PENDAHULUAN Kulit merupakan sawar fisiologik yang penting karena ia mampu menahan penembusan bahan gas, cair maupun

padat yang berasal dari lingkungan luar tubuh maupun dari komponen organisme. Kulit relatif permeabel terhadap senyawa-senyawa kimia. Dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat atau bahan bernahaya yang dapat menimbulkan efek terapetik atau efek toksik, baik yang bersifat setempat maupun sistemik. Penilaian aktivitas farmakologik sediaan topikal menunjukkan pentingnya bahan pembawa dalam proses pelepasan dan penyerapan zat aktif. Pemilihan bahan pembawa dapat meningkatkan aksi zat aktif, baik lama aksi maupun intensitasnya. Istilah ‘perkutan’ menunjukkan bahwa penembusan terjadi pada lapisan epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan epidermis yang berbeda. Sediaan kosmetika digunakan pada hampir seluruh permukaan kulit dan aneksanya. Kemampuan menembus sediaan kosmetik harus dibatasi sampai difusi kedalam lapisan tanduk (stratum corneum), folikel rambut, dan kelenjar keringat. Pada sediaan tabir surya, zat aktif tertahan cukup lama pada permukaan lapisan tanduk demikian pula beberapa zat aktif lainnya. Penyerapan sistemik suatu sediaan kosmetik juga dapat memberikan efek yang tidak dikehendaki dan dapat mendorong timbulnya toksisitas perkutan. Pada pengobatan setempat sering diperlukan penembusan zat aktif ke dalam struktur kulit yang lebih dalam, hal ini penting jika konsentrasi dalam jaringan yang terletak dibawah daerah pemakaian harus cukup tinggi untuk mendapatkan efek yang dikehendaki. Sebaliknya penyerapan oleh pembuluh darah harus sesedikit mungkin agar timbulnya efek sistemik dapat dihindari. Zat aktif harus masuk ke peredaran darah dan selanjutnya dibawa ke jaringan yang kadang-kadang terletak jauh dari tempat pemakaian dan pada konsentrasi tertentu dapat menimbulkan efek farmakologik. Pemahaman tentang anatomi dan fisiologi kulit serta faktor-faktor fisiko-kimia dan pato-fisiologik yang mempengaruhi permeabilitas kulit sangat diperlukan oleh para ahli dermatologi, farmakologitoksikologi atau ahli kosmetologi, terutama oleh formulator yang akan memformula dan merancang bentuk sediaan yang sesuai dengan tujuan pemakaian yang dikehendaki. I. TINJAUAN ANATOMI FISIOLOGI Kulit merupakan jaringan perlindungan yang lentur dan elastis, menutupi seluruh permukaan tubuh dan merupakan 5% berat tubuh. Kulit sangat berperan pada pengaturan suhu tubuh dan mendeteksi adanya rangsangan dari luar serta untuk mengeluarkan kotoran. Kulit dibentuk dari tiga lapisan berbeda yang berurutan dari luar ke dalam : 1. Lapisan epidermis
2. Lapisan dermis  tersusun dari pembuluh darah dan pembuluh getah bening, ujung-ujung

syaraf
3. Lapisan hipodermis  lapisan jaringan bawah kulit

Kulit mempunyai apeksa, kelenjar keringat dan kelenjar sabun (glandula sebaceous) yang berasal dari lapisan hipodermis atau dermis dan bermuara pada permukaan dan membentuk daerah yang tidak berkesinambungan pada epidermis (Gambar 1).

1.1.Epidermis

Epidermis merupakan lapisan epitel, tebal rata-rata 200µm, dengan sel-sel yang berdiferensiasi bertahap dari bagian yang lebih dalam menuju ke permukaan dengan proses keratinisasi. Epidermis dibedakan atas 2 bagian lapisan malfigi yang hidup, menempel pada dermis, dan lapisan tanduk yang tersusun atas sekumpulan sel-sel mati yang mengalami kretinisasi. (Gambar 2).

1.1.1. Sel Malfigi Lapisan dasar atau stratum germinativum tersusun atas deretan sel unik berbentuk kubus dengan sisi 6µm yang saling berhimpitan satu dengan lainnya dan terletak di atas membran basal, terpisah dari dermis oleh epidermis. Lapisan sel-sel ini merupakan pusat kegiatan metabolik yang mengendalikan pembelahan sel dan pembentukan sel-sel sub-junction lainnya.

Pada akhir diferensiasi sel mukus malfigi yang berlendir. Lembaran tersebut dipenuhi oleh lipida yang tersusun atas lapisan rangkap 2 (dua) yang merupakan helaian dengan tebal 20Å dikelompokkan dan diberi nama berdasarkan struktur mikroskopik membran seluler atau myelin. zat hasil hidrolisa dan metabolit yang larut dalam air tetap berada dalam sel. lemabran Odland bergeser menuju perifer dan mengosongkan isinya melalui eksositosis dalam ruang seluler yang berisi lembaran lipida. . diselubungi oleh semen yang terdiri atas glukosaminoglikan. 1. Besar ruang antar sel beragam. sel-sel malfigi membuat dua elemen spesifik yaitu senyawa protein alami : tonofibril. menyusun diri di sekitar serabut keratin α. Dalam waktu yang sama terjadi penebalan membran oleh timbunan kompleks glusido-lipido-protein pada permukaan bagian dalam. terurai menjadi bagian-bagian sel kecuali tonofibril dan keratohialin. yang sejajar dengan membran. tetapi dapat melewatkan senyawa-senyawa nutritif mulai dari dermis melintasi epidermis yang tidak berpembuluh darah. dan hal ini telah dibuktikan. Berbeda dengan tonofibril. tergabung membentuk serabut dengan diameter sekitar 100Å. granul keratohialin. granul keratohialin merupakan protein amorf yang kaya akan belerang. yang lainnya bebas dalam sitoplasma. Lapisan Tanduk (Stratum corneum) Pada tahap akhir perubahan. Pada tahap ini terbentuk sawar difusi terhadap air dan senyawa-senyawa yang larut dalam air. senyawa lipida : lembaran Odland. Enzim lisosom terlepas. Selanjutnya secara keseluruhan membentuk anyaman protein yang tidak larut.Selama perubahan.1. Tonofibril merupakan benang protein yang miskin belerang. Sebagian serabut melekat pada dinding sel pada bagian desosom. menghasilkan gabungan tonofibril dan membentuk beberapa ikatan belerang dan kemudian saling bergabung dengan sejumlah ikatan belerang dan kemudian saling bergabung dengan sejumlah ikatan sejenis. Secara skematik sel tanduk dan berbagai perubahannya dapat dilihat dari gambar 3. Granul lipida ternyata lebih kecil dibandingkan dengan sel-sel yang menyusun keratohialin. Sebagian dari lipida. Protein globuler dari granul keratohialin dibebaskan.2. Kontak antara sel epidermis berkelok-kelok. Ikatan antar sel terutama ditentukan oleh desmosoma yang tampak sebagai membran rangkap dan tebal serta saling berhadapan. Sel-sel tersebut lebih sering disebut lembaran Odland atau ‘membran granul bersalut’. sangat liat dan kompak. sel-sel akan mati dan berubah menjadi sel tanduk.

Jumlah lapisan sel pada lapisan tanduk (stratum corneum) tidak sama. Dermis dan hipodermis Dermis merupakan jaringan penyangga berserat dengan ketebalan rata-rata 3-5 nm. fosfolipida. Pada sebagian besar bagian tubuh manusia. ukuran rata-rata adalah 25µ-0. skualen dan kolesterol. Sel-sel yang lebih dalam keadaannya lebih dalam keadaannya lebih kompak dan terikat dengan kuat satu dengan lainnya (stratum corneum conjunctum). sebagian besar protease. pada permukaan ia terlepas dan luruh (stratum corneum disjunction). rata-rata 20-30 sel. Berdasarkan tinjuan kualitatif dan susunan ruang tersebut kolagen dan elastin. Germinatif yang berkembang ke arah pusat kelenjar disertai perubahan lipida dan . asam organik. dan lapisan retikuler pada bagian dalam yang merupakan jaringan penyangga yang padat. Pada keadaan normal. Ketahanan ini tidak hanya disebabkan oleh adanya jembatan disulfida. 1. Lipida yang terdapat di lapisan tanduk (stratum corneum) merupakan 7-9% dari berat jaringan keseluruhan dan terutama terdiri atas asam lemak bebas atau esternya.Dari analisis kimia terbukti bahwa membran yang merupakan 5% dari sel tanduk (stratum corneum) merupakan elemen pelindung yang paling efisien. holokrin dan getah sebum. asam amino) yang terdapat pada bagian dalam sel tanduk mempunyai sifat higroskopis sedemikian rupa. Aneksa Kulit Aneksa kulit terdiri atas sistem pilosebasea dan kelenjar sudipori. Anyaman pembuluh darah dan pembuluh getah bening terletak pada daerah papiler dengan kedalaman 100-200µm. Serat keratin α yang menyusun 50% lapisan tanduk. dan bersifat inert. Kelenjar sebasea pada umumnya menempel pada folikel rambut. tertanam oleh akar pada sebuah papila dari jaringan penyangga dermik yang mempunyai banyak pembuluh darah. Air mutlak diperlukan untuk menjaga sifat mekanik lapisan tanduk.3. Setiap bulu membentuk saluran epidermis yang masuk ke dalam. Pengecualian tersebut adalah kelenjar eksokrin. Membran tersebut tahan terhadap bahan reduktor keratolitik. senyawasenyawa alkali dan senyawa-senyawa asam. basa dan asam pekat. Bagian yang mengeluarkan getah dibentuk dari suatu memoran basal yang ditutup oleh lapisan. mengandung air 10-20%. peranan utamanya adalah sebagai pemberi nutrisi pada epidermis. tetapi juga oleh ikatan kovalen antar molekul yang belum banyak diketahui. 1. Senyawa yang larut dalam air (urea. senyawa tersebut hanya dapat dirusak oleh bahan reduktor. bertumpuk satu di atas lainnya dan saling menutup. kecuali pada beberapa daerah yang berbulu jarang dan terletak pada jarak sekitar 500µm dari permukaan kulit. Pembahasan terjadi perlahan secara osmose melalui lipida intraseluler. Hipodermis dan jaringan penyangga kendor. Selubung epitel bagian dalam mengelilingi rambut mulai dari akarnya sampai di tempat yang berhubungan dengan kelenjar sebasea.5µ. sehingga sel tersebut mampu menahan air yang berasal dari keringat atau lingkungan luar.2. Serat keratin tersebut dilindungi oleh senyawa amorf berdaya tahan tinggi dan sangat kaya akan ikatan disulfida. mengandung sejumlah kelenjar lemak dan juga mengandung glomerulus kelenjar keringat. Berbagai kandungan tersebut dapat teremulsikan dengan air. dermis terdiri atas dua lapisan anatomik yaitu lapisan papiler jaringan kendor yang terletak tepat dibawah epidermis. Sel-sel tanduk berbentuk poliedrik dan lempeng (gambar 3).

gejala yang sama juga terlihat setelah pengolesan pada permukaan kulit yang mempunyai sebum setebal 30µm. Penyerapan 2. Peniadaan bertahap lapisan seluler pada lapisan tanduk (stratum corneum) dengan bantuan suatu plester akan membersihkan lapisan malfigi dan secara nyata menyebabkan peningkatan dan permeabilitas kulit terhadap air. II. Namun ada satu celah yang berhubungan langsung dengan kulit bagian dalam yang dibentuk oleh kelenjar sebasea yang membatasi bagian luar dan cairan ekstraseluler. Lapisan ini bersifat seperti membran biologis lainnya dan menunjukkan selektivitas tertentu terhadap senyawa yang murni lipofil. Serpihan dari isi sel yang mati selanjutnya dikeluarkan lewat sebuah kanal pembuangan yang sangat pendek. . tetapi tidak spesifik.1.1.44µm) terhadap penyerapan dapat diabaikan. lapisan lipida dapat ditembus senyawasenyawa lipofilik dengan cara difusi dan adanya kolesterol menyebabkan senyawa yang larut air dapat teremulsi. Jadi lapisan malfigi menghalangi penembusan senyawa terntentu. juga merupakan sawar tapi kurang efektif. misalnya perhidroskualen atau hidrofil : Natrium deodesil sulfat yang tidak atau sangat sedikit diserap.peniadaan intinya. Peniadaan lapisan tersebut oleh eter. Hal itu disebabkan oleh adanya lapisan tipis lipida pada permukaan. alkohol atau sabun-sabun tertentu tidak mengubah secara nyata permeabilitas kulit. Peningkatan permeabilitas tersebut tidak terjadi pada semua senyawa. SEDIAAN DI TEMPAT PENYERAPAN 2. lapisan tanduk dan lapisan epidermis malfigi. misalnya perhidroskualen tidak dapat menembus kulit yang lapisan tanduknya dihilangkan. etanol dan kortikosteroid.1 Lokalisasi Sawar Kulit mengandung sejumlah bentukan bertumpuk dan spesifik yang dapat mencegah masuknya bahan-bahan kimia. Peranan lapisan lipida yang tipis dan tidak beraturan pada permukaan kulit (0. terdiri atas sebum dan deretan sel-sel germinatif.

dengan cepat dapat tersebar dalam lapisan tanduk dan dalam lipida yang terdapat dalam kelenjar sebasea. rambut-rambut tersebut lebih berperan dalam penyerapan dan pada unggas jumlahnya dapat mencapai 4000 helai/cm2. pelindung kedua terletak pada sub-junction dan kurang efektif.2. Bulu rambut pada pertumbuhannya dikelilingi oleh sarung epitel dalam yang dibentuk dari sel hidup yang terletak pada bagian tengah. Kelenjar sudipori merupakan saluran pengeluaran sederhana. Pada manusia kulit diselubungi oleh 40-70 folikel rambut setiap cm2 yang merupakan bagian dari permukaan epidermis dan berperan pada proses penyerapan. Dalam hal ini folikel rambut tidak punya epitel tanduk luar kecuali pada bagian atas. Kelenjar sudipori tampaknya tidak terlibat secara nyata dalam proses penembusan. Jalur Penembusan Kulit. yang pertama adalah pelindung sawar spesifik yang terletak pada lapisan tanduk yang salah satu elemennya berasal dari kulit dan bersifat impermeabel. yang bergerombol dalam jumlah sangat banyak. 200-250 setiap cm2. mulai dari muara kelenjar sebasea hingga bagian dasar folikel.1. namun lapisan tersebut mempunyai kapasitas perlindungan yang mendekati sempurna. efektif dibandingkan lapisan tanduk. dapat dilewati oleh sejumlah senyawa kimia dalam jumlah sedikit. dibentuk oleh epidermis hidup yang permeabilitasnya dapat disamakan dengan membran tanduk yang impermiabel dan membentuk suatu pelindung terbatas. namun demikian cuplikan lapisan tanduk terpisah mempunyai permeabilitas yang sangat rendah dengan kepekaan yang sama seperti kulit yang utuh. Deretan sel-sel pada lapisan tanduk saling berikatan dengan kohesi yang sangat kuat dan merupakan pelindung kulit yang paling efisien. Epidermis merupakan pelindung rangkap. Kulit telapak tangan atau telapak kaki. Lapisan tanduk secara keseluruhan berperan melindungi kulit. 2. Bulu rambut pada pertumbuhannya dikelilingi oleh sarung epitel dalam yang dibentuk sel hidup yang terletak pada bagian dasar folikel. yang pelindung rangkap. Jadi penyerapan oleh folikel rambut menjadi bermakna karena kulit hewan lebih permeabel dibandingkan kulit manusia. impermeabilitas kulit dipengaruhi oleh regenerasi sel dalam 2 atau 3 hari meskipun ketebalan lapisan tanduk yang beru terbentuk masih sangat tipis. Penelitian Blank dan Scheuplein membuktikan bahwa lintasan transepidermis dan jalur transfolikuler merupakan fungsi dari sifat dasar molekul yang dioleskan pada kulit. tidak lebih permeabel dibandingkan dengan bagian tubuh lainnya yang jumlahnya sedikit. Pada hewan terjadi keadaan yang sebaliknya. Penembusan molekul dari luar ke bagian dalam kulit secara nyata dapat terjadi baik secara difusi melalui lapisan tanduk maupun secara difusi melalui kelenjar sudipori atau organ pilosebacea. 500-800 setiap cm2. karena impermeabilitasnya.Sawar kulit disusun terutama oleh lapisan tanduk. dibentuk oleh sel hidup mulai dari bagian dalam dermis sampai stratum corneum dan berakhir sebagai suatu kanal yang menyelinap di antara deretan sel-sel tanduk. Penembusan senyawa kimia lewat pilosebasea lebih tergantung pada permukaannya dibandingkan dengan penembusan lewat epidermis. Sesudah penghilangan lapisan tanduk. Aneksa kulit sesungguhnya mempunyai struktur yang kurang. Senyawa yang dapat berdifusi punya BM kecil dan bersifat lipofil. Penyerapan terjadi pada kedua tahap tersebut dengan intensitas .

Senyawa yang dapat berdifusi sedikit akan melintasi sebum lebih cepat dibandingkan melalui lapisan tanduk. makan dengan demikian lintasan transepidermis yang menentukan. terutama pada lapisan tanduk telah lama diketahui. Percobaan ini menyimpulkan bahwa dalam struktur kulit terdapat suatu daerah depo. dari tempat itulah zat aktif dilepaskan perlahan. terutama hidrokortison. sebelum atau sesudah pemakaian flusionolon asetonida maka efek depo tidak lagi teramati dan tidak sedikitpun terjadi efek penyempitan pembuluh darah setelah pembersihan daerah uji. griseofulvin. Malkinson dan Ferguson membuktikan bahwa senyawa radioaktif tersebut diperpanjang beberapa hari. Penahanan kortikoid oleh lapisan tanduk dapat ditampakkan oleh autoradiografi. Pada tahap awal. Penelitian pendahuluan adanya penumpukan obat di dalam kulit sesudah pemakaian setempat telah disampaikan oleh Vickers yang melakukan penelitian tentang penembusan perkutan senyawa fluosinolon asetonida. karena efek obat dapat diperpanjang sesudah hanya satu kali pengolesan obat. heksaklorofen. Akan tetapi bila selama percobaan sediaan dibiarkan di tempat pengolesan tanpa pembersihan sisa sediaan. hal ini disebabkan oleh penyerapan yang terjadi perlahan. Lebih jauh. Penahanan flusionolon asetonida diperpanjang . obat tersebut akan berada di dalam lapisan tanduk 13 hari setelah pengolesan sediaan. Hal ini merupakan hal menarik yang tidak dapat diabaikan dalam pengobatan dermatologik. bila lapisan tanduk ditiadakan dengan menghilangkan secara bertahap lapisan seluler dengan perantaraan plester. Sebaliknya bila kulit tidak disukai. serta meniadakan seluruh timbunan kedua zat aktif tersebut. Lama penahanan zat aktif dalam lapisan tanduk sangat beragam. Dari semua molekul yang diteliti. asam fusidat dan natrium fusidat serta betametason.yang tergantung pada permukaan relatif kedua struktur tersebut. 2. tidak mungkin digunakan suatu bahan penyempit pembuluh darah sesudah penutupan daerah injeksi. karena perbedaan difusi terjadi dalam lapisan tanduk. hormon tidak ditahan dalam lapisan kulit lebih dalam. selanjutnya pada tahap kedua.1. steroida berfluor ternyata paling lama bertahan pada permukaan kulit. Sesungguhnya. Vickers membuktikan pula adanya “efek depo” pada struktur kulit dan selanjutnya sejumlah penelitian lanjutnan menunjukkan bahwa penimbunan kortikosteroid terjadi pada lapisan tanduk.3. Peneliti ini membuktikan bahwa aksi penyempitan pembuluh darah oleh pembalut dapat diamati selama tiga minggu tanpa pengolesan ulang obat tersebut dan sesudah kelebihan sediaan pada sediaan pada permukaan kulit ditiadakan. Adanya daerah penyimpanan di stratum corneum dibuktikan pula oleh percobaan Vickers yang berkaitan dengan penyuntikan intradermis dari triamnisolon asetonida. Penahanan dalam Struktur Permukaan Kulit dan Penyerapan Perkutan Penumpukan senyawa yang digunakan setempat pada struktur kulit. lintasan transfolikuler lebih menentukan. Pada keadaan tersebut. maka akan terjadi hambatan penyerapan. Sejumlah bahan obat ternyata juga mudah tertahan dalam sel-sel tanduk. Washitake membuktikan bahwa pada pembuangan lapisan tanduk marmut secara ‘stipping’ akan mengakibatkan peningkatan penyerapan perkutan asam salisilat dan karbinosamina.

Dalam hal penanganan senyawa lebih jauh dalam jaringan subkutan. tertimbun terutama di bagian lipida yang terdapat dalam saluran folikel rambut dan dalam kelenjar sebasea. Paration yang bersifat lipofil. Hasil ini diperkuat oleh penelitian Vickers yang telah membuktikan bahwa suatu pengurangan waktu penahanan steroid berfluor dari 28 jadi 18 hari dengan cara meningkatkan aktifitas mitosis sel epidermis dengan suatu perlakuan pendahuluan apda daerah pengolesan menggunakan natrim lauril sufat. disini tidak terjadi penyerapan atau paling tidak. sediaan pelembab dan sediaan minyak-mandi. Efek depo tersebut juga ditemukan pada sediaan kosmetika yang mengharapkan aksi pada kulit diperpanjang. Hal tersebut secara lebih rinci diteliti terhadap sediaan tabir surya. tiroksin dan trijodotironin. Surfaktan anionik dan kationik juga tertahan di lapisan tanduk atau rambut. bahkan sampai 112 hari untuk Dactal (dimetil 2. Intensitas penahanan berbanding lurus dengan ukuran dan muatan kation atau anion. ikatan dengan lipid pada sediaan kosmetika tertentu memudahkan penyerapan sediaan ini pada lapisan tanduk dan dengan demikian meningkatkan aksi sejumlah kulit. yaitu dengan aksi hambatan misosis sel. Sejumlah bahan toksik. Pada konsentrasi surfaktan yang rendah terjadi keadaan sebaliknya. 60 hari dan 9 hari berurutan untuk paration dan malation. Penahanan senyawa baik pada lapisan tanduk maupun pada sel-sel yang hidup tidak mengikuti mekanisme yang sama. kadang waktunya lebih lama dari waktu rerata pemanjangan sel epidermis. Penahanan senyawa pada struktur tanduk mengurangi resiko keracunan karena ia mencegah terjadinya penyerapan sistemik. juga setelah pencucian.6-tetraklorotereftalat). dalam hal tertentu dermis berperan sebagai depo. maka sifat bertahan ini oleh para kosmetolog disebut ‘substansivitas’. Perpanjangan waktu keberadaan zat aktif di dalam sel-sel tanduk telah diuraikan oleh Munro yang membuktikan bahwa adanya kortikoid tersebut menyebabkan hambatan aktifitas mitosis sel epidermis basal. seperti yang telah dibuktikan bahwa peymen tertimbun dalam lemak hipodermis dan testosteron dan bensil alkohol tertahan dalam dermis. Akibat pengikatan ini sangat banyak : surfaktan dengan konsentrasi tinggi merusak struktur tanduk. Penimbunan senyawa dalam jaringan kulit yang lebih dalam teramati pula pada Oestradiol. adanya muatan ion merupakan pendorong terjadinya pembentukan ikatan ionik dengan protein dari keratin. Karakter larut-lemak bahan fosfat-organik dan klor-organik dapat menjelaskan pertahanan tersebut. pengikatan senyawa sebagian besar tergantung pada koefisien partisi lipida yang bersangkutan dengan senyawa lain di lapisan tanduk. di tempat tesebut paration terikat. Bila diperlukan penahanan sediaan pada lapisan tanduk. dan selanjutnya memasuki peredaran darah.sampai 41hari. Lapisan tanduk tidak selalu merupakan penyebab tunggal dalam fenomena penahanan senyawa di kulit. tidak pula berakibat sama. menyebabkan peningkatan kehilangan air dan suatu aksi iritasi yang bermakna. ia tertahan empat kali lebih lama dari waktu rerata peremajaan lapisan tanduk yaitu 28 hari dan hal ini dapat dijelaskan seperti pada kasus flusinolon asetonida.5. dan menyebar perlahan ke dalam lapisan malfigi dan dermik. demikian pula untuk aesin.3. laju penyerapan oleh cairan edar tubuh tidak . Dalam hal penahanan setempat pada struktur tanduk. seperti halnya yang telah ditunjukkan oleh Kazen. Tertahannya Dactal yang sedemikian lama memang harus diwaspadai. pestisida fosfat-organik dan klor-organik ditahan di lapisan tanduk dalam waktu cukup lama.

S . terutama untuk bahan-bahan yang mempunyai efek depo. yang menyatakan bahwa pengaliran darah ke kulit hampir selalu cukup. 2. dalam hal griseofulvin dan asam amino yang mengandung belerang. Cara ketiga penumpukan zat aktif dapat pula terjadi karena senyawa terikat secara metabolit sesudah penyerapan sistemik. S= Luas permukaan membran . Fenomena tersebut menyebabkan terjadinya aksi terapetik setempat tanpa diikuti difusi sistemik yang berarti. e = tetapan membran. Laju penyerapan melintasi kulit tidak segera tunak. Akan tetapi keadaan itu bertentangan dengan teori umum yang telah disepakati. Waktu laten mencerminkan penundaan penembusan senyawa ke bagian dalam struktur tanduk dan pencapaian gradien difusi.2. D = Tetapan difusi molekul dalam struktur kulit Bila kesetimbangan dicapai. dan tergabung dalam struktur kulit yang hidup dan terkeratinisasi. Ternyata penahanan senyawa dalam jaringan di bawah kulit hanya terjadi pada bahanbahan yang diserap secara berkesinambungan.cukup untuk menyebabkan pengosongan senyawa yang setara dengan jumlahnya dalam dermis yang kaya akan pembuluh darah. jumlah senyawa yang meningkatkan membran permukaan dermik adalah sama dengan senyawa yang menembus lapisan epidermis. C1-C2 = perbedaan konsentrasi pada dua sisi membran . tetapi selalu teramati waktu laten T1. Penerapan teori difusi pada penyerapan perkutan Penilaian kuantitatif yang pertama oleh Treherne. Waktu tersebut beragam antara satu dengan lainnya : beberapa menit untuk etanol dan beberapa hari untuk kortikosteroid.( C1 −C 2) dt (persamaan 2) dQ/dt = Jumlah senyawa yg diserap per satuan waktu. dalam hal ini difusi mengikuti hukum Fick : dQ = Kp . membuktikan bahwa sebagian besar molekul kimia diserap melalui kulit secara difusi pasif. Waktu laten ditentukan dengan ekstrapolasi bagian linier kurva pada waktu dan dinyatakan oleh persamaan 1 : T1 = e2 6D T1 = Waktu laten. Kp = tetapan permeabilitas.

Tahanan disetiap jaringan yang berhadapan pada difusi akan meningkat dan dapat dikaitkan dengan tetapan permeabilitas kulit keseluruhan melalui persamaan 5 : 1 = Rp = ∑Ri Kp Rp = tahanan difusi kulit keseluruhan ΣRi = Jumlah tahanan difusi pada berbagai jaringan Rp = Rc + Re + Rd Penunjuk c. semakin tinggi nilai tetapan tersebut maka kemampuannya semakin nyata. Ke. Tetapan permeabilitas suatu senyawa yang berdifusi kedalam semua lapisan kulit merupakan jumlah beberapa tetapan Kc. epidermis dan dermis. e dan d secara berurutan merupakan tahanan difusi lapisan tanduk.D. Kd yang secara berurutan merupakan tetapan permeabilitas milekul dalam lapisan : tanduk.Persamaan 2 dapat pula ditulis menurut Higuchi : dQ Km . epidermis malfigi dan dermis.S (C1 −C 2) = dt e (persamaan 3) Km = Koefisien partisi senyawa terhadap kulit dan pembawa Dengan demikian tetapan permeabilitas menjadi : Kp = Km .D e (persamaan 4) Kp mencerminkan kemampuan menembus suatu senyawa melintasi suatu membran tertentu. menggunakan metoda yang sesuai. Perbedaan tetapan ini secara percobaan dapat diterangkan dengan studi permeabilitias terhadap stratum corneum. epidermis dan dermis Jadi tetapan permeabilitas keseluruahan adalah sama dengan 1 1 1 1 = + + Kp Kc Ke Kd Dan dapat dinyatakan pada persamaan 4 : .

maka permeabilitas kulit akan meningkat. subjek.2. aseton. Keadaan dan Umur Kulit Kulit utuh merupakan suatu sawar difusi yang efektif dan efektifitasnya berkurang bila terjadi perubahan dan kerusakan sel-sel tanduk. Difusi kulit juga tergantung pada umur.3. Sebaliknya tahanan epidermis malfigi dan dermis dapat diabaikan. kecepatan difusi air.3. dekanol atau perhidroskualen. Hal yang sama juga telah dibuktikan jika kulit terbakar atau luka.De Km d DD Telah dibuktikan bahwa penerapan hukum Fick pada studi permeabilitas kulit hanya dapat dilaksanakan pada beberapa keadaan sebagai berikut : • • • • Debit aliran darah ds/dt tetap Integritas aliran kulit memenuhi syarat Konsentrasi senyawa (C1) yang dioleskan pada kulit kecil dan tetap selama percobaan Sel reseptor pada dermis telah diremajakan sehingga tidak jenuh 2. tahanan difusi terhadap lapisan yang hidup juga bermakna dan berlawanan dengan penyerapan. dermatosis sebrohoik.3. sehingga mengurangi tahanannya terhadap difusi. psoriaris.1. delipidasi stratum corneum menyebabkan pembentukan ‘shunts’ buatan dalam membran. Bila stratum corneum rusak sebagai akibat pengikisan oleh plester. pada umumnya tetapan permeabilitas kulit keseluruhan Ip dapat disamakan dengan tetapan permeabilitas stratum corneum Kc. hidrokortison dan sejumlah senyawa lain secara nyata akan meningkat.De Km d DD Pada sebagian besar sediaan.DC Km e . alkohol dan heksana akan meningkatkan difusi air ke lipidanya akan terangkat. Walau ada beberapa pengecualian. tahanan difusi yang melintasi lapisan tanduk sangat tinggi dan merupakan faktor penentu pada penyerapan perkutan. ec ee ed 1 = + + Kp Km c . Scott telah membuktikan bahwa kadar hidrokortison yang melintasi kulit akan berkurang bila lapisan tanduk berjamur dan lain meningkat pada kulit dengan eritematosis. Pada keadaan patologis yang ditandai oleh perubahan sifat lapisan tanduk : dermatosis dengan eksim. Dengan demikian terlihat bahwa difusi air 1000 kali lebih cepat melintasi lapisan tanduk daripada lapisan epidermis dan lapisan dermis yang hidup.DC Km e . 2. Perlakuan pada permukaan kulit dengan pelarut organik lebih jauh juga mendorong perubahan tahanan kulit terhadap difusi surfaktan. hal yang sama juga terjadi seandainya lapisan tanduk ditiadakan. Faktor fisiologik yang mempengaruhi penyerapan perkutan 2. kulit anak-anak lebih permeabel dibandingkan kulit orang dewasa. Aliran darah . Pada molekul yang sangat lipofil. misalnya oktanol.ec ee ed 1 = + + Kp Km c .

diatas kulit lengan.3. Harris berpendapat bahwa penutupan daerah pemakaian dengan menggunakan pembalut impermeable memnyebabkan peningkatan luas permukaan kulit sebesarr 17%. Air mula-mula meresap di antara jaringan-jaringan. Martazulli membuktikan bahwa secara in vitro laju penyerapan alkaloil sulfat berbanding terbalik dengan tebal kulit oleh karena itu permeabilitas kulit terhadap suatu senyawa akan meningkat secara berurutan setelah pengolesan pada kulit telapak tangan dan telapak kaki. lapisan tanduk merupakan faktor penentu pada proses penyerapan dan debit darah selalu cukup untuk menyebabkan senyawa menyetarakan diri dalam perjalanannya.3. 2. Namun. akan berbeda tergantung pada anatomi tempat pengolesan : kulit dada. Tempat Pengolesan Jumlah yang diserap untuk suatu molekul yang sama. jumlah yang menembus jauh lebih banyak dan peranan debit darah menjadi faktor yang menentukan. Beragamnya ketebalan membran. membentuk suatu anyaman rangkap yang stabil pada daerah polar yang kaya air dan daerah non polar yang kaya lipida. penyempitan pembuluh darah sebagai akibat pemakaian setempat dari kortikosteroid akan mengurangi kapasitas alir darah. sesuai dengan hukum Fick. kandungan air dalam lapisan tanduk rendah 5-15%. Peranan kelembaban terhadap penyerapan perkutan tidak diragukan lagi. mendorong pembentukan suatu timbunan (efek depo) pada lapisan kulit dan mengacau penyerapan senyawa yang bersangkutan. Perbedaan ketebalan terutama disebabkan ketebalan lapisan tanduk berbeda pada setiap bagian tubuh.4. Demikian pula bila kapasitas penyerapan oleh darah sedikit atau hiperemi yang disebabkan pemakaian senyawa ester nikotinat maka akan terjadi peningkatan penembusan. Kelembapan dan suhu Pada keadaan normal. Kelembaban dapat mengembangkan lapisan tanduk dengan pengurangan bobot jenisnya atau tahanan difusi. Faktor- . stratum corneum yang lembab mempunyai afinitas yang sama terhadap senyawa-senyawa yang larut dalam air atau dalam lipida. Pada sebagian besar obat-obatan. di sisi lain menyebabkan pengurangan aliran darah. minyak atau pembalut impermiabel.3. tetapi dapat ditingkatkan sampai 50% dengan pengolesan pada permukaan kulit suatu bahan pembawa yang dapat menyumbat : vaselin. Akhirnya. punggung. tangan atau lengan. kulit perut dan akhirnya kulit rambut atau kulit kantung zakar. Dengan demikian.Perubahan debit darah ke kulit secara nyata mengubah kecepatan penembusan molekul. 2. kemudian menembus ke dalam benang keratin. pada satu sisi menyebabkan peningkatan waktu laten yang diperlukan untuk mencapai keseimbangan konsentrasi pada lapisan tanduk. penyerapan perkutan testosteron berkurang dengan nyata bila ia digunakan setelah pengolesan 6-metil prednisolon. bila kulit luka atau bila zat aktif digunakan secara ionoforesis. Sifat ini disebabkan oleh struktur histologi sel tanduk dan terutama oleh helai-helai keratin yang dapat mengembang dalam air dan pada metoda lipida amorf yang meresap di sekitarnya. juga peningkatan suhu setempat dan kelembapan relatif. Pengamatan yang sama juga dilakukan oleh Mailbach yang berkaitan dengan penyerapan perkutan beberapa senyawa organofosfat (malation dan paration). tebalnya beragam antara 9µm untuk kulit kantung zakar sampai 600µm untuk kulit telapak tangan dan telapak kaki.

tetapan difusi merupakan fungsi bobot molekul senyawa dan interaksi kimia dengan konstituen membran. ia juga tergantung pada kekentalan media dan suhu. FAKTOR FISIKO-KIMIA 3. sesudah pemanasan pada suhu di atas 65OC. Dengan pemilihan bahan pembawa. pada suhu 0OC dan 50OC.faktor tersebut dapat meningkatkan retensi kulit dan penyerapan perkutan terhadap sejumlah obat. secara in vitro pengaruh suhu dengan mudah dapat diatur. Sebaliknya. Peneliti tersebut juga menunjukkan bahwa impermeabilitas kulit hanya sedikit dipengaruhii oleh pemanasan selama beberapa jam pada 60OC. laju penyerapannya meningkat sebagai fungsi dari suhu.1. OPTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI SEDIAAN PER REKTUM Kemampuan penembusan dan penyerapan perkutan obat terutama tergantung sifat-sifat fisikokimianya. stratum corneum mengalami perubahan struktur irreversibel. Secara in vivo. Dikaitkan dengan gerakan Brown. pada keadaan bila senyawa tidak mengganggu fungsi fisiologik kulit. Pelarutan zat aktif Difusi zat aktif dari pembawa ke permukaan kulit Lintasan Transepidermis Lintasan Transfoolikuler Koefisien partisi pembawa Koefisien partisi pembawalapisan tanduk sebum Difusi melintasi matriks protido-lipida Difusi melintasi lipid dalam kelenjar lapisan tanduk sebasea Koefisien partisi terhadap epidermis malfigi Difusi ke dalam lapisan epidermis hidup Difusi ke dalam struktur dermis Difusi melintasi dinding pembuluh darah dan penyebaran sistemik 3. Tetapan Difusi Tetapan difusi suatu membran berkaitan dengan tahanan yang menunjukkan keadaan perpindahan. Peran bahan pembawa pada peristiwa ini sangat kompleks.1. atau sesudah inkubasi dengan larutan berair pada pH dibawah 3 atau diatas 9. ada kemungkinan ketersediaan hayati zat aktif dapat diperbaiki.1. maka dapat dipastikan kulit tidak dapat melewatkan senyawa-senyawa yang tidak diserap. Blank dan Schuplein membuktikan bahwa alkohol alifatik. Bila molekul zat aktif dapat dianggap bulat dan molekul di sekitarnya berukuran sama. maka dengan menggunakan hukum Stoke-Enstein dapat ditentukan nilai tetapan difusi . suhu kulit yang diukur pada keadaan normal relatif tetap dan tidak berpengaruh pada peristiwa penyerapan. Namun. III.

Pada seri homogen steroida. van der Waals) antara molekul dan komponen membran. . jumlah yang diserap berbanding terbalik dengan BM. ikatan bersifat reversibel. elektrostatik. Gugusan polar mendorong pembentukan ikatan berenergi cukup besar (ikatan kovalen. Pada seri homogen steroida.2. dan sebaliknya dengan penurunan tetapan difusi. misalnya molekul asam stearat. dan molekul secara perlahan dibebaskan. Jumlah yang diserap setiap satuan luas permukaan dan satuan waktu adalah sebanding dengan konsentrasi senyawa dalam media pembawa. Dalam hal lain. hukum Fick hampir selalu dapat diterapkan untuk menjelaskan keadaan penyerapan gas perkutan. senyawa bergerak kepermukaan kulit hingga terjadi deskuamasi (pengelupasan) kulit.r. Dalam hal lain. steroida anti peradangan dan organofosfat tertentu. tetapan difusi berkurang bila polaritas molekul meningkat (misal pada oesteron dan oestradiol). elktrostatik. Marzulli membuktikan bahwa alkoilfosfat. misalnya molekul asam stearat. dan molekul secara perlahan dibebaskan. misalnya pada deodesil sulfat.T 6π. tetapan difusi pentanol ternyata lebih tinggi dari etanol. Hal ini dibuktikan pada larutan encer butanol dalam air yang melintasi epidermis kulit manusia terpisah dan pada sejumlah obat seperti misalnya steroida : flukloronida. misalnya pada deodesil sulfat. hidrogen. ikatan bersifat reversibel. Pada keadaan tertentu. tetapan difusi berkurang bila polaritas molekul meningkat (misal pada oesterond an oestradol) . ion atau molekul non elektrolit. pembentukan ikatan bersifat irreversibel dan secara total proses penyerapan dihambat. pembentukan ikatan irreversibel dan secara total proses penyerapan dihambat.D= k '. misalnya menyebabkan pengendapan protein kulit. senyawa bergerak ke permukaan kulit hingga terjadi deskuamasi (pengelupasan) kulit. η k’ = tetapan Boltzman T = suhu mutlak r = jari-jari molekul yang berdifusi η = kekentalan lingkungan Senyawa dengan BM rendah. Dalam hal tersebut peningkatan koefisien partisi terhadap lipida yang meningkat seiring dengan peningkatan BM dapat meningkatkan penyerapan zat. ionik. aktif. betametason. van der Waals) antara molekul dan komponen membran. menuju ke lapisan yang lapisan dalam. 3. Gugusan polar mendorong pembentukan ikatan berenergi cukup besar (ikatan kovalen. steroida anti peradangan dan organofosfat tertentu. akan berdifusi lebih cepat daripada senyawa dengan BM tinggi.1. Pada keadaan tertentu. Konsentrasi Zat Aktif Menurut Scheuleepin dan Blank. trimetilfosfat dengan BM 140 diserap 3x lebih banyak dibandingkan dengan BM 224. Pada keadaan tersebut. paling tidak karena membentuk ikatan dengan konstituen membran. ionik. Hubungan yang terbalik dibuktikan pula oleh Scheuplein pada alkohol alifatik. menuju ke lapisan yang lebih dalam. Beberapa pengecualian hukum ini dapat dijumpai bila senyawa yang diserap dapat mengubah struktur kulit.

Bila zat aktif dengan konsentrasi tinggi dioleskan pada permukaan kulit. asam lemak dan kortikosteroid. misalnya minyak tanaman. sebaliknya senyawa yang kelarutannya dalam air dalam benzena cukup besar ternyata penembusannya sangat lambat. asam borat dan garam-garamnya. hidrokortison dan androstenedion atau bahkan kafeina. telah dibuktikan oleh Treherne yang meneliti hubungan antara peyerapan perkutan berbagai senyawa organik dalam larutan berair terhadap koefisien partisi eretair. Untuk membuktikan hipotesa tersebut.3. Penggunaan pelarut terakhir ini menurut Katz memberikan hasil yang lebih mendekati kenyataan. oktanol benzena. mengurangi tahanan difusi dan selanjutnya mempengaruhi proses penyerapan. Koefisien Partisi Pengaruh koefisien partisi antara lapisan tanduk dan pembawa suatu senyawa yang diserap. Koefisien partisi pada umumnya ditentukan dari percobaan dengan menggunakan campuran dua fase. mungkin terjadi perubahan koefisien partisi antara pembawa dan sawar kulit. Peristiwa yang sama terlihat pula pada larutan dalam air atau campuran air dan pelarut hidrofil. hukum Fick tidak dapat lagi diterapkan karena adanya perubahan struktur membran sebagai akibat konsentrasi molekul yang tinggi.1. kloroform. Scheuplein dan Blank berpendapat bahwa penyerapan butanol ke dalam lapisan tanduk akan menyebabkan pembengkakan sel tanduk. asam salisilat dan ester-esternya. jumlah diserap meningkat linier sebagai fungsi dari konsentrasi.kortison. ternyata segera diserap. eter. artinya mempunyaiafinitas yang sama untuk kedua pelarut. yaitu air dan pelarut organik yang tidak campur air. dalam penelitiannya tentang perjalanan asam fosfat dan berbagai fosfat organik yang mempunyai koefisien partisi dalam benzenaair mendekati satu. Untuk larutan encer butanol dalam air. asam salisilat dan asam benzoat. . dan terbukti bahwa keterserapan bahan aktif yang lebih tinggi dibandingkan koefisien partisi. yang mencerminkan membran biologik lipofil. isopropil miristat. Bahkan Marzulli. penulis menunjukkan gambar 7b bahwa tetapan permeabilitas asam butirat dapat meningkat atau berkurang secara reversibel bila ia digunakan dengan atau tanpa oktanol. misalnya larutan senyawa asam nikotinat dan ester-esternya. 3. sampai pada jumlah tertentu di mana konsentrasi yang diserap lebih bermakna dibandingkan yang dinyatakan hukum difusi.

Lapisan tanduk yang terendam air. yaitu koefisien partisi dinyatakan dengan persamaan 10 : Cp = Cs Ce Cs dan Ce adalah konsentrasi molekul dalam pelarut organik dan dalam air. Prosedur ini pertama kali diungkapkan oleh Scheuplein pada penelitian tentang penyerapan alkohol alifatik. Peneliti tersebut menyatakan bahwa koefisien partisi epidermis hidup dan lapisan tanduk berperan sebagai faktor yang memperngaruhi penyerapan meskipun molekul tidak larut sedikit pun dalam air. jauh lebih lembab dibandingkan normal. Kelarutan senyawa dalam pembawanya berpengaruh terhadap koefisien partisi seperti yang telah dibuktikan oleh Pulsen pada flusiolon asetonida dalam campuran pelarut air-propilen glikol. keadaan ini hanya tercapai setelah kontak yang lama antara lapisan tanduk dengan pembawa.2. . 3. Gejala tersebut telah dibuktikan oleh Wepierre pada senyawa perhidroskualen dan oleh Marty untuk paration dan malation. Wahlberg. koefisien partisi yang mendekati satu menunjukkan bahwa molekul bergerak dalam jumlah yang sama menuju lapisan tanduk dan pembawa. Koefisien partisi antara stratum corneum pembawa ditentukan dengan keseimbangan pembagian molekul. Katz. Bila sifat lipofil sangat besar maka senyawa tertumpuk dalam lapisan senyawa berair. sebaliknya pada pelarut glikol yang sukar dibasahi maka perubahan struktur kadang-kadang hanya menyebabkan sedikit perubahan permeabilitas. Poulsen dan Idson. Koefisien partisi yang paling sesuai dengan lapisan tanduk dibuktikan pada percobaan dengan isopropil miristat dan ternyata propilen diperlukan untuk melarutkan hormon dalam pembawa. pengaruh pembawa dan hasilnya telah dipublikasikan dalam berbagai buku ternama.Keseimbangan pembagian senyawa di antara kedua fase yang ada. Asam linoleat yang diserap dengan kuat oleh keratin dan afinitasnya pada lapisan tanduk lebih besar namun penyerapan perkutan senyawa tersebut sangat sedikit. Valette dan Wepierre. Dengan demikian senyawa yang mempunyai afinitas sangat tinggi terhadap pembawanya tidak dapat berdifusi dalam lapisan tanduk. Nilai koefisien partisi tidak hanya berkaitan dengan kelarutan relatif senyawa yang menembus lapisan tanduk. sejumlah peneliti lain memulai penelitian tentang permeabilitas kulit. PEMILIHAN PEMBAWA Sejak penelitian yang dilakukan oleh Fleischer pada tahun 1877. Di antara peneliti tersebut adalah adalah Scheuplein dan Blank. Peneliti tersebut membuktikan bahwa tetapan permeabilitas berbagai larutan alkohol dalam media berair dan koefisien partisi antara lapisan tanduk dan lapisan air berbading lurus. Kemunkinan difusi melintasi kulit tidak sepenuhnya ditentukan oleh koefisien partisi yang besar. tetapi juga mencerminkan pengikatan yang reversibel antara senyawa-membran. hal yang sama terjadi pada larutan steroid dalam air. Hanya ada satu pengukuran obyektif tentang penyerapan senyawa yang diserap pada lapisan tanduk dan pembawa yaitu penetapan koefisien partisi antara bagian stratum corneum dan pembawa. Koefisien partisi yang tinggi mencerminkan afinitas senyawa yang diteliti terhadap pembawanya. Hal ini dapat dijelaskan dari penafsiran yang teliti suatu percobaan dengan menggunakan pembawa yang dapat menimbulkan kerusakan membran akibat melarutnya beberapa komponen penyusun membran.

dan mempunyai afinitas yang lebih rendah dibandingkan bila berada dalam pembawa berair. tujuan kedua berkaitan dengan pemilihan bahan pembawa sedemikian sehingga bahan aktif dapat berdifusi dengan mudah ke dalam strktur kulit. Di sisi lain. Demikian. Dalam hal ini bila pembawa dapat meningkatkan penyerapan perkutan. Etanol yang larut dalam air. jadi pembawa mempunyai afinitas kecil terhadap senyawa yang didukungnya. Poulsen telah membuktikan bahwa jumlah steroid yang dilepaskan akan maksimal bila jumlah propilen glikol yang digunakan untuk melarutkan steroid berjumlah minimal. Penelitian tersebut dilakukan dengan menentukan pelepasan ke dalam campuran propilen glikol-air dan dipekatkan dengan Carbopol-934 atau isopropanolamin. afinitas suatu molekul terhadap pembawanya akan lebih kecil bila kensentrasinya menjadi lebih tinggi. atau yang disebut juga dengan koefisien partisi Km. terutama dengan meningkatkan kelembaban kulit atau meningkatkan afinitas molekul pada struktur kulit. sebagian pembawa inert yang digunakan tidak diserap. vaselin. pelepasan yang lebih sedikit diperoleh pada propilen glikol konsentrasi tinggi.1. Dimaksudkan mencari semua hubungan yang berkaitan dengan pembawa dan penyerapan. Wepierre dan Marty. akan lebih berarti bila alkohol tersebut digunakan dalam larutan berair dalam larutan berminyak. Sebaliknya tetapan permeabilitas pentanol yang larut dalam lemak. 3. Pada umumnya penelitian ditujukan untuk merancang suatu bentuk sediaan yang sesuai untuk diberikan lewat kulit. Berbagai penelitian telah dilakukan baik pada kulit hewan maupun pada kulit manusia. dan trigliserida. mempunyai tetapan permeabilitas yang lebih tinggi bila ia dicampur dengan pembawa berminyak. sebaiknya zat aktif lebih tidak larut dalam pembawa dibandingkan dalam lapisan tanduk. Agar koefisien partisi lebih berfihak pada lapisan tanduk. Aktivitas termodinaika suatu zat aktif dalam pembawa dinyatakan dengan persamaan av = γv. karena selain air. Sebaliknya.Cv av = Aktivitas termodinamika senyawa dalam pembawa γv = Koefisien aktivitas senyawa dalam pembawa Cv = Konsentrasi senyawa dalam pembawa . spermaseti.Wepierre. Hal tersebut telah dibuktikan pada perhidroskualen.2. Bahan pembawa dapat mempengaruhi keadaan dengan mudah permeabilitas kulit dalam batas fisiologik dan bersifat reversibel. dengan teknik dan zat aktif yang beragam. baik secara in vitro maupun in vivo. Kelarutan dan termodinamika Blank meneliti pengaruh kelarutan alkohol alifatik dalam pembawanya terhadap ketersediaanhayati perkutan. maka efek tersebut tidak ditentukan oleh kemampuannya menembus. terutama dengan mengubah permeabilitas kulit dalam batas fisiologik dan bersifat reversibel. Tujuan pertama menyangkut hal-hal yang berhubungan dengan bahan pembawa yang dapat mengubah struktur sawar kulit dan meningkatkan penyerapan senyawa yang terkait.

Higuchi menetapkan bahwa difusi molekul terjadi karena adanya perbadaan potensial termodinamika yang terdapat antara pembawa dengan struktur lipida tanduk dan aliran yang terjadi selalu berasal dari daerah dengan potensial termodinamika tinggi menuju daerah dengan potensial yang lebih rendah. dan otoradiografi dari biopsi kulit dapat menunjukkan bahwa lintasan epidermik menjadi berarti bila diberikan bersama deterjen. sehingga tanpa bahan tersebut. Dalam hal ini. Dengan demikian.S = dt γ s . Campuran yang mengandung alkil benzena sulfonat ternyata dapat meningkatkan penembusan senyawa yang terlarut secara bermakna.e Nilai γs tergantung pada membran biologik dan dapat berubah.2. aksi surfaktan pada peningkatan penembusan menyebabkan iritasi yang diikuti dengan kerusakan sawar kulit. hal yang sama terjadi pada pemakaian sabun yang mengandung heksaklorofen yang dapat meningkatkan retensi epidermik pada bakterisida namun retensinya berkurang bila digunakan dengan sabun padat tanpa deterjen. sering . koefisien partisi dan ketersediaan hayati dapat berubah dengan perubahan pembawa. sedangkan pencucian kulit dengan Natrium lauril sulfat dapat meningkatkan penyerapan triklorokarbanilida secara bermakna. Bila molekul obat berbentuk kompleks yang larut dalam pembawa. terjadi perubahan cara penembusan heksaklorofen. Surfaktan dan emulsi Pada tahun 1945.Pada sebagian besar zat aktif. Penembusan ke dalam tanduk beberapa senyawa antibakteri dapat ditingkatkan dengan penambahan surfaktan anionik. 3. sebaliknya av merupakan fungsi komposisi pembawa. penembusan senyawa melalui kulit dikendalikan oleh folikuler dan kelenjar sebasea.2. Bahan aktif dengan konsentrasi tertentu mempunyai aktifitas termodinamika yang dapat berubah tergantung pada komposisi pembawa. Km = γv γs γs = Koefisien aktivitas termodinamika senyawa dalam lapisan tanduk Difusi melintasi sawar kulit suatu molekul terlarut dapat dinyatakan dalam persamaan : dQ aV . jadi diharapkan senyawa yang dioleskan pada kulit mempunyai aktivitas termodinamika yang besar agar jumlah yang diserap dapat maksimal.D. atau karena terjadinya dehidratasi atau pengeringan lapisan tanduk oleh pembawa. MacKee menandai adanya pengaruh surfaktan pada penyerapan perkutan. intensitas penyerapannya dibatasi oleh permeabilitas kulit. Koefisien partisi zat aktif antara pembawa dengan lapisan tanduk juga dapat dinyatakan sebagai fungsi koefisien aktivitas termodinamika. seperti misalnya kompleks asam salisilat dan propilen glikol juga mengurangi penembusan senyawa metil nikotinat. efek ini menurut Barret mungkin terjadi karena sedikitnya aktifitas zat aktif yang berdifusi ke dalam pembawa sebagai akibat dari aktivitas termodinamika yang berkurang atau karena ketidakmampuan propilen glikol membasahi lapisan tanduk.

DMA kurang beracun dan kurang iritan sedangkan DMSO memberikan efek seperti heksaklorofen. Sampai kini. Bahan pengikat penembusan zat aktif Sejumlah bahan dapat meningkatkan penyerapan senyawa yang terlarut di dalamnya. Penyerapan logam akan meningkat oleh adanya bahan ionik dan dapat merusak protein epidermik. Pengaruh basis emulsi. secara in vitro dapat mempercepat penembusan air. Lapisan tanduk merupakan sawar yang efektif dalam mencegah penembusan sebagian besar surfaktan. tidak teramati adanya perbedaan bermakna.3. sangat sedikit penelitian sistematis yang telah dilaksanakan untuk menganalisis faktor yang dapat mengubah ketersediaanhayati zat aktif dalam basis emulsi. Pemakaian DMSO bahkan memudahkan penimbunan steroida di dalam stratum corneum. studi penembusan air yang mengandung alkilsulfonat atau sabun dengan rantai karbon yang terdiri atas 8-18 atom karbon. terutama pelarut aprotik misalnya dimetil-sulfoksida (DMSO). Di antaranya yang dapat dicatat adalah penelitian dari fluosinolon hingga terbukti adanya pengaruh pembawa terhadap ketersediaanhayati steroida. Perlu diketahui adanya interaksi antara surfaktan anionik yang terdapat dalam sediaan dengan garam nikel.Akhirnya. flusiolon asetonida. Surfaktan kationik dan non ionik praktis tidak diserap. bila steroida tersebut dibuat dengan basis m/a atau a/m. selanjutnya suatu fase dalam emulsi akan menjerat zat aktif dan akhirnya menghambat difusi ke kulit. dimetulasetamida (DMA) dan dimetilformida (DMF). terutama DMSO. salep berdasar vaselin maupun dalam basis yang mengandung propilen glikol. Barret membuktikan bahwa metil nikotinat diserap oleh kulit dengan cara yang sama. hidrokortison dan sejumlah senyawa lain. baik pada emulsi m/a atau a/m. Namun masalahnya menjadi lebih rumit karena fase luar emulsi juga kontak dengan kulit sehingga terdapat pula perpindahan ke stratum corneum. makin berkurang bila digunakan emulsi. walaupun sejumlah hasil penelitian yang saling bertentangan telah dipublikasikan. terutama yang berkaitan dengan sistem emulsi minyak/air (m/a) atau air/minyak (a/m) terhadap penyerapan perkutan zat aktif belum banyak diketahui. Pengamatan yang sama tentang hubungan kelarutan zat aktif terhadap flukloron asetonida dan betametason dari berbagai dasar salep kulit telah dipublikasikan. ditegaskan pula bahwa permeabilitas epidermis juga meningkat bila kontak dengan surfaktan anionik dan kationik berlangsung lebih lama. Munro menyatakan bahwa penyerapan flusinolon yang paling bermakna bila digunakan salep dengan dasar vaselin. Sebaliknya pada betametason valerat. hasil terbaik ternyata diperoleh bila flusionolon terlarut sempurna dalam pembawa. hasil yang serupa diperoleh pada griseofulvin. eserin.2. Keterserapan juga berkaitan dengan koefisien partisi zat aktif dalam emulsi dan lapisan tanduk. . Ketiga senyawa tersebut. namun interaksi ini tidak terjadi pada surfaktan non ionik atau kationik. Pada berbagai presentasi zat aktif yang terlarut dalam pembawa. Surfaktan anionik seperti Nattrium lauril sulfat dapat melintasi sawar lapisan tanduk tanpa diikuti penembusan ke lapisan kulit yang lebih dalam. Selain itu. dapat menjelaskan hubungan antara intensitas penyerapan air dan aksi iritan senyawa tersebut. krim dan akhirnya sediaan yang mengandung propilen glikol. 3. Secara in vitro.

3.difusi sederhana dalam air atau difusi dalam gel . agar dapat ditentukan pembawa yang paling sesuai untuk dapat melepaskan zat aktif di tempat pengolesan. Elektroda aktif yang diletakkan pada daerah pengolesan adalah anoda untuk molekul bermuatan positif dan katoda untuk molekul bermuatan negatif. dengan aliran listrik antara dua elektroda.4. hal itu karena sensitivitas metoda penentuan kadar fisikokimianya sering tidak memadai. Jika senyawa yang ditelit merupakan senyawa yang normal terdapat di dalam tubuh misalnya vitamin dan hormon tidak mungkin ditentukan secara langsung dan tentunya memerlukan penggunaan runutan radioaktif. bahkan kadang tidak mungkin. artinya. Telah diajukan sejumlah metoda. Pemakaian molekul bertanda menyelesaikan masalah yang murni analitik yaitu dengan sensitivitas tinggi dan spesifisitas mutlak terhadap berbagai teknik yang digunakan. juga obat-obatan seperti pilokarpin dan tiroksin. fosfat. pengawetan maka selanjutnya dilakukan uji pelepasan zat aktif in vitro. zat aktif langsung menembus ke dalam dermis dan memasuki sistem peredaran darah. maka sesudah dilakukan uji kekentalan bentuk sediaan.5-1 mA/cm2 agar tidak terjadi kerusakan kulit. namun tidak mempercepat perpindahan senyawa yang terlarut. antara 0. dengan pengaliran listrik terus menerus melintasi kulit yang diolesi. Jadi dengan ionoforesis penyerapan ion-ion dapat ditingkatkan (Kalsium. natrium.1. Setiap bahan dalam larutan berpindah dengan kecepatan tertentu dalam kulit. konsentrasinya dalam jaringan yang terletak pada daerah pemakaian dan dalam darah adalah 14 kali lebih tinggi dibandingkan bila tanpa aliran listrik. Pelarut-pelarut higroskopik yang dipakai murni tanpa pengenceran atau larutan yang sedikit diencerkan. Kromatografi gas dan imunoenzimologi juga dapat diterapkan untuk memecahkan masalah analisis. Aliran yang dipakai cukup lemah. 4. Dalam hal-hal tertentu senyawa yang tidak berubah dapat ditentukan kadarnya secara radioimunologik yang harus selalu dilaksanakan dengan sangat hati-hati untuk mencegah terjadinya reaksi samping. ketercampuran. IV. PENILAIAN KETERSEDIAAN HAYATI OBAT YANG DIBERIKAN MELALUI KULIT Jumlah senyawa yang diserap lewat jalur perkutan sangat sedikit dan pada umumnya sulit dilacak. dan di sisi lain terjadi penggantian air yang terdapat dalam sel dasar.2. fluor). Ionoforesis terutama meningkatkan penyerapan sistemik obat yang dipakai. Senyawa-senyawa tersebut dalam waktu 30 menit. Meskipun bahan-bahan tersebut diserap. dan hanya dapat diterapkan untuk molekul-molekul tertentu yang peka terhadap pembentukan antibodi spesifik.Sebaliknya pada bahan pembawa yang klasik. di antaranya yang patut dicatat : . secara pasti akan mengubah struktur lapisan tanduk : di satu sisi menyebabkan pembengkakan sel dasar.dialisis melalui membran kolodion atau selofan . Ionoforesis Penyerapan perkutan senyawa kimia yang dapat terdisosiasi dapat ditingkatkan secara ionoforesis. STUDI DIFUSI IN VITRO Bertolah dari penilaian biofarmasetik obat-obatan yang diberikan melalui kulit. bahan peningkat penembusan dapat melintasi kulit.

Untuk memperjelas hal tersebut. Molekul yang diserap baik adalah molekul yang larut dalam lemak dan sedikit larut dalam air.2. STUDI PENYERAPAN Penyerapan perkutan dapat diteliti dari dua aspek utama yaitu penyerapan sistemik dan lokalisasi senyawa dalam struktur kulit. maka prinsip metoda penyerapan perkutan dirangkum dalam tabel II. dengan cara in vitro dan in vivo dapat dipastikan lintasan penembusan dan tetapan permeabilitas. serta membandingkan efektifitas berbagai bahan pembawa. Pada molekul yang dapat diserap derajat penembusan dapat diubah dengan menggunakan bahan pembawa yang sesuai. KESIMPULAN Sawar kulit terutama dibentuk oleh lapisan tanduk.4. serta mampu menghambat penembusan senyawa kimia. kemampuan serta keterbatasan setiap metode. Sejumlah metoda penelitian telah dipublikasikan dalam berbagai pustaka. V. yang merupakan struktur kulit yang mati. . Walaupun demikian kulit bersifat permeabel dan dapat melewatkan senyawa-senyawa yang penyerapan terjadi secara difusi pasif. III dan IV yang mencantumkan pemakaian. dengan komposisi yang dapat mendorong pelepasan zat aktif sedemikian agar dapat mencapai jaringan tempat ia menunjukkan aksi terapetiknya.

SEDIAAN REKTAL DAN TOPIKAL KELOMPOK 12 LAXMI JUNITA ESTER FRANCES X. 2443005095 2443005124 FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS KATOLIK WIDYA MANDALA SURABAYA 2009 .