Professional Documents
Culture Documents
Октябрь 2003 г.
Фармацевтические сGMP
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Октябрь 2003 г.
Фармацевтические сGMP
ОГЛАВЛЕНИЕ
I. ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................... 4
II. ИСТОРИЯ ВОПРОСА .......................................................................................... 4
III. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ .................................................................................... 5
IV. КОРРЕЛЯЦИЯ ВНУТРИПРОЦЕССНОГО СТРАТИФИЦИРОВАННОГО ОТБОРА
ПРОБ С ПОРОШКОВОЙ СМЕСЬЮ И ГОТОВЫМ ПРОДУКТОМ ........................... 6
А. Оценка однородности порошковой смеси ....................................................................... 7
В. Соотнесение однородности порошковой смеси с данными по стратифицированным
образцам незавершенных единиц дозирования .................................................................... 7
С. Соотнесение стратифицированных образцов незавершенных единиц дозирования с
готовым продуктом .............................................................................................................. 8
V. ОДНОРОДНОСТЬ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ/ВАЛИДАЦИОННЫХ
СЕРИЙ ......................................................................................................................... 8
VI. ПРОВЕРКА ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ КРИТЕРИЕВ ............................................ 9
А. Отбор проб и анализ незавершенных единиц дозирования ........................................... 9
В. Критерии для отнесения к «явно приемлемым» .......................................................... 10
С. Критерии для отнесения к категории «на грани допустимого» ............................... 10
D. Точки отбора проб при регулярном производстве ...................................................... 10
VII. МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЙ РЕГУЛЯРНЫХ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ СЕРИЙ11
А. Метод стандартных критериев (МСК) ....................................................................... 11
В. Метод предельных критериев ........................................................................................ 12
С. Переход с метода предельных критериев на метод стандартных критериев ....... 12
VIII. ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ
СТРАТИФИЦИРОВАННОГО ОТБОРА ПРОБ ........................................................ 12
А. Еще не одобренные заявки .............................................................................................. 12
В. Пострегистрационное изменение .................................................................................. 13
ГЛОССАРИЙ ............................................................................................................. 13
I. ВВЕДЕНИЕ
Данное руководство призвано помочь производителям лекарственных средств в выполнении
требований 21 CFR 211.110 в плане демонстрации соответствия смешивания для обеспечения
однородности промежуточных порошковых смесей и готовых единиц дозирования. Данное
руководство описывает процедуры оценки соответствия смешивания порошков, соотнесения
результатов внутрипроцессных испытаний единиц дозирования с результатами тестирования
порошковых смесей и установления исходных критериев для используемых при повседневном
производстве процедур контроля.
Методические документы FDA, включая данное руководство, не устанавливают имеющих
юридическую силу требований. Они описывают современные взгляды FDA по определенному
вопросу, и их следует рассматривать только как рекомендации, за исключением ссылок на
конкретные нормативные или законодательные требования. Использование в руководствах FDA
слова ―should‖ означает, что что-либо предлагается или рекомендуется, но не является
требованием.
II. ИСТОРИЯ ВОПРОСА
Данное руководство является результатом работы FDA по выработке научной политики и
регуляторных механизмов. Эксперты, представляющие промышленность, науку и FDA, после
широкого открытого обсуждения выработали принципы, лежащие в основе данного руководства.
В нижеследующих абзацах кратко изложена история эволюции данного руководства.
В ответ на озабоченность промышленности относительно требований доказательства
соответствия внутрипроцессного смешивания порошков, в августе 1999 г. FDA опубликовало
1
Данное руководство разработано Офисом фармацевтической науки и Офисом соответствия Центра оценки и
исследования лекарственных средств (CDER) FDA в сотрудничестве с Исследовательским институтом качества
продукции (НИИКП) (см. сноску 3). Данное руководство отражает современные взгляды FDA на оценку
однородности порошковых смесей и готовых единиц дозирования в отсутствие разработки или внедрения новой
технологии.
9
При выявлении ошибок в отборе проб смеси для оценки ситуации следует использовать более сложные, статистические методы
анализа, например, описанные в статье J Berman, DE Elinski, CR Gonzales, JD Hofer, PJ Jimenez, JA Ranchard, RJ Tlachac, PF
Vogel, "Blend Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing." (Анализ однородности смеси: валидация и
внутрипроцессные анализы) Technical Report No. 25, PDA J Pharm. Sci. Technol. 5l(Suppl 3i-iii), S1-99, 1997.
10
OS Sudah, PE Arratia, D. Coffin-Beach, FJ Muzzio, "Mixing of Cohesive Pharmaceutical Formulations in Tote (Bin)-Blenders,"
(Смешивание когезионных фармацевтических композиций в бункерных смесителях) Drug Dev. Ind. Pharm, 28(8): 905-918, 2002.
11
V Swaminathan, DO Kildsig, "Polydisperse powder mixtures: effect of particle size and shape on mixture stability,"
(Полидисперсные порошковые смеси: влияние размера и формы частиц на стабильность смеси) Drug Dev. Ind. Pharm.,
28(1):41-48, 2002.
12
Существенное событие — это любая операция во время процесса производства твердых дозированных форм, которая может
повлиять на целостность материалов, находящихся в процессе производства – см. раздел IX «Глоссарий».
13
JK Prescott, TJ Garcia, "A Solid Dosage and Blend Content Uniformity Troubleshooting Diagram," (Схема диагностики проблем в
однородности состава твердых дозированных форм и смеси), Pharm. Technol., 25 (3):68-88, 2001.
14
Корректировка массы — это математическая поправка, устраняющая влияние потенциально неодинаковой массы
таблетки на измерение адекватности смеси — см. раздел IX «Глоссарий»
15
Это описано в разделе IV данного руководства.
16
Начальные и конечные образцы отбираются из единиц дозирования, которые в обычной ситуации включаются в серию.
18
Руководство FDA для отрасли по изменениям в одобренных заявках на регистрацию или сокращенную регистрацию ЛС.
Нет Выявлена Да
Критерии явной приемлемости единиц дозирования:
проблема со RSD всех отдельных образцов ≤4,0%, среднее для каждой
смешиванием? точки в пределах 90,0% - 110,0% от целевой дозы, все
отдельные результаты в пределах от 75,0% до 125,0% от
Расследование целевой дозы2
Смесь
указывает на ошибку
неоднородна
отбора пробы или
иную причину
Соответствует
критериям?
Да
Количественно Нет
проанализируйте не
менее 7 единиц
дозирования на точку, Количественно проанализируйте Соответствующая
внесите весовую оставшиеся единицы дозирования из порошковая смесь
поправку в каждый каждой точки (всего 7 на точку), внесите
результат весовую поправку в каждый результат
Да Нет
Адекватность Этап 2: Количественно Соответствует
смеси показана проанализируйте 2 оставшиеся критериям?
единицы дозирования на точку и
внесите в результаты весовую
поправку
Смесь Смесь НЕ
соответствует соответствует
Да
Соответствует
критериям?