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Declaración de conflicto de
Congenital hypothyroidism (CH) is the most common cause of preventable interés: Los autores declaran no
cognitive disability worldwide. Generally, it is produced by an alteration in the tener conflicto de intereses
embryogenesis of the thyroid gland or by an alteration in the synthesis of thyroid Financiamiento: Este trabajo
hormones, which determine that affected patients have low or absent thyroid fue apoyado por FONIS (Fondo
hormone concentrations. The importance of this fact is that brain development Nacional de Investigación
during the first three years of life is highly dependent on thyroid hormones. Prior y Desarrollo en Salud)
(SA14ID0038), una beca de
to the implementation of national neonatal screening programs around the
investigación de la Comisión
world, 8 to 27% of children with CH had an IQ lower than 70. Nowadays, this Nacional de Investigación
percentage is close to 0 in countries that have implemented the program. In Chile, Científica y Tecnológica del
CH neonatal screening program achieved national coverage in 1996. Currently, Ministerio de Educación del
the incidence of the disease in our country is 1: 3163. The degree of disability Gobierno de Chile (a F.G).
produced by CH not only depends on the time of detection of the disease and the
prompt start of therapy, but also on an adequate monitoring. Despite screening Recibido el 3 de junio de 2016,
aceptado el 2 de marzo de 2017.
programs, neurocognitive impairment in schoolchildren and teenagers with CH
is still observed, reflected in lower scores in cognitive, language and gross motor Correspondencia a:
assessments, receptive communication, expressive communication, fine motor Francisca Grob Lunecke
and gross motor skills compared to healthy children. Also, lesser achievements Pontificia Universidad Católica
in learning and language disorders are observed. The objective of this review is de Chile. Escuela de Medicina,
to update the information available on neurodevelopment of patients with CH. División de Pediatría.
Lira 85, 5° piso, Santiago.
(Rev Med Chile 2017; 145: 1579-1587)
Código Postal: 8330074.
Key words: Cognitive Dysfunction; Congenital Hypothyroidism; Neurode- fgrob@med.puc.cl
velopmental Disorders.
E
l hipotiroidismo congénito (HC) es la La pesquisa neonatal de HC es en la actua-
principal causa de discapacidad cognitiva lidad uno de los programas de salud pública
prevenible en el mundo. Generalmente, se más difundidos en el mundo. Las consecuencias
produce por una alteración en la embriogénesis devastadoras potenciales e irreversibles del HC
de la glándula tiroides o por una alteración en para el desarrollo intelectual han sido reconocidas
la síntesis de las hormonas tiroideas, lo que de- por décadas y ocurre en forma muy precoz luego
termina que los pacientes afectados presentan del nacimiento, antes que los síntomas y signos
concentraciones bajas o ausentes de hormonas clásicos del HC puedan ser reconocidos. Por esta
tiroideas. La importancia de este hecho radica en razón, programas de tamizaje neonatal fueron
que el desarrollo cerebral durante los primeros 3 creados en el mundo en la década de los 70, y al
años de vida es altamente dependiente de hormo- día de hoy son considerados como un estándar de
nas tiroideas. salud en todos los países desarrollados. El objetivo
1579
artículo de revisión
Hipotiroidismo congénito y neurodesarrollo - A. Núñez et al
de estos programas es el diagnóstico precoz de esta sarrollo de sinapsis y migración neuronal9 (Figura
patología, que permita el inicio de tratamiento 1). La síntesis de las hormonas tiroideas-tiroxina
temprano con hormonas tiroideas sintéticas, o (T4) y triyodotironina (T3) –que resulta de la
levotiroxina, para así evitar el compromiso neu- deyodinación de la T4– requiere de varios pasos,
rológico. En 2010, la Asamblea Mundial de Salud desde el transporte activo del yodo hacia el interior
reportó y adoptó una resolución que describe y del tirocito, hasta su secreción fuera de éste. La T3
promueve los componentes básicos para crear producida actúa en los diferentes tejidos objetivos
un programa nacional de vigilancia, prevención a través del receptor nuclear de hormonas tiroi-
y cuidado de anomalías congénitas (que incluye deas, el que se encuentra unido a secuencias espe-
aquellas metabólicas e HC)5. La evaluación del ciales de nucleótidos en las regiones promotoras
resultado de estos programas a largo plazo ha de genes que son regulados de manera positiva o
demostrado que el desarrollo intelectual de los negativa por las hormonas tiroideas.
niños identificados durante el período de recién Para comprender por qué es importante man-
nacido es sustancialmente mejor que el de aquellos tener una adecuada concentración de hormonas
identificados en la época previa a los programas de tiroideas, debemos conocer su acción en el desa-
tamizaje6. A pesar de esto, existe 10% de los niños rrollo cerebral. El tiroides fetal es capaz de secretar
diagnosticados por los programas que aun así hormonas tiroideas alrededor de la semana 16, por
requerirá educación especial7. Este hecho proba- lo que durante el primer trimestre, la concentra-
blemente refleja la heterogeneidad de los pacientes ción de hormonas tiroideas fetales depende de la
al momento del diagnóstico y factores relaciona- concentración de hormonas tiroideas maternas.
dos al inicio del tratamiento y al seguimiento de La T4 fetal es transportada al cerebro, atraviesa la
la patología. En Chile, el programa de tamizaje barrera hematoencefálica e ingresa a los astrocitos
neonatal de HC otorga cobertura a 100% de los a través del transportador Oatp1c1 (T4-selective
nacidos vivos en todo el territorio nacional y tiene organic anion transporting polypeptide) localiza-
como objetivo prevenir la discapacidad cognitiva do en su superficie. Aquí, la T4 es metabolizada
que produce esta enfermedad si no es detectada intracelularmente por la deyodinasa tipo 2 a T3,
y tratada desde el período neonatal. Después de y así es transportada fuera del astrocito a través de
20 años de implementación, este programa se otro transportador de membrana aún no identi-
considera totalmente consolidado en todo el país ficado. Una vez en el intersticio del parénquima
en términos de organización, cobertura y control cerebral, la T3 es rápidamente internalizada por
de calidad de los laboratorios8. En el período las neuronas y oligodendrocitos a través del trans-
1992-2012 se han realizado más de dos y medio portador MCT8. Una vez dentro de estas células,
millones de determinaciones y se ha confirmado la T3 puede unirse directamente al receptor de
el diagnóstico de más de 1.300 niños portadores hormonas tiroideas, o ser metabolizada por la
de esta patología2. deyodinasa tipo 2 a T2 biológicamente inactiva.
El objetivo de este artículo es analizar la eviden- La unión de la T3 a su receptor lleva a un aumento
cia disponible en la literatura acerca del desarrollo o disminución en la transcripción de genes. La
neurológico y cognitivo en pacientes afectados por T4 también ejerce acciones no genómicas, rela-
hipotiroidismo congénito y sobre la base de este cionadas especialmente con la polimerización de
análisis proponer recomendaciones de su evalua- neuronas, importante para su migración y for-
ción y seguimiento. mación de proyecciones10. En la corteza cerebral,
las hormonas tiroideas regulan la expresión de
la proteína Reelina, producida por las células de
Rol de las hormonas tiroideas en el desarrollo Cajal-Retzius de la capa 1. Esta proteína es esencial
del sistema nervioso central para la distribución de las neuronas corticales en
capas. En el cerebelo, la migración de las células
Las hormonas tiroideas influyen de manera granulares de la capa germinal externa a la capa
crucial en el desarrollo del sistema nervioso desde granular interna también necesita de las hormo-
los últimos meses de vida fetal y durante los dos nas tiroideas en las últimas etapas. Las hormonas
primeros años de vida, participando en los proce- tiroideas participan además en el desarrollo de la
sos de mielinización, arborización dendrítica, de- sinaptogénesis, en parte mediante la formación
menor coeficiente intelectual al compararlos con sociales, genéticas, ambientales y la calidad del
sus hermanos12. En estudios de seguimiento se ha manejo posterior. El nivel de educación parental,
visto que niños con HC severo tienen alteraciones especialmente materno20, el nivel socioeconómi-
intelectuales significativas al compararlas con co21 y el número de controles médicos durante el
la población normal, encontrándose puntajes primer año de vida20, se han asociado de manera
cognitivos más bajos, mayor inatención y menor proporcional al resultado cognitivo de los pacien-
desempeño verbal al compararlos con población tes afectados.
normal y con hipotiroidismo moderado13. Otros Dentro de los factores no modificables encon-
estudios descriptivos han observado menores pun- tramos variables relacionadas con la gravedad del
tuaciones en evaluaciones cognitivas, de lenguaje HC al momento del diagnóstico, definida como
tanto receptivo como expresivo al comparar con el grado de retraso de la edad ósea, los niveles de
población sana, además de puntajes más bajos en T4 o T4 libre y la etiología del HC. También fac-
motricidad fina y motricidad gruesa3. También se tores socioculturales22, como la escolaridad de los
han observado peores logros en aprendizaje y otras padres23 y la ruralidad de las familias20 determinan
alteraciones del lenguaje4. Además, se ha sugerido la presencia de alteraciones neurocognitivas en
que estos pacientes presentan compromiso de la el seguimiento. Se ha demostrado que los niños
memoria autobiográfica14 que estaría relacionado afectados con las formas más severas de la enfer-
con la presencia de volúmenes hipocampales más medad, presentan una peor evolución neurológi-
pequeños15. ca24,25, a pesar de haber iniciado el tratamiento en
En el seguimiento hasta etapa adulta se ha visto tiempos correctos y con dosis adecuadas26, lo que
que los mejores resultados en neurodesarrollo probablemente refleje el grado de hipotiroidismo
ocurre cuando el tratamiento con hormona tiroi- intrauterino.
dea comienza antes de las 2 semanas de vida. Se Dentro de los factores modificables que in-
han observado diferencias mínimas en coeficiente fluencian el desarrollo cognitivo, se ha observado
intelectual, desempeño escolar y test neuropsico- que la pesquisa y el inicio precoz del tratamiento,
lógicos al compararlos con población sin HC. Las como la edad y dosis en que se inicia la terapia
alteraciones más frecuentes incluyen alteración del modifican el neurodesarrollo6,27,28. Se ha demos-
procesamiento visoespacial, en la memoria selec- trado que se pueden lograr mejores resultados con
tiva y alteraciones sensoriomotrices. Al contrario, el tratamiento inicial con una dosis alta de levo-
en pacientes que son tratados más tardíamente hay tiroxina (10 a 15 ug/kg/día) para normalizar más
mayor riesgo de tener CI normal-lento, o algunos rápidamente la función tiroidea29-31, dosis actual-
signos de alteración en pruebas neuropsicológicas mente recomendada por el programa nacional de
las que incluyen alteración en habilidades aritmé- tamizaje de HC8. Sin embargo, el tratamiento con
ticas, lenguaje y coordinación motora16. Indepen- dosis altas de levotiroxina se asocia con episodios
diente de los factores de la enfermedad, coeficiente en que los niveles de T4 pueden aumentar en for-
intelectual y habilidades motoras, son frecuentes ma suprafisiológica, lo que puede provocar déficit
las consecuencias negativas en términos de calidad en el estado de alerta y en el control inhibitorio32,
de vida y autoestima en los niños y adultos con alteraciones del temperamento33 y problemas de
HC17. En esta etapa, se observa significativamente atención, comportamiento y psiquiátricos durante
una mayor frecuencia de comorbilidades en el la infancia34. Es por esta razón que un seguimiento
ámbito neuropsiquiátrico como compromiso de exhaustivo y frecuente se hace imperativo, y ya
funciones cerebrales superiores, epilepsia o tras- ha sido demostrado que un mayor número de
tornos psiquiátricos, asociados a un moderado evaluaciones durante los primeros años de vida
a severo retraso del desarrollo psicomotor18 así se correlaciona con mejores resultados de neuro-
como a menores tasas de fecundidad en mujeres19. desarrollo20,31.
Las alteraciones neurocognitivas observadas La evidencia demuestra que todos los pacientes
en los niños con HC identificados por el tamizaje diagnosticados por el programa con HC deben
neonatal dependen de factores modificables y no tener asegurado no solo el inicio de la terapia,
modificables, como factores relacionados con la sino que también una monitorización adecuada
severidad de la enfermedad y con el inicio de la y permanente, especialmente durante los prime-
terapia, otras variables tales como las influencias ros 3 años de vida, para evitar períodos de sub o
1584
Área Nombre prueba Autores Ultima versión Edades de uso Subdominios
desarrollo
Global Bayley Scale of Infant Development Bayley N 2006 1 a 42 meses Conducta adaptativa; cognición;
(III) (2006) lenguaje; motor; socioemocional
Denver Development Screening Frankenburg W 1992 0 a 6 años Personal-social; motor fino
Test-II (1992) adaptativo; motor grueso; lenguaje
artículo de revisión
trastornos de conducta
Recién 2 6 9 12 18 24 36 4 y 5 6 a 10
nacido a meses meses meses meses meses meses meses años años
3 meses
Evaluación neurológica X X X X X X X X X
del neurodesarrollo en las distintas áreas. Además seguimiento de pacientes con hipotiroidismo
debe complementarse la evaluación neurológica congénito en Chile.
con la medición de desarrollo psicomotor a través
de test de Bayley a partir de los 2 meses de vida
luego a los 6 meses y posteriormente semestral Referencias
para detectar tempranamente alteraciones sutiles
en las distintas áreas. El objetivo de la evaluación 1. Grosse SD, Van Vliet G. Prevention of intellectual disa-
precoz y periódica con test de Bayley durante los bility through screening for congenital hypothyroidism:
primeros 2 años de vida es detectar anomalías en how much and at what level? Arch Dis Child 2011; 96
las distintas áreas del desarrollo psicomotor que (4): 374-9.
pueden no ser evidenciadas al examen clínico 2. Cornejo V, Raimann E, Cabello JF, Valiente A, Becerra
neurológico3. Después de los 36 meses se sugiere C, Opazo M, et al. Past, present and future of newborn
evaluar con WPSSI y sobre los 6 años con WISC screening in Chile. J Inherit Metab Dis 2010; 33 Suppl
en forma anual. 3: S301-6.
Si en cualquiera de las evaluaciones antes de los 3. Komur M, Ozen S, Okuyaz C, Makharoblidze K, Er-
36 meses se observa algún grado de compromiso, dogan S. Neurodevelopment evaluation in children
la sugerencia es derivar a evaluación inmediata with congenital hypothyroidism by Bayley-III. Brain &
por neurólogo, además de la derivación oportuna development 2013; 35 (5): 392-7.
a programa de atención temprana el que debería 4. Bargagna S, Canepa G, Costagli C, Dinetti D, Mar-
contar con fonoaudiólogo, terapeuta ocupacional cheschi M, Millepiedi S, et al. Neuropsychological
y/o kinesiólogo dependiendo del área alterada. follow-up in early-treated congenital hypothyroidism: a
En estos casos, la frecuencia del seguimiento problem-oriented approach. Thyroid : official journal of
neurológico debe aumentar dependiendo de los the American Thyroid Association 2000; 10 (3): 243-9.
hallazgos, además de complementar el estudio con 5. Tarim OF, Yordam N. Congenital hypothyroidism in
neuroimágenes, evaluación neuropsicológica y Turkey: a retrospective evaluation of 1000 cases. Turk J
otros estudios (sensoriales: visión, audición) como Pediatr 1992; 34 (4): 197-202.
es pertinente en todo niño que presenta riesgo de 6. Heyerdahl S, Oerbeck B. Congenital hypothyroidism:
retraso en neurodesarrollo. El objetivo de realizar developmental outcome in relation to levothyroxine
derivación a atención temprana en niños con HC treatment variables. Thyroid: official journal of the
en los que se detecte alguna alteración es funda- American Thyroid Association 2003; 13 (11): 1029-38.
mentalmente optimizar los procesos de desarrollo 7. Tillotson SL, Fuggle PW, Smith I, Ades AE, Grant DB.
cerebral en el período de mayor neuroplasticidad Relation between biochemical severity and intelligence
ya que esto influiría en los resultados en el neuro- in early treated congenital hypothyroidism: a threshold
desarrollo a largo plazo42. effect. BMJ 1994; 309 (6952): 440-5.
8. Salud Md. Normas para el óptimo desarrollo de
Agradecimientos: Agradecemos a todos los programas de búsqueda masiva de fenilquetonuria e
médicos que han contribuido al diagnostico y hipotiroidismo congénito y otros errores innatos del
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