N.
º 3
septiembre - octubre 1985 butlletí groc
Divisió de Farmacologia Clínica - Institut Català de Farmacologia
Universitat Autònoma de Barcelona
También en este número:
Excipientes y aditivos: peligros ocultos de los medicamentos y de la sustitución
de una marca por otra
E. Napke i DGH Stevens
Intolerancia e hipersensibilidad a aditivos en población pediátrica
J. Botey, JL Eseverri i A Marín
Los excipientes de los medicamentos y su conocimiento por el médico, el farmacéutico pág. 6
y el usuario
J. Bonal
Dedicamos este número del Boletín a los exci-
pientes. Las especialidades farmacéuticas y en
general los medicamentos contienen, además de
los principios activos, otros productos que tienen
por objeto estabilizar, colorear, saborizar, modifi-
car las propiedades biofarmacéuticas, etc. Aun-
que en general estas sustancias están desprovis-
tas de acción farmacológica, pueden ser causa de
reacciones adversas. Recientemente entre noso-
tros se han producido algunos episodios graves,
atribuibles a un excipiente. Sin embargo en Ia
actualidad la composición de los excipientes y adi-
tivos de las especialidades farmacéuticas es un
secreto protegido per la ley en España. Se sabe
por ejemplo que un número importante de espe-
cialidades contienen tartracina, que puede desen-
Excipientes y aditivos: peligros ocultos de los medi-
camentos y en la sustitución de una marca por otra
E. Napke MD DPH, DGH Stevens MD FRCP (C)
(Reproducido del Canadian Medical Association Journal, 131: 1449-1452, 1984).
La mayoría de los medicamentos son combinacio-
nes de varios productos. Además de los principios
activos o terapéuticos, los medicamentos contienen
numerosos productos “inertes” conocidos como
aditivos o excipientes. Según su papel en el medi-
camento acabado, los excipientes se clasifican en
solventes, fijadores, lubricantes, desintegrantes,
colorantes, aromatizantes, edulcorantes, etc.
pág. 1
pág. 4
cadenar broncoespasmo en un 20% a 30% de los
niños asmáticos (incluso un antihistamínico la
contiene). Es urgente pues que esta información
se haga pública. Con el fin de ilustrar este tema
hemos escogido un artículo –evidentemente dis-
cutible en alguna de sus conclusiones– de Napke
y Stevens, del Centro Canadiense de Detección
de Reacciones Adversas a Medicamentos. Al pre-
sentar además una descripción de algunos casos
observados en nuestro medio (véase el artículo
de Botey y cols) y el comentario de Joaquín
Bonal, este Boletín pretende sensibilizar a los
laboratorios farmacéuticos y a Ia Administración
sanitaria sobre el tema de los excipientes y su
conocimiento público, así como informar al médi-
co de los riesgos de estos productos.
El “Diccionario Médico Ilustrado Dorland”, en su
26ª edición, define un excipiente como “cualquier
sustancia más o menos inerte añadida a la pres-
cripción con el fin de conferir al medicamento una
consistencia o una forma adecuadas; un vehícu-
lo”1 y un aditivo como una “sustancia... conservan-
te o vitamina añadida a otra sustancia para mejo-
rar su aspecto, aumentar su valor nutritivo, etc”. 2
1
La palabra inerte se ha mostrado cada día menos
adecuada: los excipientes pueden ser ingredien-
tes activos, aunque no en el sentido farmacológi-
camente aceptado de los componentes que tie-
nen por objeto afectar la estructura o las funcio-
nes orgánicas de modo que contribuyan a diag-
nosticar, curar, mitigar o prevenir la enfermedad. 3
En general la posibilidad que los excipientes pue-
dan producir reacciones adversas no ha sido
reconocida de manera precisa, probablemente a
causa de la falta de conocimientos sobre los exci-
pientes presentes en cada medicamento y, más
importante todavía, de la creencia errónea según
la cual estos productos no son peligrosos y por lo
tanto no tienen importancia. Esta creencia errónea
ha contribuido a la aceptación general de la idea
según la cual la sustitución de una especialidad
por otra es segura, práctica y económica, a condi-
ción que los principios activos sean los mismos.
Ya en los años treinta se registraron “epidemias”
de reacciones adversas debidas a productos “iner-
tes” tóxicos o a alteraciones de la formulación de
ciertos medicamentos.4,5 Apesar de que los recien-
tes avances en bioquímica y en técnicas diagnós-
ticas han contribuido a incrementar nuestros cono-
cimientos sobre el papel que los diversos constitu-
yentes de los medicamentos juegan tanto en el
tratamiento de las enfermedades como en la pro-
ducción de complicaciones, las reacciones adver-
sas a los productos inertes no han sido eliminadas.
El médico identifica pacientes que prefieren un pro-
ducto sobre otro que tiene idénticos ingredientes
activos. A menudo la preferencia se debe a que el
paciente ha padecido una reacción adversa a uno
de los medicamentos. Este fenómeno pasó largo
tiempo desapercibido hasta 1971, cuando Lockey6
registró un caso de cefaleas intensas y de prolon-
gadas alteraciones gastrointestinales asociadas a la
ingesta de Premarin®. En aquel momento la formu-
lación del Premarin ® contenía 28 ingredientes, de
los que sólo uno, el estrógeno conjugado, se consi-
deraba activo. En aquella formulación se incluía el
colorante amarillo FD&C (Food, Drug, and
Cosmetic [Act]–USA) nº 5, comúnmente conocido
como tartracina. Lockey confirmó que la paciente
estaba reaccionando sólo a la tartracina, y pudo,
mediante el lavado del colorante de cada comprimi-
do, seguir administrando la medicación sin que se
registraran más efectos adversos. Si Lockey no
hubiera probado la reacción de la paciente a cada
uno de los componentes de la formulación, casi
seguro que los efectos adversos habrían sido atri-
buidos al principio activo. Más importante todavía,
se habría negado un tratamiento útil a la paciente.
Tintura de naranja
De manera análoga, uno de nosotros (DGHS),
observó, en una consulta pediátrica, los riesgos
2
de la tintura de naranja. Un paciente fue remitido
para consulta y ayuda en el tratamiento de infeccio-
nes recurrentes de vías respiratorias altas. Las
infecciones tendían a ser refractarias porque el
paciente era hipersensible a la penicilina y sus
derivados y también había mostrado intolerancia
gastrointestinal a otros antimicrobianos. Se confir-
mó una infección neumocócica y se prescribió eri-
tromicina líquida por vía oral –Erythrocin 125®, del
que cada mililitro contiene 25 mg de eritromicina–.
lnmediatamente después de la ingesta de la pri-
mera dosis de esta suspensión el paciente pre-
sentó intenso dolor abdominal, náuseas y vómitos.
La posibilidad de una alergia a la eritromicina se
consideró con escepticismo, por lo que se sustitu-
yó la medicación por Erythrocin 250®, del que cada
mililitro contiene 50 mg de eritromicina. Esta formu-
lación no produjo ninguno de los síntomas previos.
Varios meses después un farmacéutico local no
hizo caso de una indicación de “prohibición de
sustitución” referente a este niño y dispensó la
especialidad anterior. El dolor, las náuseas y los
vómitos se reprodujeron. Cuando se le comunica-
ron las consecuencias de la sustitución, el farma-
céutico contestó como muchos médicos en el
pasado: “El principio activo es el mismo; los colo-
rantes y aromatizantes no importan”.
Durante una epidemia de tos ferina en una reser-
va india, Georgina Island, de Ontario, que es la
inspectora regional de salud, prescribió Erythrocin
125® como profilaxis y recibió quejas de síntomas
gastrointestinales parecidos observados entre
algunos niños. De los dos niños que debieron ser
hospitalizados por la tos ferina, uno también pre-
sentó intolerancia a una formulación de eritromicina
(Erythrocin 125®) pero no a la otra (Erythrocin 250®)
(DGHS, datos no publicados, 1982).
Una revisión de las historias de la misma consul-
ta pediátrica reveló que durante los 15 años ante-
riores 16 pacientes con hipersensibilidad confir-
mada a la penicilina habían manifestado el mismo
tipo de intolerancia al Erythrocin 125®. El comen-
tario de estos casos con el laboratorio fabricante
(Abbott Laboratories, Ltd) reveló que la única dife-
rencia entre las dos formulaciones de eritromicina
era el colorante y el aromatizante, que era tintura
de naranja. Este extracto alcohólico de la corteza
de la naranja, fácilmente disponible en el comer-
cio, se encontraba en la formulación relacionada
con los síntomas pero no en la otra, que es for-
mulada con jarabe de cerezas. No hay tartracina
en ninguno de estos dos preparados.
La tintura de naranja es utilizada a veces por los
farmacéuticos para formular suspensiones para
lactantes cuando no se dispone de un preparado
comercializado. Así por ejemplo, un niño de 6
semanas con una cardiopatía congénita e insufi-
ciencia cardíaca que había estado recibiendo
digoxina y una combinación de espironolactona e
hidrocloratiacida en una suspensión formulada
por el hospital, comenzó a presentar vómitos cuan-
do un farmacéutico había sustituido el jarabe de
cerezas por tintura de naranja. La vuelta al jarabe
de cerezas resolvió inmediata y completamente el
problema (DGHS: datos no publicados, 1981).
En resumen, las alteraciones gastrointestinales atri-
buidas a la eritromicina y a otros fármacos formula-
dos con tintura de naranja deben ser revisadas.7
Metabisulfito
Dos publicaciones presentadas en la Reunión
Anual de Ia American Society of Allergy8,9 describían
reacciones adversas al metabisulfito, antioxidante
ampliamente utilizado en la preparación de alimen-
tos y medicamentos. La primera publicación descri-
bía cuatro pacientes asmáticos crónicos que pre-
sentaban crisis agudas de asma tras la ingesta de
ciertos alimentos y vinos. Cuando fueron expues-
tos a cada ingrediente por separado, los pacientes
reaccionaron sólo a las cápsulas de metabisulfito
sódico. La segunda publicación presentaba dos
casos, de los que uno era parecido a los cuatro ante-
riores. El segundo era un paciente que presentó
paro respiratorio tras la administración intravenosa
de fosfato sódico de dexametasona (Decadron®)
combinado con aminofilina (en cuatro ocasiones) y,
más tarde, clorhidrato de metoclopramida (Maxe-
ran®) (en una ocasión). La prueba de exposición a
doble ciego con cápsulas de 500 mg de metabisulfi-
to sódico, que se encuentra en los preparados de
dexametasona y de metoclopramida, pero no en el
de aminofilina, dió lugar a episodios idénticos.
Polietilenglicol
Otro excipiente que ha sido incriminado en la pro-
ducción de reacciones adversas es el polietilengli-
col, ingrediente “inerte” de fármacos, lociones de
afeitado, bebidas a base de derivados lácteos, etc.
Kwee y Dolovich10 han publicado su experiencia con
un hombre de 36 años que en 6 años presentó
cinco episodios documentados de anafilaxia carac-
terizada por hipotensión, pérdida de la conciencia y
convulsiones generalizadas. El paciente refería una
historia de ronchas tras la aplicación tópica de locio-
nes de afeitado y de perfumes, y recordaba haber
tomado un comprimido de un preparado polivitamí-
nico antes del episodio más reciente. Se probó la
exposición del paciente a cada uno de los ingre-
dientes del comprimido y se identificó el polietilen-
glicol como el causante de la reacción.
Alcohol bencílico
En 1982 el director de la unidad encargada de fár-
macos y productos biológicos de la FDA norte-
americana envió una notificación a los farmacéu-
ticos de hospital sobre problemas detectados con
el alcohol bencílico,11,12 conservante que no sólo
se encuentra en viales de agua esterilizada y de
cloruro sódico para administración parenteral,
sino también en muchos preparados de fármacos
para administración parenteral, como el Solu-
Cortef® (succinato sódico de hidrocortisona), mor-
fina, heparina y Valium® (diacepam). Se habían
registrado casos mortales entre niños prematuros
de menos de 1250 g; los lactantes morían tras
presentar un cuadro conocido como síndrome de
jadeo, que fue eventualmente atribuido al alcohol
bencílico. Este también había sido implicado en
exacerbaciones de asma tras la inyección intrave-
nosa de Solu-Cortef®.13 Cuando se retiraron los
preparados que contienen alcohol bencílico de los
servicios de prematuros, cesaron las notificacio-
nes de síndromes de jadeo y de muertes a él atri-
buidas.
Más recientemente se ha planteado la duda refe-
rente a las complicaciones y síntomas asociados
a la administración epidural de morfina en el tra-
tamiento del dolor que no responde a otras manio-
bras. En la actualidad en Canadá se está estu-
diando si estos problemas también son debidos a
reacciones adversas al alcohol bencílico.
Propilenglicol
El polialcohol propilenglicol es ampliamente utiliza-
do como disolvente en cosmética y en farmacia, en
la preparación de lociones, pomadas e inyectables
(por ejemplo de benzodiacepinas, digoxina, dimen-
hidrinato, pentobarbital, fenobarbital y fenitoína),
así como de preparados de cotrimoxazol para
administración oral, de etilsuccinato de eritromicina
y de numerosos polivitamínicos. En general se con-
sidera que este producto es estable, inerte desde el
punto de vista farmacológico y provisto de una baja
toxicidad sistémica.14 Sin embargo, fue asociado a
la producción de efectos tóxicos sistémicos en
197015 y, más recientemente, a una prolongada
convulsión resistente al tratamiento.16 En este últi-
mo caso el electroencefalograma del paciente, muy
alterado durante la convulsión, se normalizó cuan-
do se detuvo la exposición al propilenglicol.
Colorantes azoicos
Aunque en los Estados Unidos la presencia de
tartracina en preparados farmacéuticos debe, por
ley, ser indicada en el etiquetaje, en Canadá esto
no es obligatorio. En 1982 en Canadá 450 espe-
cialidades contenían tartracina,17 aunque este nú-
mero disminuye gracias a que se ha diseminado el
conocimiento de las reacciones adversas a que
puede dar lugar. Sin embargo, otros colorantes
azoicos o derivados de la anilina, como el amaran-
to, el amarillo solar, el FD&C nº 6 y el rojo cochinilla
también han sido implicados en la producción de
3
reacciones adversas.18 Estos colorantes no sólo se
encuentran en productos farmacéuticos, sino tam-
bién en derivados lácteos, zumos, caramelos, ali-
mentos, cosméticos y artículos de perfumería.
En un caso de reacción adversa atribuida a un pre-
parado “genérico” de rifampicina e isoniacida, el
paciente no presentó reacción alguna tras la admi-
nistración de rifampicina e isoniacida por separado.
Se investigaron los excipientes: el producto de
combinación contenía una cantidad mínima del
colorante amarillo solar (0,76 mg por comprimido),
pero la exposición a 1 mg del colorante dio lugar a
la aparición de signos y síntomas gastrointestina-
les idénticos, que comenzaron 6 horas después de
la ingesta y persistieron durante 12 horas.18 Este
colorante azoico es de estructura química parecida
a la de la tartracina, a la que ha sustituido en
muchos preparados farmacéuticos.
Discusión
La falta de conocimientos referentes a la importan-
cia de los excipientes19 se ilustra con un hecho refe-
rente a un antihistamínico descongestionante de
introducción relativamente reciente. La edición de
1984 del Catálogo Canadiense de Especialidades
Farmacéuticas20 indica que los componentes del
comprimido y de la forma líquida son dos: el antihis-
tamínico y pseudoefedrina. En realidad, además de
los dos componentes activos, el jarabe contiene 11
excipientes, de los que 6 han sido implicados algu-
na vez en la producción de reacciones adversas. El
comprimido tiene 4 excipientes, de los que dos son
posibles productores conocidos de reacciones
adversas (DGHS: datos no publicados, 1983-84).
Los peligros de los excipientes no se limitan a las
nuevas especialidades farmacéuticas o a las susti-
tuciones de una marca por otra: comprenden tam-
bién las alteraciones no anunciadas en la composi-
ción de las especialidades farmacéuticas. En los
últimos 15 meses dos preparados –una solución
acuosa de aminofilina y una suspensión de un anti-
convulsivante– ampliamente utilizados en pediatría
han sido reformulados y han producido reacccio-
Intolerancia e hipersensibilidad a aditivos
en población pediátrica
J. Botey, JL Eseverri i A Marín
Hospital Infantil. CS Vall d’Hebron, Servei d’Al.lèrgia i lmmunologia Clínica. Universtat Autònoma de Barcelona.
En la CEE la incidencia actual de patología inducida
por aditivos en la población general sería del 0,03%
al 0,15%. Esta cifra coincide aproximadamente con
la aportada por Juhlin y Paulsen, que es del 0,1%.
4
nes adversas que han sido notificadas al Programa
de Reacciones Adversas de Ia Asociación Médica
de Ontario. En ningún caso se habían notificado las
alteraciones de la composición a los profesionales
pertinentes: médicos y farmacéuticos. En realidad,
fue difícil obtener información sobre los cambios de
la formulación.
Desde un punto de vista físico una especialidad far-
macéutica es la suma de cada uno de sus compo-
nentes. Sin embargo, desde un punto de vista far-
macológico un medicamento no incluye sus exci-
pientes. La máxima fundamental de la terapéutica
es que cualquier sustancia que produzca un efecto
terapéutico puede producir también efectos indese-
ables; esta máxima debe aplicarse a los excipien-
tes inertes. El número creciente de efectos adver-
sos identificados debe conducir a la preparación de
formulaciones más puras en el futuro.
Aunque Lockey21 había registrado reacciones “alér-
gicas” a la tartracina ya en 1959, se tuvo que espe-
rar hasta 1980 para que en Estados Unidos se obli-
gara a documentar la presencia de este colorante
en las especialidades farmacéuticas que lo contie-
nen; estas regulaciones no están en vigor en
Canadá. Y sin embargo las reacciones adversas
conocidas a este producto y a los otros excipientes
citados –lista que ciertamente no es completa–
indican claramente que ha llegado el momento de
que los fabricantes de medicamentos desvelen a
médicos y farmacéuticos la información sobre
todos los ingredientes de todas las formulaciones,
tanto las nuevas como las modificadas. El actual
vacío informativo ha conducido a padecimientos
innecesarios e incluso a que se produjeran casos
mortales, y no puede seguir siendo aceptando.
La bibliografía de este trabajo está
a disposición de los lectores que
Ia soliciten
Este trabajo se reproduce con el permiso de los
autores y del Dr. PP Morgan, director científico del
Canadian Medical Association Journal.
Los datos que aportamos se refieren a una pobla-
ción pediátrica y seleccionada, por lo que no coin-
ciden con los de la mayoría de grupos que han
tratado este tema.

Selección de la población estudiada
Entre los niños remitidos a nuestro Servicio por su
pediatra de cabecera para estudio inmunológico,
se obtiene primero una detallada historia clínica,
así como un estudio analítico (eosinofília periféri-
ca e IgE sérica total) que permita descartar la
existencia de un terreno alergológico personal
positivo. Asimismo se identifican los pacientes
que presentan patología alérgica (rinitis, tos es-
pasmódica y asma) tras la exposició a inhalantes.
Cuando el pediatra de cabecera sospecha (y la
historia indica) alergia a medicamentos, se realizan
pruebas de provocación con fármacos en forma
pura (sin los excipientes ni aditivos presentes en las
especialidades farmacéuticas). Si estas pruebas
son negativas, se descarta asimismo la hipersensi-
bilidad a alergenos alimentarios. Cuando estos es-
tudios previos dan resultado negativo, o bien cuan-
do la exclusión del medicamento o del alimento
incriminado no se sigue de la mejoría del cuadro clí-
nico, se plantea el estudio sistemático de aditivos.
Descripción de los pacientes
La serie que presentamos consiste en 25 niños
con clínica predominantemente dermatológica de
tipo recidivante (urticaria y/o angioedema), en los
que se ha descartado otra etiología antigénica
responsable, mediante estudio inmunoalergológi-
co. Se trata de 14 niños y 11 niñas, de edades
comprendidas entre 9 meses y 7 años (media de
3 años y 11 meses), que habían sido remitidos a
nuestro Servicio por su pediatra de cabecera para
estudio de supuesta alergia a medicamentos. Las
patologías recidivantes motivo de consulta fue-
ron: urticaria (12 casos), urticaria y angioedema
(7), angioedema (2), exantemas recidivantes (1),
urticaria más manifestaciones gastrointestinales
(1), urticaria con síndrome colapsal (1) y prurito
generalizado con lesiones vesiculosas (1).
Estudio de aditivos
Durante las 48 horas anteriores se administra una
dieta que excluye todos los productos (alimenta-
rios y farmacéuticos) que puedan contener los
excipientes o aditivis analizados. Estos fueron los
siguientes:
aditivo o excipiente reacción reacción
inmediata semirretardada
colorantes azoicos 8 4
eritrosina 2 1
amaranto 1 1
conservantes 7 0
glutamato 0 1
sorbitan 1 0
1) Tres colorantes (tartracina o E102, amarillo
naranja o E110 y rojo cochinilla o E124).
2) Eritrosina o E127.
3) Amaranto o E123. Dada la controversia exis-
tente, se probaba sólo cuando se tenía cons-
tancia de su presencia en la fórmula galénica
del medicamento sospechoso.
4) Tres conservantes: benzoato sódico o E211, 4-
hidroxibenzoato de metilo o E218 y busulfito
sódico o E222.
5) Durante el último año se han añadido el edul-
corante glutamato sódico y la levadura.
6) Dada la abundante literatura existente sobre
reacciones cruzadas entre determinados aditi-
vos y el ácido acetilsalicílico (AAS), se incluyó
también el AAS.
Tras estas 48 horas se procede a la realización de
las pruebas de provocación. Los aditivos se pre-
paran en cápsulas opacas de gelatina recubiertas
de dióxido de titanio; sin embargo, a veces en
niños más pequeños se procede a su dilución
directa en agua, ya que consideramos que a esta
edad el factor psicológico difícilmente puede des-
virtuar la positividad o negatividad de la prueba.
Ésta se realiza por vía oral, por orden aleatorio.
Como prueba de referencia se administra lactosa.
Tras la administración el niño es sometido a
observación clínica en el hospital durante un
mínimo de 2 horas (período durante el cual, en
nuestra experiencia, aparecen las reacciones de
tipo inmediato). Después se mantiene la dieta de
exclusión durante otras 48 horas. Durante este
período es la familia la encargada del seguimiento,
con la ayuda de un protocolo facilitado por nuestro
Servicio, en dicho protocolo se especifican los dife-
rentes parámetros clínicos a valorar y su momento
de aparición (con lo que se detectan reacciones
semirretardadas y retardadas). Tras estas 48 horas
el paciente vuelve al Servicio y si la prueba es
negativa se pasa a probar otro aditivo. En los casos
dudosos se repite la prueba sin que los padres
conozcan que se trata de la misma sustancia.
Resultados
Se han registrado 41 positividades entre 25 niños.
En la tabla se presentan estos resultados. Se han
comprobado además reacciones cruzadas con el
AAS en 4 casos.
reacción total
retardada
7 19
2 5
0 2
5 12
1 2
0 1
5

Comentario
En nuestro Servicio hemos identificado hasta el
momento 70 pacientes con sintomatología induci-
da por aditivos alimentarios o farmacéuticos. En
25 casos (los incluídos en la serie aquí descrita)
la sospecha incial era de alergia a algún fármaco,
pero su investigación reveló que la sintomatología
era inducida por aditivos. En otros 25 el médico
sospechaba una posible patología alérgica ali-
mentaria y en el resto (20 niños) no sospechaba
Los excipientes de los medicamentos y su
conocimiento por el médico, el farmacéutico
y el usuario
Dr. Joaquim Bonal, doctor en Farmacia
Jefe del Servicio de Farmacia. Hospital de la Sta. Cruz y S. Pablo.
lntroducción
La mayoría de los casos descritos por Napke y
Stevens en su artículo1 son interesantes desde
el punto de vista clínico. El riesgo de toxicidad
de la tartracina por vía oral, de la tintura de
naranja, del poletileno y del propilenglicol y de
los colorantes azoicos es bien conocido. Los
temas del metabisulfito y del alcohol bencílico
lo son menos, pero están suficientemente docu-
mentados en la bibliografía citada en el trabajo.
Es necesario que el prescriptor y el dispensador
puedan conocer los excipientes presentes en las
especialidades farmacéuticas. Muy probablemen-
te también deba conocerlos el paciente. Actual-
mente en España los laboratorios farmacéuticos
no están obligados a declarar los excipientes de
sus productos. Cuando por alguna razón es nece-
sario conocerlos, no suele ser sencillo aclarar la
composición de un medicamento. Basándose en
el secreto de fabricación, algunos laboratorios tie-
nen inconvenientes en revelar la composición
completa de sus especialidades. Ciertamente pue-
den haber casos en los que el excipiente condi-
cione la patente de procedimiento de una especia-
lidad (por ejemplo en preparados de liberación
sostenida, cuando el excipiente contribuye a la
estabilidad del preparado, etc.). Sin embargo, en
general los excipientes contenidos en las especia-
lidades deberían ser objeto de información.
6
ningún tipo específico de alergeno desencade-
nante.
Durante el año 1984 nuestro Servicio recibió 574
primeras visitas para estudio inmunoalérgico. Con
la sistemática descrita anteriormente, 93 pacien-
tes (16,2%) fueron sometidos al estudio de aditi-
vos. De estos, 26 pacientes (27,9%) presentaron
algún tipo de positividad. Así, de 574 niños remiti-
dos a nuestro Servicio por supuesta patología
inmunoalérgica, 26 (4,5%) presentaban patología
por aditivos alimentarios o farmacéuticos.
Previsiones en la futura legislación
española
Afortunadamente el tema de la información sobre
los excipientes que contiene una especialidad far-
macéutica se contempla en el Borrador del
Anteproyecto de Ley del Medicamento2 que ha
sido recientemente distribuido por el Ministerio de
Sanidad y Consumo para información publica
antes de someter el texto al Consejo de Ministros
y al Parlamento. El citado Borrador dice en el artí-
culo 1 .1 .18: “Entre los datos de identificación
figurarán desde luego la completa y exacta com-
posición cualitativa y cuantitativa, incluyendo no
sólo las sustancias medicinales activas, sino tam-
bién todos los excipientes, colorantes, saborizan-
tes y demás aditivos que contenga”.
Si este artículo no es modificado, existiría pues,
en un futuro próximo, la obligación de informar
sobre los excipientes. En el mismo Borrador y en
el artículo 2.2.19 se va más allá en el tema: “No
sólo los textos del etiquetado, el prospecto y la
ficha técnica, sino también todas las demás
características, así como sus modificaciones, for-
man parte de la licencia de comercialización de
las especialidades farmacéuticas y han de ser
previamenfe autorizados por la Dirección General
de Farmacia y Productos Sanitarios y su no utili-
zación en las condiciones marcadas por la ley o
su alteración podrán dar lugar a multa, suspen-
sión o renovación de Ia licencia”. Esto incluye
obviamente cualquier modificación en los exci-
pientes contenidos en una especialidad farma-
céutica, que no podrán ser arbitrariamente modi-
ficados sin permiso de la autoridad pertinente.
Riesgo de hipertrofia del tema
de los excipientes
Napke y Stevens afirman que a veces los pacien-
tes prefieren un preparado a otro de idéntica com-
posición respecto a los ingredientes activos y que
eso es a menudo consecuencia de las reacciones
adversas ocasionadas por uno de los productos.
En mi opinión esto es hipertrofiar el problema. El
caso que exponen de la tartracina es conocido.
Sin embargo, decir que este fenómeno se produ-
ce con frecuencia es una exageración. Además,
afirmar que no se puede sustituir una especiali-
dad por otra a causa de los riesgos asociados a
los excipientes es, a mi entender, otra exageración.
Hay casos concretos de reacciones adversas
asociadas a los excipientes que se han producido
bien con una elevada frecuencia o bien con gra-
vedad importante. Así por ejemplo, el dietilengli-
col, empleado en un jarabe de sulfanilamida en
Estados Unidos, fue la causa de 107 muertes en
1937 antes de que se consiguiera retirar todas las
existencias del mercado.3 Pero en general las
reacciones adversas a los excipientes son poco
frecuentes y poco graves en relación con las
reacciones adversas producidas por los ingre-
dientes activos. Y eso sobre todo por dos motivos:
1) Porque cuando el prescriptor escribe la receta
ignora si alguno de los excipientes de la espe-
cialidad recetada podrá producir una reacción
adversa en el paciente y no tiene manera de
averiguarlo, a no ser que la reacción ya se
haya presentado previamente.
2) Excepto en los casos en los que, por razones
de biodisponibilidad, intolerancias específicas
u otros fenómenos previamente conocidos un
determinado medicamento esté contraindica-
do, no existe ninguna garantía de que la espe-
cialidad recetada se asocie a un riesgo menor
que otra de la misma composición en princi-
pios activos y en forma farmacéutica.
Por otra parte este tipo de temas son los que cier-
tos laboratorios farmacéuticos suelen aprovechar
para defender a diestra y a siniestra sus marcas
comerciales frente a las de la competencia o fren-
te a los genéricos. La información sobre los exci-
pientes y, más aún, la información sobre biodis-
ponibilidad han sido utilizadas con frecuencia
para argumentar unas imaginarias garantías de
una marca frente a otra. La hipertrofia de temas
que son ciertos sólo hasta cierto punto, pero que
dejan de serlo cuando son exagerados, puede
inducir a importantes errores de concepto. Así por
ejemplo, en el tema de la biodisponibilidad de los
medicamentos a menudo se exagera hasta extre-
mos incomprensibles.
Es cierto que la biodisponibilidad, así como el
control de los niveles plasmáticos de algunos fár-
macos, es trascendental cuando el margen tera-
péutico es muy estrecho (por ejemplo con la digo-
xina) o con el uso de preparados de liberación
sostenida (por ejemplo teofilinas “retardadas”).4
Pero utilizar estos ejemplos limitados para defen-
der que la biodisponibilidad de cualquier fármaco
o preparado comercial impide su sustitución por
otro de la misma composición es una falsedad si
eso se formula como criterio general.
La prescripción y utilización de medi-
camentos siempre comporta un riesgo
Si se repasa por ejemplo la lista de los productos
capaces de inducir dermatitis de contacto, en el
Meyler’s5 se encuentra una larga lista –de exci-
pientes pero sobre todo de principios con activi-
dad farmacológica– que en general son bien tole-
rados pero que en algunos casos pueden ser res-
ponsables de reacciones adversas. De aqui que
siempre se deba estar atento a la posible apari-
ción de efectos indeseables.
Pero a veces un preparado no farmacológico,
empleado como aditivo farmacéutico o alimenta-
rio, también puede ser responsable de la apari-
ción de efectos indeseables. Un ejemplo ilustrati-
vo puede ser el caso siguiente, vivido en nuestro
Centro de lnformación de Medicamentos (CIM):
Un paciente fue dado de alta del Hospital, tras un
ingreso por infarto de miocardio, con tratamiento
con digoxina e hidralacina, para control ambulato-
rio. Se presentó a la visita con una reacción alérgi-
ca cutánea espectacular y el médico preguntó al
CIM cual de los dos fármacos podía haber sido,
con mayor probabilidad, el causante. Según la
bibliografía tanto uno como otro medicamento
pueden ser causa de alergias. Se investigó con
mayor profundidad en colaboración con el médico
y el paciente y se aclaró que al ser dado de alta
se había recomendado al paciente que vigilara su
peso, con lo que comenzó a tomar sacarina con
el desayuno. La sacarina resultó ser la responsa-
ble de la reacción cutánea.
Algunos medicamentos son preparados en forma
de sales o derivados y por lo tanto incorporan pro-
ductos químicos que no tienen una acción farma-
cológica específica. Estos productos también
pueden ser responsables de reacciones adver-
sas. Algunos ejemplos son la penicilina procaína,
la etilendiamina (que además de poder ser un
estabilizador de algunas cremas forma parte de la
molécula de Ia aminofilina), las sales del ácido
laurilsulfúrico, sales del ácido undecilénico, etc.
7
Las reacciones adversas a los excipientes pare-
cen ser menos frecuentes que las atribuibles a los
Conclusiones
principios activos. A veces es necesario que trans-
curran años de utilización para que se pueda
demostrar el riesgo de su empleo. Este ha sido el
caso reciente de la retirada en todo el mundo del
anestésico propanidida (Epontol®) a causa de las
reacciones de tipo anafilactoide que producía un
tensioactivo contenido en su fórmula, el cre-
mophor EL. El uso clínico de este preparado
comenzó en los años sesenta y hasta 1984 no se
demostró de manera indiscutible que el cre-
mophor EL era responsable de las reacciones
adversas observadas.
No obstante, el problema principal para la preven-
ción de las reacciones adversas a los medica-
mentos es la calidad de la prescripción. En un
interesante estudio Dangoumeau expone el resul-
tado del análisis de las prescripciones médicas en
Francia: un 9% fueron calificadas de peligrosas,
un 8,5% como potencialmente peligrosas y un
27% como ilógicas. 6
– Es necesaria una información más amplia
sobre los excipientes empleados para la pre-
paración de las formas farmacéuticas.
– La propuesta de Borrador de Anteproyecto de
Ley del Medicamento puede contribuir a mejo-
rar este problema de la información.
– Es necesario también que los prescriptores
sean más conscientes de los riesgos de una
prescripción poco meditada, tanto a causa de
la presencia de excipientes como, y sobre
todo, de los principios activos.
– En cualquier caso no se puede afirmar que las
especialidades en general son insustituibles,
sino que en todo caso se debe indicar qué
especialidades en concreto no pueden ser
sustituidas por otras de igual composición en
principios activos.

La bibliografía de este trabajo está a disposición de los lectores que la soliciten.

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