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Historia La inoculación (Introducción a través de una herida, de un germen infectivo) cuenta con antecedentes en China y Turquía, pero la primera

vacuna como tal fue inventada, en 1796, por un médico rural inglés llamado Edward Jenner que dio con una forma para combatir la epidemia de la viruela. Jenner observó que las mujeres que trabajaban ordeñando las vacas contraían una enfermedad que era conocida como la viruela de las vacas, sin embargo, ésta las hacía inmunes a la viruela humana. Así, sacó una muestra de leche de vaca de la mano de una de las granjeras y la inyectó en el brazo de un niño. Éste sufrió los síntomas de la viruela vacuna. Cuarenta y ocho días después, cuando ya no quedaban rastros de la enfermedad, le inyectó una muestra de la viruela humana y éste no padeció ningún síntoma del mal.

¿Qué son las vacunas? La vacuna (del latín vaccinus-a-um, 'vacuno'; de vacca-ae, 'vaca') es un preparado de antígenos que una vez dentro del organismo provoca una respuesta de ataque, denominada anticuerpo. Esta respuesta genera memoria inmunológica produciendo, en la mayoría de los casos, inmunidad permanente frente a la enfermedad. El modo de actuar es, primero, controlando al agente infeccioso antes de que comience a destruir las células del cuerpo y, luego interceptando y eliminando las células que ya han sido infectadas por el virus o bacteria. De esta manera es como se desarrolla la inmunidad. Existen varios métodos de obtención: 

Virus vivos atenuados (debilitados): Microorganismos que han sido cultivados expresamente bajo condiciones en las cuales pierden sus propiedades nocivas. Suelen provocar una respuesta inmunológica más duradera, y son las más usuales en los adultos. Por ejemplo: la fiebre amarilla, sarampión o rubéola (también llamada sarampión alemán) y paperas. Virus o bacterias muertos (inactivados): Microorganismos dañinos han sido tratados con productos químicos o calor y han perdido su peligro. Ejemplos de este tipo son la gripe, cólera, peste bubónica y la Hepatitis A . La mayoría de estas vacunas suelen ser incompletas o de duración limitada, por lo que es necesario mas de una aplicación. Vacunas toxoides: son hechas por un tratamiento de bacterias o virus que liberan este tipo de toxinas o venenos, a los cuales se les aplica calor o productos químicos, como formol, para destruir su capacidad para causar enfermedades. A pesar de que los toxoides no causan enfermedad, estimulan al cuerpo para producir una inmunidad protectora al igual  

que las toxinas de los gérmenes naturales. Por ejemplo, las vacunas del tétanos y la difteria 

Sub-unitarias: más que introducir un microorganismo atenuado o inactivo entero dentro de un sistema inmune, un fragmento de este puede crear una respuesta inmunitaria. Un ejemplo característico es la vacuna sub-unitaria contra la hepatitis B, que está compuesta solamente por la superficie del virus (superficie formada por proteínas).

Hoy día se están desarrollando y probando nuevos tipos de vacunas: 

Conjugadas: ciertas bacterias tienen capas externas de polisacáridos que son mínimamente inmunológicos. Poniendo en contacto estas capas externas con proteínas, el sistema inmunitario puede ser capaz de reconocer el polisacárido como si fuera un antígeno (un antígeno puede ser una proteína o un polisacárido). Este proceso es usado en la vacuna Haemophilus influenzae del tipo B (también conocido como bacilo de Pfeiffer). Vector recombinante: combinando la fisiología (cuerpo) de un microorganismo dado y el ADN (contenido) de otro distinto, la inmunidad puede ser creada contra enfermedades que tengan complicados procesos de infección.  

Tipos de Vacunas Las vacunas pueden estar compuestas de bacterias o virus, ya sean vivos o debilitados, que han sido criados con tal fin. Las vacunas también pueden contener organismos inactivos o productos purificados provenientes de aquellos primeros. Hay cuatro tipos tradicionales de vacunas: Toxoides: son componentes tóxicos inactivados procedentes de microorganismos, en casos donde esos componentes son los que de verdad provocan la enfermedad, en lugar del propio microorganismo. En este grupo se pueden encontrar el tétanos y la difteria. La vacuna contra la tuberculosis por ejemplo, es la llamada vacuna BCG (Bacilo de Calmette y Guerin, que debe su nombre a sus descubridores) se fabrica con bacilos vivos atenuados y por tanto no es contagiosa de esta enfermedad. 

Vacunas biosintéticas: Contienen sustancias sintéticas (hechas por el hombre). Por ejemplo, el Hib (Haemophilus influenzae tipo B) es una vacuna biosintética que contiene dos antígenos que se combinan para formar una molécula "conjugada" que incita al sistema inmune a producir anticuerpos efectivos contra esa enfermedad.

Hoy día se están desarrollando y probando nuevos tipos de vacunas: Conjugadas: ciertas bacterias tienen capas externas de polisacáridos que son mínimamente inmunológicos. Poniendo en contacto estas capas externas con proteínas, el sistema inmunitario puede ser capaz de reconocer el polisacárido como si fuera un antígeno (un antígeno puede ser una proteína o un polisacárido). Este proceso es usado en la vacuna Haemophilus influenzae del tipo B (también conocido como bacilo de Pfeiffer). Vector recombinante: combinando la fisiología (cuerpo) de un microorganismo dado y el ADN (contenido) de otro distinto, la inmunidad puede ser creada contra enfermedades que tengan complicados procesos de infección. Vacuna de ADN: vacuna de desarrollo reciente, es creada a partir del ADN de un agente infeccioso. Funciona al insertar ADN de bacterias o virus dentro de células humanas o animales. Algunas células del sistema inmunitario reconocen la proteína surgida del ADN extraño y atacan tanto a la propia proteína como a las células afectadas. Dado que estas células viven largo tiempo, si el agente patógeno (el que crea la infección) que normalmente produce esas proteínas es encontrado tras un periodo largo, serán atacadas instantáneamente por el sistema inmunitario. Una ventaja de las vacunas ADN es que son muy fáciles de producir y almacenar. Aunque en 2006 este tipo de vacuna era aún experimental, presenta resultados esperanzadores. Es importante aclarar que, mientras la mayoría de las vacunas son creadas usando componentes inactivados o atenuados de microorganismos, las vacunas sintéticas están compuestas en parte o completamente de péptidos, carbohidratos o antígenos. Estas sintéticas suelen ser consideradas más seguras que las primeras.

Vacuna BCG Sabin

ENF. QUE PREVIENE Tuberculosis .Poliomielitis .

DOSIS Única Preliminar Primera

EDAD Al nacer Al nacer 2 meses

Segunda Tercera Pentavalente Difteria/Tos ferina Tétanos/Hepatitis B H. influenzae DPT Dift/Tosf/tetanos . Primera Segunda Tercera Refuerzo1 Refuerzo2 Triple VIral Sarampión/Rubéola Parotiditis. TD Tetanos/Difteria Primera Segunda Refuerzo

4 meses 6 meses 2 meses 4 meses 6 meses 2 años 4 años 1 año 6 años 12 años.

Vacunas, conceptos básicos: Diseñadas para activar el sistema inmunitario. Las vacunas se componen habitualmente de partículas virales completas, de sub-unidades purificadas (ejemplo: proteínas) ó virus vivos atenuados. Las vacunas vivas pueden replicarse en el huésped e inducir respuestas inmunes protectoras sin producir síntomas ó enfermedad. Vacunas de virus inactivados: Deben ser hechas a partir de virus completamente inactivados pero que retengan sus propiedades antigénicas. Este proceso es difícil de conseguir, pues hay pocos procedimientos capaces de inactivar el genoma viral (donde está la fuente infecciosa) sin alterar las proteínas. El método más eficiente es usar un porcentaje más bajo de formalina, la cual funciona interactuando con los grupos NH2 en la adenina, guanina y citosina, que a su vez no participen en los enlaces hidrógeno (los virus ssRNA son fácilmente inactivados, los virus ds de ácidos nucleícos son resistente). La formalina también reacciona con los grupos amino de las proteínas y con los enlaces cruzados de las cadenas de los polipéptidos. Lo que puede prevenir que la formalina llegue a los ácidos nucleicos y de ese modo disminuya su efectividad. Vacunas de virus vivos atenuados: Se usan los virus atenuados por medio de pases en cultivos celulares y/o en pases en animales. No se conocen las alteraciones genéticas en los virus atenuados de éstas vacunas, aunque ya se conocen las secuencias completas de los poliovirus silvestres y de las cepas usadas en esas vacunas. Por pases repetidos en cultivos celulares ó en animales se selecciona una población viral con un fenotipo no virulento, pero con el mismo perfil antigénico.

El mayor problema que se encuentra cuando se usan virus vivos atenuados en las vacunas, es su potencial de revertir al fenotipo virulento, pues el mecanismo de atenuación es mal conocido. El Poliovirus III revierte a la virulencia: 1 de cada millón de dosis, resultando en parálisis. Los demás poliovirus atenuados son mucho más estables, aunque se desconoce la razón. Las demás vacunas fabricadas con virus atenuados, como el sarampión, las paperas y la rubeola son estables. La capacidad de revertir ó de que un virus atenuado pueda volver a su estado anterior, es una de las razones de porqué no se usa el virus atenuado de la rabia, pues la posible mutación a un estado de virulencia plena puede producir una fatalidad. Inmunidad pasiva: Consiste en la administración de un suero con títulos muy altos de anticuerpos antivirales antes de que se produzca la infección (ejemplo: infección por hepatitis A), ó justo instantes después de que se haya producido la teórica transmisión viral (después de la mordedura de un perro supuestamente rabioso). Anticuerpos: (inmunoglobulinas, para la inmunización pasiva) disponibles. Hepatitis A Hepatitis B HIV-1 Rabia Virus respiratorio sincitial (FDA approved, 1996) Varicella zoster

¿Qué es lo que se da y a quién? Vacunas de la infancia: 1. Poliovirus oral (virus vivos y atenuados-- sinónimo: Sabin) se administra habitualmente en 3 dosis en los primeros 15 meses de vida. Las recomendaciones actuales, sugieren dar en la primera dosis la vacuna Salk (inactivada), seguido de la vacunación con la vacuna de Sabin. La idea es prevenir una posible enfermedad debida a que el virus atenuado de la cepa de la vacuna Sabin puede revertir a su estado virulento (de otro modo: el virus atenuado puede mutar a un fenotipo patogénico desde una cepa considerada segura; este fenómeno ocurre con una frecuencia de < 1: 1.000.000, pero puede ser más frecuente en individuos inmunocomprometidos). 2. El Sarampión, las paperas y la rubeola, la vacuna triple, se administra entre los 12-15 meses de vida (todas son vacunas hechas con virus vivos atenuados).

3. La vacuna del Varicella zoster (Varivax) fué aprobada por la FDA y la APP la recomendó en los EEUU en 1995, se administra a los 15 meses (virus vivos atenuados). Los datos obtenidos hasta ahora demuestran que la vacuna es muy segura pero no está aprobada para su uso en personas inmunocomprometidas 4. La vacuna contra la hepatitis B (En España = Engerix-B) se recomienda administrarla en los primeros 15 meses (en tres dosis). Es una vacuna recombinante (la única que de este tipo que funciona! ). También se recomienda administrarla en adultos con riesgo de adquirirla y al personal sanitario 5. Rotavirus. Algunas vacunas contra el rotavirus están siendo desarrolladas. La que se ha experimentado más extensamente es una vacuna tetravalente que representa una mezcla genética, derivada del rotavirus del mono Rhesus (RRV) y de tres diferentes rotavirus humanos. Esta vacuna ha sido probada ampliamente en niños, ha demostrado ser inmunogénica y protege en contra de la enfermedad aguda (diarrea). esta siendo considerada para su aprobación por la FDA (desde 1998). Vacunas para adultos: 1. Influenza A, B (completa, inactivada) se da en el otoño a las personas de la tecera edad (>65 años) y al personal sanitario. 2. Vacuna de la rabia: (completa, inactivada) se administra solamente de modo profiláctico a trabajadores voluntarios relacionados con el cuidado de animales. También se administra después del contacto con un animal sospechoso de padecer la rabia en combinación con una inmunoglobulina hiperinmune. (La administración después del contacto infeccioso es posible, debido al largo tiempo de incubación del virus de la rabia). 3. Vacuna del virus de la fiebre amarilla (completa, inactivada) se administra solamente al viajero que va a un área endémica de la enfermedad (partes de America Central y de Sur América) 4. Vacuna (completa, inactivada), contra el virus de la encefalitis japonesa ( un flavivirus como el de la fiebre amarilla). se administra solamente a los viajeros. 5. Vacuna (completa, inactivada), contra el virus de la hepatitis A, se administra solamente al viajero que va a un área endémica de la enfermedad Inmunización pasiva: 1. La inmunoglobulina anti-hepatitis A se da de modo profiláctico a las personas que viajan a países con malas condiciones sanitarias. La protección dura 6 meses. 2. La inmunoglobulina anti-rábica se administra después del contacto con un animal sospechoso de padecer la rabia.

3. La inmunoglobulina anti-Varicella-zóster se administra a los individuos inmunocomprometidos que están en contacto con personas infectadas. 4. La inmunoglobulina anti--Hepatitis B se administra a las personas que han sido expuestas a un riesgo de adquirir la hepatitis, como puede ser el pinchazo de una aguja posiblemente infectada. 5. La inmunoglobulina anti-virus respiratory syncytial se administra como tratamiento de casos severos de enfermedad respiratoria en los bebés y en los niños pequeños.causados por ese virus.

La vacunación junto con medidas de higiene como la potabilización del agua, fueron un aporte fundamental en la prevención y control de las enfermedades infecciosas. Aunque hubo intentos previos de practicar cierta forma de inoculación, el primer diseño racional de una vacuna fue realizado hacia fines del siglo XVIII por Edward Jenner. Este médico rural inglés había notado que muchas personas que estaban en contacto con vacas sufrían una enfermedad propia de estos animales, similar a la viruela humana pero más leve. El dato más interesante era que las personas que contraían la viruela vacuna luego no se enfermaban de viruela humana, una enfermedad que causaba la muerte o dejaba a la persona con cicatrices imborrables en su cuerpo. Entonces Jenner diseñó un experimento que realizó en 1796: extrajo pus de una ampolla de una ordeñadora que había contraído viruela vacuna, e inoculó a un niño saludable de 8 años. El niño desarrolló una enfermedad leve, pero sin complicaciones. Dos meses más tarde Jenner inoculó al niño con material proveniente de viruela humana y, tal como se esperaba, no contrajo la enfermedad. A este proceso se lo denominó vacunación (proveniente del término ³vaca´). Sobre el final del siglo XX, el advenimiento de las técnicas de la biología molecular dieron un nuevo impulso a las vacunas de subunidades, y comenzó a producirse la vacuna contra la hepatitis B mediante el empleo de levaduras, lo que constituyó la primera vacuna desarrollada mediante técnicas de biología molecular. Actualmente las técnicas abarcan un rango mucho más amplio, que va desde la atenuación convencional a la inoculación de ADN, pasando por la producción de antígenos en plantas y bacterias comestibles. Mecanismo de acción de las vacunas Durante más de un siglo y medio los intentos por obtener preparados similares a la vacuna contra la viruela fracasaron. Para lograrlo fueron fundamentales los aportes del médico bacteriólogo Robert Koch, quien en 1876 formuló una serie de postulados en los que vinculó la aparición de una enfermedad con un agente infeccioso. Basado en estos postulados, Luis Pasteur en 1885 describió una metodología que permitía, a partir de una enfermedad infecciosa, diseñar una vacuna para prevenirla. El método de Pasteur consistió en calentar los cultivos de bacterias y luego inocularlos a los animales. Así desarrolló vacunas contra el cólera de las gallinas, el bacilo de carbunclo y la rabia. En la actualidad existe una gran cantidad de vacunas que otorgan protección contra infecciones bacterianas o virales, y son preparadas a base del agente infeccioso, pero en un estado no patogénico, es decir que no causa la enfermedad Si bien estas vacunas son muy eficaces, presentan algunas dificultades ya que se requieren medidas muy estrictas para asegurar la completa inactivación o la atenuación adecuada del agente patógeno, y además implica el manejo en el laboratorio de microorganismos patógenos. Con el correr del tiempo y de las investigaciones se comprendió que no es necesaria la presencia de los microorganismos enteros para la inmunización y que alcanza con introducir alguno de sus componentes que desencadene la respuesta inmune. Esto dio origen a las vacunas de subunidades, que consisten en el uso de sólo una fracción del

microorganismo, en lugar del microorganismo completo. Estas vacunas fueron introducidas en los 1920's, siendo las primeras la del tétano y la difteria. Por lo tanto, las vacunas tradicionales pueden estar constituidas por:

y y y

El agente causante de la enfermedad vivo pero atenuado (disminuido en su capacidad de desencadenar la enfermedad). El agente patógeno entero muerto. Fracciones del agente patógeno (proteínas llamadas antígenos)

Cualquiera sea el tipo de vacuna utilizada, todas funcionan bajo el mismo principio: cuando se administra la vacuna se estimula la respuesta inmune. Esto implica un mecanismo complejo en el que intervienen los linfocitos B y los T (dos tipos de glóbulos blancos de la sangre) capaces de reconocer el agente extraño y responder a su presencia mediante la síntesis de anticuerpos destinados a eliminarlo. Una vez eliminado el agente contenido en la vacuna, el organismo conserva células llamadas linfocitos ³memoria´ que reaccionan rápida y eficientemente ante la exposición futura al mismo tipo de patógeno en su estado natural, antes de que la persona pueda contraer la enfermedad. Es decir que las vacunas son un método preventivo. Vacunas de nueva generación Si bien el diseño de las vacunas de subunidades representó un gran avance, ya que evita el riesgo de inocular microorganismos enteros, en un comienzo esta estrategia no solucionaba el inconveniente de cultivar microorganismos potencialmente patógenos en el laboratorio. Entonces, la posibilidad de manipular los genes y prescindir de los microorganismos patógenos dio impulso a una nueva generación de vacunas. Con el estudio de la estructura y función del ADN y el desarrollo de técnicas de biología molecular en la década de los 80s se comenzaron a desarrollar las vacunas recombinantes y las vacunas de ADN. Para el diseño de estas vacunas se parte del conocimiento detallado del genoma del patógeno. Las nuevas vacunas pueden ser de tipo:

y

y

y

Recombinante: se aíslan y se clonan los genes que codifican para las proteínas que provocan la respuesta inmune (el antígeno) y se introducen mediante técnicas de ingeniería genética en un huésped alternativo no patógeno (bacterias, levaduras o células de mamíferos) para que lo produzca en cantidad en el laboratorio. Mediante esta técnica surge en 1986 la primera vacuna recombinante que consiste en la producción de un antígeno del virus causante de la hepatitis B dentro de levaduras. ADN desnudo: se utiliza directamente una porción del ADN purificado que codifique para la proteína que estimula la respuesta inmune (ver Cuaderno Nº 71). Es decir que no se utiliza un microorganismo para fabricar el antígeno, sino que el gen se introduce directamente en el individuo y las propias células del individuo sintetizan el antígeno que desencadena la respuesta inmune. Atenuada: se eliminan o inactivan selectivamente, mediante técnicas de ingeniería genética, los genes de virulencia de un agente infeccioso manteniendo la habilidad de provocar una respuesta inmune.

La vacuna recombinante contiene proteínas (antígenos) del organismo patógeno, que fueron fabricadas en gran cantidad en el laboratorio, dentro de un organismo no patógeno (levaduras en este caso). Al inyectarla desencadena la respuesta inmune que eliminará al agente extraño portador de esa proteína extraña. Las estructuras verdes en forma de Y representan anticuerpos, proteínas específicas contra los antígenos que se fabrican durante la respuesta inmune.