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Faculdade de Medicina da

Universidade do Porto
Serviço de Fisiologia

Aula Teórico-Prática

REGULAÇÃO NEUROENDÓCRINA DA
MOTILIDADE E SECREÇÕES
GASTROINTESTINAIS

Texto de Apoio

Paulo Castro Chaves
Prof. Doutor Adelino Leite Moreira

Porto, Ano Lectivo 2001 / 02

2

Índice

Índice ................................................................................................................................ 1
Regulação da Função Gastrointestinal.............................................................................. 3
Hormonas Gastrointestinais .............................................................................................. 7
Distribuição e libertação das hormonas GI................................................................... 9
Acções e interacções das hormonas GI....................................................................... 11
Hormonas candidatas .................................................................................................. 14
Peptídeos Neurócrinos .................................................................................................... 15
Peptídeos Parácrinos ....................................................................................................... 16
Aplicação clínica............................................................................................................. 17
Regulação da secreção gástrica....................................................................................... 18
Estimulação da secreção gástrica................................................................................ 19
Estimulação nervosa ............................................................................................... 19
Estimulação pela Gastrina....................................................................................... 19
Estimulação pela Histamina.................................................................................... 20
Efeito multiplicativo dos mediadores que estimulam a secreção ácida.................. 20
Regulação da secreção de pepsinogénio ................................................................. 20
Inibição da secreção ácida .......................................................................................... 21
Fases da secreção gástrica........................................................................................... 21
Conclusão........................................................................................................................ 22

em que não se conhece a sua função fisiológica ou o seu mecanismo de libertação. através do espaço extracelular. Apesar do mecanismo de difusão não permitir a sua acção em tecidos mais distantes. porque as células que os produzem e libertam têm uma vasta distribuição. Existem cinco hormonas GI com função perfeitamente estabelecida: secretina. Os peptídeos endócrinos. Os peptídeos parácrinos são libertados pelas células endócrinas e atingem por difusão. Os peptídeos neurócrinos podem estimular ou inibir a libertação de peptídeos endócrinos ou parácrinos. peptídeo gástrico inibitório (GIP) e motilina. podem actuar sobre largas áreas do tracto GI. os tecidos alvo vizinhos. Apesar de ser mais conveniente discutir o papel do sistema nervoso autónomo e dos sistemas endócrinos/parácrinos separadamente. a função resulta da interacção entre os sistemas reguladores e as propriedades locais intrínsecas. 3 Regulação da Função Gastrointestinal Para o tracto gastrointestinal (GI) exercer as suas diversas funções de motilidade. parácrinos ou neurócrinos. a maioria das células musculares e secretoras têm uma actividade intrínseca que lhes confere algum grau de autonomia. Alguns peptídeos GI estão localizados em neurónios e actuam como neurócrinos ou neurotransmissores. secreção e absorção necessita de mecanismos de regulação. colecistocinina. Um agente parácrino pode também actuar sobre as células endócrinas. Os peptídeos do sistema GI podem ser endócrinos. Assim. gastrina. denominados por hormonas candidatas. são libertados para a circulação geral e atingem todos os órgãos (excepto aqueles em que existe uma barreira. nunca é de mais lembrar que na realidade estes funcionam em conjunto. regulando a libertação dos peptídeos endócrinos. como o cérebro). É o que acontece com a histamina. Existe ainda um vasto grupo de peptídeos. um importante agente regulador que actua de forma parácrina. Um neurotransmissor é libertado perto da célula alvo e apenas tem que difundir através da fenda sináptica. . Ligam-se a receptores específicos localizados nos tecidos alvo. Embora os sistemas de regulação neuro-humoral permitam integrar essas actividades do sistema GI. ou hormonas.

até ao nível do cólon transverso. A estimulação parassimpática aumenta a actividade motora e secretora. mas estimula a contracção de muscularis mucosae e de alguns esfíncteres. Aí têm origem as fibras simpáticas pós-ganglionares. Esta actividade reflexa permite um controlo fino das actividades motoras e secretoras. São fibras pré-ganglionares longas que terminam em neurónios colinérgicos dos plexos submucoso e mientérico do sistema nervoso entérico. As fibras parassimpáticas. A enervação extrínseca tem origem em neurónios fora do tracto GI. A partir daí têm origem em neurónios cujos corpos celulares estão localizados na região sagrada da espinal medula. As fibras simpáticas pré-ganglionares têm origem na espinal medula e terminam nos gânglios pré-vertebrais e para-vertebrais (celíacos. sendo formada por ramos parassimpáticos e simpáticos. mediando reflexos regionais ou centrais. existem fibras aferentes que se projectam nos gânglios pré-vertebrais e/ou na espinal medula. Outros corpos celulares têm uma localização mais central. A nível da mucosa e muscular externa existem quimioreceptores e mecanoreceptores. a nível dos gânglios das raízes dorsais espinais ou do gânglio nodoso do vago. estes ramos contêm fibras aferentes cujos receptores estão localizados em vários tecidos do intestino. A maioria destas fibras termina nos plexos submucoso e mientérico do sistema nervoso entérico. Outras enervam ainda estruturas glandulares da parede GI. mesentéricos e hipogástricos). regionais e centrais. mediando sobretudo reflexos locais. têm origem no núcleo dorsal do vago. Algumas fibras simpáticas enervam os vasos sanguíneos. . A estimulação simpática inibe a actividade motora da muscular externa. A activação simpática tem um efeito inibidor na transmissão sináptica do sistema nervoso entérico. As fibras aferentes terminam no cérebro e na espinal medula. que pode ser dividido em sistema nervoso extrínseco e sistema nervoso intrínseco ou entérico. Também aqui. 4 A parede do tracto GI contém grande número de neurónios formando redes altamente complexas. Além disso. Algumas fibras simpáticas terminam directamente nas células musculares e secretoras. provocando vasoconstrição. É enervada pelo sistema nervoso autónomo. Os corpos celulares de alguns destes receptores estão localizados nos plexos entéricos. As fibras aferentes (intrínsecas e extrínsecas) fazem parte de arcos reflexos locais.

. tonicidade. nomeadamente na lamina própria (plexo mucoso). Os plexos são formados por vários tipos de células: . 2. entre a camada circular e longitudinal (plexo mientérico). . na muscular externa. . Destes neurónios partem numerosas ramificações que formam um vasto conjunto de plexos não ganglionares. . Os plexos não ganglionares estão localizados a vários níveis. Os gânglios estão localizados a dois níveis da parede intestinal: 1. na submucosa (plexo submucoso). neurónios sensitivos que respondem ao estiramento. Os corpos celulares dos neurónios entéricos estão localizados em plexos ganglionares localizados na parede intestinal. neurónios secretores que regulam a secreção exócrina e endócrina da mucosa. interneurónios. 5 Figura 1: Vias reflexas no sistema gastrointestinal A enervação intrínseca é formada pelo sistema nervoso entérico. glicose ou aminoácidos. neurónios motores que enervam o músculo liso. no interface entre a submucosa e a muscular externa ou na serosa.

NO e somatostatina. o VIP e a serotonina. Os sistemas simpático e parassimpático modulam actividades que são controladas pelo sistema nervoso entérico. Os mediadores entéricos são. pode-se dizer que o plexo mientérico está mais relacionado com o controlo da actividade peristáltica. Existe uma grande variedade de substâncias que funcionam como neurotransmissores a nível do sistema nervoso autónomo. Algumas destas foram relacionadas com vias específicas. Foram já identificados diversos neurotransmissores nos interneurónios do sistema nervoso entérico (quadro 1). enquanto outras têm um papel fisiológico menos definido. A noradrenalina encontra-se em muitos dos terminais das fibras eferentes pós- ganglionares do sistema nervoso simpático. Os neurónios entéricos libertam uma grande variedade de mediadores com acção sináptica. assim. parácrina ou endócrina. Podem. o VIP e o NO em neurónios inibitórios para o músculo. controlar muitas actividades. sendo responsáveis pela hiperemia que acompanha a digestão dos alimentos. entre outros. por fibras do sistema nervoso entérico. A maioria das fibras eferentes pré-ganglionares extrínsecas contém acetilcolina. serotonina. A acetilcolina e as taquicininas (como a substância P) foram identificadas em neurónios que exercem uma acção excitatória sobre as células musculares. Os interneurónios destes plexos estabelecem a ligação entre as fibras aferentes sensitivas e os neurónios eferentes para o músculo liso e células secretoras. . 6 Os plexos mientérico e submucoso recebem fibras simpáticas e parassimpáticas. Este neurotransmissor exerce a sua acção em neurónios localizados nos gânglios pré- vertebrais ou no sistema nervoso entérico. mesmo quando a enervação extrínseca está ausente. peptídeo intestinal vasoactivo (VIP). Também exerce acções directamente sobre neurónios do sistema nervoso entérico. De uma forma geral. como acetilcolina. e o plexo submucoso com a actividade secretora endócrina e exócrina. Os vasos sanguíneos intestinais também podem ter uma enervação dupla: extrínseca noradrenérgica e intrínseca.

De acordo com o conceito tradicional. estimulação química). Hormonas Gastrointestinais O tracto GI é o maior órgão endócrino do organismo. Apesar da actividade da secretina ter sido identificada em 1902. a secretina. distensão. uma hormona GI é uma substância produzida por um tipo de célula endócrina dispersa por uma região relativamente bem definida do tracto GI proximal. atingindo o órgão alvo. Daqui é libertada para o sangue por um estímulo específico (actividade nervosa. A própria Endocrinologia surgiu com a descoberta de uma hormona gastrointestinal. . 7 Polipeptídeo Principal efeito Neurónios motores VIP Relaxamento da frente da onda peristáltica e relaxamento dos esfíncteres Substância P Contracção do músculo liso CCK Inibição do esvaziamento gástrico Somatostatina Inibição da motilidade intestinal Neurotensina Relaxamento do músculo liso circular Encefalinas Relaxamento do músculo liso e contracção pilórica Galanina Contracção do músculo liso intestinal Neurónios secretores GRP Libertação de gastrina CGRP Libertação de somatostatina Somatostatina Inibição da secreção gástrica e intestinal VIP Estimulação da secreção intestinal Substância P Inibição da secreção ácida e estimulação da secreção de pepsina Quadro 1: Polipeptídeos segregados pelos neurónios do sistema nervoso entérico. Isto porque as múltiplas formas dos peptídeos presentes no tracto GI e na circulação impediu a definição do número e natureza destas moléculas. a sua estrutura molecular apenas foi identificada nos anos sessenta.

portanto. A acção sobre um tipo particular de receptores depende em grande medida . reflectindo a possibilidade de utilizar um gene para a síntese de diversos peptídeos bioactivos. A nova biologia das hormonas GI continua a afirmar que estas hormonas são peptídeos libertados para o sangue por um estímulo apropriado. sob o ponto de vista funcional e estrutural. diversos órgãos. a gastrina pode activar os receptores da CCK responsáveis pela contracção da vesícula biliar. entre outros. 4. Como já foi referido. exprimem os genes destas hormonas. em duas famílias principais. colecistocinina (CCK). para além do tracto GI. gastrina e CCK são as hormonas GI clássicas. é muito mais potente quando actua nos seus próprios receptores. peptídeo gástrico inibitório (GIP) e motilina. cada gene tem diversos fenótipos. também chamados receptores CCK-B. também denominados receptores CCK-A. existem múltiplas hormonas agrupadas em diversas famílias. cerebelo. O fragmento activo mínimo da molécula de CCK é formado pelo heptapeptídeo na extremidade carboxil. Contudo. existem cinco hormonas GI que têm uma função perfeitamente estabelecida: secretina. Este tetrapeptídeo é. hipotálamo) ou dos tractos respiratório e urogenital. 3. o fragmento mínimo necessário para a actividade da gastrina. Os cinco aminoácidos terminais da extremidade carboxil das moléculas de gastrina e CCK são idênticos. gastrina. células do sistema nervoso central (córtex cerebral. 2. 8 onde regula a motilidade ou a secreção ou até a proliferação das suas células. Cada hormona. Os outros peptídeos são hormonas candidatas. A secretina. glândula tiróide ou supra-renal). contudo. nomeadamente células neuroendócrinas (da adeno-hipófise. A primeira é formada pela gastrina e pela CCK. as células processam as pró-hormonas de forma específica. As hormonas GI podem dividir-se. A CCK pode activar os receptores da gastrina relacionados com a secreção ácida. Toda a actividade biológica da gastrina pode ser reproduzida apenas com os quatro aminoácidos terminais da extremidade carboxil. surgiram novas características reveladas pelas modernas técnicas de biologia molecular: 1.

provocadas por sulfatação de resíduos de tirosina da molécula de gastrina. A micro-heterogeneidade refere-se a diferenças na estrutura de um aminoácido. base junto dos capilares. a CCK tem também grande heterogeneidade. VIP. Tal como a gastrina. Por macro-heterogeneidade entende-se a ocorrência de cadeias peptídicas de vários comprimentos nos diversos tecidos que resultam do diferente processamento pós translacional. 9 da estrutura da molécula. GIP e glicagina. enquanto os neurónios cerebrais contêm CCK- 58 e CCK-8. as células endócrinas GI têm grânulos concentrados na. respectivamente. por exemplo. A maioria das hormonas peptídicas tem uma marcada heterogeneidade. A CCK segregada no duodeno e jejuno é sobretudo do tipo CCK-8 e CCK-12. físicos ou químicos . Os grânulos fundem-se com a membrana celular e libertam as hormonas em resposta a determinados estímulos nervosos. A segunda família é formada pela secretina. Mais tarde demonstrou-se que o principal componente responsável pela imuno-reactividade sérica da gastrina era formado por 34 aminoácidos (G34). Os nervos entéricos e pancreáticos contêm CCK-4. Pela natureza da sua distribuição. é praticamente impossível remover cirurgicamente a fonte de uma hormona em particular e examinar os seus efeitos de forma isolada. que constitui um estímulo importante para a estimulação da secreção ácida gástrica. Estas células não estão agrupadas. São derivadas de células neuroendócrinas com origem no ectoblasto embrionário. se mais relacionada com a da CCK actua nos receptores CCK-A. libertada a partir da mucosa duodenal. As células endócrinas intestinais são membros do chamado sistema APUD (amine precursor uptake decarboxilation). Ultraestruturalmente. Por exemplo. o que dificulta o seu estudo. Distribuição e libertação das hormonas GI As Hormonas Gastrointestinais estão localizadas em células endócrinas espalhadas pela mucosa GI desde o estômago até ao cólon. Se mais semelhante à da gastrina actua nos receptores CCK-B. Após uma refeição é libertada uma grande quantidade de G17. mas dispersas ao longo da mucosa. Ambas resultam do processamento de uma molécula de pro G17 e pro G34. Durante o período interdigestivo (basal). a gastrina que foi isolada pela primeira vez tinha 17 aminoácidos (G17). a maioria da gastrina sérica é G34.

especialmente do córtex cerebral. A tabela 2 mostra os estímulos que são fisiologicamente mais importantes para a libertação das hormonas GI. S S- Glícidos O O O S O Ácido I S. onde parece estar envolvida nos mecanismos reguladores da ansiedade e do apetite. 10 relacionados com as refeições ou com a presença de alimentos no lúmen GI. Gastrina CCK Secretina GIP Motilina Proteínas S S O S O Lípidos O S S. O: sem efeito. Assim. Estas células possuem microvilosidades na membrana apical que podem conter receptores aos quais de ligam substâncias do conteúdo luminal. Relativamente à CCK. os gastrinomas. embora ocorram no pâncreas tumores secretores de gastrina. as células I. É sintetizada ainda por neurónios do sistema nervoso central. Também é produzida pelas células das ilhotas pancreáticas durante a vida fetal. a secreção de gastrina aumenta com a presença de peptídeos ou aminoácidos (especialmente. O gastric inhibitory peptide (GIP) é produzido pelas células K da mucosa duodenal e jejunal. Não se sabe se o pâncreas do indivíduo adulto sintetiza gastrina. pela actividade vagal e por factores da circulação sanguínea. S O S- Distensão S O O O O Estímulo nervoso S O O O S Quadro 2: S: estímulo fisiológico para a libertação. porque o . A gastrina é produzida pelas células G das glândulas da região do antro gástrico. A atropina não inibe a resposta da gastrina a uma refeição. para além de ser segregada por células endócrinas do intestino proximal. que actuam directamente nas células G. pode também ser encontrada em neurónios do íleo terminal e cólon. fenilalanina e triptofano). I: inibe a libertação fisiologicamente A libertação de gastrina é regulada pelo conteúdo gástrico. S-: de importância secundária. A secretina é sintetizada pelas células S localizadas nas glândulas da porção proximal do intestino delgado.

Os glícidos não influenciam a libertação de gastrina. . patologias caracterizadas pela hiposecreção de ácido. Por outro lado.5. A sua libertação é inibida pela atropina e pela ingestão de uma refeição. este estímulo pode ser desencadeado pela presença de alimentos no lúmen. A secreção de gastrina pode ainda ser estimulada pela distensão gástrica e pelo cálcio sérico. doentes com gastrite atrófica ou anemia perniciosa. na forma de peptídeos ou aminoácidos isolados. libertam a gastrina e a CCK. esses mecanismos têm pouca importância. Esta neutralização inibe a própria síntese de secretina. Acções e interacções das hormonas GI As hormonas GI têm uma grande variedade de acções. De facto. O GIP também é libertado pelos lípidos e proteínas. Em circunstâncias fisiológicas normais. excepto a libertação de insulina induzida pelo GIP. por exemplo pela insuflação de um balão. A libertação de secretina provocada pela acidez é um exemplo dos mecanismos de feedback: estimula a síntese de suco pancreático alcalino que neutraliza o ácido gástrico. mas estimulam a libertação de GIP. o ácido exerce um importante efeito de feedback negativo sobre a libertação de gastrina. Também é libertada pela presença de ácidos gordos no lúmen intestinal. Os efeitos fisiológicos mais importantes das hormonas GI estão representados no quadro 3. podem ter níveis séricos extremamente altos de gastrina. activa receptores antrais que estimulam a libertação de gastrina.5 inibe a libertação de gastrina. Os ácidos gordos com mais de 8 carbonos ou os seus monoglicerídeos são o estímulo mais potente para a libertação de CCK. muitas das quais de reduzida importância fisiológica. 11 neurotransmissor das fibras pós-ganglionares parassimpáticas é o gastrin-releasing peptide (GRP) e não a acetilcolina. A secretina é libertada quando o pH duodenal é inferior a 4. a acidificação da mucosa antral abaixo de pH 3. secretina ou CCK. Durante uma refeição. Para além de estimular a libertação de secretina. A motilina é libertada ciclicamente (aproximadamente de 90 em 90 minutos) durante o jejum. As proteínas. A distensão pura do antro gástrico. Existem algumas circunstâncias em que as próprias hormonas podem influenciar a libertação de peptídeos GI.

Se se proceder a uma antrectomia. cólon e das glândulas oxínticas do estômago. Os doentes com tumores que segregam continuamente gastrina. Apesar das células parietais exprimirem o receptor da gastrina. proteínas e DNA. I: inibição A acção principal da gastrina é estimular a secreção de ácido pela mucosa gástrica. existindo a possibilidade do . estudos na mucosa intacta in vivo mostraram que a influência da gastrina na secreção ácida se deve sobretudo à libertação de histamina. Uma das funções mais importantes da gastrina é a sua actividade trófica. Pode também estimular a motilidade gástrica e estimular a secreção de insulina. A gastrina também estimula o crescimento das células enterochromafin-like (células ECL) do estômago. A administração exógena de gastrina impede essa atrofia. mas tudo indica que a níveis fisiológicos seja nulo. embora este último efeito surja apenas com refeições proteicas. tal como a proliferação das células da mucosa do intestino delgado. a gastrina estimula a síntese de RNA. A gastrina liberta histamina das células ECL. De facto. a qual aumenta a secreção gástrica ao ligar-se ao receptor H2 das células parietais. Existe um grande debate sobre o papel da gastrina na regulação do tónus do esfíncter esofágico inferior. 12 Acção Gastrina CCK Secretina GIP Motilina Secreção de ácido S I I Secreção pancreática de HCO-3 S S Secreção pancreática de S enzimas Secreção biliar de HCO-3 S Contracção da vesícula biliar S Esvaziamento gástrico I Libertação de Insulina S Crescimento da mucosa S Crescimento pancreático S S Motilidade gástrica S Motilidade intestinal S Quadro 3: S: estimulação. estes tecidos atrofiam. apresentam uma hiperplasia e hipertrofia da região secretora de ácido do estômago.

de 90 em 90 minutos. Juntamente com a secretina. embora o efeito da secretina seja mais potente. Mas. A secreção de GIP é estimulada pela presença de glicose e lipídeos no duodeno. 13 aparecimento de tumores carcinóides com origem nestas células quando há uma hipersecreção de gastrina. a secretina estimula a secreção biliar de fluido e bicarbonato. Ao mesmo tempo. Para além dos efeitos exercidos no pâncreas. descobriu-se que o GIP estimula a secreção de insulina. O principal efeito da secretina é a estimulação da secreção pancreática de fluído e bicarbonato. a CCK regula a contracção da vesícula biliar e o esvaziamento gástrico. A secretina é uma espécie de antiácido natural. Nos cães. CCK e GIP têm essa acção. A glicose administrada por via oral tem um efeito libertador de insulina maior do que a administração intravenosa. Esta observação levantou a hipótese da existência de um factor intestinal libertador de insulina segregado pela mucosa GI. Ambas as hormonas estimulam a proliferação celular no pâncreas exócrino. a gastrina. É a hormona GI com uma acção mais potente sobre a contracção da vesícula biliar. Em altas doses. e que se propaga até ao . Para além dos seus efeitos sobre a secreção biliar e pancreática. o GIP e o glucagon-like polypeptide 1 (GLP-1) parecem ser os únicos factores que estimulam a secreção de insulina em concentrações fisiológicas. impedindo o refluxo gastro-duodenal. A motilina é responsável pelo complexo mioeléctrico migratório que tem início no estômago no indivíduo em jejum. a CCK tem um importante efeito de potenciação da acção da secretina. No humano. Tem também um efeito inibidor do esvaziamento gástrico. esta função tem menor significado fisiológico. inibe a motilidade e secreção gástrica. secretina. aumenta a contracção do esfíncter pilórico. já que praticamente todas as suas acções reduzem a acidez duodenal. estudos recentes mostraram que essa actividade inibitória não é significativa nas concentrações fisiológicas. um dos principais efeitos da CCK é a estimulação da secreção pancreática de enzimas. a secretina é um potente inibidor da secreção de ácido estimulada pela gastrina. daí o seu nome. embora se torne evidente nalgumas circunstâncias patológicas. Os efeitos tróficos da gastrina limitam-se aos tecidos GI e são antagonizados pela secretina. Contudo. A glicagina e seus derivados. Para além disso. Esta acção é também partilhada pela CCK.

Existe uma grande variedade de hormonas candidatas. não permitindo. Existe no sangue em concentrações suficientes para inibir a secreção e o esvaziamento gástrico. Hormonas candidatas Como já foi referido. O que tem impedido a sua classificação definitiva como hormona GI é a dificuldade em isolar este peptídeo do tecido pancreático. . Esta é a única função conhecida da motilina. polipeptídeo pancreático e peptídeo YY (quadro 4). A sua libertação cíclica para o sangue é inibida pela ingestão de uma refeição. o esclarecimento definitivo das suas acções. 14 intestino delgado. especialmente pelos lipídeos. a sua acção mais importante é a inibição da secreção pancreática de bicarbonato e enzimas. já que não inibe a secreção estimulada pela acetilcolina ou pela histamina. existem peptídeos isolados no tracto GI que podem mais tarde vir a ser classificados como hormonas GI. por isso. Os seus efeitos não parecem ser directos. mas apenas três têm. Peptídeo Libertado por Acções Polipeptídeo pancreático Proteínas ↓ secreção pancreática de bicarbonato e Lipídeos enzimas Glicose Peptídeo YY Lipídeos ↓ secreção gástrica ↓ esvaziamento gástrico Enteroglicagina Hexose ↓ secreção gástrica Lipídeos ↓ esvaziamento gástrico ↑ libertação de insulina Quadro 4: Hormonas candidatas O polipeptídeo pancreático (PP) foi descrito pela primeira vez como uma impureza no processo de isolamento da insulina. interesse fisiológico: enteroglicagina. Do ponto de vista fisiológico. Inibe. contudo. a secreção estimulada por via nervosa. actualmente. O peptídeo YY (PYY) é libertado pelas refeições.

O GLP-1 também inibe a secreção e a motilidade GI. o VIP é responsável pelo relaxamento das células musculares lisas vasculares sendo. a precursora da glicagina. peptídeo glicagina like tipo I (GLP- 1) e II (GLP-2). o principal produto do processamento da proglicagina é a glicagina. Apenas a oxintomodulina e o GLP-1 têm actividade biológica provada. Com o aparecimento de técnicas imuno-citoquímicas sofisticadas para a localização dos peptídeos. Existem três peptídeos neurócrinos com funções fisiológicas estabelecidas: peptídeo intestinal vasoactivo (VIP). Peptídeos Neurócrinos Inicialmente. Está também presente em neurónios colinérgicos do . Devido a este efeito. mas também nas células endócrinas da mucosa GI (células L). Os peptídeos derivados da proglicagina no intestino são: glicentina. Todos são segregados para o sangue em resposta à ingestão de glicídos e lípidos. oxintomodulina. está expresso não só nas ilhotas pancreáticas. Este efeito está preservado em doentes com diabetes tipo 2 não insulino- dependentes. um agente vasodilatador. Peptídeo Localização Acções VIP Mucosa e músculo intestinal Relaxamento do músculo liso intestinal GRP ou bombesina Mucosa gástrica ↑ libertação de gastrina Encefalinas Mucosa e músculo intestinal ↑ tónus muscular liso Quadro 5: Peptídeos neurócrinos O VIP provoca o relaxamento das células musculares lisas GI. polipeptídeo relacionado com a glicentina (GRPP). portanto. julgou-se que todos os peptídeos tinham origem em células endócrinas e. consoante os seus mecanismos estivessem perfeitamente esclarecidos ou não. Também inibe a secreção de glicagina. Para além disso. A GLP-1 é o peptídeo insulinotrópico mais potente que é conhecido. 15 O gene da proglicagina. o GLP-1 está a ser estudado no sentido da sua utilização como arma terapêutica nestes doentes. que seriam hormonas ou hormonas candidatas. chegou-se à conclusão que muitos destes estavam antes localizados nos nervos intestinais. peptídeo libertador de gastrina ou bombesina (GRP) e as encefalinas (quadro 5). No pâncreas. portanto. o que também contribui para baixar a concentração de glicose no sangue.

o VIP tem acções comuns com moléculas de estrutura semelhante. potenciando a acção da acetilcolina nas glândulas salivares. Desde a sua descoberta demonstrou-se estar presente na mucosa gástrica. a somatostatina inibe de forma parácrina a libertação de gastrina e. estimulando em seguida a secreção de ácido pelas células parietais ao ligar-se a receptores histamínicos . Contudo. o VIP e a acetilcolina não coexistem em outros neurónios do tracto GI. O seu correspondente no organismo humano é peptídeo libertador de gastrina (GRP). Os produtos luminais da degradação das proteínas também estimulam a libertação de gastrina através de um mecanismo mediado pelo GRP. os peptídeos parácrinos são libertados pelas células endócrinas e são semelhantes aos neurócrinos. pilórico e ileocecal. conduzindo à libertação de gastrina. Activam receptores opiáceos. duodenal e pancreática em altas concentrações. Peptídeos Parácrinos Tal como as hormonas. Tem também um efeito inibitório directo sobre as células parietais. Para além destes efeitos. inibe a secreção gástrica e estimula a secreção intestinal. A somatostatina foi isolada pela primeira vez no hipotálamo. 16 sistema nervoso autónomo. Os receptores opiáceos nas células musculares lisas da camada circular têm um efeito de contracção: as encefalinas são responsáveis pela contracção do esfíncter esofágico inferior. Os opiáceos lentificam o trânsito intestinal. Estes peptídeos também inibem a secreção intestinal. como a secretina ou o GIP. Assim. A bombesina foi isolada pela primeira vez a partir da pele de anfíbios. A combinação destes efeitos é responsável pela eficácia dos opiáceos no tratamento das diarreias. porque actuam em receptores localizados perto do local de libertação. a secreção gástrica. A histamina é o outro agente parácrina mais importante. É produzida pelas células ECL por descarboxilação da histidina. Existem duas encefalinas (leu-encefalina e met-encefalina). O GRP está presente nos neurónios da mucosa gástrica e é libertado pela estimulação vagal. Logo. inibindo a libertação de todas as hormonas GI. estimula a secreção pancreática. Estão presentes em neurónios nas camadas mucosa e muscular do tracto GI. portanto. que diferem em apenas um aminoácido. sendo um factor inibitório da libertação da hormona de crescimento. É libertada pela gastrina.

As complicações deste síndrome (ulceração péptica fulminante. Estes teste é realizado através de . diarreia. Contudo. a gastrina inibe a absorção de fluídos e electrólitos. Isto pode ser provocado pelo baixo pH do conteúdo gástrico devido à estimulação pelos níveis já elevados de gastrina. infusões intravenosas de cálcio e de secretina. portanto. Em grandes quantidades. 17 tipo 2. sem qualquer relação com as refeições. Por um lado. recorrer a testes mais específicos. Por outro lado. Doentes com gastrinoma não libertam gastrina em resposta à refeição. esteatorreia e hipocalémia) são causadas pela presença de grandes quantidades de ácido no intestino. Potencia a acção da gastrina e da acetilcolina na secreção ácida. a gastrina sérica em doentes em jejum com gastrinoma excede 200 pg/ml. A gastrina é determinada por radioimunoensaio. são inibidores eficazes da secreção de ácido pelas células parietais gástricas. devido à libertação de gastrina pelo tecido tumoral. Esta doença é conhecida por gastrinoma ou síndrome de Zollinger-Ellison. os níveis séricos aumentados de gastrina estimulam de forma contínua a secreção de ácido pela mucosa hiperplásica. devido ao baixo pH. pela acção trófica da gastrina que conduz a um aumento da massa de células parietais e. A presença contínua de ácido no duodeno esgota a capacidade de neutralização do pâncreas e provoca erosões e ulcerações da mucosa. libertando-a de forma contínua para a circulação. Os doentes com gastrinoma têm uma resposta exagerada a infusões de cálcio. É por esta razão que os agentes antagonistas dos receptores H2. como a estimulação com refeições proteicas. A esteatorreia é produzida pela inactivação da lípase pancreática e pela precipitação dos sais biliares. existe alguma sobreposição entre os valores de gastrina em doentes com gastrina e úlcera duodenal péptica. o que origina a presença de maiores quantidades de líquidos no lúmen intestinal. a uma maior capacidade de secreção. Aplicação clínica Existem tumores pancreáticos produtores de gastrina. por isso. O aumento da trânsito intestinal também contribui para a diarreia. Se o valor normal de gastrina no sangue for de 50 pg/ml. A hipergastrinemia provoca hipersecreção de ácido através de dois mecanismos. o que pode originar falsos positivos. É necessário. como a cimetidina ou a ranitidina.

O teste mais específico é a injecção de secretina. mede-se a secreção de ácido e colhem-se amostras de sangue em intervalos de uma hora. Um conceito importante a reter é o de potenciação. A secretina inibe a libertação antral de gastrina. a histamina potencia os efeitos da gastrina e da acetilcolina nas células parietais. Doentes com úlcera péptica comum podem ter um aumento moderado nos níveis séricos de gastrina após a infusão de cálcio. 18 uma infusão de gluconato de cálcio durante três horas. mas na maioria dos doentes com gastrinoma estimula a libertação de gastrina pelas células tumorais. Na maioria dos doentes com gastrinoma. . Este peptídeo estimula a secreção intestinal de fluídos e electrólitos. produzindo uma diarreia profusa. Existe ainda outro síndrome caracterizado pela hipersecreção de peptídeos gastrointestinais: a cólera pancreática ou síndrome da diarreia aquosa. de HCl pelas células parietais e muco pelas células mucosas. responsável pela doença. para determinação da concentração de gastrina. mas raramente excederão 200 a 300 pg/ml. Dois estimulantes têm uma acção de potenciação quando o efeito da sua administração simultânea excede a soma das respostas individuais. A gastrina e a histamina têm uma acção predominante sobre as células parietais. a gastrina e a histamina. Regulação da secreção gástrica A regulação da secreção gástrica é um modelo paradigmático da forma como todos estes sistemas hormonais e nervosos interagem entre si. incluindo a secreção de pepsinogénio pelas células principais. que resulta da hipersecreção de VIP por um tumor das células das ilhotas pancreáticas. as concentrações séricas irão pelo menos duplicar (cerca de 500pg/ml). No estômago. Existem várias respostas no tracto GI que dependem deste efeito. É uma doença frequentemente letal. O pico de secreção da gastrina obtém-se 3 horas depois do início da infusão. Simultaneamente. por exemplo. Os principais factores que estimulam a secreção gástrica são a acetilcolina. sendo o seu efeito sobre as outras células muito reduzido. A acetilcolina estimula todos os tipos de células secretoras das glândula gástricas.

As terminações que enervam as células G libertam GRP (gastrin- releasing peptide). A secreção basal de ácido tem um ritmo diurno. a acetilcolina também estimula a libertação de histamina a partir das células enterochromaffin-like (ECL). Esta ligação abre canais de Ca++. com uma excepção. . a mucosa gástrica está acidificada. peptídeos e ácido) O neurotransmissor libertado por todas as terminações nervosas é a acetilcolina. Tal como a gastrina. permitindo a entrada de Ca++ para dentro da célula. já que os níveis plasmáticos de gastrina são praticamente constantes na fase interdigestiva. portanto. sendo o seu pH inferior a 2. Estimulação nervosa A estimulação nervosa da secreção gástrica pode ter início a partir de estímulos provenientes do cérebro ou do estômago. Os sinais com origem no estômago activam dois tipos de reflexos: . na ausência de alimentos. Estimulação pela Gastrina Os estímulos nervosos (vagais ou locais). 19 Estimulação da secreção gástrica O estômago humano em repouso segrega 10 a 15% do ácido que é segregado na estimulação máxima. Os estímulos que podem desencadear estes reflexos incluem a distensão gástrica. o que estimula a secreção de HCl. Logo. que são transmitidos desde a mucosa gástrica até ao tronco cerebral e daí até ao estômago pelo nervo vago. A causa desta variação diurna é desconhecida. para além de uma estimulação directa das células parietais. algum fluído no seu interior. reflexos curtos. reflexos vagovagais longos. A acetilcolina estimula a secreção ácida através da ligação a receptores muscarínicos M3 na membrana basal da célula parietal. conduzem também à libertação de gastrina a partir das células G . O estômago vazio tem. sendo mais intensa à noite e menos ao acordar. estímulos tácteis na mucosa gástrica e a presença de estímulos químicos (nomeadamente aminoácidos. com origem local e que se localizam inteiramente no sistema nervoso entérico.

estimulação das células pépticas pela Acetilcolina libertada pelos terminais nervosos vagais ou entéricos. Quando existe uma estimulação nervosa (vagal ou local). É libertada por células enterochromaffin-like (ECL) localizadas na mucosa gástrica. A gastrina é libertada para a corrente sanguínea e acaba por atingir as glândulas da mucosa gástrica (acção endócrina). que liberta Acetilcolina e GRP. A gastrina não tem uma acção excitatória directa nas células parietais muito potente. A histamina liga-se a receptores H2 na membrana celular da célula parietal que aumentam a concentração intracelular de AMPc. Tem uma acção parácrina. Efeito multiplicativo dos mediadores que estimulam a secreção ácida Nenhum dos três mediadores atrás descritos é eficaz quando actua isoladamente. de pequenas quantidades histamina. . O ácido não estimula directamente as células pépticas. De facto. estimulando a secreção ácida. para que exista uma secreção substancial de ácido é necessária a presença simultânea dos três. As células ECL libertam histamina sobretudo após estimulação pela gastrina e pela acetilcolina. 2. não estimulada. mas através de reflexos entéricos. estimulação em resposta ao ácido luminal. Liga-se a receptores CCK-B que aumentam a concentração intracelular de Ca++. As suas acções devem-se sobretudo a um efeito indirecto sobre a libertação de histamina. o que origina uma secreção abundante de ácido pelas células parietais (acção de potenciação). Regulação da secreção de pepsinogénio A regulação da secreção de pepsinogénio é menos complexa. Estimulação pela Histamina A histamina é o principal mediador fisiológico da secreção de HCL. Ocorre em resposta a dois estímulos: 1. todos os mediadores passam a estar presentes. 20 antrais e da região pilórica. Existe uma secreção basal.

inibe a libertação de gastrina pelas células G. também inibem a secreção ácida gástrica. como o GIP. A presença de ácido no duodeno estimula a libertação para a circulação de secretina. Figura 3: Regulação da secreção ácida Fases da secreção gástrica Existem três fases na estimulação da secreção de ácido (quadro 6) em resposta a uma refeição: cefálica. VIP e somatostatina. . Outras hormonas. 21 Inibição da secreção ácida Existem vários mecanismos que inibem a secreção ácida. produtos da digestão lipídica ou a hipertonicidade no duodeno e parte proximal do jejuno. CCK. Fase Estímulo Via Estímulo para a célula parietal Cefálica Visão. inibe a resposta das células parietais à gastrina. gástrica e intestinal. Os estímulos subjacentes são a presença de ácido. Nervo vago: Acetilcolina . A secretina inibe a produção de ácido através de dois mecanismos: . Estas hormonas também reduzem a motilidade gástrica. olfacto.

a visualização de alimentos pode alterar diversos aspectos da função GI. é importante compreender que eles não funcionam de forma isolada. há exemplos de libertação de hormonas pela actividade nervosa ou de modulação da actividade nervosa por hormonas. os sistema reguladores interagem entre si na regulação da secreção. As células-alvo têm uma actividade basal. células G Gástrica Distensão gástrica Reflexos vagais e Acetilcolina locais: Gastrina 1. Estes são libertados por nervos ou células glandulares endócrinas em resposta a estímulos específicos endógenos ou exógenos. células parietais 2. há um predomínio das influencias excitatórias. Conclusão Embora seja mais conveniente estudar o sistema nervoso autónomo e os sistemas endócrinos/parácrinos separadamente. tal como acontece com a presença de alimentos no lúmen gástrico ou intestinal. modulada peptídeos neurócrinos ou endócrinos. células G Gastrina duodeno intestinais Enterogastrona? 2. células endócrinas intestinais Quadro 6 Na fase intestinal. células G Intestinal Produtos de digestão no 1. estes estímulos são integrados em sistemas nervosos ou endócrinos. deglutição 1. Independentemente da sua origem. células parietais Gastrina 2. 22 mastigação. Quando a capacidade de neutralização do quimo gástrico diminui e o pH baixa para menos de 2. as influências inibitórias predominam. por exemplo. enquanto o pH permanece acima de 3. motilidade e absorção. De facto. bem como de células efectoras que são influenciadas simultaneamente pela actividade nervosa e hormonal. Por exemplo. É o que acontece na função gástrica ou pancreática. Assim. . modulando a resposta da célula alvo.

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