‫‪CLL/SLL‬‬ ‫‪ALL: pre-T‬‬ ‫‪ALL: pre-B‬‬ ‫לימפוצי‬

‫טים‬
‫‪ - CLL‬הלאוקמיה השכיחה ביותר‪ SLL – 4% ,‬מ‪ .NHL-‬ספירת ל"צ מעל ‪ 4000‬נחשב ‪,CLL‬‬ ‫הסרטן הנפוץ ביותר בילדים‪ .‬הארעות שיא בגיל ‪4‬‬ ‫כללי‬
‫פחות=‪.SLL‬‬
‫פי‪ 2-‬בגברים‪ .‬נדיר מתחת לגיל ‪.50‬‬ ‫חשיפה לקרינה ברחם ובחיים‪ ,‬חשיפה לכימיקלים שונים (ובהם תרופות כימותרפיות) ומחלות גנטיות (פנקוני‪ ,‬אטקסיה‬ ‫גורמי‬
‫טלנגיקטסיה)‪ .‬ייתכן שגם משקל לידה גבוה‪ ,‬הפלות קודמות של האם‪ ,‬ילד ראשון‪ ,‬אם מבוגרת ורמה סוציו‪-‬אקונומית‬ ‫סיכון‬
‫גבוהה‬
‫לימפוציטים ‪B‬‬ ‫‪B – 85%, T – 15%‬‬ ‫איזה‬
‫תאים‬
‫‪.BM, PB, LN‬‬ ‫בד"כ לימפומות‪ 50-70% ,‬עם מעורבות תימוס‬ ‫בד"כ לאוקמיות עם מעורבות ‪ BM‬ומעורבות משתנה ב‪-‬‬ ‫מיקום‬
‫‪PB‬‬
‫‪ - +CD5‬הכי מאפיין (מרקר של ‪)T‬‬ ‫‪+CD1+ TdT+ CD2,3,4,5,8±, CD45‬‬ ‫‪ -TdT+ Ig‬הרב ‪CD19+ CD10± CD45± CD20±.‬‬ ‫מרקרים‬
‫‪+ CD19,20,22,38 HLADR‬‬ ‫‪)(=CALLA‬‬
‫הגדלת בלוטות לימפה וטחול‪ ,‬תופעות ראומטיות‪ .‬עייפות‪ ,‬אובדן משקל וחוסר תאבון‪.‬‬ ‫מתבגרים עם מסה מדיאסטינלית (תיתכן השפעה על דרכי‬ ‫ילדים עם סימפטומים המאפיינים פאנציטופניה שניונית‬ ‫מצג‬
‫נשימה וכלי דם גדולים)‪ .‬מעורבות משתנה של טחול‪ ,‬כבד ו‪-‬‬ ‫למעורבות ‪BM‬‬ ‫קליני‬
‫‪.BM‬‬
‫עייפות‪ ,‬חום (מזיהום)‪ ,‬דימומים‪ ,‬כאב ורגישות בעצמות‪ ,‬לימפאדנופתיה‪ ,‬מעורבות אשכים (הגדלת שק אשכים)‪ ,‬מעורבות‬
‫‪( CNS‬כאבי ראש‪ ,‬הקאות ושיתוקים) – נפוצה בהרבה לעומת ‪AML‬‬
‫לימפוציטוזיס אבסולוטי (לעתים לויקופניה)‪ ,‬אנמיה‪ ,‬טרומבוציטופניה‪ .‬לעתים נראה ‪pure‬‬ ‫כשל כלייתי‪ ,‬היפרקלצמיה‪ ,‬פאנציטופניה‪ ,‬בלאסטים ב‪ .BM-‬בסרטן מתאי ‪ B‬נראה המוגלובין נמוך לעומת רגיל בתאי ‪.T‬‬ ‫מעבדה‬
‫‪.red cell aplasia‬‬ ‫אנמיה‪ ,‬נויטרופניה‪ ,‬טרומבוציטופניה (אנ"ט)‬ ‫ובדיקות‬
‫אנמיה‪/‬טרומבוציטופניה נגרמת הן בשל הסננת ‪ BM‬והן בשל ייצור נוגדניים עצמיים כנגדם‬ ‫הצטברות בלאסטים ב‪ – BM-‬דיכוי המטופואזיס ע"י צפיפות והפרשת חומרים מדכאי ‪BM ‬אנ"ט‬ ‫פתוגנזה‬
‫(לא מונוקלונליים! מיוצרים ע"י תאי ‪ B‬תקינים בגלל חוסר תפקוד של תאי ‪.)T‬‬
‫הלימפוציטים הפתולוגיים מביאים לדיכוי מע' החיסון – עליה בסרטנים (‪ ,)NHL‬זיהומים‬
‫ואוטואימוניות‪ .‬גם למע' משלים דפוקה תפקיד באוטואימוניות‪.‬‬
‫ט"ל מגוונות בד"כ מערבות לוקי ‪ .TCR‬שינוי במיקום ‪TAL1‬‬ ‫טרנסלוקציות מגוונות‪ ,‬בד"כ מערבות לוקי ‪)Ig. t(12;21‬‬ ‫גנוטיפ‬
‫הכי נפוץ‬ ‫נפוץ‬
‫דומים ללימפוציטים בוגרים – תאים עגולים וקטנים בעלי גרעין עם כרומטין קומפקטי‪.‬‬ ‫אבחנה מ‪ :AML-‬כרומטין יותר דחוס‪ ,‬גרעינונים לא בולטים‪ ,‬וציטפולסמה קטנה יותר ולא גרנולרית‪ .‬ב‪ ALL-‬אין גרנולות‬ ‫מורפולוג‬
‫בקשרי לימפה ‪ SLL -‬מתבטא בפיזור דיפוזי של תאי הגידול‪ ,‬לעתים עם מרכזי‬ ‫שנצבעות במיאלופרואקסידז ובניגוד ל‪ AML-‬נראה ריכוזי חומר הנצבעים ב‪ .PAS-‬לא ניתן להבחין בין ‪ B/T‬מורפולוגית‪.‬‬ ‫יה‬
‫פרוליפרציה שמראים שיעור מיטוזות גבוה וריבוי של לימפוציטים גדולים יחסית‪ .‬מרכזים‬ ‫אבחנה מלימפובלאסט רגיל – גרעין מעט גדול יותר‪ ,‬כרומטין עדין יותר ללא גרעינונים נראים‪ ,‬ממברנה אונתית מעט‪,‬‬
‫אלה הם פתוגנומוניים ל ‪ .SLL‬בדם היקפי – ריבוי של לימפוציטים קטנים עם מעט מאוד‬ ‫מיטוזות רבות – ייתן מראה של ליל כוכבים‪ IHC .‬ל‪( TdT-‬חיובי ב‪ .)95%-‬היפרפלואידיה או טרנסלוקציות‪t(12;21), :‬‬
‫ציטופלסמה‪ .‬התאים נוטים להיהרס בקלות בפרפרציה‪ ,‬ולכן יש ריבוי של "תאים מרוחים"‬ ‫‪]'t(4;11) t(9;22)[Phil‬‬
‫(‪ )smudge cells‬במשטח‪ .‬במח העצם – הסננה אינטרסטיציאלית של לימפוציטים‬ ‫מתחלק ל‪ 3-‬תתי סוגים‪ – L1 :‬בלאסטים עם גרעין גדול וסדיר עם גרעיונון קשה לזיהוי‪ ,‬ומעט מאוד ציטופלסמה בהירה‪.‬‬
‫קטנים נראית בחלק ממקרי ה‪ SLL-‬ובכל מקרי ה‪ .CLL-‬לעתים נראים גם אגרגטים של‬ ‫התאים בדרך כלל חיוביים ל‪ PAS-‬ושליליים ל‪ – acid phosphatase. L2 -‬בלאסטים עם גרעין גדול וסדיר עם גרעינון‬
‫התאים הנ"ל‪.‬לעתים יש הסננה של תאי הגידול לפולפה האדומה והלבנה של הטחול‬ ‫בולט‪ ,‬ומעט מאוד ציטופלסמה שנצבעת בצבע באזופילי עמוק‪ .‬בדרך כלל חיוביים ל‪ PAS-‬ושליליים ל‪acid -‬‬
‫ולאיזורי הטריאדה הפורטלית בכבד‪.‬‬ ‫‪ – phosphatase.L3‬תאי ‪ burkitt‬שמהווים שלב לאוקמי בלאסטי ללימפומה ע"ש ברקיט‪ .‬שליליים ל‪ PAS-‬וחיוביים ל‪-‬‬
‫‪ ,acid phosphatase‬מאפיין בולט הינו וקואולות רבות בציטופלסמה‪.‬‬
‫הכי יעיל בפני עצמו – פלודארבין (אנלוג נוקלאוטידים)‪.‬‬ ‫טיפול מיידי‪ ,‬מחולק לשלבים‪:‬‬ ‫טיפול‬
‫‪ – Mab-Campath‬אנטי ‪( CD52‬מופיע בכל תאי ‪)CLL‬‬ ‫השגת הפוגה המטולוגית ‪ -‬סילוק הבלאסטים מהדם ההיקפי וירידה לאחוז סביר של בלאסטים במח העצם תוך‬
‫שילוב פלודארבין‪+‬ריטוקסימאב (אנטי‪+)CD20-‬אנדוקסאן (ציקלופוספאמיד)‬ ‫שבועיים‪ .‬ניתנות תרופות ציטוטוקסיות (וינקריסטין ואנתרציקלין) וסטרואידים (פרדניזון)‪ .‬קונסולידציה – שימור‬
‫רדיותרפיה – רק כאשר יש מחלה ממוקדת‬ ‫ההפוגה ע"י המשך הטיפול בתוספת מינונים גבוהים של מטוטרוקסאט‪ .‬המשך טיפול למשך שנה‪.‬‬
‫מתי מטפחים – רק כאשר מחלה פעילה (הכפלה תוך פחות מ‪ 6-‬חודש‪ ,‬סימנים סיסטמיים‪,‬‬ ‫במשך כל השלבים ניתן גם טיפול מניעתי נגד התפשטות המחלה ל‪ .CNS-‬כיוון שרוב התרופות הכימותרפיות לא חודרות‬
‫אנמיה‪/‬ט"צ‪-‬פניה‪ ,‬הגדלת ‪ LN‬ניכרת ומפריעה)‪ .‬טיפול מוקדם – פחות טוב מלא לטפל‪.‬‬ ‫טוב את מחסום ה‪ ,BBB-‬הן מוזרקות אינטרטקלית‪ .‬בנוסף לכך‪ ,‬לעתים מקרינים את כל איזור המוח וחוט השדרה‪.‬‬
‫השתלת ‪ – BM‬נדיר‪ ,‬מבוצע כשהפרוגנוזה גרועה במיוחד או שטיפול לא מביא לרמיסיה תוך שבועיים‪ .‬ת‪.‬לוואי כוללות‬
‫סינדרום ליזיס הגידול‪ ,‬טוקסיות של כמותרפיה‪ ,‬דיכוי ‪ – BM‬זיהום‪ ,‬לויקואנצפלופתיה‪ ,‬טוקסיות ללב‪,‬‬
‫ע"פ שיטות ‪ – Rai/Binet‬מספר ‪ LN‬מעורבות‪ ,‬מעורבות טחול‪ ,‬אנמיה לא המוליטית‪,‬‬ ‫רע‪ :‬גיל <‪ ,2‬הופעה בהתבגרות או בגרות וכרומוזום פילדלפיה‪ ,‬שחור‪ ,‬זכר‪ ,‬הגדלת טחול‪/‬כבד‪/‬כליה‪ ,‬לימפאדנופתיה‪,‬‬ ‫פרוגנוזה‬
‫ט"ציטופניה‪.‬‬ ‫מעורבות ‪ CNS‬בעת האבחון‪ ,‬זיהום בעת האבחון‪ .‬טוב‪ :‬גיל ‪ pre-B ,2-10‬מוקדם‪ ,‬היפרפלואידיה‪)t(12;21 ,‬‬
‫חדש – מוטציית שרשרת כבדה – (‪)13q14‬פרוגנוזה טובה מאשר בלי מוטציה או‬
‫טריזומיה ‪ .12‬ביטוי ‪ – ZAP70‬רע‪ .‬רמות ‪ CD38‬נמוכות – טוב‪.‬‬
‫מדד נוסף – זמן הכפלת לאוקמיה (הכפלת מספר לויקוציטים)‪.‬‬
‫‪ 10%‬מפתחים ריכטר (בד"כ ל‪.)large b-cell lymphoma-‬‬
 ‫‪Monoclonal‬‬
‫‪Gammopathy of‬‬
‫‪uncertain significance‬‬
‫‪)(MGUS‬‬
‫עליה מונוקלונלית באימונוגלובולינים‬
‫ב‪ 1%-‬מהאנשים הבריאים‬
‫והאסימפטומטיים מעל גיל ‪ 50‬וב‪3%-‬‬
‫מהאנשים הבריאים והאסימפטומטיים‬
‫מעל גיל ‪70‬‬
‫לתאים שיוצרים את הנוגדן‬
‫המונוקלונאלי יש שינויים ציטוגנטיים‬
‫אפיניים למיילומה נפוצה – מה שמחזק‬
‫את התיאוריה שמדובר בשלב מוקדם‬
‫בהתפתחות של מיילומה נפוצה‪.‬‬
‫כיוון שלא ניתן לדעת מראש עם אדם‬
‫עם ‪ MGUS‬יפתח מיילומה או לא‪ ,‬צריך‬
‫לערוך מעקב מתמיד אחר הרמות של‬
‫הנוגדן המונוקלונלי בדם והרמות של‬
‫חלבון ‪ bence-jones‬בשתן‬
‫לאנשים עם ‪ MGUS‬יש סיכון של ‪1%‬‬
‫לפתח גידול של תאי פלסמה (בד"כ‬
‫מיילומה נפוצה) מידי שנה‬
‫‪Solitary myeloma‬‬ ‫‪MM‬‬ ‫תאי פלסמה‬
‫‪)(plasmacytoma‬‬
‫גידול מבודד‬ ‫דומה ביולוגית ל‪ CLL-‬אך שונה מאוד קלינית‪ .‬הגאמפותיה השכיחה ביותר‪.‬‬ ‫כללי‬
‫גברים מבוגרים‪ ,‬אפריקאים‪.‬‬ ‫גורמי סיכון‬
‫תאי פלסמה‬ ‫תאי פלסמה לא בשלים‬ ‫איזה תאים‬
‫‪ ,BM‬ריאות‪ ,‬לוע וסינוסים של האף‬ ‫‪ .BM‬אין ב‪ .PB-‬מגיע לעתים לעור‪.‬‬ ‫מיקום‬
‫מרקרים‬
‫כאבי עצמות ושברים פתולוגיים‪ ,‬סיבוכים נוירולוגיים (פגיעה בחוט שדרה)‪ ,‬זיהומים‪ ,‬אנמיה‪ ,‬פגיעה בכליות‪.‬‬ ‫מצג קליני‬
‫הגידול יכול להפריש נוגדנים‪ ,‬ותיתכן‬ ‫עליה‪ :‬סידן‪,‬ב‪ 99%-‬מהמקרים עליה בנוגדן מונוקלונלי (יהיה עודף גדול של ‪ κ‬או ‪ λ‬כיוון שתאי הסרטן מייצרים רק‬ ‫מעבדות‬
‫עליה באימונוגלובולינים בדם‪ ,‬ובתוצרים‬ ‫סוג אחד)‪ .‬עליה גם בחלבון סרום‪,‬מיקרוגלובולין ‪ ,β2‬שקיעת דם מואצת‪ ,‬אוראה וקריאטינין‪ .‬ירידה‪ :‬אלבומין‪,Hb ,‬‬
‫ובדיקות‬
‫שלהם בשתן‪.‬‬ ‫נוגדנים אחרים‪.‬‬
‫דיאגנוזה‪)1( :‬נוגדן מונוקלונאלי (חלבון ‪ )M‬בדם ו‪/‬או שתן‪)2( .‬פגיעות ליטיות בעצמות‪)3( .‬יותר מ‪10%-‬‬
‫אינפילטרציה של תאי פלסמה ב‪.BM-‬‬
‫פעילות אוסטאוקלאסטית (פירוק עצם) של הגידול במסלול ה‪ .RANK-ligand-‬פירוק העצם מביא לכאבים ופתולוגיות‬ ‫פתוגנזה‬
‫של העצמות ולשברים היפרקלצמיה‪ .‬עודף חלבונים בדם מוביל לעליה בצמיגיות סימפטומים נוירולוגיים (גם בשל‬
‫היפרקלצמיה)‪ .‬עודף נוגדנים מסוג אחד מוביל לחוסר באחרים זיהומים (סטפ‪ ,‬סטרפ‪ .)GI ,‬עודף חלבונים בשילוב‬
‫עם זיהומים (‪ )UTI‬מוביל לפגיעה קשה בכליות כשל כלייתי וחוסר ייצור ‪EPO ‬אנמיה‪ .‬למנגנוני אנגיוגנזה ו‪IL-6-‬‬
‫חשיבות גדולה בשגשוג התאים הממאירים‪.‬‬
‫גנוטיפ‬
‫תאי פלסמה ב‪ .BM >30%-‬הסתננות ל‪ BM-‬כבודדים או החלפה מלאה של הרקמה ההמטופואטית‪ .‬התאים יכולים‬ ‫מורפולוגיה‬
‫להראות דומים לתאי פלסמה תקינים (גרעין אקסצנטרי עם הילה בהירה מסביבו המייצגת את הגולג'י)‪ ,‬אך לעתים‬
‫נראה פלסמובלאסטים (תאי פלסמה עם גרעין מרכזי) או תאים ביזאריים רב‪-‬גרעיניים‪ .‬בשל ייצור פתולוגי של‬
‫נוגדנים שגורם לאגירתם בצורתם השלמה או המפורקת למחצה נראה תאי להבה (‪ ,)flame cells‬בעלי ציטופלסמה‬
‫אדומה‪ ,‬ותאי ‪ Mott‬בעלי טיפות ציטופלזמטיות כחולות‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬לעתים נראים תאים עם גופיפי ראסל (‪ Ig‬בציטפלסמה)‪ ,‬גופיפי דאצ'ר (‪ Ig‬בגרעין)‪ ,‬או וקואולות אחרות‪.‬‬
‫במשטח דם לעתים הכמות הגדולה של ‪ Ig‬גורמת להדבקות של ה‪ RBC-‬זה לזה ויצירת שרשראות (‪rouleaux‬‬
‫‪)formations‬‬
‫פלסמציטומות מחוץ למח העצם אין‬ ‫קו ראשון‪ :‬אלקראן‪ ,‬פרדניזון‪ .‬קו שני (כשעמיד לטיפול או בכשל כלייתי)‪ :‬וינקריסטין‪-‬אדריאמיצין‪-‬דקסאמתזון‪.‬‬ ‫טיפול‬
‫נוטות לעבור דיסמינציה‪ ,‬וניתן לרפאן‬ ‫רדיותראפיה – מחלה מקומית‪ ,‬מניעה וטיפול בשברים ובלחץ על חוט השדרה‪ .‬נוגדי אנגיוגנזה – תלידומיד‪-‬‬
‫לעתים קרובות על ידי כריתה כירורגית‬ ‫נוגד גם ‪ ,IL-6‬יעיל בשילוב דקסאמתאזון (הרבה ת‪.‬לוואי) ‪‬רבלימיד (דריבט של תלידומיד‪ ,‬פחות ת‪.‬לוואי)‪ .‬אנטי‪-‬‬
‫פרוטאוזום – בורטזומיד (‪( – )Velcade‬פועל ע"י עיכוב פירוק המעכב של ‪ )NF-κb‬מעודד אפופטוזיס‪ ,‬מגביר‬
‫פעילות פרו‪-‬אפופטוטית של גמציטאבין‪ ,‬דוקסורוביצין ורדיותרפיה‪ .‬יעיל מאוד בחולים עם רילאפס וכאשר הגידול‬
‫עמיד לכימו' קונבנציונלי‪ – BMT .‬אלו‪/‬אוטו‪-‬השתלה הינה טיפול סטנדרטי בחולים מתחת לגיל ‪ .65‬אם מגיעים‬
‫לרמיסיה מוחלטת ממשיכים במעקב‪+‬תלידומיד‪ .‬אם לא – השתלה נוספת‪ .‬אחת המחלות בהן ‪ BMT‬הכי יעיל‪ .‬טיפול‬
‫משלים – ביפוספנאטים לנגעים ליטיים ולכאבים בעצמות‪ ,‬ייתכן ובעל פעילות נגד המיאלומה‪ .‬גורם לדלקת‬
‫בעצמות הלסת‪ EPO .‬לאנמיה‪.‬‬
‫פלסמציטומות שממוקמות בעצמות‬ ‫רמות גבוהות של ‪ IL-6‬מעידות על פרוגנוזה גרועה‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬
‫מהוות לעתים שלב מוקדם של מיילומה‬ ‫חולים עם נגעים ליטיים רבים שורדים פחות משנה ללא טיפול‪ .‬במקרים נדירים של מיילומות אינדולנטיות החולה‬
‫נפוצה‬ ‫שורד שנים‪.‬‬
‫טיפול כימותרפי עם ‪ alkylating agents‬יכול להביא לרמיסיה ב‪ 50-70%-‬מהחולים‪ ,‬ולהאריך את חיי החולה בכ‪3-‬‬
‫שנים נוספות‪.‬‬
‫במקרים הנדירים של חולים צעירים‪ ,‬השתלת מח עצם אלוגנאית יכולה להעניק לחולים רמיסיה ארוכת טווח‪.‬‬
 ‫‪ET‬‬
‫טרומבוציטוזיס ללא סיבה‪ ,‬בשל‬
‫בעיה בויסות רמות ‪.TPO‬‬
‫הרגשה נהדרת‪ ,‬פרט לנשים‬
‫שסובלות מהפלות חוזרות‪ .‬בעיות‬
‫דימום (טסיות דפוקות) וקרישתיות‬
‫יתר (הרבה טסיות)‬
‫יש לשלול סיבה לריבוי טסיות‪ :‬חסר‬
‫ברזל‪ ,‬כריתת טחול‪ ,CML ,‬עקה‪.‬‬
‫טרומבוציטוזיס‪ ...‬לעתים‬
‫לויקוציטוזיס‪.‬‬
‫‪ TPO‬משוחרר באופן קבוע מהכבד‬
‫ונקלט ע"ג טסיות בדם‪ .‬מה שלא‬
‫נקלט מגיע ל‪ BM-‬ומעודד יצירת‬
‫טסיות‪.‬רצפטור על הטסיות נפגם‬
‫ויותר ‪ TPO‬מגיע ל‪.BM-‬‬
‫?‬
‫במקום קצת שונה‪.‬יש מקרים (‪ )~10%‬שלא נראה את הטרנסלוקציה הספציפית אבל יש פגם‬
‫הרבה טסיות‪ ,‬חלקן גדולות כמעט‬
‫כמו ‪.RBC‬‬
‫ודיספלאסטיים‪/‬קטנים‪ ,‬פרקורסרים אריתרואידים נורמליים או מועטים‪.sea-blue histiocytes ,‬‬
‫נראה נויטרו' צעירים בדם (אונה אחת‪ ,‬גרגור יתר)‪ .‬אבחנה מ‪ :AML-‬פה הבלאסטים בשלבים‬
‫המטופואזיס חוץ‪-‬מדולרי מתקיים בטחול ובכבד ועשוי לגרום להגדלתם ולהופעת צורות ‪ RBC‬א‪-‬‬
‫אינדיקציות לטיפול‪ :‬ספירת ט"צ >‬
‫‪ ,1.5*109‬לאחר ארוע טרומבוטי‬
‫ראשון‪.‬‬
‫נותנים אנגרלין – מונע שחרור טסיות‬
‫ממגהקריוציטים (יש ת‪.‬לוואי‬
‫עצביות)‪.‬הידדראה‪,‬‬
‫‪ INF‬בטוח לנשים בהריון‬
‫חציון השרדות‪ 12-15 :‬שנה‪.‬‬
‫‪ Acute leukemia – 50%‬ל‪ AML, 25%-‬ל‪ ,ALL-‬בד"כ עמידה לכימו'‪ ,‬חציון השרדות לאחר‬
‫‪CML‬‬ ‫‪PV‬‬ ‫מיאלו‪-‬‬
‫כרוני‬
‫האמא של המיאלופרוליפרציה‪ 1:100-200k ,‬לשנה‪ 15-20% .‬מהלאוקמיות במבוגרים‪ .‬קשור‬ ‫ייצור עודף של ‪RBC‬‬ ‫כללי‬
‫כנראה‪ ,‬לפחות לפעמים‪ ,‬לפרקורסור פלוריפוטנטי (יכול להתקדם ל‪.)ALL-‬‬
‫גיל ‪ ,25-60‬שיא בגיל ‪ ,30-40‬גברים‪ ,‬חשיפה לקרינה‪.‬‬ ‫יהודים‪ ,‬גברים מעל ‪.60‬‬ ‫גורמי‬
‫סיכון‬
‫צפיפות ב‪ ,BM-‬יוצא ל‪PB-‬‬ ‫ריבוי תאים ב‪ .PB-‬הפרקורסרים הפגומים ב‪B -‬‬ ‫מיקום‬
‫אסימפטומטי לעתים קרובות‪ .‬חום וכאבי עצמות‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬אובדן משקל‪ ,‬ספלנומגליה כאבי‬ ‫הפרעות ראיה‪ ,‬סחרחורות‪ ,‬כאבי ראש‪ .‬גרד לאחר מקלחת חמה‪.‬‬ ‫מצג‬
‫בטן (מוגבר בשלב המואץ)‪ ,‬סימני ‪ B‬בשלב המואץ של המחלה‪.‬‬ ‫אריתרומללגיה (צריבה בכפות רגליים)‪ ,‬נטיה לדימומים‪/‬טרומבוס עורקי‪,‬‬
‫טחול מוגדל (בשל הרס כדוריות‪ ,‬בשלב מאוחר גם אריתרופואזיס חוץ‪-‬‬ ‫קליני‬
‫מדולרי) יל"ד‪.gout ,‬‬
‫סטיה שמאלה בתאי הדם‪ .‬נויטרופיליה לויקוציטוזיס‪ ,‬אנמיה‪ ,‬ט"צ‪-‬פניה‪/‬טרומבוציטוזיס‪.‬‬ ‫כדי לשלול עליית המטוקריט שאינה ‪ – PV‬לבדוק שהעליה לא יחסית‬ ‫מעבדות‬
‫‪ LAP‬נמוך (נראה רק פה וב‪ ,PNH(. B12-‬ח‪.‬אורית‪ LDH ,‬גבוהים‪ FISH .‬לפילדלפיה‪.‬‬ ‫אלא מוחלטת‪ ,‬לבדוק שאין סיבות אחרות לעליה‪ :‬פיזיולוגית‪ :‬שהיה‬
‫בגובה רב‪ ,‬עישון‪ .‬פתולוגית‪ :‬היפוקסיה לכליה‪ ,‬יצור ‪ EPO‬מגידולים‪,‬‬ ‫ובדיקות‬
‫ייצור עודף מהכליה‪ ,‬היפוקסיה ממום לב או ‪ .COPD‬בכל מקרה –‬
‫בדיקת סטורציה(צ"ל >‪ ,)92%‬המטוקריט(צ"ל מעל ‪EPO ,)55-60%‬‬
‫(צ"ל <‪ | .)3‬נראה חסר ברזל וירידה במחסני ברזל‪ ,‬לויקוציטוזיס‪,‬‬
‫טרומבוציטוזיס‪ LAP ,‬גבוה‪ ,‬ח‪.‬אורית ו‪ B12-‬גבוהים‪ .‬כרגע אין בדיקה‬
‫מסחרית לאיתור מוטציות ב ‪ .JAK2‬אבחנה דפניטיבית‪ :‬אם נשים‬
‫פרקורסר בפלזמה של אדם בריא הוא ייצר הרבה תאים כיוון שאינו תלוי‬
‫ב ‪EPO‬‬
‫‪ ABL-BCR‬גורם לפעילות קונסט' של טירוזין קינאז אנטי‪-‬אפופטוטי (מונע פעילות קספאזות)‪.‬‬ ‫הרב נגרם בשל העליה בצמיגות הדם‪ .‬גרד אחרי מקלחת כנראה נגרם‬ ‫פתוגנזה‬
‫ע"י שחרור אמינים ריאקטיביים‪ Turn-over .‬גבוה של תאים מוביל‬
‫לשחרור ציטוקינים שונים הגורמים לכיבים וגרד‪.‬‬
‫‪( )t)9;22‬פילדלפיה) יוצר את חלבון ‪ .ABL-BCR‬יש סוג של ‪ ALL‬בו זה קורה‪ ,‬אבל השבר‬ ‫ב‪ 90-97%-‬מהמקרים מוצאים מוטציה ב‪ JAK2-‬הגורמת לו (טירוזין‬ ‫גנוטיפ‬
‫קינאז) לעבוד באופן קונסטיטוטיבי ללא תלות ברמות ‪.EPO‬‬
‫בגנים הנ"ל או בבקרתם‪ .‬שינוי ב‪ P53-‬מופיע ב‪ 10%-‬ממקרי ה‪.blast crisis-‬‬
‫היפרצלולריות ב‪ BM )100%-‬תאים במקום ‪ ,)50%‬יחס שורה לבנה לאדומה גדל‪PB .‬נראה‬ ‫‪ BM‬היפרצלולרי אך נראה שאריות שומן‪ .‬לעתים עודף בזופילים וטסיות‬ ‫מורפולוג‬
‫כמו ‪ BM‬ללא מגהקריוציטים‪ BM .‬צפוף כמעט בלי שומן‪ ,‬מגהקריוציטים רבים‬ ‫גדולות ב‪.PB-‬‬
‫יה‬
‫שונים של התפתחות‪ ,‬ב‪ AML-‬נראה קלון בשלב ספציפי‪.‬‬
‫בשלב המואץ של המחלה נראה עצירה בהתבגרות התאים‪ ,‬מיאלופיברוזיס‪.‬‬
‫מעל ‪ 10%‬בלאסטים בדם – משבר‪.‬‬
‫טיפיות‪.‬‬
‫כימו' עוזר רק לשלב הכרוני (לפני משבר בלאסטי)‪ ,Hydrea, INF .‬בוסולפן‪– Allo-BMT .‬‬ ‫המטרה‪ :‬הורדת ‪ Hk‬לפחות מ‪ .45%-‬משתמשים בהידרוקסיוראה (מדכא‬ ‫טיפול‬
‫טיפול מרפא יחידי לחולים <‪ ,40‬בשנה ראשונה לשלב הכרוני ‪ 40% -‬שורדים לאורך זמן‪.‬‬ ‫מח עצם – טוב בעיקר כשיש גם טרומבוציטוזיס ונויטרופיליה)‪ .‬הקזת דם‬
‫‪ – Glivec‬תפור על הקינאז הפגום (אנלוג נוקלאוטיד – חוסם אתר ‪ ,ATP‬לא פוגע בתאים רגילים‬ ‫הינה טיפול יעיל‪ ,‬יש בעיה עם איבוד ברזל ומטבוליטים חשובים אחרים‪.‬‬
‫כיוון שיש להם מסלולים אחרים)‪ .‬לא מרפא אבל מביא לרמיסיה ארוכה‪ .‬מחייב מעקב ע"מ‬ ‫באריתרומללגיה מטפלים עם מעכבי טסיות (אספירין‪ ,‬אנגרליד)‪.‬‬
‫לוודא שאין מעבר לשלב הבלאסטי‪ .‬יעיל יותר מ‪ ,INF-‬מתפתחות עמידויות‪ ,‬יש תרופות חדשות‬ ‫בצעירים – השתלת תאי אב יכולה לרפא‪.‬‬
‫שעוקפות מספר עמידויות‪.‬‬
‫בשלב מואץ ובלאסטי – עמידות לטיפול‪ ,‬מטפלים כמו ‪.Acute leukemia‬‬
‫חציון השרדות עם‪/‬ללא טיפול כ‪ 3-‬שנים‪.‬‬ ‫‪ 2%‬מתמירים ללאוקמיה‪ .‬לעתים נראה מטהפלזיה מיאלואידית‪,‬‬ ‫פרוגנוזה‬
‫לאחר ‪ 3-4‬שנים ‪ 75-85%‬עוברים לשלב מואץ ואז מעבר לשלב בלאסטי (‪ )blast crisis‬ל‪-‬‬ ‫מיאלופיברוזיס והתפתחות אנמיה‪.‬‬
‫פרט להתמרות – פרוגנוזה טובה‪.‬‬
‫התמרה‪ 3-6 :‬חודשים‪.‬‬
‫מדדים לפרוגנוזה ע"פ גיל‪ ,‬ספלנומגליה‪ ,‬ספירת ט"צ‪ % ,‬בלאסטים‪ % ,‬בזופילים‪.‬‬
 ‫תת מיון ‪AML‬‬ ‫‪AML‬‬ ‫מיאלו‪-‬‬
‫אקוטי‬
‫‪ – M0‬לא ממוין‪ .‬בלאסטים שליליים‬ ‫פרוליפרציה של השורה המיאלואידית‪ ,‬ייצור בלאסטים מוגבר‪ .‬מחלה של מבוגרים (‪ 20%‬מלאוקמיות של ילדים)‪.‬‬ ‫כללי‬
‫למיאלופראוקסידאז (‪ )MPO‬אך בעלי אנטיגנים‬
‫אופיניים לפרקורסרים מיאלואידיים ובעלי דמיון‬
‫מורפולוגי לשורה מיאלואידית‪ 2-3% .‬מ‪AML-‬‬
‫‪ – M1‬לא ממוין‪ 3%> .‬חיוביים ל ‪ MPO‬מעט גרנולות‪/‬‬ ‫נפוץ בגילאים ‪ ,15-39‬סיכון גבוה בגיל>‪ .65‬עישון‪ ,‬תסמונות גנטיות (דאון‪ ,‬פנקוני)‪ ,‬קרינה במינונים גבוהים‪ ,‬כימו' בעבר‬ ‫גורמי סיכון‬
‫‪ ,auer rods‬מעט סימני התבגרות‪ 20% .‬מ‪AML-‬‬ ‫(סרטן שד‪ ,‬לימפומה)‪ ,‬חשיפה לכימיקלים תעשייתיים (בנזן‪ ,‬ניטרוסאוראה ‪ -‬נקניקים)‪.‬‬
‫‪ – M2‬תא שעבר מטורציה‪ .‬גרנולות‪ ,‬בד"כ נראה ‪auer‬‬ ‫איזה תאים‬
‫‪ )rods. T)8;21‬הינו סמן לפרוגנוזה טובה‪ 30-40% .‬מ‪-‬‬ ‫מיקום‬
‫‪AML‬‬ ‫‪ CD41‬ל‪.M7-‬‬ ‫מרקרים‬
‫‪ – )M3 )APL‬פרומיאלוציט‪ .‬היפרגרנולרי‪ .‬הרבה ‪auer‬‬ ‫סימני אנמיה (חוורון‪ ,‬עייפות)‪ ,‬זיהומים‪ ,‬חום קל‪ ,‬הפרעות קרישה (חבורות עוריות‪ ,‬פטכיה‪ ,‬דימומי מוקוזה‪ ,‬דימום מוגבר‬ ‫מצג קליני‬
‫‪ ,rods‬מופיע יותר בצעירים‪ .‬הופעת ‪ DIC‬נפוצה‪.‬‬ ‫מהנרתיק ‪ 30%-‬מהדימומים בנשים פוסט‪-‬מנפאוזליות)‪ ,‬כאבי עצמות‪ ,‬הפטוספלנומגליה‪ ,‬לימפאדנופתיה‪ ,‬נפיחות חניכיים‪,‬‬
‫‪ )t)15;17‬הינו מאפיין – טיפול ב‪ ,ATRA-‬ארסניק‪5- .‬‬ ‫כלורומות‪ ,‬אובדן תאבון‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬כאבי גרון‪ ,‬דימום אף‪ ,‬המטוריה‪.‬‬
‫‪ 10%‬מ‪AML-‬‬ ‫סימני לאיקוסטאזיס (הצטברות בלאסטים במיקרוסירקולציה‪ ,‬כאשר ‪ :))WBC<<50*109‬במח ‪ ,CVA -‬בריאה ‪ -‬היפוקסמיה‬
‫ואינפילטרטים ריאתיים‪.‬‬
‫פחות מעורבות ‪ CNS‬ואשכים לעומת ‪ .ALL‬בהתמיינות מונוציטית (‪ )M4-5‬נראה יותר מעורבות עור וחניכיים וכן ‪ .DIC‬גם ב‪-‬‬
‫‪ APL‬נראה ‪.DIC‬‬
‫‪ – M4‬מיאלומונוציטי‪ .‬נראית התמיינות מונוציטית‪,‬‬ ‫אנמיה נורמוכרומית נורמוציטית (‪ Hb = 7‬בממוצע)‪ ,‬לויקופניה (לעתים לויקוציטוזיס)‪ ,‬ט"צ‪-‬פניה (זמן דימום ארוך)‪ .‬בלאסטים‬ ‫מעבדה ובדיקות‬
‫מונובלאסטים חיוביים לאסטראזות לא ספציפיות‪.‬‬ ‫בדם (ב‪ 5%-‬מהחולים אין בלאסטים)‪ LDH+urate .‬גבוהים בחצי מהחולים‪ .‬בדיקות תפקודי כבד גבוהות בכחמישית מהחולים‪.‬‬
‫הופעת אבנורמליות בכרומוזום ‪ 16‬מעידה על תת סוג‬ ‫פתוגנזה‬
‫עם אאוזינופיליה ב‪ BM-‬ופרוגנוזה טובה‪ 15-20% .‬מ‪-‬‬
‫‪AML‬‬
‫‪ – M5‬מונוציטית‪ .‬מונובלאסטים ‪,)-(MPO‬‬ ‫ב‪ – )M3 – t)15;17-‬יוצר חלבון ‪ .rarα-pml‬ב‪ AML-‬שמופיע אחרי טיפול כימו‪/‬קרינה נראה לעתים קרובות‬ ‫גנוטיפ‬
‫אסטראזות(‪ .)+‬מופיע ביותר מבוגרים ומלווה‬ ‫מונוזומיות‪/‬מחיקות בכרומוזומים ‪ .5,7‬אחרי טיפול במעכבי טופו מערבים טרנסלוקציות בגן ל‪ MLL-‬על כרומוזום ‪.11‬‬
‫באורגנומגליה‪ ,‬לימפאדנופתיה‪ ,‬ואינפילטרציה לרקמות‪.‬‬ ‫אבחנה ע"פ >‪ 30%‬בלאסטים מיאלואידיים ב‪.BM-‬‬ ‫מורפולוגיה‬
‫‪ 10%‬מ‪AML-‬‬ ‫הבדלה מ‪ :ALL-‬נצבעים במיאלופראוקסידז‪ ,‬כרומטין גרעיני עדין‪ 2-4 ,‬גרעינונים‪ ,‬ציטופלסמה מעט גדולה יותר מאשר ב‪-‬‬
‫‪ .ALL‬צביעה לאסטראזות‪ ,)-(MPO ,‬חוסר ב‪ auer rods-‬וגרעין עם קפלים‪/‬אונתי מאפיינים שורה מונוציטית‪ .‬ב‪)APL )M3-‬‬
‫נראה ‪.auer rods‬‬
‫‪ -M6‬אריתרולאוקמיה – מחלת דיגוגליאלמו‪.‬‬ ‫שלב ראשון – השגת רמיסיה (ת‪.‬לוואי ‪ – tumor lysis syndrome -‬פגיעה בכליות וקצב לב בשל שיחרור מטבוליטים נרחב‬ ‫טיפול‬
‫פרקורסורים דיספלאסטיים של ‪( RBC‬גדולים או בעלי‬ ‫לדם‪ ,‬יש לשמור על הידרציה)‬
‫גרעין גדול או מספר גרעינים)‪ .‬מבין התאים שאינם‬ ‫שלב שני – שימור הרמיסיה והורדת רמת התאים למינימום‪ .‬לאחר מכן ניתנות לעתים הקרנות מקומיות ו‪.BMT-‬‬
‫אריתרובלאסטים >‪ 30%‬הם בלאסטים‪ .‬נראה בזקנים‪,‬‬ ‫כימו' כולל ‪ cytosar‬במשך ‪ 7‬ימים ואנתרהציקלין למשך ‪ 3‬ימים‪ .‬לפחות ‪ 3-4‬סבבים של טיפול‪ ,‬וממשיכים עם ציטוזאר‬
‫אופייני יותר כמחלה שניונית – ‪therapy related‬‬ ‫במינון גבוה‪ .‬טיפול קשה ו‪ 60%-‬מתים במהלכו‪ ,‬חלקם הגדול כתוצאה ממנו –גורם לאי‪-‬ספיקת איברים‪ ,BMT .‬טיפול‬
‫‪ AML. 5%‬מ‪.AML-‬‬ ‫תומך‪.‬‬
‫‪ MAB‬כימרי נגד ‪.CD33‬‬
‫‪ ,All trans RA‬ארסניק – ל‪( M3-‬ייחודי – דוחף את התאים להמשך התמיינות נורמלי)‬
‫‪ – M7‬בלאסטים של מגהקריוציטים‪ ,‬נראה לעתים‬ ‫כמות בלאסטים גבוהה=פרוגנוזה רעה‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬
‫קרובות מיאלופיברוזיס וריבוי רטיקולין ב‪ BM. 1%-‬מ‪-‬‬ ‫‪ – 5Y-survival‬מתחת לגיל ‪ ,33% 65‬מעל ‪ 20-30% .4% – 65‬מהחולים מגיעים לרמיסיה ממושכת‪.‬‬
‫‪.AML‬‬ ‫‪ - )t(8,21), inv(16‬פרוגנוזה טובה‪ .‬מונו ‪ 5‬או ‪( )t(9;22 ,7‬פילדלפיה)‪ ,‬עירוב של ‪ – q2311‬פרוגנוזה גרועה‬