You are on page 1of 56

ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

7

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Epidemiologi

Kanker payudara merupakan jenis kanker yang paling banyak mengenai

perempuan dan penyebab kematian terbanyak pada perempuan usia 20- 59 tahun. Pada

tahun 2008 didapatkan sekitar 182.460 kanker invasif di United State, dan sekitar

40.480 meninggal karena kanker payudara. Angka kejadian bervariasi di tiap negara

di dunia, angka kejadian tertinggi 99,4 per 100.000 penduduk di negara maju, tetapi di

negara berkembang angka kejadiannya lebih kecil yaitu kurang dari 30 per 100.000

penduduk di Afrika dan Asia (Hunt, 2009). Perempuan di negara maju selama hidup

mempunyai probabilitas lebih besar terkena kanker payudara yaitu 4,8 % dibanding di

negara berkembang 1,8% (GLOBOCAN, 2002). Kanker payudara banyak mengenai

usia diatas 40 tahun dengan angka kejadian 1 kasus dari 68 perempuan dan makin

meningkat usia angka kejadian kanker payudara juga meningkat (American Cancer

Society Breast Cancer Facts & Figures, 2005-2006). Angka kejadian kanker payudara

berdasarkan ras dilaporkan pada ras kulit putih 132,5 per 100.000 penduduk,

sedangkan pada ras Asia dan Pasific Islander 89 per 100.000 penduduk. Besarnya

variasi kejadian kanker payudara disebabkan perbedaan variasi faktor reproduksi, diet,

alkohol, obesitas, aktivitas fisik dan lingkungan yang berbeda (Hunt, 2009).

Di dunia diperkirakan sebanyak 519.000 perempuan atau 6-19 per 100.000

penduduk meninggal pada tahun 2004 karena kanker payudara dan mayoritas sekitar

69% kematian kanker payudara tersebut terjadi di negara berkembang (WHO Global

Burden of Disease, 2004). Angka kematian akibat kanker payudara di Indonesia 18,6

per 100.000 penduduk, sedang di USA 14,7 per 100.000 penduduk (CartsBin, 2008).

DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ..... BAMBANG ARIANTO

ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
8

Angka harapan hidup penderita kanker payudara dalam 5 tahun mencapai 80% di

negara maju, 60% di negara penghasilan menengah dan 40% di negara penghasilan

rendah seperti negara di Afrika (Coleman et al., 2008). Angka harapan hidup

bergantung pada besar kewaspadaan terhadap kanker payudara, deteksi dini dan

pengobatan. Selain itu juga dipengaruhi pada derajat berapa penderita kanker payudara

diobati. Angka harapan hidup 5 tahun mendatang stadium 0 : 93%, stadium I : 88%,

stadium IIA: 81%, stadium IIB : 74% , stadium IIIA: 67%, stadium IIIB : 41% ,

stadium IIIC: 49% dan stadium IV: 15%. Masalah di Indonesia pasien kanker

payudara banyak yang datang berobat pada stadium lanjut lokal, sehingga harapan

hidupnya rendah. Pada kanker payudara stadium lanjut lokal, pilihan terapi lini

pertama kemoterapi (Neo Ajuvant) dan bila ada respon terapi baru dilakukan operasi.

2.2 Anatomi dan Pertumbuhan Payudara

2.2.1 Anatomi

Payudara terdiri atas massa kelenjar, lemak dan jaringan berserat yang letak di

atas muskulus pektoralis dinding dada dan melekat pada dinding dada oleh jaringan

fibrous yang disebut ligamen Cooper. Lapisan jaringan lemak yang mengelilingi

kelenjar payudara dan mengisi luas di seluruh payudara menyebabkan konsistensi

payudara lunak. Rasio jaringan lemak dengan kelenjar payudara bervariasi pada tiap

individu. Selain itu juga berubah bersamaan dengan perubahan fisiologi manusia.

Ligamen Cooper berjalan diantara jaringan payudara mulai dari fasia muskulus

pectoralis sampai lapisan dermis. Kekuatan ligament berubah mengikuti perubahan

usia dan akhirnya mengalami ptosis. (Hunt, 2009)

Komposisi payudara adalah kelenjar susu (lobules) yang memproduksi susu,

duktus yang mentranspor susu dari kelenjar susu (lobules) ke putting susu, puting susu

DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ..... BAMBANG ARIANTO

ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
9

(nipple), areola (daerah disekitar putting yang berpigmen warna pink atau coklat),

jaringan connective (fibrous) disekitar lobules dan duktus dan jaringan lemah (Hunt,

2009)

Gambar 2.1 Anatomi dan histologi kelenjar payudara (Pass, 2001)

Jaringan kelenjar susu terdiri dari duktus (saluran susu) dan 15 sampai 20 lobus

yang mana setiap lobus terdiri dari beberapa lobules. Selama menyusui, lobules

menghasilkan susu, setelah susu diproduksi akan ditransfer melalui duktus ke puting

susu. Duktus disekitar puting susu melebar untuk membentuk yang disebut ampula.

(Hunt, 2009)

2.2.2 Pertumbuhan Payudara

Jaringan payudara manusia mulai tumbuh dan berkembang pada minggu

keenam kehidupan janin. Pada awal, jaringan payudara tumbuh berupa penebalan

ektoderm sepanjang garis memanjang dari ketiak (armpit) ke pangkal paha yang

disebut mammary ridge. Pada manusia, mammary ridge ini tidak menonjol dan pada

minggu kesembilan kehidupan janin, mammary ridge ini mengalami regresi dan

meninggalkan dua tunas di setengah bagian atas dada. Tunas payudara mulai tumbuh

saat ektoderm tumbuh ke dalam membentuk jaringan primary bud di dalam mesenkim.

Primary bud berkembang menjadi 15 sampai 20 secondary bud, dan dari secondary

DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ..... BAMBANG ARIANTO

ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
10

bud ini epithelial cord tumbuh meluas di jaringan mesenkim. Bersamaan dengan itu

duktus lactiferous mayor berkembang dan mengalir ke mammary pit datar. Selama

infancy, proliferasi mesenkim merubah mammary pit menjadi putting susu.

Perkembangan tunas payudara kemudian berhenti sampai waktu pubertas. (Cowin

2010)

Gambar 2.2 Perkembangan embrio kelenjar payudara (Cowin, 2010)

Payudara wanita mulai tumbuh kembali saat pubertas untuk mempersiapkan

proses reproduksi. Pubertas biasanya dimulai pada wanita sekitar usia 10 atau 11

tahun. Pada saat ini mulai diproduksi dua hormone estrogen dan progesteron yang

merupakan sinyal untuk pertumbuhan jaringan kelenjar payudara, dan pertumbuhan ini

terus berlanjut sampai siklus menstruasi dimulai. (Hunt, 2009)

Saat siklus mentruasi, produksi estrogen meningkat dan mencapai puncak pada

saat sebelum pertengahan siklus. Peningkatan estrogen menyebabkan pembesaran

duktus . Bersamaan progesteron juga meningkat dan mencapai puncak pada hari ke 21

(atau siklus 28). Progesteron menyebabkan tumbuhnya lobules. Perubahan kadar

DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ..... BAMBANG ARIANTO

ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
11

estrogen dan progesteron yang berulang berhubungan dengan siklus mentruasi dan

menyebabkan perubahan pada konsistensi payudara.

Gambar 2.3 Perkembangan kelenjar payudara saat dewasa.

Keterangan: Beberapa faktor penting dalam proses perkembangan adalah meningkatnya limfe
node dan terminal end bud (TEB) (Watson, 2008)

Mammopoiesis adalah proses berkembang sel membentuk unit fungsional

kelenjar susu. Unit ini terdiri dari duktus terminal dan alveoli, yang bersama-sama

membentuk terminal ductal lobular unit (TDLUs). TDLUs membentuk cabang-

cabang dari sistem duktal-lobular dan dindingnya terdiri dari lapisan dalam

terpolarisasi sebagai sel luminal dan lapisan luar terpolarisasi sebagai sel mioepitel .

Ujung dari TDLUs membentuk terminal end buds (TEBs). Sel pada lapisan luar (cap

cell layer) yang mengelilingi TEB dapat berubah menjadi satu baris mioepitel dan sel

luminal, oleh karena itu disebut sel punca multipotent. TEBs dianggap hanya niche

sementara karena TEBs adalah struktur sementara yang menghilang setelah struktur

kelenjar mencapai bantalan lemak (Wendy, 2005).

DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ..... BAMBANG ARIANTO

dan akhirnya involusi selama menopause. Payudara dewasa manusia terdiri dari 15-20 lobus.. Sel punca kanker mempunyai tiga fungsi: (1) untuk pembentukan jaringan kelenjar susu dewasa selama pertumbuhan. menunjukkan lokasi sel duktal dan alveolar. selama kehamilan dan menyusui.. Payudara manusia bersifat dinamis dengan proses homeostasis jaringan kelenjar yang terjadi selama perkembangan awal. BAMBANG ARIANTO . siklus menstruasi. pubertas. Cap cell layer akan berubah menjadi mioepitel dan epitel luminal dan karena itu dianggap sel punca multipotent. masing-masing dengan beberapa lobulus dikelilingi oleh jaringan adiposa. ADLN. Payudara juga memiliki sistem limfatik yang bertanggung jawab untuk aliran limfe dari jaringan payudara yang mengarah ke kelenjar getah bening aksiler dan kelenjar getah bening mamaria interna. Kemampuan ini disebabkan ada sel punca di kelenjar payudara.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 12 Gambar 2... Keterangan: (A) TEB terlihat pada awal pubertas.4 The terminal end bud (TEB). (C) Pewarnaan dengan Hematoksilin dan eosin pada kelenjar susu midpregnant mice C57BL / 6. dan mengalami pertumbuhan cepat dan diferensiasi. (B) Skema TEB. Duktus dikelilingi oleh lapisan sel basal mioepitel yang tumpang tindih. (2) memungkinkan terjadi perubahan ekspansi dan renovasi di kelenjar susu selama beberapa siklus DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . 2005). sedangkan sel alveolar dikelilingi oleh basket-like layer dari sel mioepitel(Woodward. (D) Skema memperlihatkan sel duktal dan alveolar selama midpregnan. Cap cell layer merupakan selapis sel-sel melapisi disekitar body cells.

...PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 13 kehamilan. ADLN.. Lama harapan hidup panderita kanker payudara sangat bervariasi tergantung pada faktor tersebut. histopatologi. agresivitas. 2009). 2. Hunt 2009) Kanker payudara dapat diklasifikasikan berdasarkan aspek yang berbeda.3 Kanker Payudara Kanker payudara adalah kanker yang berasal dari jaringan payudara dan paling sering berasal dari lapisan dalam duktus atau lobulus. dan susunan genetik. Setiap aspek mempengaruhi respon pengobatan dan prognosis. kelas DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . 2009) . Klasifikasi kanker payudara mencakup beberapa aspek meliputi stadium (TNM). Lama harapan hidup bebas penyakit dalam 10 tahun bervariasi dari 98% menjadi 10% (Hunt.3. Kanker yang berasal dari duktus dikenal sebagai karsinoma duktal dan yang berasal dari lobulus dikenal sebagai karsinoma lobular .1 Klasifikasi (Harris 2000. Penanganan kanker payudara tergantung stadium. 2005) Gambar 2. BAMBANG ARIANTO . 2. dan (3) sebagai cadangan memperbaiki jaringan bila ada kerusakan (Wendy. laktasi dan involusi.5 Model diferensiasi epitel payudara (Visvader.

b) Histopatologi. Klasifikasi berdasarkan grading membagi kanker terdiri dari well differentiated (low grade). Sebaliknya. menggunakan klasifikasi TNM untuk kanker payudara dasarkan pada ukuran tumor (T). Sel yang tidak memiliki reseptor ini disebut basal-like atau triple DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . grade... dan poorly differentiated (high grade). Berapa banyak perbandingan sel yang mengalami diferensiasi dan yang tidak berdiferensiasi diklasifikasikan dalam grading. dan metastasis memiliki nomor stadium dan makin besar nomer stadium prognosis makin buruk. kanker payudara penting diklasifikasikan berdasar gambaran histologik. sel memiliki reseptor pada permukaan. dalam sitoplasma dan inti. karsinoma invasive bila telah menyerang jaringan di sekitarnya. Chemical messengers seperti hormone bila ditangkap reseptor hormon menyebabkan perubahan dalam sel. status reseptor. c) Grade ( Bloom-Richardson grade ). penyebaran ke kelenjar getah bening regional.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 14 diferensiasi. dan HER2/neu . ada atau tidak penyebaran ke kelenjar getah bening (N) di ketiak. ADLN. Sel kanker tidak mengalami diferensiasi sempurna. Sebagian besar kanker payudara berasal dari lapisan epitel duktus. a) Stadium. moderately differentiated (intermediate grade).. diklasifikasikan sebagai karsinoma duktal dan dari lapisan epitel lobulus disebut karsinoma lobulus . d) Status reseptor. dan ada atau tidak metastasis (M) jauh. reseptor progesteron (PR). BAMBANG ARIANTO . dan DNAmicroarray dengan mengetahui ada atau tidak mutasi gen yang ditentukan oleh tes DNA. Ukuran tumor. Pada kanker payudara dikenal tiga reseptor penting yaitu: reseptor estrogen (ER).. Kanker poorly differentiated memiliki prognosis yang paling buruk. Karsinoma insitu adalah sel kanker proliferasi dalam jaringan epitel belum invasi ke jaringan sekitar.

Mutasi gen ini didapatkan hanya 2 hingga 3 % dari keseluruhan kanker payudara. tetapi sel kanker HER2 + memiliki respon baik terhadap obat antibodi monoclonal trastuzumab dan bila dikombinasikan dengan kemoterapi konvensional meningkatkan prognosis secara bermakna.1 Klasifikasi berdasar morfology (Hsiao.. BAMBANG ARIANTO .. Kanker dengan HER2 + memiliki prognosis yang lebih buruk. 2010) 1 Inflammatory 11 Clear cel 2 Pregnancy-associated 12 Medullary l 3 Comedo 13 Secretory 4 Micropapillary 14 Signet ring cell 5 Papillary 15 Mucinous 6 Cribriform 16 Tubular 7 Solid 17 Lobular neoplasia 8 Clinging 18 Mixed cell types 9 Spindle cell 19 Apocrine 10 Neuroendocrine 20 Malignant myoepithelioma DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .. memberi resiko kanker payudara seumur hidup antara 60 dan 85 persen dan risiko kanker ovarium seumur hidup antara 15 dan 40 persen. Adanya mutasi pada salah satu dari dua gen BRCA1 dan BRCA2. sehingga kanker tersebut dapat diobati dengan obat untuk memblokir efek estrogen misalnya tamoxifen. Jenis kanker ER + bergantung pada estrogen untuk pertumbuhan kanker.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 15 negatif . ADLN. Kanker ER+ memiliki prognosis yang lebih baik. tetapi arti dari sebagian besar perbedaan tidak diketahui. banyak penelitian telah membandingkan sel normal dengan sel kanker payudara dan menemukan perbedaan dalam ratusan gen. f) Klasifikasi berdasar morfology Tabel 2. e) DNAmicroarray...

Ada beberapa cara analisis hasil pengujian yang digunakan.2 Status reseptor hormone dan HER2 pada kanker payudara (Elledge.2 Klasifikasi berdasar molekuler dan imunohistokimia (Hsiao. Dua hipotesis menjelaskan peran estrogen pada tumorigenesis melalui mekanisme yaitu... Hal ini berarti sel mempunya dua reseptor hormon yang dapat memacu pertumbuhan kanker payudara. BAMBANG ARIANTO . ADLN. c) ER+/PR-.. 2) metabolism estrogen menghasilkan sampah genotoksik. Tipe dan frekuensi reseptor hormon kanker payudara adalah a) ER+. terdapat 25% dari kanker payudara tidak mempunyai reseptor estrogen dan reseptor progesteron..CK5/6(+). HER-1(+) HER-2(+)/ER(-) HER-2(+). PR(-). yaitu atas dasar persentase berapa banyak sel dari 100 stain yang positif mengekspresikan reseptor hormon. terdapat 65% dari kanker payudara. 1) estrogen terikat pada reseptor estrogen menstimulasi proliferasi sel payudara menyebabkan peningkatan pembelahan sel dan replikasi DNA yang dapat mengakibatkan terjadi mutasi. ER(-). oleh karena itu dalam penanganan perlu diketahui status hormon kanker payudara yang tumbuh. terdapat sekitar 80% dari kanker payudara. e)ER-/PR-. Penilaiannya antara 0% sampai 100% DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 16 g) Klasifikasi berdasar molekuler dan imunohistokimia Tabel 2. tetapi tidak semua laboratorium menggunakan metode yang sama. d) ER-/PR+. HER-2(-). b) ER+/PR+. HER-2(+) Basal-like ER(-). HER-2(-) Luminal B ER(+) and/or PR(+). 2000) Kanker payudara tumbuh bergantung pada hormone sex perempuan. Banyak laboratorium menggunakan metode pewarnaan imunohistokimia (IHK) untuk menentukan status reseptor hormon kanker payudara. 2010) Katagori Marker Luminal A ER(+) and/or PR(+). terdapat 2% dari kanker payudara. PR(-) Normal breast-like Semua marker(-) 2. terdapat 13% dari kanker payudara.3.

yaitu antara 0 dan 8. gene HER2 tidak bekerja secara benar dan membuat banyak kopi diri (HER2 gene amplification). Skor 0 berarti tidak ada sel yang mengekspresikan reseptor estrogen. Gene HER2 membuat protein HER2. 2011) HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) merupakan salah satu gen yang berperan pada perkembangan kanker. ER/PR positif 60% ada respon terhadap terapi hormonal. selanjutnya diberi skor antara 0 dan 3. masih diperlukan kombinasi dengan terapi hormonal (Hage 2007). Efektifitas kemoterapi pada kanker payudara dengan reseptor hormon positif kurang dibanding dengan reseptor hormon negative.. HER2 membantu mengontrol pertumbuhan normal sel payudara. tetapi sekitar 25% dari kanker payudara. Hal ini DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Semua gen ekstra HER2 memerintahkan sel payudara untuk membuat banyak reseptor HER2 (ekspresi berlebihan protein HER2).PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 17 yang mengekpresikan reseptor estrogen. dan skor 3+ berarti jumlah sel yangekspresikan banyak... Sistem ini memeriksa berapa persen sel yang positif mengekspresikan reseptor hormon estrogen atau progesteron. ADLN. Laporan hasil patologi sebaiknya juga melaporkan status HER2. BAMBANG ARIANTO . HER2 (Hicks. Skor 1+ berarti jumlah sel yang mengekspresi sedikit. Protein HER2 adalah reseptor pada sel kanker payudara. hasilnya kemudian di skoring dari 0 sampai 8.. Pada keadaan normal. maka kemoterapi tidak bisa digunakan sebagai terapi tunggal untuk kanker payudara dengan reseptor hormon positif. Sistem skoring lain menurut Score Allred. Skor 2+ berarti jumlah sel yang mengekrpresikan sedang. Apabila kanker payudara mempunyai jumlah reseptor hormon yang bermakna maka respon terapi dengan anti hormonal akan baik.

. Melalui tehnik Inform Dual In SituHybridization (Inform HER2 Dual ISH test) menemukan kelainan bila terlalu banyak copy dari HER2 gen dalam sel kanker. 1+ (juga negatif). Hasil pemeriksaan IHC test yaitu: 0 (negatif). Tehnik FISH test (Fluorescence In Situ Hybridization). ADLN. BAMBANG ARIANTO . Hasil the SPoT-Light test positif bila terdapat HER2 gene amplification atau negatif bila tidak ada HER2 gene amplification. Hasil FISH test positif berarti terdapat HER2 gene amplification.. Kanker payudara dengan gene HER2 amplification atau protein HER2 overexpression disebut HER2-positif.. Tehnik ImmunoHistoChemistry test menemukan kelainan bila sangat banyak HER2 protein pada sel kanker. bila negatif dinyatakan tidak ada HER2 gene amplification. menemukan kelainan bila didapatkan sangat banyak copydari gene HER2 di sel kanker.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 18 menyebabkan sel payudara tumbuh dan membelah secara tidak terkontrol. maka hasil yang dilaporkan pada pemeriksaan bergantung pada teknik pemeriksaan yang digunakan. Metode Subtraction Probe Technology Chromogenic In Situ Hybridization (SPoT-Light HER2 CISH test) yaitu test untuk menemukan kelainan bila terdapat terlalu banyak copy dari HER2 gene dalam sel kanker. Hasil the Inform HER2 Dual ISH test dinyatakan positif bila HER2 terdapat gene amplification dan negatif bila tidak ada HER2 gene amplification. Pada kanker payudara HER2-positif tumbuh cepat dan lebih muda bermetastasis. atau 3+ (positif bila HER2 protein over ekspresi). 2+ (borderline). DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ..

ADLN. 2009). Paling sederhana kanker payudara dibagi 6 subtipe berdasarkan ekspresi gen yang penting yaitu ekspresi dari reseptor estrogen. 2009) Berdasar hipotesis asal usul kanker payudara yang telah diklasifikasikan molekuler dan imunohistokimia maka telah diketahui lebih banyak faktor intrinsik.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 19 2.. tetapi respon penderita terhadap kemoterapi atau terapi lain masih bervariasi. Sebuah pemahaman yang lebih baik dari heterogenitas tumor payudara dan sifat proliferasi sel tumor memerlukan deliniasi subtipe epitel payudara yang berada dalam jaringan payudara manusia normal (Visvader..6 Asal usul kanker payudara (Visvader.3 Asal sel kanker payudara Kanker Payudara adalah penyakit yang sangat heterogen baik pada histologi maupun level molekul. meskipun subtipe tersebut bisa meramal prognosis. reseptor progesterone dan amplification/ overexpression dari HER2/ERBB2. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Konsep yang berlaku saat ini bahwa subtipe yang berbeda berasal dari sel epitel payudara yang berbeda dan berfungsi sebagai sel asal..3. BAMBANG ARIANTO .. Gambar 2.

7 Klasifikasi kanker payudara berdasar subtipe intrinsik dan hubungannya dengan sel punca kanker (Nakshatri. Kanker payudara stadium dini (operable) dilakukan BCS bila memenuhi syarat BCS. BAMBANG ARIANTO .. kemoterapi.. Tipe pembedahan tergantung stadium kanker saat dilakukan pembedahan.4 Penanganan Kanker Payudara (PERABOI 2003. hormonalterapi dan imunoterapi. 2009) 2. ADLN.3.. bila masih bisa dioperasi dilakukan simple mastektomi + radiasi/kemoterapi/hormonal terapi dan bila inoperabel locally advanced dilakukan neoajuvant kemoterapi + operasi bila menjadi operable. Terapi bedah merupakan terapi utama untuk kanker stadium awal. WHO. Kanker payudara stadium 0 dilakukan Breast Conserving Surgery (BCS) atau mastektomi simpel.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 20 Gambar2. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . 2006) Modalitas terapi yang digunakan untuk penanganan kanker payudara adalah pembedahan.. radioterapi. mastektomi radikal atau mastektomi radikal modifikasi. Kanker payudara locally advanced (lokal lanjut).

5-azacytosine. Berikatan dengan Molekul DNA cyclophosphamide. Dosis standar CAF yang digunakan yaitu Cyclophosphamide 500 mg/m2 (C) hari 1. yang berperan pada reductase. TA (Taxanes/ Paclitaxel/ Doxetacel-Adriamicyn). cytosar. from plants podophyllotoxins merusak spindle mitotic spindle (etoposide). Metotrexate. merusak dan chlorambucil. 5Fluoro Uracil). microtubules. Kemoterapi diberikan dalam bentuk kombinasi multidrug.. Tabel 2. BAMBANG ARIANTO . CAF (Cyclophosphamide. topoisomerase and I doxorubicin vinca alkaloids depolymerization dari cytoplasmic Drugs derived (vinblastine). Radioterapi dapat dilakukan sebagai radioterapi neoadjuvant. Menghambat enzim dihydrofolate fluorouracil. synthetase Gemcitabine DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .. sintesa DNA dan RNA thymidylate mercaptopurine. Terapi kombinasi yang telah menjadi standar adalah CMF (Cyclophosphamide. cisplatin menyebabkan ikatan yang tidak sesuai antara DNA strands Anticancer antibiotics dactinomycin. radioterapi adjuvant atau radioterapi paliatif. Radioterapi dengan brachytherapy hanya dikerjakan pada kasus selektif dan hanya pada senter yang mempunyai fasilitas. Capecitabine (Xeloda-oral). DNA.. taxanes mitasis Antimetabolites methotrexate.3 Klasifikasi obat kemoterapi (Stavrovskaya. Adriamycin/Epirubicin. ADLN.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 21 Radioterapi merupakan terapi lokoregional dan bisa terapi dengan Co60 ataupun terapi dengan sinar X. 2000) Kelompok/Famili Macam obat Beberapa mekanisme Target obat obat anti kanker kerja Alkylating agents melphalan. 5Fluoro Uracil). 6. microtubules.. Adriamycin/Doxorubicin (A) 50 mg/m2 hari 1 dan 5 Fluorouracil 500mg/m2 (F) hari 1 dengan interval 3 minggu. Menghambat topoisomerase II daunomycin.

4 Sel Punca Sel punca merupakan sel yang mempunyai kemampuan untuk memperbarui diri melalui mitosis dan bisa berdiferensiasi menjadi beragam jenis sel khusus. yaitu a) pembaharuan diri berarti memiliki kemampuan untuk terus menerus melakukan siklus pembelahan sel dan tetap menjaga dalam keadaan tidak diferensiasi.. Tabel 2.4 Pilihan terapi sistemik adjuvant kanker payudara Kelenjar Premenopause Postmenopausal aksila ER+ ER. dan sel punca dewasa dari jaringan dewasa.. Pemberian terapi hormonal dapat bersifat additive (memberikan terapi hormonal tambahan) atau ablative (menghilangkan sumber hormone tertentu) Beberapa obat tertentu yang dipergunakan sebagai terapi hormonal adalah : tamoxifen. aromatase inhibitors. ADLN. tetapi kombinasi dengan salah satu reseptor negative juga dapat diberikan. 2003). GnRH (Gonadotropin Relesing Hormones)(PERABOI. Sel punca dapat ditemukan di semua organisme multiseluler. Penggunaan terapi hormonal pada wanita premenopaus atau posmenopaus dengan reseptor hormonal ER/PR positif memerlukan pertimbangan tersendiri. BAMBANG ARIANTO . Dikenal dua jenis sel punca yaitu sel punca embrionik yang diisolasi dari sejumlah sel dalam blastokista..PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 22 Pemberian terapi hormonal terutama pada penderita kanker payudara dengan reseptor hormonal positif yaitu ER(estrogen reseptor) dan PR (Progesterone reseptor) positif. b) Potensi berarti memiliki DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . ER+ ER- Negatif Tamoxifen Kemoterapi Tamoxifen/ aromatase Kemoterapi dengan atau inhibitor/ raloxifen tanpa dengan atau tanpa kemoterapi kemoterapi Positif Kemoterapi + Kemoterapi Kemoterapi + Kemoterapi tamoxifen tamoxifen/ aromatase inhibitor 2. Karakteristik sel punca memiliki beberapa kelebihan..

. endoderm dan mesoderm. Kemampuan pembaharuan diri terdiri dua mekanisme untuk memastikan bahwa populasi sel punca tetap terpelihara dengan cara replikasi asimetris.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 23 kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel khusus. blastokista adalah suatu tahap awal embrio kira-kira umur 4-5 hari dan terdiri dari 50-150 sel.. 2008). BAMBANG ARIANTO . sel epitel alveolar yang memproduksi susu dan sel myoepitel yang merupakan sel kontraktil yang membungkus duktus dan DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . dengan menggunakan uji pengenceran terbatas menunjukkan bahwa clonning sel-sel prekursor mampu membentuk payudara fungsional dalam model transplantasi muri (Marrison. Sel punca embrionik adalah kultur sel yang berasal dari jaringan epiblastmassa sel dalamblastokista atau sebelum tahap morula embrio. Stochastic differentiation yaitu ketika salah satu sel punca berkembang menjadi dua sel anak yang berdiferensiasi. Deom dan rekan yang pertama kali membuktikan eksitensi sel punca mamaria dewasa.. Sel punca embrionik berpotensi majemuk dan berkembang menjadi semua turunan tiga lapis utama germ yaitu ektoderm. Sel puncadewasa adalah sel yang ditemukan dalam organisme dewasa yang memiliki dua sifat yaitu dapat membelah menjadi sel punca seperti induk dan sel yang lebih berdiferensiasi. berdasarkan kemampuan tersebut bisa bersifat totipotent atau pluripoten. Potensi adalah kemampuan sel punca untuk berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel. Pada 1950-an. ADLN. multipoten. maka sel punca lain mengalami mitosis dan menghasilkan dua sel punca yang identik dengan aslinya. unipotent (sel progenitor).. Pada kelenjar payudara. sel punca berdiferensiasi menjadi tiga generasi turunan yaitu sel epitel duktal yang membentuk saluran. yang mana sel punca membelah menjadi satu sel anak yang identik dengan sel punca yang asli dan sel anak lain yang mengalami diferensiasi.

PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 24 alveolus.4. LT-SC berkembang menjadi short-term stem cell (ST-SC). self-renewal. (Moore. ST-SC kemudian menjadi sel progenitor awal. Sel punca kanker dapat menghasilkan tumor DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Sel punca payudara mengekspresikan marker CD29 dan atau CD49F serta CD24. Progenitor lanjut secara bertahap menjadi sel diferensiasi penuh dan kehilangan kemampuan proliferasi. differensiasi dan transformasi. kemampuan menurun untuk aktifitas self-renewal tetapi meningkat kemampuan untuk proliferasi.. ADLN.8 Kemampuan sel punca dalam proliferation.. Gambar 2. Keterangan : Hipotesisnya adalah long-term stem cell (LT-SC) mempunyai kemampuan besar untuk aktifitas self-renewal dan diam dalam niche.1 Sel Punca Kanker Payudara Sel punca kanker (CSCs) adalah sel punca yang dapat ditemukan dalam kanker yang memiliki karakteristik yang sama dengan sel punca normal . 2011) 2.. Oleh karena itu sel punca kanker adalah tumorigenik (pembentuk tumor) dan berbeda dengan sel kanker non tumorigenik. kemampuan self renewal menghilang tetapi menggambarkan sel yang sangat berproliferasi. Satu sel dengan ekspresi CD29high/CD24_ atau DC49Fhigh/CD24_ bila ditransplantasikan akan membentuk kelenjar payudara fungsional(Kakarala. BAMBANG ARIANTO .. Keturunan progenitor awal yaitu progenitor lanjut mulai berdiferensiasi dan mengekspresikan marker diferensiasi spesifik. terutama kemampuan untuk menghasilkan semua jenis sel yang ditemukan dalam kanker. 2008) Penjelasan mengenai perubahan proliferasi sel punca dijelaskan sebagai berikut.

(c) aktivasi ekspresi telomerase. (c) kemampuan untuk membagi dan berdiferensiasi untuk menghasilkan semua elemen fungsional dari suatu jaringan tertentu. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . (e) meningkatkan aktivasi membrane transporter. tumor yang berasal dari satu sel punca kanker menjadi sel punca kanker dan sel lebih berdiferansiasi yang lama hidup terbatas. 2007). Sagar. Sel punca kanker berada dalam tumor sebagai populasi yang berbeda dan menyebabkan kekambuhan dan metastasis dengan menimbulkan tumor baru.(b) kontrol yang ketat pada jumlah sel punca. (b) kemampuan berdiferensiasi. sel kanker yang kembali mempunyai kemampuan memperbarui diri atau gabungan sel punca normal dengan sel kanker. Sel punca kanker bisa berasal dari sel punca normal... Oleh karena itu pengembangan terapi spesifik ditargetkan pada sel punca kanker dengan harapan kelangsungan hidup dan kwalitas hidup terutama pada penderita yang telah metastase lebih baik. Self renewal berarti membelah menjadi sel punca lain dan sel yang berdiferensiasi. Sel punca normal mempunyai tiga sifat khusus : (a) kemampuan pembaharuan diri. (f) kemampuan migrasi dan metastasis .. (Dean.. Setelah banyak membelah. Sel punca kanker diyakini mempunyai sifat (a) kemampuan memperbaharuan diri. BAMBANG ARIANTO . (d) aktivasi jalur antiapoptosis.2006) Sel punca kanker juga dapat didefinisikan sebagai sel dalam tumor dengan potensi bisa sebagai sel awal memulai pertumbuhan tumor. 2006. Kekambuhan banyak kanker setelah terapi disebabkan masih hidupnya sel punca kanker. ADLN.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 25 melalui proses pembaharuan diri sel punca dan diferensiasi menjadi beberapa jenis sel. sehingga secara keseluruhan tidak memiliki kontrol pada jumlah sel (Wicha. Sel punca kanker adalah sel dalam jumlah kecil dalam tumor yang mempunyai kemampuan memperbarui diri (self renewal).

untuk mengetahui asal sel punca kanker. Selain itu sel DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . dua faktor penting perlu untuk dipertimbangkan: (a) Sejumlah kejadian mutasi diperlukan untuk merubah sel menjadi sel kanker dan (b) satu sel punca perlu untuk mengatasi kendala genetik pada kedua hal yaitu pembaharuan-diri dan kapasitas proliferasi... 2006.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 26 Banyak sel punca kanker bervariasi bergantung jenis kanker. BAMBANG ARIANTO .000 total sel leukemia(Wicha. Pada kanker payudara.. Pada kanker prostat. Pada penderita leukemia. 2006) Asal sel punca kanker sampai saat ini belum jelas. jumlah sel punca kanker 0. ADLN.. Hal ini tidak mungkin bahwa semua mutasi dapat terjadi dalam sepanjang hidup sel progenitor / sel dewasa. jumlah sel punca kanker 1 – 10% dari total sel tumor. Hill. Keterangan : Sel punca kanker dapat berkembang dari sel punca normal yang mengalami mutasi mengakibatkan perubahan kemampuan proliferasi. sel punca kanker harus berasal baik dari sel punca normal yang mempunyai kemampuan memperbaharui diri atau dari sel progenitor yang telah memperoleh kemampuan memperbaharui diri karena mutasi (Sagar. 2007) Gambar 2. Oleh karena itu.9 Model hipotesis tentang asal-usul sel punca kanker.1% dari total sel tumor. jumlah sel punca kanker kurang 1 dari 10.

Konsisten dengan sel punca kanker. Percobaan in vivo dan in vitro menunjukan sel epitel payudara manusia normal dan kanker terjadi peningkatan aktifitas aldehyde dehydrogenase berarti terdapat properti sel punca atau progenitor. mengisolasi populasi sel kanker payudara yang dapat tumbuh menjadi tumor pada tikus NOD /SCID Populasi ini mengekspresi gabungan penanda permukaan sel CD44 + / CD24-/low/lin-.. Genistier (2007) mendapatkan 20 – 25% yang mengekspresikan ALDH.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 27 punca kanker juga berasal dari sel progenitor yang mengalami multiple mutasi onkogenik sehingga mempunyai kemampuan pembaruan diri (Sagar. 2009.hanya memerlukan 200 sel dapat tumbuh menjadi tumor bila ditanam pada tikus NOD / SCID. dibandingkan dengan 20. Kakarala 2008). Sel punca kanker payudara sama dengan sel punca dewasa dapat membentuk mamosphere secara in vitro (Jauffret.. dan diperkirakan jumlahnya 1 – 10% dari total sel tumor. dan dari jumlah tersebut sekitar 5% mengekspresikan ALDH tinggi..000 sel yang tidak menampilkan fenotipe CD44 + / CD24-/low/lin. tetapi sel yang mempunyai penanda kedua fenotipe CD44_CD24–/lin– DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . sel dengan ekspresi CD44 + / CD24-/low/lin. BAMBANG ARIANTO . Sel dengan fenotipe CD44 + / CD24-/low/lin. 2007) Penelitian pertama sel punca kanker payudara oleh Michael Clarke dan kawan secara xenografts.tidak dapat menghasilkan tumor. Tumor yang tumbuh pada tikus NOD / SCID.tumbuh menjadi tumor dengan fenotib heterogen. Terdapat sedikit tumpang tindih antara populasi fenotipe CD44high/CD24low dan fenotipe ALDH-positif yaitu sekitar 1%.. ADLN. Pada kanker payudara didapatkan ALDH tinggi karena aktifitas sel punca kanker untuk perbanyak diri dan bersifat heterogen. dan dapat mempertahankan kemampuan ini setelah beberapa penanaman. yang mengandung sel yang mempunyai penanda permukaan CD44 + / CD24-/low/lin- mampu membentuk tumor kembali pada NOD / tikus SCID lain.

ADLN. and breast cancer stem cells. Aldehyde dehydrogenase-1 plays a role in the differentiation ALDH1 of stem cells and its activity predicts poorer clinical outcomes. CD44 is involved in cellular adhesion. Oestrogen receptor is expressed on breast cancer cells. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ... ER mammary progenitors. Epithelial cell adhesion molecule/Epithelial surface antigen is EpCAM/ESA expressed on mammary tissue and tumours. BAMBANG ARIANTO . and CD44 metastasiss.2008) Faktor Characteristics Cell surface markers that are expressed by putative breast cancer stem cells ABCG2 (ATP-binding cassette G2) is a class of drug ABCG2 transporters capable of pumping cytotoxic drugs out of the cell. Lorico. motility.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 28 /ALDH-positive. hanya memerlukan 20 sel untuk tumbuh menjadi tumor bila ditanam pada mencit (Genistier. CD29 is a membrane receptor involved in cell adhesion and CD29 (β1-integrin) metastatic diffusion of tumour cells. CD10 is a common acute lymphoblastic leukaemia antigen CD10 that is overexpressed on many tumours. Banyak variasi marker juga disampaikan oleh Marrison (2008) pada tabel dibawah 2. CXCR4 is a chemokine receptor involved in metastasis and CXCR4 its expression is increased in mammospheres.. Banyak variasi marker yang berbeda berhubungan dengan subtipe tumor dan staging histopatologi.. 2010) Park..5 Fenotip karakteristik sel punca kanker payudara (Morrison et al. 2007.et al (2010) melalui analisis imunohistokimia mendapatkan 12 marker pada hampir 400 kanker payudara jenis duktal dan disimpulkan banyak sel kanker payudara tersebut seperti sel punca kanker.6 dibawah ini Tabel 2. CD49f is involved in basal and endothelial cell distribution CD49f (α6-integrin) and is a candidate stem cell marker. CD133 is a cell surface glyoprotein with an unknown function CD133 (prominin-1) in cancer stem cells and its expression is documented for various types of cancer.

Wnt signalling This pathway is involved in stem cell self-renewal and its pathway overexpression can lead to epithelial and mammary tumours. 2005) DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . A pro- β-catenin oncogenic role has been described. Hubungan tidak bermakna antara prevalensi CD44+/CD24_/low dengan progresifitas tumor. ADLN. β-catenin is a downstream target of the Wnt pathway. Kesimpulan prevalensi CD44+/CD24_/low pada kanker payudara tidak berhubungan dengan keluaran klinis dan harapan hidup. BAMBANG ARIANTO . sedang sel punca kanker terus menerus dalam keadaan siklus pembelahan (Baguley. A receptor for the Hedgehog signalling family. tetapi berkaitan dengan metastase jauh (Abraham. Respon terapi juga tidak ada beda dengan prevalensi yang berbeda.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 29 Signalling pathways that play a role in cancer stem cells Delta/Notch This pathway is involved in cell fate development and is pathway expressed in stem cells and early progenitor cells. Penelitian pada 122 tumor didapatkan prevalence CD44+/CD24_/low mayoritas kurang dari 10% (78%) dan sisanya lebih dari 10% (22%) .. Notch-4 plays a role in mammary development and its Notch-4 overexpression has been shown to promote mammary tumours.. Epidermal growth faktor receptor signalling has been found to EGFR be upregulated in breast cancer stem cells and may be required for mammosphere formation... meskipun demikian kekambuhan tumor sering pada prosentase tinggi CD44+/CD24_/low. PITCH has PITCH been connected to early embryonic tumourigenesis. 2006) CD44+/CD24_/low Sel CD44+/CD24_/low antara 0% sampai 40% pada payudara normal dan pada kanker payudara antara 0% sampai 80%. Hedgehog/Patched This pathway is involved in embryonic growth and cell fate pathway determination. Perbedaan yang penting antara sel punca normal dengan sel punca kanker adalah sel punca normal dalam keadaan non proliferasi atau stage G0.

DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Clone muncul dari salah satu sel yang bersifat lebih agresif dari sel tumor tersebut dan menimbulkan jenis tumor yang berbeda. meskipun demikian terdapat dua teori yaitu cancer stem cells dan clonal evolution.4. 2) Faktor genetik dan biokimia spesifik yang abnormal menyebabkan karsinogenesis. 2010) Mekanisme heterogenitas kanker payudara masih belum jelas. Teori cancer stem cell oleh Cohnheim (1875) mengutarakan konsep bahwa faktor eksternal dan internal seperti radiasi. sebaliknya teori clonal evolution yakin bahwa tumor yang berbeda berasal dari satu sel punca yang mengalami evolusi yang mana akan menimbulkan clone baru yang lebih agresif. Tumor yang berbeda berasal dari sel punca yang berbeda yang mempunyai profil genetik dan biokimia berbeda. ADLN.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 30 2... Teori cancer stem cell yakin bahwa tumor sel yang berbeda berasal dari sel yang berbeda yang semua sel tersebut berkontribusi terhadap tingkat progresifitas tumor.. Setiap kerusakan sel punca memberikan morfologi tipe tumor yang berbeda. karsinogen menyebabkan kerusakan genetik sel punca. Kedua teori ini mempunya kesamaan 1) kanker berasal dari sel punca kanker.2 Mekanisme heterogenitas kanker payudara (Hsiao. trauma. Teori clonal evolution oleh Nowell (1976) mengutarakan konsep bahwa faktor eksternal dan internal menyebabkan kerusakan genetik sel punca.. BAMBANG ARIANTO . Kedua teori ini mempunyai perbedaan yang mendasar. Kerusakan genetik sel punca menyebabkan tipe morfologi tumor yang berbeda. 3) Faktor lingkungan mikro berpengaruh terhadap proses karsinogenesis dan progresifitas tumor. Semua sel tersebut secara bersama menentukan tingkat diferensiasi dan progesifitas tumor.

10 Teori Cancer Stem Cell Gambar 2. setiap sel dari tumor ini memiliki probabilitas yang sama untuk membentuk tumor baru dengan karakteristik yang mirip dengan tumor primer. ADLN. BAMBANG ARIANTO . Model hirarki mengasumsikan bahwa hanya sebagian sel dalam tumor memiliki kemampuan tumorigenik dan sisa sel dalam tumor diisi sel dengan berbagai tingkat diferensiasi.. 2010) Berdasarkan teori evolusi klonal.. Model hirarki konsisten dengan hipotesis sel punca kanker yang bertanggung jawab untuk pembaharuan diri dan sel nondiferensiasi yang merupakan bagian terbesar dari tumor.. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .11 Teori Clonal Evolution (Hasiao. Model stokastik mendalilkan bahwa semua sel tumor memiliki potensi tumorigenik sama yaitu.. 2010) (Hsiao.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 31 Gambar 2. ada dua model yang berbeda tentang bagaimana tumor tumbuh dan mempunyai kemampuan dalam pembelahan sel tak terbatas yaitu model stokastik hirarkis perkembangan tumor.

memberikan kontribusi bagi heterogenitas bahkan dalam subtipe tumor (Polyak. Keterangan : Heterogenitas intra tumor adalah kehadiran sel kanker dengan variasi fenotipe seperti tingkat diferensiasi yang berbeda dari fitur basal-like dan luminal. Heterogenitas inter tumor adalah kehadiran jenis sel yang berbeda dalam tumor pada frekuensi yang berbeda-beda. Marker permukaan sel CD44 mempunyai persamaan dengan marker sel punca pada payudara normal. karena variasi dalam sifat basal-like dan sifat sel luminal. ADLN. Sel dengan marker CD44 bila disuntikan pada tikus yang tidak mempunyai sistem immun akan membentuk tumor payudara baru. 2007) Perbandingan sel kanker payudara antara CD44 + dan CD24 + dari sampel penderita telah menunjukkan bahwa sel CD44 + merupakan sel basal -like. 2008) Ada perbedaan genetik antara sel CD24 dengan sel CD44.. BAMBANG ARIANTO . tidak semua tumor basal-like dan luminal adalah sama. Peneliti juga menemukan hubungan sangat dekat dengan sel CD24 dan diduga sel CD24 adalah turunan dari sel CD44. sehingga sel CD44 dipercaya sebagai sel punca murni. (Fillmore. sedang sel CD24 adalah turunan.3 Perbedaan CD44 dan CD24 dalam heterogenitas tumor Sejak tahun 2003. hal ini mendukung teori clonal evolusi ada heterogenitas intratumor (Polyak .4.. mirip DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . sedangkan tumor luminal sebagian besar terdiri dari sel kanker payudara luminal..PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 32 Gambar 2.. 2011) 2. Kanker sel dengan fenotipe basal-like mendominasi di tumor basal-like. Meskipun demikian.12 Model hipotesis asal-usul intertumor dan heterogenitas intratumor pada kanker payudara. para peneliti telah bisa memurnikan sel punca kanker payudara dari tumor penderita.

(Harrison H..PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 33 dengan sel punca payudara normal. memiliki garis hirarki seluler yang mirip dengan jaringan kanker payudara primer.4. perubahan epigenetik. Kata niche dapat merujuk DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . sebaliknya sel CD24 + mengekspresikan penanda diferensiasi luminal. Metastasis jauh dimulai dengan invasif sel kanker payudara CD44 yang nantinya bisa beralih ke fenotip lebih diferensiasi CD24+ karena perubahan kondisi lingkungan mikro atau seleksi karena intervensi terapi. BAMBANG ARIANTO .4 Lingkungan mikro sel punca (Niche) Lingkungan mikro sel punca (Niche) adalah frase longgar yang digunakan dalam komunitas ilmiah untuk menggambarkan lingkungan mikro kanker yang berinteraksi dengan sel punca dan mengatur nasib sel punca. 2010) Gambar 2.. Selanjutnya sel CD24 dapat berubah menjadi sel basal like CD44 karena akuisisi genetik. Pada kedua tipe sel tersebut. 2008) 2. ADLN. Selama perkembangan tumor CD24+ dapat menjadi lebih invasif dan memulai metastasis sendiri.. Keterangan : Tumor primer payudara luminal terdiri dari sel basal-like CD44kanker payudara yang mempunyai kapasitas invasif dan angiogenik tinggi dan sel kanker payudara lebih deferensiasi CD24+ .13 Model hipotesis perkembangan tumor menjadi progresif dan metastasis pada sel kanker payudara.. atau faktor lingkungan seperti hipoksia (Shipitsin. atau dua jenis sel kanker payudara CD24 dan CD44 dapat bersama-sama metastasis.. sel basal CD44 + (sel punca kanker payudara ) dan sel CD24 + (sel diferensiasi luminal).

Stem cell niches dalam tubuh manusia memelihara sel punca dewasa dalam keadaan diam.14 Perkembangan kelenjar payudara pada tingkat potensi stemness menjadi lebih berdiferensiasi. ADLN.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 34 pada in vivo maupun in vitro mikroenviroment sel punca.. respon sel punca meninggalkan niche shortterm label-retaining cell (ST)-LRCS yang dalam keadaan ini aktif DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . konsentrasi Ca 2 + dan ATP. BAMBANG ARIANTO . faktor pertumbuhan. interaksi antar sel punca dengan molekul adhesi. dan menginduksi proliferasi atau diferensiasi bagi perkembangan janin.. lingkungan mikro secara aktif memberi sinyal ke sel punca untuk mempromosikan pembaharuan diri dan diferensiasi membentuk jaringan baru. ketegangan oksigen. Sel ini dapat ditentukan dengan properti long-term label-retaining cell (LT- RSC) yang menunjukan dalam keadaan statis. Bila ada rangsangan. Mammary gland stem/progenitor-cell fate Gambar 2. Sel punca mampu memperbarui diri dan berkembang biak di stem cell niche. dan sifat fisiokimia lingkungan termasuk pH.. Sel punca dipertahankan dalam keadaan undifferentiated oleh interaksi sel dangan sel dan sel dengan niche yang melibatkan integrins dan cadherin. berbagai faktor niche mempengaruhi sel punca embrio untuk mengubah ekspresi gen. komponen matriks ekstraseluler. tetapi bila ada cedera jaringan. sitokin. Selama perkembangan embrio.. Keterangan : Sel punca secara bertahap kehilangan stemness. Beberapa faktor penting mengatur karakteristik sel punca dalam niche (relung)seperti interaksi antar sel punca dengan sel diferensiasi.

mediasi metastasis dan berkontribusi pada resistensi kemoterapi. SP /TA dapat megekspresikan marker bipotential.. CD44 + CD24-digunakan sebagai marker untuk membedakan sel punca tumorigenic dengan sel punca normal (Woodward. oleh karena itu perlu dipertimbangkan terapi kombinasi kemoterapi dan antagonis faktor survival sel punca kanker seperti obat antiangiogenik (Baguley. seperti K18 dan K14 + + atau EMA-Calla. Sel kemudian menjadi transitamplifying progenitors (TAs)/side population (SP) yang dapat berikatan dengan pewarna Hoechst.2006) Kanker payudara dipengaruhi oleh subpopulasi sel berpengaruh pada sel punca. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Mutasi tumorigenic mungkin berkelanjutan pada populasi SP / TA. Sel punca kanker diatur oleh interaksi yang kompleks dari komponen lingkungan mikro tumor terdiri dari sel mesenkimal. MSI1 dan CK19. termasuk pembaruan diri dan tidak terbatasnya potensi-replikatif.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 35 melakukan siklus pembelahan dan dapat mengekspresikan marker sel punca seperti p21cip..dan reseptor steroid positif. tumor associated fibroblast dan sel imun termasuk tumor associated macrophage (TAM) melalui jaring sitokin dan growth faktor. ADLN. 2005) Mendasari adanya peran besar niche sel punca pada pertumbuhan kanker.. Sel-sel ini menghasilkan sel progenitor tumorigenic.. adiposite. SCA1 berdiferensiasi menjadi sel luminal dan mioepitel. Gambar 2.15 Sitokin dalam lingkungan mikro tumor. Hal ini diyakini bahwa sel-sel punca memiliki banyak fungsi yang merupakan fenotipe tumor. Sel SP / TA kemudian menjadi lebih berdiferensiasi sebagai progenitor SCA1. BAMBANG ARIANTO .

Mekanisme regulasi intrinsik meliputi FoxO. IL8 PI3K/AKT.5 Sel punca quiescence (diam) Sel punca dewasa memelihara keadaan status quiescent. Hal ini menunjukkan terjadi positif feedback antara sel tumor dengan microenvironment (Korkaya. Status quiescent penting dan diperlukan untuk pertahanan dan perbanyakan diri sesuai induk dan merupakan faktor penting pada resistensi sel punca terhadap kemoterapi dan target terapi. Saat ini diketahui gene p53 berperan penting mengatur sel punca quiescence.7 Lingkungan mikro kanker payudara (Korkaya. 2011).PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 36 Keterangan: Sitokin yang disekresi oleh sel dalam lingkungan mikro tumor mengatur sel punca untuk membelah diri. bone morphogenic protein. TGF-β. MAPK Sel Immune IL8. PDGF.. CXCL5. Tumor associated fibroblast. PI3K/AKT IGF. NFҝB. N-cadherin.. Tipe sel Faktor Jalur aktivasi Sel Mesenchymal CCL5. thrombopoietin. 2011).4. IL8. IL6. Wnt. 2011) Tabel 2. HIF-1α. tetapi dapat keluar dari status quiescence dan cepat berkembang dan berdiferensiasi sebagai respon terhadap stres. VEGF PI3K/AKT. NFҝB Fibroblas/myofibroblas TGFβ. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . ADLN. Wnt/β-catenin signaling. CXCL7 yang mana mengaktifkan kembali signal STAT3/ NFҝB untuk membelah diri. BAMBANG ARIANTO . STAT3 2.. Mekanisme regulasi ekstrinsik lingkungan mikro meliputi angiopoietin-1. MMPs WNT/β-catenin Sel Endotel HGF. FGF. tumor associated macrophage dan sel punca mesenchimal mensekresi IL6. dan osteopontin (Li. HGF NFҝB. dan NFATc1 transkripsifaktors dan signaling melalui ATM dan mTOR.. dan integrin adhesion receptors. Penelitian terakhir menjelaskan mengenai mekanisme intrinsik dan ekstrinsik yang mengontrol status quiescence sel punca. IL6 PI3K/AKT. CXCL12.

Tipe sel normal yang membentuk komponen bukan neoplasma dalam tumor terdiri dari fibroblast. TAM memiliki potensi untuk menjadi anti atau pro aktifasi tumor... ADLN. endotel dan sel inflamasi seperti tumor associated macrophage.. Keterangan: Sel punca quiescence dikontrol oleh mekanisme regulasi intrinsik dan ekstrinsik lingkungan mikro. TAM sebagai anti tumor dapat mempresentasikan tumor antigen pada cytotoxic T cell dan mempunyai kapasitas langsung menjadi cytotoxic terhadap sel neoplasma.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 37 Gambar 2. Osteopontin (Opn) dari lingkungan mikro juga dilaporkan merupakan media sel punca quiescence.5 Tumor Associated Macrophage (TAM) Sel neoplasma adalah hanya satu bagian dari jaringan yang kompleks yang membentuk tumor payudara. Interaksi sel punca dengan lingkungan mikro memelihara keadaan quiescent dalam waktu lama. Reactive oxygen species (ROS) pada sel punca mengatur faktor transkripsi FoxO dan ATM untuk memelihara keadaan quiescence.. TGF-β dan BMPs yang diproduksi oleh sel sekitarnya dalam lingkungan mikro juga penting untuk regulasi sel punca quiescence. Peran HIF-1α dan NFATc pada regulasi sel punca quiescence juga telah dibuktikan. Interaksi thrombopoietin (TPO) dengan reseptor MPL dan Angiopoietin-1 (Ang-1) dengan reseptor Tie-2 juga berpengaruh pada sel punca quiescence dan adesi pada lingkungan mikro melalui reseptor integrin dan cadherin. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . BAMBANG ARIANTO . Faktor transkripsi p53 adalah regulator paling penting pada status quiescence. (Li. Faktor penghambat mTOR juga berperan pada sel punca quiescence. Wnt signaling di lingkungan mikro berperan penting memelihara status quiescent . 2011) 2.16 Jalur sel punca quiescence (diam).

Shabo.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 38 TAM juga dapat mendorong pertumbuhan tumor secara langsung melalui sekresi mitogen tumor payudara seperti epidermal growth faktor. 2011). TAM berdasarkan karakteristik tersebut bisa merupakan target terapi intervensi (Leek.. 2006. MFG-E dan IL6 mengaktifkan signal Stat3 dan Hedgehog yang menyebabkan sel punca resisten kemoterapi (Jinushi. Marker TAM yang sangat spesifik ditandai oleh CD163 (Medrek. 1995).. Solinas (2009) melaporkan TAM adalah sel penting menghubungkan proses inflamasi dan kanker.. ADLN. 2008). BAMBANG ARIANTO . TAM adalah sel utama yang memproduksi sitokin yang mengatur angiogenesis pada kanker (Lewis. Wels. 2011). Faktor tersebut merupakan faktor penting sel melakukan metastasis (Shih. dan secara tidak langsung mendorong tumor melakukan angiogenesis dan metastasis. Kehadiran TAM seperti pada proses penyembuhan luka yaitu merupakan respon stimuli yang ada pada lingkungan mikro kanker dan luka seperti keadaan hipoksia jaringan. TAM dapat menghasilkan growth factor. sitokine dan mediator inflamasi. enzim proteolitik. 2002) Tumor associated macrophage dan produknya MFG E8 dan IL6 mempengaruhi aktivitas sel punca kanker sehingga mempunyai kemampuan tumorigenitas dan resisten terhadap obat anti kanker (Jinushi. Penelitian terakhir mengindikasikan bahwa TAM merupakan sel dominan yang mendorong pertumbuhan tumor.. Reed (1991) berhasil melakukan kultur sel TAM. 2008) Mekanisme kerja TAM pada resistensi sel punca terhadap kemoterapi adalah sel punca kanker mendorong TAM untuk memproduksi milk-fat globuleepidermal growth faktor–VIII(MFG-E8) dan IL-6. 2012. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .

IL6 sebagai antitumor mengaktifasi diferensiasi sel T dan B serta menstimulasi sel T dan sel B tersebut memproduksi limfokine untuk membunuh tumor.. Kedua. Pada manusia dikode oleh gene IL6.. juga aktivasi enzim steroid catalizing di jaringan untuk memproduksi estrogen. Carpi (2009) melaporkan konsentrasi IL6 tinggi di kanker payudara.. Sel T dan makrofage banyak mensekresi IL6 untuk stimulasi respon imun. bagian dari sitokin yang mempunyai multifungsi..PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 39 Gambar 2. 2009) 2. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . makrofage dan limfosit. yaitu sitokin proinflamasi dan antiinflamasi serta stimulasi respon imun.6 Interleukin 6 (IL6) Interleukin 6 adalah molekul protein signaling. IL6 mempunyai dua fungsi yaitu pertama memacu pertumbuhan tumor melalui peran antiapoptosis dan protein angiogenetik. BAMBANG ARIANTO . Sumber IL6 terutama berasal dari fibroblast.17 Polarisasi makrofage (Solinas. ADLN.

. ADLN. meskipun demikian peran IL6 masih kontroversial promotor tumor atau supresor tumor dan juga berhubungan dengan antiapoptosis atau proapoptosis. sebaliknya kadar tinggi IL6 diproduksi oleh sel kanker ( autocrine) yang resisten terhadap banyak obat kanker. metabolisme dan tumorigenesis.. Sansone (2007) melaporkan IL6 sebagai regulator potensial pada sel punca normal dan sel punca kanker untuk self renewal. Sel kanker yang terpapar IL6 atau mensekresi sitokin tersebut sebagai faktor autokrine menunjukan sifat ganas seperti invasi meningkat ke ektraseluler matrik dan resistensi meningkat terhadap obat anti kanker. tetapi juga memainkan peran penting pada patofisiologi kanker. PI3Ks. IL6 tinggi pada kanker berhubungan dengan prognosis yang jelek (Toumpanakis. survival. STATs dan lain (Toumpanakis. Meningkat IL6 menyebabkan sel kanker resisten melalui aktivasi CCAAT enhancer binding protein family of transkripsifaktors dan inducing mdr1 gene expression. 2007). (Gonze 2001) IL6 berikatan dengan sebuah reseptor heterodimer yang mana mengandung ligan binding IL6α dan reseptor cytokine sign tranducing subunit gp130. Pada kanker payudara. Meskipun telah diketahui bahwa sitokin tersebut disekresi sel kanker. IL6 melalui IL6 reseptor mengaktifkan keluarga JAK dari tyrosine kinases kemudian menstimuli banyak jalur seperti MAPKs. 2007). BAMBANG ARIANTO . Sel kanker payudara yang sensitive terhadap kemoterapi tidak mengekspresikan IL6. tetapi sumber IL6 pada penderita kanker belum diketahui secara pasti. peningkatan serum IL6 berhubungan dengan prognosis yang jelek. IL6 merupakan mediator utama pada respon inflamasi. Perbandingan proses mammosphere antara sel punca normal dan sel punca kanker menunjukan ekspresi IL6mRNA lebih tinggi secara bermakna pada sel punca kanker..PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 40 IL6 terdeteksi pada banyak tumor epitel. IL6 mempunyai target regulasi proliferasi sel. Sansone (2007) juga menemukan DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ..

ADLN. antimetabolites. yaitu dikelompokan ankylating agent. selain itu berdasarkan waktu pemberian juga dibedakan yaitu bila diberikan pada penderita kanker payudara sebelum operasi disebut neoajuvant kemoterapi. Beberapa cara kerja kemoterapi yaitu spesifik pada sel yang membelah dan tidak spesifik.. BAMBANG ARIANTO . antitumor antibiotic. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .... IL6 berperan terhadap perubahan sel punca kanker menjadi sel kanker atau sebaliknya. Macam obat yang digunakan mempunyai cara kerja yang berbeda. Iliopoulos (2010) melaporkan bahwa tumor sangat heterogen mengandung banyak tipe sel yang berbeda fenotipe diferensiasi dan mekanisme molekul. IL6 selain itu juga mendorong sifat ganas dari sel punca kanker payudara melalui upregulasi respon hipoksia dari proteincarbonic anhidrase IX (CA- IX).PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 41 bahwa IL6 memelihara proses mamosphere sel punca kanker untuk self renewal melalui jalur Notch. Cara pemberian juga bisa obat tunggal atau kombinasi beberapa obat. Tumor terdiri dari sel punca kanker dan sel kanker yang keberadaan dijaga seimbang diregulasi oleh IL6. 2. plant alkaloid.7 Cara kerja kemoterapi Kemoterapi adalah salah satu modalitas terapi yang digunakan untuk membunuh sel kanker. dan bila diberikan setelah ada metastasis maka sifat pemberian kemoterapi adalah untuk paliatif. Pemberian kemoterapi setelah operasi dan belum terbukti ada metastasis disebut ajuvan kemoterapi.

2000) Kelompok obat Macam obat Mekanisme kerja Target obat antikanker Alkylating agents melphalan. yang berperan pada reductase. Menghambat topoisomerase antibiotics daunomycin. Berikatan dengan DNA.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 42 Tabel 2. obat ini memisahkan DNA serta memblok sintesa dan transkripsi DNA mengakibatkan menghambat biosintesa makromolekul. merusak dan terjadi chlorambucil. ADLN. synthetase. Gemcitabine 2. Rubex®. Mekanisme Enzyme Inhibition yaitu obat menghambat aktivitas enzym topoisomerase type II yang menyebabkan kerusakan dalam genomic DNA. sintesa DNA dan RNA thymidylate mercaptopurine.7. cytosar. 5-azacytosine..6 Kelompok anti kanker dan cara kerja (Stavrovskaya. 6. Doxorubicin menstabilkan kompleks topoisomerase II setelah doxorubicin mematahkan rantai DNA untuk replikasi. Enzym ini diperlukan untuk transkripsi .. topoisomerase II and I doxorubicin Drugs derived vinca alkaloids Depolymerisasi cytoplasmic from plants (vinblastine). Menghambat enzim dihydrofolate fluorouracil.. Molekul DNA cyclophosphamide. Mekanisme Intercalation yaitu cara kerja sebagai bahan intercalating. Kedua mekanisme kerusakan DNA tersebut akan menstimulasi factor transkripsi p53 yang sangat berperan pada proses apoptosis. mencegah terbentuknya DNA heliks ganda dengan demikian menghentikan proses replikasi . Proses stimulasi p53 DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .1 Doxorubicin Mekanisme kerja Doxorubicin (Adriamycin®. BAMBANG ARIANTO . taxanes Antimetabolites methotrexate.. microtubules. podophyllotoxins Merusak spindle mitosis spindle mitosis (etoposide). microtubules. cisplatin ketidaksesuaian ikatan antara DNA strands Anticancer dactinomycin. and Doxil®) adalah antibiotik anthracycline yang digunakan sebagai anti sel kanker melalui dua mekanisme yang berbeda yaitu melalui mekanisme Intercalation dan Enzyme inhibition.

ADLN..18 Farmokokinetik/farmakodinamik Cyclophosphamide (Antona. 2004) 2. Mutasi p53 merupakan mekanisme penting terjadi resistensi doxorubicin (Wang. Proses stimulasi p53 pada sel kanker lebih cepat dari pada cardiomyocites.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 43 antara sel kanker dengan cardiomyocytes melalui cara yang berbeda. dikonversi oleh enzim oksidase dalam hati menjadi metabolit aktif.7. Sebagian besar aldophosphamide teroksidasi oleh aldehyde DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . sehingga menghambat replikasi DNA dan menyebabkan kematian sel Gambar 2. dan penelitian dengan pifithrin dan H2O2 menunjukkan perbedaan tersebut.2 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan obat kimia sintetis alkylating yang berkaitan dengan nitrogen mustard yang mempunyai aktifitas antineoplastik dan imunosupresif. Cyclophosphamid di dalam hati dikonversi menjadi metabolit aktif aldophosphamide dan phosphoramide mustard yang mengikat DNA. 2006) Farmokokinetik/farmakodinamik Cyclophosphamide... Metabolit aktif utama adalah 4- hydroxycyclophosphamide yang berada dalam keseimbangan dengan tautomer aldophosphamide.. BAMBANG ARIANTO .

PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 44 dehydrogenase enzim (ALDH) untuk membuat carboxyphosphamide. Hal ini dapat dicegah melalui penggunaan hidrasi agresif dan / atau mesna. salah satu dari empat nukleotida trifosfat yang digunakan dalam DNA sintesis DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .. 2.7. mengakibatkan penipisan timidin trifosfat (TTP). pengganti urasil. Toksisitas kemoterapi cyclophosphamide karena adanya ALDHS dalam konsentrasi yang relatif besar di sel induk sumsum tulang. menghambat synthase timidilat.. F-UMP bergabung dengan RNA dan menghambat proses RNA. Metabolit aktif lainnya.. Akrolein adalah racun bagi epitel kandung kemih dan dapat menyebabkan sistitis hemoragik. Metabolit ini dibentuk hanya dalam sel yang memiliki tingkat rendah ALDH. Posisi ini tidak dapat diubah dan menyebabkan kematian sel. hati dan epitel usus. Sebuah aldophosphamide kecil diubah menjadi mustard phosphoramide dan akrolein. Pengaruh utama dari cyclophosphamide adalah metabolit phosphoramide mustard.3 Fluorourasil Fluorourasil merupakan antimetabolit fluorourasil analog dari nukleotida pirimidin mempunyai aktifitas antineoplastik. BAMBANG ARIANTO . Flurourasil dan metabolitnya memiliki sejumlah mekanisme aksi yang berbeda. sehingga menghambat pertumbuhan sel. Bentuk phosphoramide mustard mempengaruhi DNA crosslinks antara (crosslinkages interstrand) dan didalam (crosslinkages intrastrand) untaian DNA di guanine N-7. ADLN. ALDHS melindungi jaringan yang berkembang biak secara aktif terhadap efek toksik phosphoramide mustard dan akrolein dengan mengkonversi aldophosphamide menjadi carboxyphosphamide yang tidak menyebabkan metabolit toksik (phosphoramide mustard dan akrolein).. Fluoruracil in vivo dikonversi menjadi metabolit aktif fluoroxyuridine 5-monophosphate (F-UMP). 5-5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-O-monophosphate (F- dump).

7. melakukan penelitian tentang efektifitas pemberian kemoterapi dosis tunggal atau dosis kombinasi cyclophosphamid. doxorubicin dan 5 flurouracil terhadap sel line kanker payudara. 5 Flurouracil atau kombinasi 3 obat tersebut menyebabkan kematian 60%. Kemoterapi menyebabkan kematian sel dengan cara apoptosis dan non apoptosis. memberikan respon 30 – 70 DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Sekitar 30% perempuan yang didiagnosis kanker payudara stadium awal berubah menjadi kanker payudara metastasis yang mana pilihan terapi menjadi terbatas. juga meneliti bahwa pemberian kemoterapi baik obat tunggal atau kombinasi mempengaruhi banyak gen yang berbeda yang menyebabkan kematian sel kanker. Meskipun banyak terapi anti kanker dapat menghambat pertumbuhan tumor tetapi pada banyak kasus tidak bertahan lama.. BAMBANG ARIANTO .5 Mekanisme resisten obat kemoterapi pada kanker payudara Resistensi terhadap kemoterapi merupakan hambatan utama pengobatan berbagai tumor.4 Efektifitas kemoterapi terhadap kematian sel kanker payudara Kugawa (2004). cyclophosphamid dan 5 flurouracil banyak melalui proses apoptosis sedang doxorubicin dan kombinasi 3 obat tersebut lebih banyak menyebabkan kematian sel secara non apoptosis. Kugawa (2010).PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 45 in vivo. Rekomendasi kemoterapi pilihan pertama dengan regimen berbasis antracyclin dan taxane.. Penelitian tersebut mendapatkan cyclophosphamis menyebabkan kematian 20%. Bergabung dengan RNA menyebabkan dampak yang besar pada prosesing dan fungsi RNA.7.. ADLN. sedang doxorubicin. 2.. 2.

2009) Tahapan kerja obat Perubahan Mekanisme resistensi obat sitostatik mengakibatkan resistensi obat 1 Obat masuk dalam sel Menurunkan akumulasi ABC transporters: P- obat dalam cell glycoprotein. (Yague.. Bcl x dan PTEN arres. 2000. aktivasi gen sel mati apoptosis atau cell cycle Bcl-2 . perbaikan kerusakan target epidermal growth faktor obat receptor. Stavrovskaya. topoisomerase II 5 Siklus sel berhenti dan Pembatalan proses Mutasi gen p53. C-KIT mutations. perubahan gen yang mengontrol apoptosis Kemampuan sel kanker resisten terhadap multidrug (MDR:Multi Drug Resistent) terjadi sejak sebelum tahap transformasi ganas. tetapi sering respon tersebut tidak bertahan lama. 2011. 2010).. ketidakstabilan microsatellite. multidrug-resistant protein 1 (breast cancer resistance protein) 2 Aktivasi dan Detoksifikasi obat atau aktivasi sistem enzim glutation.7 Mekanisme resisten kanker payudara terhadap obat kemoterapi (Rivera.. Mekanisme terjadinya resisten dijelaskan pada tabel 2. tubulin 4 Kerusakan DNA Perbaikan DNA/gen yang Ketidaksesuaian perbaikan tidak stabil proteins.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 46 %..9. Minimal perubahan yang terjadi adalah ekspresi telomerase dan inaktivasi p53 dan pRb. p27. PTEN. Coley. dan waktu menjadi progresif 6 – 10 bulan (Rivera. ADLN. dipertahankan dalam sel melemahkan system penyerapan obat dalam vesikel aktivasi obat. 2007) DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . intraselular. caspases. topoisomerase I. Selain itu juga molekul permukaan sel P glicoprotein yang berfungsi sebagai drug efflux pump sudah ada pada model sel pretumor. 2010. aldehyde dehydrogenase 3 Kerusakan target obat Modifikasi target obat. Tabel 2. Dihydrofolate reductase. Wind. BAMBANG ARIANTO . kehilangan heterozygosity.

. dicegah oleh proses antiapoptosis dan dapat berubah dari satu mekanisme ke mekanisme yang lain (Grubilsic. ditampilkan pada gambar 2. heterogenitas dan progesifitas kanker (Nakshatri.19 Gambar 2.19 Hubungan sel punca kanker. 2005) DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .. integritas membrane sel hilang. Mestipun terdapat dua mekanisme kematian sel. sering kedua mekanisme tersebut terjadi bersamaan. sel melepaskan isi sel sehingga terjadi proses inflamasi. Pada mekanisme necrose. ADLN. Pada proses apoptosis.. hipotesis clonal evolution. Kedua mekanisme tersebut dapat disebabkan kondisi patofiologi yang sama.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 47 Xiaoxian Li et al (2008) mendapatkan bahwa pemberian kemoterapi relative terjadi peningkatan sel punca payudara (CD44/low CD24) secara bermakna. BAMBANG ARIANTO . 2009) 2. Respon dan kejadian resistensi sel punca kanker terhadap kemoterapi/hormonal terapi berkaitan dengan teori Clonal Evolution dan kejadian kekambuhan setelah terapi kemoterapi/radioterapi. 8 Mekanisme kematian sel Mekanisme kematian sel bisa melalui nekrose atau apoptosis. kandungan isi sel tetap dipadatkan dalam apoptotic bodies sehingga tidak terjadi proses inflamasi..

Program bunuh diri dimediasi oleh aktivasi endogen dari protease keluarga caspase sistein. apoptosome Nucleases AIF.. 9. cytocrome c.1 Apoptosis Apoptosis (dari bahasa Yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalah mekanisme biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram. ROS. Parp FASE EXECUTION Effectors caspases Caaspase 3. endonuclease G. Jalur ekstrinsik (Dead receptor patway/cytoplasmic pathway) diperankan oleh kumpulan protein meliputi death receptor. Mereka dapat dibagi menjadi caspases inisiator seperti caspase-8 dan -9 terletak di kaskade proteolitik hulu.8.. Fas adalah anggota keluarga besar tumor necrosis faktor receptor (TNF DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Ca2+. Tabel 2. FADD Physiological inducers ROS. Fas associated death domain dan caspase 8/10. 6 dan 7 Physiologicalfaktors Membrane blebbing. -6 atau -7. BAMBANG ARIANTO .. MMP. dan hilir terdapat caspases algojo seperti caspase- 3.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 48 2. Aktivasi jalur ekstrinsik dimulai dengan pengikatan reseptor permukaan sel yang disebut Death Receptor (DR). ADLN. DNA fragmentation Terdapat dua jalur sinyal utama yang mengaktifkan caspases.. proteasome FASE PREPARATION Initiators caspases Caspase 8.8 Mekanisme apoptosis(Grubilic. apoptotic body formation. Fas (Apo1/CD95). 12 Physiological inducers Bax. Semua caspases disintesis sebagai proenzymes aktif yang perlu diaktifkan. membrane bound Fas ligand. calpains. 2005) FASE SIGNALING Mediator Death resptors TNFα. yaitu : a. Fas complex. 10. Apoptosis digunakan oleh organisme multisel untuk membuang sel yang sudah tidak diperlukan oleh tubuh. cathepsins. activation Protease activators granzymes. INK/SAPK.

TNF receptor lainnya meliputi TNF R1. Smac/DIABLO promosi aktifasi caspase melalui neutralisasi efek inhibitor of apoptosis proteins (IAPs). regulasi cell cycle dan signaling pathways. Jalur intrinsik (Dead mitokondria patway). Jalur terakhir dari proses apoptosis yaitu baik jalur ekstrinsik dan intrinsik.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 49 receptor) dan disebut juga Apo-1 atau CD95. Bim dan Hrk. apoptosis inducing faktor (AIF).. protein cytoskeletal. Cytochrome-c dilepas di sitosol berinteraksi dengan Apaf-1 mengaktifkan proenzim caspase 9 menjadi caspase 9 aktif yang akan mengaktifkan caspase 3. ADLN. sedang AIF menyebabkan kondensasi DNA(Ghobial. menghambat subunit dari endonukleus. Signal stres menyebabkan pelepasan faktor apoptogenic seperti cytochrome c. Kerusakan pada jalur ini banyak terdapat pada penyakit keganasan dan autoimun. Famili Bcl-2 terdiri dari anggota proapoptosis yaitu Bax. Ekspresi berlebihan Bcl-2 terdapat pada banyak penyakit keganasan dan resitensi kemoterapi. Btl-1 dan Mcl-1. Bcl-Xl. Bid. Bcl-W.. Jalur eksterna interaksi dengan jalur interna melalui cleaving Bid (kelompok Bcl2 proapoptosis) menyebabkan dilepaskannya cytochrome c. Caspase ini menginduksi kerusakan protein kinase. BAMBANG ARIANTO . Bik. Bcl-Xs. Bak. (2005) b. sedang proapoptosis B-cl2 mempromosi pelepasan cytochrome-c. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . aktivasi caspase effector.M. dan anggota antiapoptosis yaitu B-cl2.. DR5 (TRAIL R2) dan DR6. (Ghobial I. Antiapoptosis Bcl2 memblok pelepasan cytochrome-c. Regulator paling penting pada jalur ini adalah kelompok protein Bcl-2. atau Smac/DIABLO dari intermembrane space mitochondrial. protein repair DNA. Efek ini tergantung pada keseimbangan antara Bcl2 dan Bax. 2005).. DR4 (tumor necrosis faktor related apoptosis inducing ligand receptor 1 [TRAIL R1]. DR3(Apo2).

CD95 ligand (CD95-L) atau TRAIL menyebabkan agregasi reseptor dan mengikat molekul adaptor Fas-associated death domain (FADD) dan caspase-8. Smac/DIABLO memicu aktivasi caspase melalui netralisasi efek inhibisi IAPs. Stimulasi death receptors oleh tumor necrosis faktor (TNF) receptor superfamily seperti CD95 (APO-1/Fas) atau TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptors. contoh membrane plasma melalui death receptor ligation (jalur reseptor) atau mitokondria (jalur mitokondria). apoptosis inducing faktor (AIF) atau Smac/DIABLO dari ruang intermembran mitokondria. Aktivasi caspase dihambat pada level reseptor oleh FLIP yang memblok aktivasi caspase-8. Caspase 8 secara langsung mengaktifkan caspase effektor dan menyebabkan terjadinya apoptosis...20 Proses Apoptosis. Keterangan: Jalur apoptosis dapat dipicu melalui cara yang berbeda. Gambar 2. Sedang AIF menyebabkan kondensasi DNA. ADLN. Disfungsi dalam regulasi apoptosis dapat memberikan kontribusi yang signifikan terhadap pertumbuhan sel yang tidak terkendali (tumor). Pelepasan cytochrome c dalam sitosol memicu aktivasi caspase-3 melalui terbentuknya formasi cytochrome c/Apaf-1/caspase-9-containing apoptosome complex. Pada mltokondria oleh protein family dari Bcl-2 dan oleh inhibitor of apoptosis proteins(IAPs) (Fulda. Jalur mitokondria dipicu oleh signal stress menyebabkan dilepasnya faktor apoptogenic seperti cytochrome c.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 50 Relevansi fisiologis apoptosis adalah hilangnya sel yang tidak diinginkan dalam homeostasis. 2006) DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .. Jalur reseptor dan mitokondria dapat berhubungan melalui Bid (BH3 domain-containing protein of the Bcl-2 family). BAMBANG ARIANTO ..

1999) Brown (1999) menemukan bahwa gen yang mempengaruhi apoptosis seperti p53 dan anggota keluarga Bcl-2 tidak dapat memberikan kontribusi yang bermakna terhadap sensitivitas sel kanker terhadap agen antikanker tetapi tidak berarti bahwa gen ini tidak mempengaruhi prognosis tumor manusia. Mekanisme apoptosis juga dipengaruhi oleh peran p53. Salah satu cara untuk mengembangkan resistensi terhadap radioterapi dan kemoterapi adalah kemampuan sel tumor untuk menghambat program endogen bunuh diri (apoptosis). memiliki tingkat proliferasi tinggi dan fenotip lebih agresif serta prognosis buruk dibanding tumor tanpa mutasi p53. ADLN. macam dan dosis kemoterapi. Mutasi pada p53 menyebabkan kerusakan regulasi siklus sel dan mencegah terjadi apoptosis. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Bcl-2 dan faktor lain. kematian sel terjadi 2 – 3 jam setelah terekspos kemoterapi. tetapi memerlukan beberapa jam sampai beberapa hari. BAMBANG ARIANTO ... Proses apotosis sampai kematian sel setelah terapi kemoterapi tidak segera terjadi.. Tumor dengan mutasi p53 menunjukkan sifat lebih anaplastik. Meskipun berbagai molekul berbeda telah diidentifikasi terlibat dalam mekanisme resistensi namun tetap sulit dipahami. Sukses terapi tumor dengan menggunakan obat konvensional anti kanker dan radiasi yang merusak DNA dapat dihambat oleh mekanisme resistensi tumor. Fungsi p53 adalah faktor regulasi transkripsi yang penting untuk menghentikan siklus sel.. repair DNA dan apoptosis. tetapi bila ada mutasi p53 kematian sel terjadi 1 – 2 hari setelah terekspos kemoterapi (Brown. selain itu kemampuan sel untuk merepair kerusakan DNA. p21. Tidak ada mutasi pada p53.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 51 Mekanisme molekular radiasi dan obat anti kanker-merusak DNA melalui aktivasi kematian sel terprogram (apoptosis) pada sel tumor yang sensitif. dan sangat bergantung pada jenis sel.

. jadi resisten terhadap obat kemoterapi yang spesifik untuk sel yang sedang membelah. Asal sel sampai saat ini masih diperdebatkan. ADLN. BAMBANG ARIANTO . tumor otak dan pencernaan.. survivin dan exisulind.. (b) DNA replication dan mekanisme DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . tetapi spesifitas dan kepekaannya masih rendah (Russo.2 Sel Punca dan apoptosis ( Iannolo.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 52 Beberapa penelitian memfokuskan pada obat proapoptosis yang diberikan bersamaan dengan kemoterapi untuk mengatasi resistensi kanker terhadap obat kemoterapi seperti TRAIL/Apo2L. apoptin/VP3. bortezomib ONYX-015. 2006) Gambar 2. Banyak sel punca kanker dalam keadaan tidak membelah atau pada fase G0. Banyak mekanisme molekul yang berperan pada resistensi sel punca untuk apoptosis..8. tetapi saat ini dapat diisolasi dari beberapa keganasan pada manusia seperti kanker payudara. Hal ini meliputi (a) Cell cycle kinetics. tetapi ada semakin banyak bukti bahwa sel punca kanker bertanggung jawab pada pertumbuhan tumor. 2008) Sel punca kanker sebelumnya diidentifikasi di leukemia akut.21 Mekanisme kemoterapi menyebabkan apoptosis (Johnstone) 2.

PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 53 repair. Hsp70 dan Hsp90 mempunyai ukuran secara berurutan 60. contoh Hsp60. Sel punca mengekspresikan protein antiapoptosis penting sepeti anggota keluarga Bcl-2 dan penghambat apoptosis dibanding sel yang berdiferesiasi.. sebagai contoh setelah terkena suhu atau stres yang berat menyebabkan protein rusak. the parental ‘‘immortal’’ DNA strand selalu mengalami segregates dengan sel punca dan tidak the differentiatingprogeny.. Hal ini mencegah kompartemen sel punca dari akumulasi mutasi yang berhubungan dengan replikasi atau pengaruh obat yang merusak DNA. ADLN. 70 dan 90 kilodaltons . Cara kerja chaperon adalah dengan karakteristik mereka sebagai protein homeostasis mengembalikan kekeadaan seimbang. sel punca dapat tahan terhadap agen yang merusak DNA berbasis asynchronous dalam menjalani sintesis DNA di samping meningkatkan perbaikan DNA. agregasi protein atau gangguan kompleks regulasi. Heat-shock protein diberi nama sesuai dengan berat molekul. maka protein tersebut akan diisolasi melalui interaksi dengan chaperon dan dilipat kembali kekeadaan semula atau didegradasi oleh proteasom.9 Heat Shock Protein Heat shock protein (HSP) pertama kali ditemukan oleh Ritossa di tahun 1962 adalah protein fungsional yang ekspresinya meningkat bila sel terkena suhu yang tinggi atau berbagai macam stres lainnya. HSP telah dibuktikan bahwa sebagian besar memiliki efek sitoprotektif kuat dan berperilaku sebagai chaperon (molekul pendamping) untuk protein. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . 2006) 2. Proses ini diatur oleh P53. BAMBANG ARIANTO . (d) Protein antiapoptosis. Aktivasi tidak tepat dari signaling pathways selama stress akut dan kronis mengakibatkan misfolded protein. (e) Protein Transporter. Sel punca mengekspresikan tinggi protein transporter seperti ABCG2 (BCRP). (c) Selama sintesa asynchronous DNA .. setinggi P-glycoprotein (Wicha..

HSP60 dan HSP kecil. hipoksia.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 54 Protein kecil 8 kilodalton seperti ubiquitin yang berfungsi sebagai protein untuk degradasi juga memiliki fitur protein heat shock. Fungsi HSP adalah sebagai upregulation stress. Oleh karena itu heat shock protein juga disebut sebagai protein stres atau bagian dari respon stres. HSP memonitor protein tua untuk didaur ulang ( proteasome ) dan membantu protein yang baru disintesis melipat dengan benar. HSP menstabilkan protein yang melipat tidak sempurna dan mengangkut protein melalui membran sel (Knowlton. Mekanisme heat shock mengaktifkan heat shock faktor belum jelas. ADLN.. Setiap HSP DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . peradangan . HSP90.. obat kemoterapi. BAMBANG ARIANTO . HSP pada mamalia telah diklasifikasikan menjadi lima famili berdasar berat molekul yaitu HSP110.. paparan racun. Heat shock proteins berfungsi sebagai chaperon memainkan peran penting dalam interaksi antar protein seperti melipat dan membantu dalam pembentukan protein yang benar dan mencegah agregasi protein yang tidak diinginkan. tetapi beberapa studi menunjukkan bahwa peningkatan protein yang rusak atau abnormal membuat HSPs dalam keadaan aktif. Sebagai upregulation stress kadar heat shock protein meningkat dipicu oleh paparan berbagai kondisi jenis stress lingkungan seperti infeksi.. 1996). Beberapa HSP selalu ada dan diekspresikan pada tingkatan rendah sampai moderat dalam semua organism karena peran penting mereka dalam pemeliharaan protein. molekuler chaperon dan house keeping. HSP70. Heat-shock protein sebagai house keeping juga diekspresikan pada kondisi tidak stress karena fungsi memantau protein sel.

HSP60 memelihara supaya protein melipat dengan benar sekitar 15 -30% dari semua protein dalam sel. BAMBANG ARIANTO . HSP60 di sitoplasma berbeda struktur dan fungsi dengan HSP60 di mitokondria. HSP60 berfungsi sebagai chaperonin untuk membantu melipat rantai linear asam amino dalam struktur tiga dimensi.. dan tampaknya tergantung pada jenis kanker. Sintesa HSP60 memerlukan waktu 5 – 10 menit (Fenton. Selain peran sebagai protein heat shock... HSP60 telah terbukti dapat mempengaruhi proses apoptosis pada sel tumor yang ditunjukan dengan adanya perubahan tingkat ekspresi. 2002). tetapi ada beberapa inkonsistensi mengenai ekspresi HSP60 pada tumor. ADLN. HSP60 di sitoplasma memegang peran penting antiapoptosis melalui cara membentuk kompleks dengan protein yang bertanggung jawab terjadi apoptosis dan mengatur protein tersebut. tetapi pada keadaan pengaruh lingkungan yang menyebabkan dibutuhkannya HSP60 banyak dalam mitokondria. maka HSP60 di sitoplasma akan cepat masuk ke mitokondria (Itoh.9. 1994). Pada beberapa studi menunjukkan ekspresi positif sedangkan penelitian lain menunjukkan ekspresi negatif..PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 55 diekspresi secara terus menerus atau teregulasi karena induksi atau sesuai dengan target kompartemen subseluler yang berbeda. 2. HSP60 meskipun terdapat perbedaan antara di sitoplasma dengan di mitokondria. Subunit HSP60 kemudian masuk ke mitokondria untuk diproses oleh molekul HSP60 menjadi molekul HSP60 baru.1 Heat shock protein 60 Heat shock protein 60 (HSP60) adalah chaperonin mitokondria bertanggung jawab untuk transportasi dan lipat protein dari sitoplasma ke dalam matriks mitokondria. Subunit HSP60 dikode oleh gen dalam inti dan ditranslasi ke sitoplasma. Ada hipotesis yang berbeda untuk DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .

HSP60 pada tumor lain.. Keterangan: Kompleks protein Hsp60 di mitokondria dan sitosol stabilisasi mitochondrial survivin (SVV) dan ekspresi p53 (Ghosh. HSP60 di mitokondria berfungsi folding dan degradasi protein mitokondria. Hsp60-mediated Cell Survival Gambar 2.. sedang kumpulan HSP60 di sitosol yang tidak berhubungan dengan pengeluaran dari mitokondria mempunyai sifat antiapoptosis dengan cara mengikat Bax dan tidak mengaktifkan caspase-3 (Campanella. HSP60 di sitosol yang berhubungan dengan pengeluaran dari mitokondria mempunyai sifat proapoptosis dengan mengaktifkan caspase-3.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 56 menjelaskan efek positif atau negative daripada ekspresi HSP60. 2008) HSP60 ada di mitokondria dan di sitosol. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . BAMBANG ARIANTO .. 2006).. Ekspresi positif muncul untuk menghambat kematian sel apoptosis dan nekrosis sementara ekspresi negatif diharapkan memainkan peran dalam aktivasi apoptosis contoh pada Ca Buli. ADLN. ekspresi positif muncul memainkan fungsi dalam aktivasi apoptosis contoh pada Ca Ovarium (Cappello.22 Model regulasi Hsp60 sebagai sitoproteksi pada kanker. 2008).

HSF (HSFs) di sitosol diikat oleh HSP dan dipelihara dalam keadaan tidak aktif. ADLN.. HSP70 menstabilkan protein yang sudah ada terhadap agregasi dan memediasi lipat polipeptida yang baru diterjemahkan dalam sitosol dan organel. Signal fisiologi aktivasi HSP70.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 57 2. atau mengikat protein rusak yang disebabkan oleh stres. Protein ini mengikat segmen peptida yang memanjang melalui sifat hidrofobik yang dipaparkan oleh polypeptide selama proses translation. translokasi membrane. Kompleks HSF trimer masuk nukleus dan berikatan dengan heat shock elements (HSE) untuk stimulasi gene hsp70.2 Heat shock protein 70 HSP70 adalah protein chaperon penting dan memiliki afinitas tinggi untuk rantai polipeptida yang terbuka. HSFs diphosphorilalasi (P) oleh protein kinase dan membentuk trimer di sitosol. BAMBANG ARIANTO ..9.. Bersama chaperon lain. Hsp70 mRNA selanjutnya ditranskripsi dan meninggalkan nukleus ke sitosol dimana HSP70 disintesa (Kregel. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . Stimulasi fisiologi oleh stressor mengaktifkan HSFs menyebabkan mereka terlepas dari HSP.. 2002).

Interaksi HSP70 ekstrasel dengan CD14. dan 6) degradasi protein tidak stabil. Makrofag. sel B (Schmitt. ADLN. Gambar 2. BAMBANG ARIANTO .. 2002) Fungsi sitoproteksi HSP70 meliputi 1) folding protein diberbagai kompartmen dalam sel. a glycosylphosphatidylinositol (GPI) dan TLR2/4 pada APC (antigen- presenting cell) memicu pelepasan sitokin TNF. IL12. dan GM-CSF. 2007).24 HSP70 memacu pelepasan sitokin(Schmitt. IL-1. 2. HSP70 mempunyai efek membentuk sitokin. 4) translokasi proteins melalui membran berbagai kompartmen dalam sel. 2007). 5) mencegah agregasi protein.3 Fungsi HSP pada proses apoptosis DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA .9.. 3) refolding misfolded proteins. Proses ini di dorong oleh translokasi NFҝB ke dalam nucleus.23 Signal fisiologi aktivasi ekspresi HSP70(Kregel.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 58 Gambar 2. 2) memelihara struktur protein. IL6... Tiga tipe APC yaitu sel Dendrit.

Kregel. 2006. HSP90 adalah anti apoptosis. 2002) HSP Lokasi Fungsi apoptosis Target penting apoptosis HSP27 Cytosol/nukleus Anti apoptosis _ : ROS. Apart1. Grubizic 2005. cathepsins. BAMBANG ARIANTO . HSP70.AKT + : Caspase 3 HSP60 Mitokondria Pro apoptosis + : Caspase 3 (mencegah agregasi dari denaturasi protein) HSP70 Cytosol/nukleus Anti apoptosis (folding (melipat) protein baru.. transport DR4.. CAD.9. ADLN.5 Heat Shock Factor Heat shock factor (HSF).. DR5. RIP1 dari maturasi reseptor hormone steroid dan signaling transducer kinase) HSP110 Cytosol/nukleus Anti apoptosis 2. Pada keadaan normal sel yang tidak stress. INK refolding denatural + : AKT protein) HSP90 Cytosol/nukleus Anti apoptosis _ : Apart1. Q/cytochome c (stablilisasi proses agregasi) + : NF-B.9 HSP yang berperan pada apoptosis (Didelot. _ : AIF. 2006) Tabel 2.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 59 Saat ini telah dibuktikan fungsi dan regulasi HSP pada banyak titik jalur signaling apoptosis dan regulasi apoptosis. HSP10 proapoptosis (Didelot. HSP27. dalam biologi molekular adalah nama yang diberikan untuk faktor transkripsi yang mengatur ekspresi dari heat shock protein. calpains (menjaga kesesuaian + : AKT. interorganellar. sedangkan HSP60. HSF dipelihara dalam bentuk non-active monomer di DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA ..

ADLN.. Heat shock protein memfasilitasi pelipatan protein yang tidak melipat atau mengalami kesalahan melipat dan melepas HSF. HSF bentuk trimeric mempunyai kemampuan mengikat Heat Shock Elements (HSE's) dalam mengaktifkan gen heat shock..tetapi diketahui bahwa energi berasal dari hydrolisis ATP diperlukan pada proses tesebut. Peran heat shock faktor binding protein 1 (HSBP 1) dalam nukleus menurunkan aktifitas HSF dan menekan ekspresi HSP. Pada saat sel mengalami stress. DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . BAMBANG ARIANTO . HSE's terdiri dari 5'-nGAAn-3' penta-nucleotide berulang yang mana biasanya terjadi dalam rentetan benang empat atau lebih. Belum jelas bagaimana kompleks heat shock protein memperbaiki protein . Bahkan telah didokumen bahwa HSF murni dapat merangsang DNA aktif dan meningkatkn ekspresi gen heat shock meskipun secara in vitro heat shock masih tidak jelas bagaimana respon HSF terhadap perbedaan bentuk stres..PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 60 sitoplasma. di sini terdapat peran HSP dalam membuat HSF tidak aktif. sehingga memungkinkan HSF mengaktifkan bentuk trimeric dan translokasi ke nukleus. protein dalam sel mengalami denaturasi dan menjadi tidak berfungsi menyebabkan sel mati bila protein tidak diperbaiki saat itu. HSF setelah berikatan dengan HSE's merekrut mesin transkripsi melalui transaktivasi daerah tersebut untuk meningkatkan transkripsi dari gen heat shock..

pH dan oksigen menginduksi peningkatan HSP (Ciocca.. Data dari banyak penelitian mengindikasikan bahwa perubahan kompleks ekspresi protein spesifik sel berperan pada berkembang dan progresifitas kanker. tiga keluarga HSP ditemukan meningkat bermakna meliputi chaperone Hsp90. biologi. Hsp70 and Hsp27..PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 61 Gambar 2. gaya hidup dan liingkungan. BAMBANG ARIANTO . 2005) Pada kanker payudara . Ekspresi HSP meningkat pada sejumlah kanker termasuk kanker payudara dan sering berubah pada sel tumor selama transformation. Protein Hsp90α yang disebut sebagai chaperon kanker dan berperan penting pada jalur signal transduction untuk mengatur DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . memelihara fenotipe maligna dan migrasi sel ke organ jauh yang disebut metastasis masih belum jelas dimengerti.6 HSP pada kanker payudara Kanker payudara adalah penyakit dengan etiologi yang kompleks yang dipengaruhi banyak faktor meliputi genetik.26 Regulation of transkripsi of heat shock protein gens by HSF 2. Masih belum jelas mekanisme peningkatan ekspresi HSP pada kanker. Mekanisme yang tepat mengenai transformasi sel selama tumorigenesis. Satu hipotesis menyebutkan bahwa lingkungan mikro kanker seperti rendahnya glukosa...9. ADLN. progression atau respon terhadap terapi.

apoptosis. 2..9. Kalogeraki et al. Penelitian lain menunjukan ekspresi berlebihan dari Hsp70 menyebabkan sel tumbuh dengan memperpendek fase G0/G1 serta mempunyai efek stabilitasi cyclin D1.7 HSP ekstra sel Dalam perkembangan makin diketahui bahwa HSP ada di intraselluler dan juga di ekstraselluler.. meningkat anchorage independent growth. ADLN. Hasilnya menunjukan bahwa Hsp70 berperan secara bermakna pada progresifitas kanker payudara. differentiation. Ciocca and Calderwood. Pada penelitian klinis. Di intraselluler. 2006. fungsi tambahan adalah kontrol pada degradasi protein. 1999). ekspresi estrogen reseptor dan grade dan LNS dari klinis pada kanker payudara. oncogenesis. respon jelek terhadap kemoterapi dan harapan hidup kurang baik (Calderwood et al. 2010) DISERTASI MEKANISME KANKER PAYUDARA . imunomodulasi. invasif and resistan terhadap obat kemoterapi termasuk doxorubicin dan cisplatin serta prognosisnya jelek. 2005. angiogenesis. metastasis kelenjar. fungsi utamanya adalah sebagai molekul chaperone. invasion dan seluler transformassi. Hsp70 adalah major inducible chaperone dan meningkat pada berbagai tumor khususnya yang berasal dari epitel termasuk kanker payudara. metastasis.. Ekspresi Hsp70 pada kanker payudara sering berhubungan dengan peningkatan proliferasi sel... BAMBANG ARIANTO . mencegah kematian sel. Small heat shock protein.PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 62 proliferation. Hsp27. evaluasi hubungan antara ekspresi protein Hsp70 . Jaattela. HSP ekstraselluler berfungsi sebagai imunomodulasi bersama-sama sitokin proinflamasi (Yokota. proliferasi sel. genetik variation. dan regulasi perkembangan dan evolusi.