3 y 4 del sueño.26.1 Alprazolam 0.3 .0.15 2 39 ++ ++/++++ +/++ ++/++++ +/++ ++/++++ +/++ +/+++ ++ ++/++++ (*) Esta dosis corresponde a la mitad de la dosis recomendada para el adulto joven.25 . en general. y. y reduce las fases 1. Hipnóticos de acción corta no benzodiacepinas. los "sueños".1 Quazepam 7. Al interrumpir la administración de estos fármacos se produce un aumento del sueño REM con incremento de las pesadillas y "sueños" extraños. 2. (***) La severidad depende de la dosis y de la duración del tratamiento El efecto de las benzodiacepinas en el sueño son múltiples: aumentan la duración total del sueño. disminuyen la duración del sueño REM.25 Estazolam 0. al interrumpir el tratamiento. (**) Incluye metabolitos.5 Lorazepam 0. reducen la latencia del dormir. Hay tres drogas de este tipo. La administración prolongada de estas benzodiacepinas sedativas-hinóticas produce desarrollo de tolerancia.Clonazepam Dosis nocturna/mg (*) Concentración cúspide Vida media/horas (**) Efectos residuales Síndrome de abstinencia Insomnio de rebote (***) 0. por lo que se comprende que ahora se vean substituídas por una nueva clase de hinóticos de acción corta. el zaleplon (una pirazolopirimidina). pero no carecen de de problemas y posibles complicaciones.>18 1-2 6. si se han usado por un tiempo prolongado en dosis relativamente altas pueden desencadenar un síndrome de abstinencia que puede incluir delirium y convulsiones.25 . Las benzodiacepinas presentan ventajas frente a los fármacos que vinieron a reemplazar..0. además.

entre más tarde se toma la droga.10 1. Tiene más potencial de causar efectos residuales en la mañana siguiente y de causar insomnio de rebote si se discontinúa abruptamente. Black. más posibilidades de efectos residuales en la mañana. Estas drogas se pueden usar por períodos más prolongados siempre que se usen adecuadamente. los Omega 1. a provocar insomnio de rebote. que no se abuse de ellas y que no aparezcan efectos deletereos.5 horas. 2000).(una ciclopirrolona). Es una droga que funciona bien en el insomnio inicial y cuando se necesita inducir el sueño rápidamente. 2001) TABLA Drogas hipnóticas no benzodiacepinas Zaleplon Dosis nocturna/mg (*) Concentración cúspide/horas Vida media/horas (**) Efectos residuales Síndrome de abstinencia Insomnio de rebote (*) Esta dosis corresponde a la mitad de la dosis recomendada para el adulto joven. El zoldipem (Ambien®) alcanza una concentración cúspide entre 2 a 3 horas con una vida media de 1.4 . con una vida media de solo 1 hora. TP. El zaleplon (Sonata®) tiene una acción a la hora de ingerido. Estas drogas actúan en algunos de los receptores benzodiacepinicos.5 a 3. la actividad exagerada de las neuronas del globus pallidus puede inducir una inhibición excesiva del tálamo y del córtex. puede repetirse la dosis si ocurre insomnio intermedio o despertar temprano. y parecen tiener propiedades agonistas parciales. Todas cumplen con el requisito de ser de acción rápida y de duración corta. DL. No se ha observado desarrollo de tolerancia ni síntomas de abstinencia con este fármaco. (Ginsberg.10 1 1 0 0 Zoldipen 5 . Estas caracteristicas le conceden a estos hinóticos ciertas ventajas frente a las benzodiacepinas. (**) Incluye metabolitos 5 .3. Este fármaco ha reemplazado a las benzodiacepinas.8 + + . Puzantian. tienen menos tendencia. Stimmel. (Loewy. sin metaboliio activo. GL.6 1. JE. Este fármaco es efectivo para el insomnio de conciliación del sueño y para el insomnio intermedio de medianoche. especialmente si se prescribe en dosis mayores de 10mg. Hay algunos informes que indican un efecto terapéutico del zoldipen en la Enfermedad de Parkinson. a generar tolerancia y a perder su eficacia con el tiempo. en esta enfermedad. 2000. ta vez por producir una inhibición selectiva del ácido gama aminobutírico con consecuente activación del tálamo. DH. pero.

Este compuesto es bien tolerado. sonambulismo. no causa dependencia. también se ha informado de disforia y síntomas psicóticos y delirium en dosis alta. 2001) Estos fármacos pueden presentar interacciones significativas con otros medicamentos. pesadillas. parestesias. boca seca. porque el nivel sanguíneo de zoldipen es 50% más alto que en los hombres con una misma dosis del fármaco. Sus efectos son inpredecibles. Drogas antidepresivas. Zoldipen: mareos. se desarrolla tolerancia a su acción terapéutica y pueden paradóxicamente. También la nefazodona y la mirtazapina con propiedad de bloquear los receptores de la serotonina 2A se usan como tratamientos alternativos al tratamiento prolongado con las drogas hipnóticas habituales.5 2-3 Comienzo del efecto/horas Vida media horas 1-3 8 . agitación.25 -0. tal vez por su acción antagonista serotonina 2A.100 25 . especialmente en los enfermos con historia de abuso de substancias psicoactivas. cefalea. amnesia anterógrada.10 10 . suelen prescribirse en pacientes que tienen historia de abuso de substancias psicoactivas y en aquellos en los que se decide satisfacer tendencias orales. Sin embargo. La mirtazapina es un fármaco que por su característica de inducir apetito y sedar puede intentarse en los pacientes debilitados y anoréxicos. diarrea. mialgias. ataxia. amnesia anterógrada. cefalea. DL. sin tener que recurrir a otras drogas con más efectos colaterales.50 2 0. nauseas. con la imipramina. Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas. Los estos síntomas secundarios ocurren más frecuentemente en las mujeres. ni del insomnio. y se puede combinar con otros psicotrópicos. se usan las drogas antidepresivas con propiedades sedativo-hinóticas como la trazodona. Estas drogas no han sido estudiadas adecuadamente para el tratamiento de la ansiedad. molestias estomacales. por ejemplo el Zoldipen en combinación con los SSRI puede provocar un delirium y alucinaciones. TABLA Fármacos antihistamínicos como hipnóticos Dosis diaria/ nocturna/mg(*) Difenhidramina Hidroxizina Doxilamina 25 . ni tolerancia. amnesia anterógrada. (Ginsberg. no es una práctica aconsejable en consideración a los efectos secundarios de estos productos (la amitriptilina puede ser útil en el insomnio asociado al síndrome de dolor crónico).100 10 .Los efectos secundarios posibles de estas drogas incluyen: Zaleplon: mareos. sin embargo. Otras drogas antidepresivas como los tricíclicos se usan con el mismo propósito. astenia. En el tratamiento prolongado del insomnio. desencadenar agitación.

una droga antihistamínica con propiedades anticolinérgicas y. Hay alguna evidencia que la melatonina puede ayudar a restablecer el sueño en los ancianos (Hughes. ni presentan problemas de rebote serios (salvo los relacionados al efecto anticolinérgico: ver Síndrome de discontinuación). 2001). Esta hormona estaría envuelta en la regulación de los ciclos circadios. KJ. AJ. especialmente los relacionados con alteraciones del ritmo circadio como lo son el insomnio secundario al ¨jet lag¨. Estos productos suelen ser combinaciones de tres ingredientes activos: escopalamina. aumenta el sueño no-REM (Movimiento Rápido de los Ojos) y la latencia del REM (tiempo previo a la ocurrencia del REM). es más beneficioso en los pasajeros que han viajado hacia el oriente y han atravesado varias zonas de tiempo. dificultad en orinar. etc. (Andrade. lo que podría contribuir al insomnio que frecuentemente se observa en la población geriátrica. Petric. La melatonina produce leves cambios en algunos parámetros del sueño como: mejora el tiempo total de sueño. Estos medicamentos no causan verdaderamente dependencia. Se ha usado con buenos resultados en pacientes hospitalizados por enfermedades físicas. Reddy. ni síndrome de discontinuación. La melatonina es secretada normalmente por la glándula pineal. 2001). pero tienen el inconveniente de los efectos deletereos anticolinérgicos. Se debe tomar entre 10 pm y 12 pm. a los cambios de turno de trabajo. Los efectos secundarios de estas drogas son primariamente derivados de la acción anticolinérgica. RL. Srihari. constipación. RJ. La melatonina es usada en algunos lugares como un producto natural que induce el sueño. ni los enfermos en tratamiento con cumadin. Los ancianos tienen un nivel menor de melatonina. demencia. BS. por lo que se debe tener especial cuidado en los enfermos con problemas médicos que se puedan agravar por estos efectos (asma.(*) Estas dosis corresponden a la mitad de las recomendadas para el adulto joven. un analgésico suave. Lewy. A. en los pacientes geriátricos que no toleran bien estos efectos secundarios y en las mujeres embarazadas. KP y col. Melatonina.. La melatonina se ha usado para el tratamiento del insomnio. Se ha sugerido que la melatonina no causa somnolencia.). C. . por posibles malformacione fetale. En muchos paises se venden remedios para el insomnio sin receta médica. un agente anticolinérgico. aumenta su eficiencia (% de sueño en relación al tiempo en cama). El enfermo puede desarrollar tolerancia a estos efectos secundarios. No esta claro cual sería el mecanismo por el que la melatonina restablece el sueño. En el insomnio secundario al jet lag. pero aumenta el sueño una vez que el paciente se dispone a dormir. por periodos cortos es bien tolerada y no provoca efectos secundarios notorios. Sack. (Herxheimer. el más frecuentente sugerido es el restablecimiento del ritmo circadio. No se debe usar en pacientes con epilepsia. 1998). Remedios vendidos sin receta médica. En dosis de 2mg a 5mg. y a la ceguera. tampoco produce somnolencia matutina. Como es habitual en geriatría los medicamentos deben indicarse en la dosis mínima y subirlos paulatinamente de acuerdo a la tolerancia y a las condiciones clínicas del paciente. pero no es producto de prescripción habitual.

Además. tiene efectos antihistamínicos que . los pacientes esquizofrénicos tienen sobrepeso cuando se les compara con la población general. preferentemente durante las fases agudas. El mecanismo de acción por el que las drogas antipsicóticas provocan incremento del peso corporal no está dilucidado. M y cols. Heo. el aumento de peso de los enfermos en tratamiento prolongado. 1999). Con el advenimiento de las drogas antipsicóticas atípicas. DE. La Food and Drug Administration ha definido el aumento de peso clinicamente significativo como el incremento de un 7% del peso base. del tratamiento. (Baptista. y como grupo. el aumento de peso.08 Kg en 12 semanas. por lo que resulta muy difícil determinar cual es el efecto específico que causa la alteración conducente al aumento de peso..54 Kg a 4. Con el uso de las drogas antipsicóticas tradicionales. una disminución de consumo de energía o. KR. especialmente las mujeres. que presentan menos efectos extrapiramidales y son menos propicios al desarrollo de diskinesia tardía. con disminución. J. con repercusión en la eficacia. la zotepina. E. 1999) Con el uso de los antipsicóticos tradicionales. que es más marcado con ellas. los enfermos esquizofrénicos se describieron con frecuentes fluctuaciones del peso corporal. la olanzapina. con un aumento de peso de 1. el clínico suele estar más preocupado del desarrollo de otros efectos secundarios indeasables como los síntomas extrapiramidales y la diskinesia tardía. se ha convertido en un efecto secundario importante. alcanzando un plateau después de 1 a 2 años de tratamiento (Blin. (Sachs. Allison. Fontaine. Se ha informado que un 50% de los enfermos que reciben tratamiento antipsicótico crónico presentan un aumento de peso. se convirtió en un efecto secundario común. y los antipsicóticos tradicionales de baja potencia. aumento una vez estabilizado. y en las complicaciones físicas consecuentes al problema del peso corporal. Micallef. algunas de ellos como la clozapina. El aumento de peso. en general. ambos. Los antipsicóticos atípicos tienen múltiples acciones en distintos sistemas de neurotransmisión. Eth. Con la llegada de la clorpromazina en la década del 50. Sin embargo. es el resultado de un aumento de la ingestión de calorías o. lo que podría explicar el aumento del apetito y la pérdida de la saciedad observada con el uso de estas drogas. que del aumento de peso. y luego con el advenimiento de otras drogas antipsicóticas. Casey. S.AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS Aumento de peso Previo a la era de las drogas antipsicóticas. 2000. Allison. DB. 1999. el aumento de peso está más frecuentemente asociado a las drogas de poca potencia como lo son la clorpromazina y la tioridazina. pero esta definición no ha sido adaptada totalmente. y normalización o. 2001). C. O. Harris.DB. 1981. Estas drogas son antagonistas de los receptores 5HT y producen una desensitización de los receptores 5HT2. GS. aunque el aumento de peso era un problema indeseable se podía soslayar con el uso de drogas tradicionales de alta potencia que presentan menos problemas con este efecto secundario. Guille.T. y eficiencia.

habitualmente un plateau. 2001). WW. respectivamente. B y cols. los receptores alfa 1 adrenérgicos y los receptores histamínicos. T. Allison.. Allison.Y. produjo un aumento un poco menor. 1997.. Los antipsicóticos que se asocian con un incremento mayor de peso corporal son la clozapina y la olanzapina. Jones. aunque su aumento puede ser más bien la consecuencia. L. S.0%). Harrigan. (2001. disminución del consumo de ellas en el individuo (Weinsier. Mahoud. Schutz.0%). Fleischhacker. Stem.0% (placebo:4.8% (placebo: 4. Pareciera que con algunas drogas el peso corporal continúa aumentando con el tiempo hasta lograr. DB.0%). Olanzapine. R. Quetiapine. V y cols. con 4. de incremento término medio en 10 semanas de tratamiento. que la causa del aumento de peso provocado por las drogas antipsicóticas.5 Kg a 4. la droga causa un aumento de peso significativo relativamente independiente de la dosis. 25.0% (placebo: 9. (Nemeroff. por lo que se piensa que sus efectos en el peso corporal es debido a una combinación de sus acciones sobre los receptores 5HT. Esto debe considerarse provisorio hasta que se hagan estudios comparativos adecuados. CB. La Ziprasidone es el único antipsicótico atípico que produce un aumento de peso mínimo o. en dosis menores. RR.5 mg diarios. provocó un incremento de 12 Kg de peso corporal. Practicamente todas las drogas antipsicóticas pueden provocar aumento de peso. Mukherjee. (Tandon. Los antipsicóticos atípicos provocan aumento de peso mayor de 7% del peso base en distintos porcentajes: Ziprasidone. Bocola. BJ. T y cols. 2001.sedan y reducen la movilidad. la acción de estas drogas afectan numerosos sistemas. BR. que es una hormona producida por los lipocitos diferenciados.. (Hagg. Conley. Mjorndal. Risperidone. envuelto en el control de la homeostasis de la energía a nivel hipotalámico. E. Joelsson. M y cols.0% (placebo 3. Heo. S. 1999). La olanzapina en dosis de 12. (1993). se ha observado una disminución del peso. Esta parece ser la situación con la olanzapina que en un estudio alcanzó el plateau a las 40 semanas de tratamiento con 7 a 8 Kg de incremento de peso.. S.2 Kg. R. D. provoca un aumento de 2 a 3 Kg. 1999). 18. Zorn. 1996. disminuyendo el consumo de energía. SH. y podrían tener un rol en la modulación de la conducta alimentaria inducida por la leptina. Zorn.0%). por lo que se desprende que dentro del rango terapéutico. DE.5 mg a 17. Kurzthalaler I. 1997). alcanzando un plateau entre 8 y 12 semanas. es basicamente neutro en este sentido. 1999) . R. P. Esto es consistente con la idea de que el fármaco induciría un cambio relativamente fijo de aumento de la ingestión de calorías o. JL. Bracco. 9. 29. 2001) Como ya se ha señalado. esto aún no está claramente determinado y el problema del aumento de peso puede continuar aún después de un aparente plateau. La risperidona parece ser un poco más benigna con respecto al peso corporal. D. Hay que considerar también los efectos anticolinérgicos que al secar la boca inducen al paciente a beber líquidos azucarados. (Daniel. incluso en estudios en donde se ha cambiado el tratamiento a esta droga (olanzapina a ziprasidone).6 Kg en tratamientos prolongados. exepto el molindone. RL. Casey. DB. especialmente los 5HT2c. (Kinon. en un tratamiento por un año. El sistema histaminérgico parece estar también. La quetiapina produce un aumento de 3 a 5. Mentore. Basson. Decina. Sin embargo. (Casey. 1998. Kramer. DE.

2001). pero esto no está confirmado con el uso de estos fármacos. PJ. los que comienzan con poco peso probablemente suben y los que comienzan con un peso más alto. B. dobla el aumento de peso producido por la risperidona y triplica el incremento provocado por la olanzapina (Meyer. JM. esto se ha puesto en duda. litio). permaneciendo el término medio estable. 2001) No hay indicadores que señalen los individuos que tienen alto riesgo de obesidad con el uso de las drogas antipsicóticas. DC. JA. HE. Harris. en una población -sin recibir tratamiento farmacológico. DE. Fleischhacker. A. Las consecuencias psicosociales de la obesidad son fáciles de comprender: sentimientos de desmoralización y de debilidad al no poder controlar la situación. El aumento de peso se correlaciona con aumento de colesterol. simplemente el temor a la obesidad. residencias supervisadas) con adecuado apoyo y control. Brismar. BJ. En la población general la obesidad tiende a ser más frecuente en las mujeres. Allison. apnea del sueño. Mackel. BD. BR. También es sabido que la obesidad aumenta la morbilidad y la mortalidad en la población general (Kawachi. Lebovitz. Kinton. requiere tratamiento. Allison. (Kinton. 2000). DB. que de partida tienen una morbilidad y y mortalidad mas alta (2. señalando que esta información bien puede ser el resultado de un error estadístico [Allison y Casey atribuyen esta conclusión a un problema de reducción al término medio. malestar general y victimización social con aumento del aislamiento interpersonal. BR.. Al cabo de un tiempo. disminuye la adhesión al tratamiento y por ende. EC. 2001). y aumento de la presión arterial. B. Esta estrategia puede ser de utilidad en los pacientes que están en un ambiente estructurado (hospital.) (Kurzthaler. por lo que es muy probable que suceda lo mismo en los pacientes con esquizofrenia. I.El uso concomitante de una droga estabilizadora del afecto (valproato. y de otros lípidos. 2000). Un aumento del nivel de triglicéridos. El aumento de del nivel plasmático de triglicéridos se asocia con un aumento exponencial de la mortalidad por isquemia cardíaca. BJ. de la mama y del colon. Gilmore. Henderson. JW. (Dalmau. 1998) Los problemas físicos asociados con la obesidad incluyen: diabetes tipo ll. su eficacia y eficiencia. Meltzer HY.5 veces más que la población general) (y con factores de riesgo alto para enfermedades cardiovasculares: poca movilidad y alta tasa de nicotismo).. Taylor. Meyer. y tres veces más dados a no cumplir con el en forma regular (Weiden. deterioro de la imagen personal. En el manejo de la obesidad asociada al uso de drogas antipsicóticas se pueden considerar las siguientes estrategias: • Régimen adecuado de ingestión de calorías y de ejercicio físico. 1997. Barraclough. probablemente bajan] (Basson. 2001). prostático. 2001. Casey. Bergman. WW. osteoartritis. los pacientes obesos son 13 veces más propensos a discontinuar el tratamiento farmacológico. Sin embargo. Basson. JM. El aumento de peso o. También se ha señalado que las personas que tienen un Índice de Masa Corporal bajo antes de comenzar el tratamiento tendrían más riesgo de desarrollar obesidad. a más de 200 mg/gL. Sin embargo. JA y col. hipertensión. en el paciente esquizofrénico. y algunos tipos de cáncer (endometrio. B.algunos individuos suben de peso y otros bajan. . (Newcomer. CC y cols. enfermedad coronaria. 1999).

ya que es más bien neutra con respecto al peso. Cambio de droga antipsicótica. El orlistat. olanzapina presentaron significativamente más resistencia a la insulina que los en tratamiento con risperidone (controlados la masa corporal. desencadenan diabetes Tipo ll. Disminución de la dosis de la droga antipsicótica. Las drogas usuales utilizadas para el control de la obesidad tienen acción en el SNC.• • • en el paciente ambulatorio resultan más difíciles de inplementar y puede fallar. En las investigaciones de Henderson y cols. (Horvart. Este nuevo fármaco podría ser útil en esta población de enfermos. Por otro lado es conveniente tenerlo presente al comienzo del tratamiento para seleccionar cuidadosamente la droga para los enfermos con riesgos altos de desarrollo de las enfermedades físicas asociadas a la obesidad. un nuevo fármaco anti-obesidad. AL. opera inhibiendo una lipasa intestinal. Como ya se ha señalado. 2001). S. los pacientes tratados con clozapina. lo que impide la absorción de grasas (puede producir diarreas y limitar la absorción de vitaminas liposolubles). 2000). por ejemplo. por lo que no se aconsejan en el tratamiento del enfermo psicótico. se absorbe poco en el tracto gastrointestinal. BD. Esta estrategia tiene el riesgo de desestabilisar al enfermo y de no garantizar resultados (el cambio de olanzapina a risperidona. Hay informes que señalan que estos fármacos producen: alteraciones en la regulación de la glucosa. La información disponible en la literatura señala a la clozapina y a la olanzapina como las drogas antipsicóticas atípicas más comprometidas en las perturbaciones metabólicas de la glucosa. Decina. 1941. la disminución de la dosis no está asociada con una disminución significativa del peso corporal y conlleva el riesgo de provocar una descompensación del paciente. Brismar. Pero hay que tener presente que no todos los enfermos que reciben drogas antipsicóticas desarrollan el problema. Tratamiento farmacológico. pero hay que esperar que se pruebe en forma adecuada en el paciente psicótico en tratamiento farmacológico. 1996). se notó que empeoraba el control de la glucosa sanguínea. V y cols. tiene la ventaja de que no tiene acción sobre el SNC. KE. . Con el uso de los antipsicóticos tradicionales de baja potencia. Friedman. Mukherjee. Hulting. El problema de la obesidad es sin lugar a dudas un problema frecuente y perturbador en el manejo del paciente crónico. La ziprasidona ofrece una buena alternativa. SM. P. KI.. Alteraciones metabólicas de la glucosa En la población de pacientes esquizofrénicos las anormalidades en la regulación periférica de la glucosa y la diabetes Tipo II parecen ser más comunes que en la población general. puede tener mejores resultados que otros).. La situación se hace más seria con el advenimiento de los antipsicóticos atípicos. sexo y edad de los pacientes). pero desgraciadamente tiene otros problemas (prolongación del segmento QT). Los primeros informes de que los esquizofrénicos presentan una resistencia a la insulina provienen de la época del coma insulínico para el tratamiento de esta enfermedad. (Allison. Bocola. exacerban la diabetes Tipo II preexistente. DE. con incremento de la pérdida de autoestima del paciente. E. (Melkersson. Casey. y precipitan coma diabético (DKA).

dislipemia carcarterística (Triglicéridos elevados. disminución de la filtración glomerular. Estos pacientes tienen alta tendencia a presentar trombosis y poca capacidad de disolver los coágulos. también podrían estar envueltos otros mecanismos no conocidos. la que se corelaciona con el desencadenamiento de la diabetes (Wirshing. La polidipsia y poliuria causada por la diabetes puede llevar al paciente a aumentar la ingestión de líquidos azucarados y precipitar un DKA. Mjorndal. Goldstein. DC. 2000. JM.. Control periódico del peso corporal. y no el peso.. y su familia. tendencia a la infección y coma diabético (DKA) que tiene una mortalidad del 3% al 6%. Newcomer. 2001) La diabetes Tipo ll emerge cuando existe una predisposición genética y se agregan factores ambientales como. 1998. ya que hay informes que señalan perturbaciones de la glucosa sin aumento de peso concomitante. J. muy parecida a la prevalencia de diabetes con el tratamiento con haloperidol. P. 2000. Spellberg. 6. 1999) Recomendaciones 1. neuropatía) y la asociación con una aceleración de la arterioesclerosis y sus concecuencias.1%. Casey. 2000. pero hay cuestiones metodológicas que empañan el resultado) y hay cierta evidencia que la quetiapina tiene un perfíl similar a las drogas anteriores. LE.. estas cifras son similares a la que se observa en el grupo de pacientes esquizofrénicos en la población general . adiposidad central (abdominal). JM. BJ. Brown. La diabetes Tipo ll se desarrolla en aquellos pacientes que presentan resistencia a la insulina o poseen anormalidades genéticas en las células beta. S. Henderson . deben recibir información adecuada acerca de estos problemas y de las características clínicas premonitores de un coma diabético. por lo que este podría ser el mecanismo que desencadena los trastornos metabólicos de la glucosa. Henderson. DC. Las complicaciones de la diabetes por su parte. Meyer. E. incluyen los problemas agudos como. bajo nivel de colesterol lipoproteina de alta densidad [HDL]). DC. Gray. Sporn. HE.La incidencia de diabetes Tipo ll con el uso de clozapina fluctúa entre 12% a 36%. 1998. SM y cols. Joel. L. .6%. (Hagg. poca actividad física y aumento de la ingestión de calorías. DA. Mukherjee. Los componentes del sindrome de resistencia a la insulina son: niveles altos de insulina. S. DE. Meyer. S.. microalbuminuria e hipertensión. Meltzer HY. E. T y cols. C y cols. Gray. Sin embargo. DC. Cagliero. V y cols. Cagliero. el enfermo. Henderson . Erhart. JW. con la olanzapina 6% a 18% (la compañía farmacéutica que produce la droga realizó estudios en este sentido con solo un 3. Hay muy pocos informes que relacionen al risperidone con trastornos del metabolismo de la glucosa. Las complicaciones crónicas incluyen: la enfermedad microvascular (retinopatía. (Newcomer. En algunos estudios es más bien la edad del paciente. esta mortalidad se dobla con la edad y aumenta con la demora de la instauración del tratamiento pertinente (esto puede suceder fácilmente en el paciente psiquiátrico crónico). pero se estima que la prevalencia de diabetes con esta droga es de 6. desarrollo de resistencia a la insulina y cambio en el metabolismo del músculo esquelético. Henderson. Lebovitz. C y cols. 1996. HE. Meltzer HY. JW.6%. Lebovitz. Bocola.. Estos factores ambientales conducen a un aumento del tejido graso en el cuerpo. 2001) El uso de los antipsicóticos atípicos produce obesidad. Decina.

sin embargo. 5. intervienen más de un neurotransmisor. La acción de los dos neurotransmisores es de caracter sinergético. El concepto de polifarmacia se originó fundamentalmente en el contexto clínico y se refiere a la prescripción de más de un psicofármaco para tratar una simple condición patológica. perturbaciones afectivas. los derivativos de la dibenzodiazepina (clozapina. alteraciones cognitivas. sino que más bien. y en el caso de los antidepresivos es claro que en la acción terapéutica. con poca actividad física. ha reemergido en una forma más sutíl. EFECTO TERAPÉUTICO. Esta situación la ilustran bien los fármacos inhibidores de la 5HT y NE. ambos con acción antidepresiva. Determinación de la glucosa sanguínea en ayunas y nivel de triglicéridos plasmáticos. 4. y cada año mientras dure éste. una polifarmacia a nivel molecular. de tal manera. La polifarmacia se convirtió en anatema. que en dosis adecuada potencia los tonos serotoninérgico y adrenérgico. La polifarmacia. en lo posible. etc). puede ser una indicación del comienzo del desarrollo de un trastorno metabólico y requiere exámenes más especializados como prueba de tolerancia a la glucosa y glucosa postprandial. ya que el proceso neuroquímico está ya abordado por el primer psicofármaco. en la acción misma de un fármaco particular. Las complicaciones descritas en esta sección no deben desalentar al clínico en el uso de los antipsicóticos atípicos. que la adición de otro fármaco no aumenta el beneficio terapéutico. Este concepto asume la singularidad del proceso neuroquímico subadyacente al trastorno mental. 126 mg/dL). antes de comenzar el tratamiento antipsicótico. 6. es . fumadores y con historia personal o familiar de estos trastornos requieren controles periódicos más seguidos. quetiapina). Exámenes de glucosa en ayunas y triglicéridos cada tres meses durante el primer año y luego cada seis meses para los pacientes tratados con los agentes antipsicóticos de más alto riesgo como lo son. se debe establecer una estrecha colaboración con el médico de atención primaria para el adecuado seguimiento del paciente. como la venlafaxina. olanzapina y el compuesto relacionado. de un solo subtipo de receptor. RECEPTORES Y POLIFARMACIA El avance del conocimiento de las acciones farmacológicas de las drogas psicotrópicas y el creciente reconocimiento del posible efecto terapéutico de distintos neurotransmisores han mostrado que la concepción reduccionista que basa la acción terapéutica en la manipulación de un solo neurotransmisor específico y. Un aumento de la glucosa en ayunas (sin alcanzar el nivel requerido para el diagnóstico de diabetes. la adición de la segunda droga. solo aumenta los efectos secundarios al afectar otros neuroreceptores. 3.2. Los atípicos ofren una alternativa de tratamiento ventajosa para muchos pacientes (psicosis refractarias. deben estimular al control médico adecuado del enfermo. Pacientes con alto riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular:obesos. no se ha demostrado. En el tratamiento de pacientes con alto riesgo y/o con indicaciones de posibles alteraciones metabólicas.

Venlafaxina más Mirtazapina. de tal manera. potenciación de efectos secundarios y sobre estimulación serotoninérgica y/o noradrenérgica que pueden ser mal tolerados por el paciente. conlleva el peligro de la polifarmacia molecular en su peor aspecto. La Mirtazapina es un potente antagonista de los receptores alfa adrenérgico 2. por los mecanismos ya explicados de la Mirtazapina. Las posibilidades de combinación de drogas antidepresivas son numerosas. Desgraciadamente. ubicados en las terminales de la neurona serotoninérgica. 2000). una elevación de la actividad NE. al estimularse bloquean las descargas de serotonina. o sea. que poseen acciones múltiples. al antagonizarlos. el primer atípico.: interacciones farmacokinéticas. La manipulación de las drogas antidepresivas no está exenta de riesgos. Estos receptores alfa 2. y aumenta el tono NE en la sinapsis. heteroreceptores. se produce un aumento de la serotonina y de la NE ya elevados por la venlafaxina. aparentemente debido a algunas de estas acciones multiples. la mirtazapina. Estas combinaciones no solo pueden incrementar la acción antidepresiva. autoreceptores. al estimularse frenan las descargas de NE. que la producción "a ciegas" de fármacos de acción múltiple. Estos receptores ubicados en las terminales nerviosa del axón de la neurona adrenérgica. Solo para mencionar algunas: • • • SSRI más Reboxetina (droga inhibidora selectiva de la retoma de NE). o sea. la suma de las acciones individuales independientes es menor que la acción de ambos a la vez.decir.(Stahl. En esta combinación. no se ha determinado todavía. MS. de tal manera que el antagonismo provocado por el segundo antidepresivo. sino que también. estos efectos colaterales aparecerían si los fármacos se utilizaran independientemente. SSRI más Mirtazapina. El conocimiento de los mecanismos reguladores de las descargas neuronales de neurotransmisores y de sus acciones en los diversos subtipos de receptores ha dado cabida al uso de combinaciones de drogas antidepresivas para activar la neurotransmisión y/o aumentar la descarga de otro neurotransmisor y elevar el efecto antidepresivo del tratamiento farmacológico. libera a la neurona de esta inhibición y aumenta el tono serotoninérgico. La clozapina. efectos secundarios indeseables. sin la temida agranulocitosis. ésto es. cuales son exactamente las acciones necesarias de un fármaco para maximizar el efecto antipsicótico. o provocar problemas de suyo. La situación psicofarmacológica de las drogas antidepresivas es más clara que las de las drogas antipsicóticas en las cuales. tienen propiedades terapéuticas mejores. sin embargo. pueden disminuir la aparición de efectos secundarios al combinar acciones sobre receptores que se anulan en la interacción. los antipsicóticos atípicos. . Con esta combinación se agrega al efecto serotoninérgico causado por la SSRI. se convirtió en el modelo para desarrollar nuevos fármacos con acciones múltiples. solo la acción sobre los receptores D2 está claramente asociada con el efecto antipsicótico. libera a la neurona adrenérgica de la inhibición.

La bioequivalencia es la comparación de la biodisponibilidad de un fármaco patentado o. sino que también tiene implicaciones clínicas que el médico. no pueden ignorar. con afinidad distinta por diversos receptores. producto a prueba. y un fármaco genérico o. sin alterar la ocupancia de otros receptores. requiere que para que una droga genérica. En los EUA. depresión. el uso de muchos medicamentos por sus multiples problemas físicos. ni tampoco se conocen adecuadamente la biología de las acciones terapéuticas de la mayoría de los psicofármacos. drogas). BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS GENÉRICOS VS. (Kapur. el uso y abuso de substancias (alcohol. o producto a prueba. o producto de referencia. los procesos y las dificultades que enfrentan las autoridades sanitarias para otorgar licencia a una droga genérica. aunque sea someramente. Biodisponibilidad. agitación. Para ilustrar la complejidad y las limitaciones en los estudios comparativos se revisará muy escuetamente la situación en los EUA. por lo además. PATENTADOS El uso de fármacos genéricos o fármacos patentados (brand name) no solo tiene importancia para los administradores de salud preocupados de disminuír los costos de los servicios médicos. Es perentorio poseer un conocimiento adecuado de la biología de los psicofámacos y del perfíl farmacológico de las drogas que se prescriben. 2001) En la prácica clínica se ha hecho casi de rutina la prescripción de varios psicofármacos para controlar distintos aspectos de la condición patológica (psicosis. se mencionan a menudo en psicofarmacología. mediante la dosis del fármaco. y el paciente. la FDA (US Food and Drug Administration). por lo que se debe ejercer cautela con su empleo. La prescripción de múltiples psicofármacos tiene el potencial de problemas serios. adquiera el reconocimiento de poseer equivalencia terapéutica con una droga patentada. La biodisponibilidad de un fármaco se refiere a la cantidad del principio activo que llega al torrente circulatorio después de ser administrado en un determinado tiempo. a lo que hay que agregar la situación frecuente del enfermo mental joven. los neurotransmisores y receptores envueltos en la acción terapéutica.(Detalles: Meyer. producto de referencia. BIODISPONIBILIDAD. hace difícil manipular un receptor. S. Es conveniente familiarizarse con algunos conceptos que ayudan a comprender la situación de las drogas genéricas frente a las patentadas. debe cumplir con los siguientes requisitos: .Además. Resulta más adecuado desarrollar fármacos con acción selectiva para determinar más limpiamente. inestabilidad del afecto. y del paciente mayor. y que. Bioequivalencia. Esta práctica no tiene necesariamente una confirmación científica. la acción múltiple de los antipsicóticos atípicos. También es importante conocer. MC 2001). etc).

pero no son considerados terapéuticamente equivalentes. y no en estudios farmacodinámicos. El Tmx es una función de la velocidad y cantidad de absorción. Los estudios de bioequivalencia se realizan habitualmente. con un diseño de doble cruzamiento en 18 a 60 voluntarios sanos. a los que se les administra. o tasa de absorción. La lógica detrás del concepto de bioequivalencia (y por lo tanto con equivalencia terapéutica) es que si dos drogas tienen una equivalencia farmacológica similar: el mismo perfil de concentraciones plasmáticas después de ingeridas. ésteres o compuestos del principio activo (ej. se administra una dieta rica en grasa para determinar el efecto de los alimentos en la absorción del producto. o preparados en forma distinta (tableta o cápsula) o tener distinta potencia. el compuesto de hidrocloruro de tetraciclina y fosfato de tetraciclina). potencia y calidad que el producto de referencia. Estas alternativas terapéuticas pueden ser clínicamente intercambiables. una misma dosis. cumplir con los mismos requisitos para la identificación. pero son distintas sales. La Cmax es una función de la tasa de absorción y de la extensión de esta absorción. Los productos terapéuticamente equivalentes se deben distinguir de las alternativas farmacéuticas que son drogas que tienen el mismo principio activo (moiety). Los parámetros utilizados para determinar la bioequivalencia de los productos a prueba incluyen: • • • el área bajo de la curva de concentración plasmática en un tiempo determinado (AUC: area under the concentration-time curve: AUCt). Para los productos de entrega controlada. poseer la misma potencia. del producto. tener las mismas indicaciones. pureza. que son requeridos para los productos nuevos -innovadores. esta curva se elabora con determinaciones sucesivas de niveles sanguíneos después de administrar el producto. ni de seguridad. concentración cúspide del producto después de administrado (Cmax). el tiempo en que se logra la concentración máxima después de administrado el producto (Tmax). aunque los ingredientes inactivos pueden variar. una sola dosis del producto de referencia. Los datos comparativos de estos estudios se presentan en forma de bioequivalencia media (average bioequivalence) de los resultados: producto a prueba/producto de . en ayunas.que se van a patentar. de ambas drogas. y también para algunos de entrega inmediata. ser bioequivalente al producto de referencia.• • • • • • contener el mismo ingrediente activo que el producto de referencia. una sola dosis del producto a prueba y. La AUC es una función de la cantidad del producto absorbido. ni de efectividad clínica. tendrá igual eficacia y seguridad. dosis y vía de administración. ser manufacturada cumpliendo con las mismas regulaciones impuestas por la FDA para el producto de referencia. La FDA determina que dos productos farmacéuticos son terapéuticamente equivalentes solo en base a estas medidas farmacokinéticas.

GB. En un grupo distinto.). C. en otro: 100. C.(Lam. en otro: 120. El intervalo de confianza otorga un valor de 80 y 140. los valores medios deben ser de 80% a 125% con un intervalo de confianza de 90%. a reemplazarlo por uno de los genéricos. y por consecuencia se escapa del límite permitido 80% a 125%. o el sujeto vomitó. Un método diferente de presentar los datos es la forma de bioequivalencia individual. Esta substitución se hizo en algunos casos. YWF. 2001). El límite inferior cae dentro de lo permitido: 80%. Puede darse el caso de que la mayoría de los sujetos tuvieron un porcentaje muy cercano al óptimo: 100. Para ser aprobado el producto prueba.5mg. ni con la reinstitución del Clozaril®. Con la bioequivalencia término medio se pierden las variaciones interindividuales. Por ejemplo. 12. escapa del límite permitido: 125. con el agravante que algunos de estos enfermos no volvieron a funcionar bien. presentando serios efectos secundarios. Toney. 50. El intervalo de confianza otorga a este grupo un valor de 105 a 115. por lo que se autorizaron estudios con dosis aún menores. Un análisis de la aprobación de los genéricos clozapina muestra que los estudios de bioequivalencia se hicieron inicialmente con una dosis de 25 mg (considerablemente más baja que la corrientemente usada para el tratamiento de la esquizofrenia). en otro: 110. los voluntarios no toleraron esta dosis. 170. Este método utiliza estadisticas más complicadas y tampoco está exento de problemas. YWF.referencia (%). pero uno o dos tuvieron valores bastantes alejados de 100. L. El precio de los fármacos genéricos considerablemente más barato que el original Clozaril®. lo que cae en el límite permitido de 80% a 125%. desbarató completamente la pretendida economía. El término medio es también 110. etc. sino que. Pero hay que recordar que la . L. (Lam. sin el conocimiento del médico. los resultados son:100. En este método se administran los dos productos a cada sujeto. González. El producto a prueba no es aprobado. lo que no solo. el porcentaje del producto prueba con respecto al producto de referencia es en un sujeto: 110. Hay informes de situaciones de este tipo que resultaron en descompensación de enfermos. No se hicieron estudios con dosis de 100 mg que está también aprobada en base a los resultados con la dosis menor. incluyendo paro cardíaco. González. lo que provoca una gran ensanchamiento del intervalo de confianza. Últimamente el problema de las drogas genéricas ha cobrado una importancia especial con la expiración de la patente del Clozaril® y la aprobación de los genéricos de clozapina de los laboratorios Zenith Goldline Pharmaceuticals. 2001). pero el valor alto. 130 y 100. ni del paciente. peor aún. impulsó a administradores de numerosas instituciones de salud. por ejemplo si el producto de referencia es más variable que el producto a prueba. alteró la vida de pacientes que habían logrado una estabilidad después de años de tratamiento. GB. Mylan Pharmaceutical y Geneva Pharmaceuticals (este último no aún en el mercado). y sorprendentemente. Con este método se intenta considerar las variaciones individuales eliminados con el método anterior y que pueden ser lícitas por diversas condiciones biológicas (un sujeto puede estar tomando antiácidos que alteran la absorción del producto a prueba. el intervalo de confianza puede dar resultados que caen fuera del límite permitido de 80%125%. Ereshefsky. Ereshefsky. El término medio es 110 con poca variabilidad en el grupo. Toney. pero con gran variabilidad en el grupo.

no contiene una cantidad de agregados proporcional a la tableta de 25 mg. sin informar adecuadamente al médico y al paciente. L. 2001). el problema radica en las substituciones una vez iniciado el tratamiento. no en voluntarios. se debe estar informado y ejercer un control. GB. C. pensando que no existe o. JC. La aprobación de un producto como genérico por la autoridad sanitaria. Ereshefsky. Por esta razón se recomienda que los estudios sean de múltiples dosis. debe controlar al paciente muy estrechamente (incluyendo determinaciones de nivel sanguíneo del fármaco.2 hr) con alteración de las curvas de concentración ya mencionadas. La recomendación a los administradores es que nunca substituyan un producto solo por razones económicas. Una substitución no solo se refiere al reemplazo de un fármaco patentado por uno genérico. en este caso la FDA. (Cutler. el daño puede ser irreparable. y Melstrom. Se trata solo de un juicio de probabilidades basado en estrategias estadísticas. a la substitución de cualquier tipo de fármacos. 2001). González. y sobre todo. simplemente que es mínima y de poco valor. En el caso de la clozapina Zenith Goldmine. 2001). si no que también. y que no requiere atención. NR. ni . YWF. sino que en pacientes esquizofrénicos que tienen una tolerancia distinta al fármaco. y a su familia. MG. antes y después) y por un tiempo prolongado si se ha acordado la substitución por una droga genérica.tableta de 100mg no solo contiene la clozapina correspondiente. (Lam.9 hr a 14. (Kluznik. En estudios iniciales con pacientes esquizofrénicos en los que se substituyó el Clozaril® por clozapina (Zenith Goldmine Pharmaceuticals). en todos los pacientes. pero en cuanto lo sea. Walbek. La situación del Clozari®/clozapina es especial en el sentido que se utiliza para tratar a enfermo vulnerables y con poca capacidad para detectar ellos mismos posibles alteraciones secundarias a estas substituciones. El uso de fármacos genéricos tiene ventajas económicas y efectividad terapéutica. En todo caso. que señala que el uso continuado de clozapina cambia la duración de la vida media del fármaco (7. Farnsworth. Hay evidencia además. El médico por su parte. de uno genérico por otro genérico preparado pòr distintas compañías farmacéuticas. sino que también substancias agregadas (no controladas por la FDA) que pueden alterar la fisicoquímica del producto variando su absorción. la tableta de 100mg. especialmente los anticonvulsivos y los antidepresivos tricíclicos. La verdad es que para el clínico es prácticamente imposible saber lo que pasa en la farmacia. PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE PSICOTRÓPICOS La actividad sexual del paciente geriátrico suele ser tomada ligeramente. no garantiza la bioequivalencia terapéutica. debe tener presente que una descompensación del estado clínico de un paciente puede estar en conexión con una substitución de la droga prescrita. K. se observaron recurrencias y desestabilización de la enfermedad en alrededor de 10% de los enfermos. ni farmacokinética. Pero las consideraciones expuestas se pueden extrapolar. NH. en tratamientos más prolongados y efectuados. en cierta medida. y si ocurre una descompensación. Toney.

J. se considera un elemento de satisfacción general por el acto sexual. La actividad sexual normal resulta de la compleja combinación de numerosos factores. vasculares y hormonales coordinados por el hipotálamo. 2001). dependientes de la actividad norepinéfrica (NE) y dopaminérgica. J. etc. no alteran esta fase. el sistema límbico y la corteza cerebral. Los fármacos que bloquean la retoma de la serotonina producen una reducción de la dopamina límbica a través de la activación del receptor postsináptico serotonina-2. disminuye el nivel de ON. Esta actividad está mediada por la actividad del receptor postsináptico serotonina-2. El deseo sexual está influido por el contexto psicosocial. que en el hombre incluye la capacidad de mantener la erección y en las mujeres la lubricación vaginal y el crecimiento del clítoris. la nefazodona que bloquea el receptor serotonina-2. oxitocina. y estrógenos para la mujer. El deseo sexual parece estar asociado con la actividad mesolímbica y. y son. Fisiologicamente se piensa que está mediado por la actividad de la neurotransmisión de serotonina y dopamina. y el bupropion que no tiene acción bloqueadora de la retoma de la serotonina. incluyendo la serotonina y la acetilcolina. Se ha formulado la hipótesis de que el óxido de nítrico juega un papel primordial en la producción de las perturbaciones del funcionamiento sexual. no así la nortriptilina. ésta requiere de una función adecuada de la dopamina. como la fase anterior. 2001). Por esta razón. La paroxetina se ha visto. psicogénicos. y la actividad simpática y parasimpática periférica que median los reflejos espinales envueltos en la erección del pene y del clítoris. Los tonos simpático y parasimpático juegan un papel importante en esta fase. (Zajecka. Además. La realidad es otra. La excitación sexual (arousal). excitación (incluyendo la erección en el varón). son muchos los neurotransmisores envueltos en la mantención del funcionamiento sexual. al menos parcialmente. De un modo similar. y resolución (fase pasiva). testosterona para el hombre. por las acciones ya descritas de las drogas ISRS. J. A este nivel intervienen numerosos neurotrasmisores. produciendo los cambios vasculares necesarios para la erección normal. también requiere de un nivel adecuado de hormona. neurogénicos. Los fármacos que aumentan el nivel de prolactina pueden disminuir la libido (Zajecka. dopamina. lo que explicaría la acción perturbadora de las drogas que alteran estos sistemas como las ISRS y los tricíclicos con efectos anticolinérgicos. Sería en mediador común . Esta fase está mediada parcialmente por el sistema mesolímbico. serotonina. al estado de salud y la presencia del otro.cuidado especial. que afecta también las otras fases del ciclo. y el nivel de la hormona testosterona. La fisiolofía del orgasmo y de la eyaculación parecen estar mediadas principalmente por los reflejos espinales. (Zajecka. El óxido nítrico (ON) mediaría la fase de excitación sexual a nivel periférico. 2001). cuya estimulación disminuye la actividad de la NE y dopamina requerida para el orgasmo y la eyaculación. Nuevamente. vasopresinas. nefazodone y bupropion se puede entender su relación con esta fase del ciclo sexual. la actividad sexual continúa hasta edad avanzada y está relacionada. orgasmo (incluyendo la eyaculación en el varón). fundamentalmente. En el ciclo de la actividad sexual se describen 4 fases: deseo.

orgasmo asociado con bostezos. alteraciones psicológicas. Izquierdo. y de éstos. sobrestimulación ambiental. Estos efectos secundarios afectan la calidad de vida del paciente y su satisfacción con el tratamiento. etc. Con las drogas antidepresivas se observan. las ISRS y la venlafaxina parecen presentar menos perturbaciones en las primeras dos fases. como falta de privacidad . Las drogas antidepresivas que predominantemente afectan la NE (desipramina. de la autoestima sexual. Las drogas antidepresivas son los psicotrópicos que provocan más frecuentemente alteraciones del ciclo sexual. el receptor serotonina-2 (nefazodona) y la droga tianeptina producen menos efectos sexuales colaterales. 2001). especialmente los que bloquean la retoma de la serotonina como la clomipramina. En la evaluación de los trastornos de la actividad sexual producida por los psicotrópicos. muy raramente. Alrededor de un 50% de hombres y mujeres presentan disturbios de la libido y de la excitación sexual un mes previo al uso de una droga antidepresiva. residuales). G. se debe tener presente que una gran gama de factores pueden perturbar el ciclo sexual: o o o o o o o alteraciones interpersonales de pareja. como priapismo. incluyendo distorción de la imagen personal. los ISRS. uso de alcohol y otras substancias psicoactivas. enfermedades debilitantes y neuropatías periféricas (diabética y alcohólica). larvados. pero . contexto social inadecuado en que ocurre la actividad sexual. Llorca. lo que disminuye significativamente el cumplimiento con lo prescrito. 2001). especialmente esteroides. (Montejo. pero perturban los mecanismos de la función orgásmica.. antihipertensivos y antihistamínicos). los que presentan una incidencia más alta son: las drogas IAMO. anestesia del clítoris. nortriptilina) o la dopamina (bupropion)... (para referencias específicas ver: Montejo. patología psiquiátrica. Las drogas psicotrópicas que afectan el funcionamiento de diversos neurotransmisores y circuitos cerebrales pueden alterar facilmente los mecanismos de la función sexual. JA y cols.. perturbaciones inusuales del funcionamiento sexual.en todos los procesos de activación sexual. aumento de la líbido. etc. Izquierdo. Más del 50% de los pacientes tratados con estas drogas pueden presentar disturbios sexuales. especialmente estados depresivos (activos. estado general de salud. G. abarcando todas las fases del ciclo sexual. la venlafaxina y los tricíclicos. etc. La depresión frecuentemente altera la función sexual en todos sus ciclos y en la satisfación general. Esta hipótesis se está estudiando en detalle. experiencias sexuales previas negativas. AL. AL. Los tricíclicos y las IMAO frecuentement afectan las tres fases del ciclo sexual. uso de medicamentos (más de 100 drogas no psicotrópicas causan alteraciones sexuales. JA y cols. Llorca.

incluyendo las pruebas de laboratorio del caso. Esta actitud no conduce a una alianza terapéutica adecuada. y recargar el esquema farmacológico del enfermo con aumento de la no adhesión al tratamiento prescrito. la posible alteración fisiopatológica que causa el problema y los efectos secundarios que presenta el paciente y que se pueden presentar con el uso de otra droga. a excepción del sildenafil que se utiliza cuando se necesita. También se ha sugerido la suspención de fin de semana (drug holidays) para facilitar la actividad sexual durante esos dias. en general. no informan espontaneamente al médico de los problemas sexuales. J.. sobre todo si ya se está prescribiendo la cantidad mínima de medicamento o el enfermo no está bien estabilizado. Se debe tener presente que los pacientes. Esta estrategia conlleva los problemas de: aumentar el costo del tratamiento. Por lo tanto. no hay muchos estudios controlados que confirmen su efectividad. especialmente si se trata de un antidepresivo de acción corta como la paraxetina y la venlafaxina. agregar otra substancia extraña al organismo con posibles efectos secundarios e interacciones.solo un 10%-15% presentan alteraciones del orgasmo. J. Eisfeld. Dickens. El desarrollo de tolerancia a los efectos sexuales secundarios en general es baja y suele ser parcial (menos del 20%). Existe una creciente literatura acerca de antídotos para aliviar la disfunción sexual. sin embargo. Usar atídotos farmacológicos. revierta los efectos deletereos de la droga terapéutica. 2001). El clínico debe seleccionar el tipo de antídoto. SE. se cambia de antídoto o de estrategia. En algunos casos el problema puede ser intermitente y el paciente se puede ajustar a estas variaciones sin disminuir la calidad de vida. El riesgo con este tipo de estrategia es el peligro de la descompensación clínica. incluyen: . Disminuir la dosis del psicotrópico en cuanto es clinicamente tolerado. En el manejo de los disturbios sexuales producidos por los psicotrópicos se consideran las siguientes estrategias: • • • Observar la situación para ver si el problema desaparece espontaneamente. Se recomienda usar el antídoto en forma regular. y los médicos por su parte. ni a un tratamiento satisfactorio. considerando el estado clínico general del paciente. 2001). y más aún en geriatría. particularmente si se trata de eyaculación retardada. (Zajecka. SH. (Zajecka. otra droga que por su acción neuroquímica. en la evaluación de los trastornos del ciclo sexual se debe efectuar una historia que cubra las áreas señaladas y un examen físico pertinente. Si en 3-4 semanas no se ha solucionado el problema. Si no hay cambios en 4-6 meses de tratamiento se debe considerar otra estrategia. sin arriesgar una recaida o recurrencia del problema psiquiátrico de base. BS y cols. Se recomienda suspender la administración del antídoto en 4-6 meses para determinar si se ha producido tolerancia y los efectos sexuales han desaperecido. Los fármacos que se han utilizado para este propósito. 1999). pero esta estrategia conlleva el peligro de desencadenamiento de síntomas de discontinuación. es decir. ni perturbar la adhesión al tratamiento. éste puede desaparecer espontaneamente por el desarrollo de tolerancia. suelen omitir o soslayar el tema. Además su efectividad es dudosa. (Kennedy. además de implementar medidas de apoyo y guia que faciliten la actividad sexual. Cuando el problema es de poca intensidad y.

o o o o o o o o o drogas antidepresivas que se agregan al tratamiento con ISRS y venlafaxina. y otras drogas que inhiban el sistema enzimático hepático P 450 3A4 y 2D6. tiene el riesgo de aumentar la presión arterial y de bajar el umbral convulsivo. etc. también.): sildenafil es una droga que inhibe fuertemente la fosfodiesterasa. su mecanismo de acción no está dilucidado. la buspirona y su metabolito. la ventaja de potenciar a estos antidepresivos: el bupropion. se utiliza fundamentalmente para dificultades de la erección (funcionales y orgánicas). pero agrega los efectos secundarios de sedación y posible aumento de peso. que suelen prescribirse frequentemente en geriatría. tricíclicos. la buspirona reduce la hiperprolactinemia inducida por los ISRS. al menos teoricamente. H y cols. E. también podría mejorar la capacida orgásmica. la paroxetina y la fluoxetina. la nefazodona. por el mismo mecanismo. drogas psicoestimulantes. tienen además. pueden afectar el sistema dopaminérgico y antagonizar la actividad alfa-noradernérgica.. podría modificar las alteraciones de los neurotransmisores producidos por los antidepresivos serotoninérgicos y. y de precipitar psicosis en los pacientes vulnerables y de interferir con el metabolismo de otras drogas (coumadin. por su perfíl neuroquímico de efectos dopaminérgicos y noradrenérgicos. que pueden aliviar las tres fases activas del ciclo sexual. puede . 1998). MSG. Erikson. pero conllevan el riesgo de abuso. ansiedad y conducta sexual). Este efecto produce una relajación de la musculatura lisa vascular y un aumento del flujo sanguíneo a los tejidos genitales con aumento de la función erectil. se usan en dosis bajas. conlleva el problema de esquematizar la actividad sexual. Ginko Biloba. puede desencadenar psicosis en los pacientes vulnerables. puede aliviar los problemas en las tres fases activas del ciclo sexual. la buspirona puede además. amantadina. supprimiendo los efectos de la serotonina en esos sistemas. Agren. especialmente en las mujeres (Landen. podría aliviar las tres fases del ciclo sexual. en forma regular o una hora antes de que se necesite. puede corregir las alteraciones en el sistema dopaminérgico y noradrenérgico producidas por los antidepresivos serotoninérgicos. droga dopaminérgica. potenciar los efectos antidepresivos del tratamiento con ISRS o venlafaxina. aumentar el costo del tratamiento y no puede utilizarse con nitritos. probablemente por su acción agonista serotonina-1A (receptor envuelto en la depresión. mejoraría la capacidad orgásmica. puede mejorar el orgasmo. de manera similar al sildenafil. lo que se asocia con un aumento de los efectos del ON. la buspirona puede mejorar la libido y el orgasmo. pero puede producir sedación y aumentar el potencial de interacciones con otras drogas. la mirtazapina. pueden aumentar el nivel plasmático del bupropion y desencadenar convulsiones. buspirona es el único antídoto que ha probado su efectividad frente a un grupo placebo en tratamiento con una ISRS. también puede mejorar la libido y la excitación sexual en las mujeres y el retardo del orgasmo femenino. podría aliviar los disturbios sexuales al aumentar el flujo sanguíneo en los órganos sexuales.

mejoraría el orgasmo. y también puede aliviar problemas con la libido. ciproheptadina. excitación y disfunción del orgasmo. orgasmo Orgasmo libido. por lo que se debe obtener un consentimiento informado de la paciente y el médico debe estar completamente familiarizado con los detalles y peligros de este acercamiento terapéutico. pero puede producir sedación. puede desencadenar ataques de pánico. aumentar el apetito y el peso corporal. orgasmo libido. aumentar la ansiedad y la agitación.5mg-30mg 25mg-50mg 15mg-309mg 50mg dos veces/dia 120mg-180mg 2mg-6mg 2. pueden mejorar los disturbios sexuales producidos por los antidepresivos con efecto anticolinérgico (tricíclicos. droga antihistamínica con propiedad de bloquear el receptor postsináptico serotonina-2. cremas con estrógenos y lubricantes para mejorar la lubricación vaginal y facilitar la actividad sexual en las pacientes con tratamiento antidepresivo con efectos anticolinérgicos. orgasmo excitación excitación . orgasmo Orgasmo libido. y empeorar las depresiones.excitación. puede considerarse en las pacientes que presentan disminución de la satisfacción por la actividad sexual. excitación. es una droga alfa agonista que aumenta la actividad noradrenérgica. y otras drogas que aumentan el tono colinérgico. orgasmo orgasmo orgasmo libido.7mg tres veces/dia 5mg-25mg 7. TABLA Antídotos farmacológicos Droga (*) Bupropion Nefazodona Mirtazapina Sildenafil Buspirona Amantadina Ginko Biloba Ciproheptadina Yohimbina Betanecol Neostigmina Dosis diaria (**) 75mg/100mg 25mg-100mg 7. yohimbina. tratamiento de reemplazo hormonal. paroxetina).o o o o o aumentar la coagubilidad sanguinea que es un riesgo en la población psiquiátrica y particularmente en la geriátrica. puede mejorar la erección.excitación. betanecol. excitación. conlleva serios riesgos.5mg-100mg Afecta (***) libido.

pero que presenta efectos sexuales indeseables. orgasmo (*) Familiarizarse adecuadamente con las propiedades farmacológicas de la droga. pero con distinta actividad neuroquímica. Esta estrategia es la preferida por muchos clínicos. 2001. puede considerarse el uso de un antídoto. Por poseer este perfíl farmacológico. Su metabolito mCPP puede provocar excitación sexual en animales de laboratorio. constituye una droga de elección para cambiar en un enfermo que ha respondido bien a una ISRS. para la función erectil. J. no soluciona el problema. y luego precribir el nuevo fármaco para evitar la suma de efectos secundarios de los medicamentos. Los otros antídotos tienen una efectividad baja. Si se decide el cambio de droga antidepresiva. Su acción neuroquímica como se ha ya señalado.5mg-20mg libido.5mg-20mg 2. orgasmo libido. Este antidepresivo presenta un riesgo muy bajo de desarrollo de perturbaciones sexuales. • Cambiar el tratamiento a otra droga antidepresiva con igual efecto terapéutico. Este riesgo es muy claro cuando el paciente ha respondido bien y funciona adecuadamente a pesar de los problemas sexuales. los que parecen ser más efectivos son las drogas antidepresivas y el sildenafil. el uso prolongado de nefazodona produce una disminución (down regulation) de los receptores serotonina-2. Por estas carcterísticas. para evitar los efectos secundarios sexuales.excitación. en aquellos enfermos que han sido dificilmente compensados con una droga y funcionan bien. (***) De la referencia: Zajecka. Sin embargo. es recomendado hacerlo gradualmente. o presentan varios efectos secundarios además de los sexuales. el cambio de una droga ISRS a otra de la misma clase. la dosis se debe ajustar según la edad del enfermo y sus condiciones generales. la nefazodona se parece a las ISRS (bloqueo de la retoma de la serotonina). y bloqueo de los receptores postsinápticos serotonina2 que se consideran envueltos en el desarrollo de los efectos sexuales.excitación. De éstos. por ésto. proteje del desarrollo de efectos sexuales colaterales.Metilfenidato Dextroanfetamina 2. y en . la nefazodona. sus efectos secundarios y sus interaciones con otros fármacos. Las drogas antidepresivas utilizadas para este cambio incluyen: o Nefazodona. incluye un bloqueo de la retoma de la serotonina en la placa presináptica. al bloquear los receptores postsinápticos serotonina-2. pero al mismo tiempo. y sin mayores efectos secundarios además de los sexuales. (**) Estas dosis son la mitad de lo que se prescribe para el adulto joven. bajar lentamente la primera droga. El riesgo de esta estrategia es el peligro de descompensación del enfermo y la aparición de otros efectos secundarios que pueden ser aún más molestos. especialmente en aquellos pacientes que no han presentado una respuesta terapéutica satisfactoria.

o o o los seres humanos. JA y cols. 1996.. El intervalo QT es el tiempo en que el sistema eléctrico cardíaco se repolariza. o Farmacokineticamente. parece no afectar al sistema serotoninérgico. lo que sugiere que estas drogas poseen una acción estimulante de la serotonina.GA. por lo que puede ser una alternativa al trataminento con drogas serotoninérgicas y otras IMAO. Un ejemplo de esta acción farmacokinética la ofrece el antihistamínico terfenadine que en dosis terapéuticas no produce prolongación del segmento QT. prolongando el QT. PR. PSICOTRÓPICOS Y PROLONGACIÓN DEL SEGMENTO QT Muchas drogas psicotrópicas pueden prolongar el segmento QT del EEG. Sin embargo. R. Ramana. la nefazodona puede producir eyaculación espontanea y puede revertir la anorgasmia provocada por las drogas ISRS. El segmento QT se mide desde el comienzo de la onda Q hasta el final de la onda T. (Montejo. RD. (MAGUIRE. Bupropion. Las drogas pueden alterar el QT de dos maneras: Farmacodinamicamente. el fármaco actúa sobre el corazón directamente. probablemente. KOSHES. ésto ocurre cuando dos drogas interactuan. alterando los canales de ion para el K. produciendo el aumento de la concentración de una de ellas que si tiene efectos cardíotóxicos. Este antidepresivo tiene acciones dopaminérgicas y noradrenérgicas. 1997). A. RJ Y col. se recarga para la nueva contracción. Ësto ocurre mientras la fibra cardíaca está relajada. 2001). Esta es una droga antidepresiva IMAO reversible que posee pocos efectos sexuales colaterales. alterando su metabolismo. Un intervalo de 450 mseg es de cuidado y uno de 500 mseg está altamente asociado con el desarrollo de arritmias ventriculares incluyendo el torsades de pointes (pérdida de la sincronía de las células individuales) y muerte súbita. Meclobemide. Este tipo de drogas conlleva el problema de posibles interacciones dietéticas y medicamentosas de cuidado. Esta acción farmacodinamica está directamente relacionada a la dosis. que altera el sistema de enzimas hepáticas (Citocromo P 450: 3A4)(CYP 3A4). Este antidepresivo estimula la actividad norepinéfrica y serotoninérgica. lo que limita su uso. impide el metabolismo de la terfenadine. aumenta su concentración y o .. perturbando su concentración y tornando a la fibra cardíaca más propensa a desincronizarse. Mirtazapina. por lo que posee pocos efectos sexuales secundarios. y se considera que el rango normal es de 350 mseg a 440 mseg. o sea. Reynolds. bajo potencial de producir efectos colaterales sexuales. EISENBERG. 2001). pero parece que bloquea los receptores postsinápticos serotonina-2 y posee por lo tanto. es decir. (Michael. G. AL.. Las drogas IAMO ireversibles provocan frecuentemente efectos colaterales sexuales que pueden aliviarse con ciproheptadina. se manifiestan con el aumento de su concentración plasmática. Izquierdo. cuando el paciente toma otra droga como la eritromicina. Llorca.

Alteración renal/hepática. perentorio. En el EEG no solo debe considerarse la magnitud del segmento QT. moxifloxacin. como se ha visto. sino que también la morfología de la onda T. Resulta entonces. amiodarone. sino que también la morfología de la onda T. La mayoría de las drogas psicotrópicas pueden producir prolongación del segmento QT en las sobredosis. gatifoxacin. ziprazidone. constituye un gran riesgo para el desarrollo de un QT prolongado. obtener un EEG de base previo a la iniciación del tratamiento con un psicotrópico con riesgo de prolongar el QT. disopiramida. síncope es una manifestación frecuente). Abuso de drogas psicoestimulantes que alteran la frecuencia cardíaca. Psictrópicos: Antidepresivos tricíclicos. mesotioridazina. bretilium. proacainamida. Esta posible complicación del uso de las drogas psicotrópicas se complica por la existencia de varios factores de riego: o o o o o o o Edad del paciente. dofetilida. pero en otro momento puede estar en un rango anormal. La tioridazina y la mesoridazina han sido explicitamente colocadas como fármacos de tercera elección por este problema. amantadina. citalopram. Antihistamínicos: terfenadina (retirada del mercado). droperidol. pimozina. quinina. Antibióticos. Abuso de alcohol que altera el equilibrio hidrosalino con riesgo de hipocalemia e hipomagnesemia. la mesoridazina. quetiapine. cloroquina. se podría decir que no deben usarse en . El control con EEG y potasemia periódicas deben ser parte de la rutina del tratamiento con drogas psicotrópicas con riesgo de alteración cardíaca. un EEG no descarta el problema de la existencia de un Qt prolongado. Sin embargo. deben considerarse las manifestaciones clínicas de esta alteración (Sindrome del QT Prolongado) como lo son : taquicardia. Uso de diuréticos que alteran los electrolitos y pueden producir hipocalemia.prolonga el QT con los riesgos señalados (esta droga se ha retirado del mercados de los EUA por esta razón). mareos. a mayor edad más riesgo de desarrollo de arritmias. Inhibidores de la motilidad intestinal: cisapride (retirada del mercado). hidrato de cloral. Sindrome de QT prolongado (adquirido o heredado. droperidol y los tricíclicos pueden provocar una prolongación del QT en dosis dentro del rango terapéutico. quetiapina. El paciente geriátrico. síncope. éste puede estar en el rango normal cuando se toma el EEG. En el EEG no solo se debe considerar la duración del intervalo QT. antivirales: eritromicina. Numerosas drogas puden producir prolongación del segmento QT: o o o o o Aniarritmicos: quinidina. tioridazina. especialmente en geriatría. beprodil. litio. sertindole (retirada del mercado). sotalol. El aumento del QT de más de 10mseg es indicativo de riesgo de arritmias. sparfloxacin. Por ésto. Presencia de bradicardia y enfermedad cardiaca. Pero la tioridazina. por su edad y frecuentes dolencias físicas y multiples tratamientos.

0 64.0 % de sujetos con QT>75mseg 10. Como se puede ver en la tabla anterior.0 4.0 52. En un estudio comparativo realizado en pacientes jóvenes sin antecedentes cardíacos se compararon los siguientes antipsicóticos (Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. aún los antipsicóticos que se consideran seguros pueden alargar este intervalo.6 mseg 6.0 % de sujetos con QT >60mseg 29.3 mseg 14.0 41. prolongar el QT más de 60ms. Este estudio reafirma la necesidad de emplear estas drogas con cautela y con un monitoreo adecuado de la función cardíaca. 2000): TABLA I Droga y dosis diaria Tioridazina 300mg Ziprasidona 160mg Quetiapina 750 mg Risperidona 16 mg Olanzapina 20mg Haloperidol 15 mg Prolongación término medio del QT 35.0% 3.0 0 0 0 0 Esta investigación muestra claramente que la tioridazina y la ziprasidona son particularmente propensos de prolongar el segmento QT.el paciente geriátrico.0 4.0 21. rango preligroso. y se le prescribe haloperidol. en algunos casos.5 mseg 11.0 35.0 46. y en ciertas circunstancias colocan al enfermo en serio riesgo de desarrollar arritmias cardíacas. Tómese el caso de un paciente que tiene de base un QT de 445. Con respecto a la ziprasidona.6 mseg 20. .8 mseg 4. no se recomienda el uso de la preparación intramuscular en el paciente mayor de 65 años. Pero. debe hacerse con cautela y evitando el uso de otros medicamentos que inhiban el sistema hepático CYP 3A4.0 4. Muchas son las drogas que utilizan esta via metabólica. y si se prescribe en forma oral. esta droga puede.7 mseg % de sujetos con QT>30mseg 97. con lo que el intervalo se prolonga a 500ms.0 11.

Sudoración fría. aunque hay casos en los que el aumento de la inestabilidad emocional puede causar agitación. depresión e. molestias estomacales. nauseas. Es un cuadro benigno. pero de vida media larga como es el caso de la sustitución de la paroxetina por fluoxetina. En el caso de las drogas tricíclicas este cuadro está particularmente relacionado a los efectos anticolinérgicos colaterales de estas drogas. malestar general. y hasta 7 días de la interrupción de la administración de la droga. como el causado por dosis excesiva de betanecol. También se presentan trastornos del sueño como: o o o o Insomnio Somnolencia Sueños excesivos Pesadillas E incluso puede observarse un cuadro hipomaníaco o maníaco de discontinuación. sensación de descargas eléctricas. ni tolerancia. ideas suicidas. El cuadro de discontinuación provocado por las drogas tricíclicas es más pronunciado entre más efectos anticolinérgicos posee el fármaco. se desencadena un sindrome de abstinencia. Cefalea tensional. se desencadena al interrumpir bruscamente medicamentos que no producen. o prescribir una droga de efectos farmacológicos similares. El sindrome de discontinuación es un fenómeno diferente. Aumento de la salivación. el alcohol y las drogas benzodiacepinas. debe diagnosticarse oportunamente para tratarlo si es necesario: reinstituir la droga y disminuirla gradualmente. inestabilidad emocional. Conocido es el problema de la discontinuación de las drogas que tienden a producir dependencia física y tolerancia como los barbitúricos. Al suspender estas drogas. ni dependencia. llantos. incluso. diarreas. Habitualmente aparece este sindrome de 2 a 4. que al suspenderse genera un rebote colinérgico. como lo son: los antidepresivos tricíclicos. coriza. También se ha observado al suspender bruscamente los antipsicóticos. y si se ha presentado. Primariamente este sindrome debe evitarse. Taquicardia. mialgias y mareos. el sindrome de discontinuación es más leve y pasajero. fatiga. El sindrome de discontinuación es un conjunto de síntomas que ocurre al interrumpir bruscamente la administración de un fármaco. Irritabilidad. provocando un cuadro clínico hipercolinérgico. y puede prolongarse por una a dos semanas. los SSRI y las MAOI. Al contrario del sindrome de privación.SINDROME DE DISCONTINUACIÓN. agitación. ansiedad. Escalofríos. Parestesias. Este cuadro de discontinuación provocado por la interrupción brusca de los tricíclicos se parece a los síntomas del resfrío comúm: o o o o o o o o Anorexia. vómitos. En el caso de la .

la nefazodone. Ward. una diskinesia de abstinencia. Lo mismo puede ocurrir con las drogas antipsicóticas que también pueden presentar los síntomas descritos más arriba. por poseer efectos bloqueadores dopaminérgicos. se debe proceder de acuerdo a la situación clínica del paciente (Ver Depresión: Depresión Bipolar). Los fármacos ISRS que producen este sindrome más frecuentemente y más intenso son las drogas con vida media corta como la paroxetine y la fluvoxamina. a ésto hay que agregar. Este desbalance. al discontinuarse bruscamente. puede producir. . 1995): o o o Vértigo. un estado de rebote serotoninérgico con rasgos de migraña (Maxmen.aparición de un cuadro hipomaniaco o maniaco. rebote. ya que comparten con los antidepresivos el bloqueo de receptores colinérgicos y serotoninérgicos. La interrupción repentina de las drogas ISRS puede desencadenar un cuadro de discontinuación similar al descrito. NG. amenudo de tipo migrañoso. De aquí que se recomienda siempre interrumpir el tratamiento con estas drogas en forma gradual. La interrupción del antidepresivo amoxapine. a menudo con vómitos Distorciones visuales Cefalea . El bupropion. JS. Al interrumpir bruscamente la administración de un psicotrópico se produce un desbalance en los numerosos receptores afectados por la droga. y también. es el que causa los síntomas del sindrome descrito. por lo que se piensa que también puede estar relacionado a la interrupción de los efectos colinérgicos. la venlafaxine. ni la mirtazine tienden a producirlo.