Bukti eksperimental terbaru pada atelektasis dan penyebab cedera paru

Perkembangan atelektasis umumnya terjadi pada pasien dengan dan tanpa cedera paru
selama penggunaan ventilasi mekanik/ventilator. Atelektasis berkontribusi dalam cedera paru
dengan mekanisme yang berbeda. Kemungkinan efek langsung atelektasis berupa inflamasi atau
infeksi pada jaringan paru regional yang terkena. Sebagai tambahan, hilangnya volume paru aerasi
karena atelektasis pada pasien yang menggunakan ventilasi mekanik/ventilator secara tidak
langsung menghasilkan peningkatan ketegangan mekanis dari berkurangnya daerah paru yang
terventilasi jika ventilasi tidak adekuat. penelitian ini membahas kemungkinan mekanisme dan
interaksi antara pembentukan atelektasis di paru dan perkembangan atau bertamnbahnya cedera
paru akut.

Penyebab terbentuknya atelektasis

Atelektasis didefinisikan sebagai kolaps alveoli dengan hilangnya aerasi, yang mungkin
terjadi pada paru sehat selama anestesi atau di paru yang terluka. Selama dianestesi, pasien
biasanya diberi oksigen murni untuk memperpanjang periode oksigenasi apnoeik sementara
saluran udara buatan digunakan. Selama fase pra-oksigenasi, nitrogen di wash out dari paru dan
alveoli dan hampir seluruhnya diisi dengan oksigen, yang akan diserap jika alveolus spesifik tidak
berventilasi lebih lama. Karena perubahan dari pernapasan spontan ke ventilasi mekanis yang
dikendalikan selama induksi sering dikaitkan dengan redistribusi gas inspirasi dari bagian paru
yang dependent ke bagian yang non-dependent, penyerapan atelektasis di daerah paru yang
dependent biasanya berjumlah sekitar 5% volume paru pada orang dewasa sehat selama anestesi.
Saat diafragma rileks, berat organ perut dapat menyebabkan perpindahan kranial pada
diafragma, dengan atelektasis kompresi pada daerah paru juxtadiaphragmatik. Kompresi
atelektasis juga dapat terjadi pada Acute Lung Injury(ALI), bila berat badan meningkat dengan
edema interstisial misalnya karena peradangan jaringan paru. Peradangan yang khusus atau tidak
efektif di paru mungkin juga menyebabkan akumulasi cairan alveolar, yang mungkin tampak
sebagai konsolidasi dalam pemindaian tomografi toraks (CT) dan sulit dibedakan dari atelektasis.
Pembentukan atelektasis di paru memiliki efek langsung dan tidak langsung terhadap
perkembangan atau bertambahnya ALI. Di satu sisi, atelektasis dapat diasosiasikan dengan
peradangan atau infeksi pada jaringan paru regional yang terkena. Di sisi lain, hilangnya volume
paru aerasi karena atelektasis pada pasien ventilasi mekanis secara tidak langsung menghasilkan
peningkatan ketegangan mekanis dari berkurangnya daerah paru yang terventilasi jika ventilasi
tidak adekuat.. Tekanan mekanis dan stres yang disebabkan oleh ventilasi mekanis telah terbukti
memperparah cedera paru pada manusia (cedera paru terkait ventilator, VALI) dan untuk
menginduksi atau memperparah cedera paru pada model eksperimen (cedera paru yang diinduksi
oleh ventilator, VILI). Efek langsung (peregangan-independen) dan tidak langsung (stretch-
dependent) yang dikaitkan dengan atelektasis dan cedera paru dibahas lebih lanjut secara lebih
rinci
Secara Langsung, efek peregangan-independen dari atelektasis

Faktor Infeksi
Perkembangan atelektasis adalah temuan umum pada pasien yang membutuhkan
ventilasi mekanis, pengurangan atelektasis menurunkan infeksi paru. Manzano dkk menunjukkan
bahwa penggunaan profilaksis dari tekanan ekspresif akhir positif (PEEP) secara non-hipoksia
pada pasien mengurangi kejadian ventilator-associated pneumonia (VAP) . Penelitian yang
berbeda menunjukkan bahwa tingkat tinggi PEEP mengurangi translokasi bakteri pada pneumonia
eksperimental bahkan selama ventilasi volume tidal yang tinggi (berbahaya ). Penelitian pada
hewan menunjukkan bahwa makro-alveolar, yang dianggap sebagai garis pertama pertahanan
inang melawan organisme yang memasuki bagian bawah saluran pernafasan, memainkan peran
penting dalam pembersihan bakteri dan kelangsungan hidup pada pneu-monia. Shennib dkk
menunjukkan bahwa fungsi in vitro makrofag alveolar dapat terganggu jika paru dikenai beberapa
jam atelektasis. Selanjutnya, aktivitas antibakteri dari makrofag alveolar mungkin terganggu oleh
oedema interstisial dan alveolar (Gambar 1). Berlawanan dengan Makrofag alveolar, peran
surfaktan paru dalam pengembangan pneumonia jauh kurang jelas. Percobaan in vitro
menunjukkan bahwa dipalmitoyl phosphatidylcholine, komponen utama surfaktan manusia,
mengurangi cedera epitel alveolar oleh hematuria GBS. Efek utama dari surfaktan paru pada
pertahanan inang dikaitkan dengan protein surfaktan A dan D (SP-A dan SP-D) .
Hydrophilic SP-A dan SP-D adalah anggota dari apa yang disebut 'collectins' dan telah
ditunjukkan untuk mengatur pertahanan dan amunisi paru. SP-A dan SP-D berinteraksi langsung
dengan beberapa mikroorganisme termasuk bakteri dan virus, dan menghambat pertumbuhan
bakteri Gram negatif, Histoplasma capsulatum dan Mycoplasma pneumoniae. Para koloni
berkontribusi terhadap pembersihan bakteri. Mereka mengikat makrofag alveolar melalui reseptor
permukaan spesifik dengan afinitas tinggi dan menyebabkan pelepasan spesies oksigen reaktif dari
makrofag alveolar penduduk. SP-A merangsang fagosit-tosis dari berbagai bakteri dengan
mengaktifkan makrofag, meningkatkan serapan partikel oleh monosit dan pembunuhan bakteri.
Para koloni juga memodulasi peradangan paru. SP-A dan SP-D berikatan dengan sel reseptor
permukaan termasuk reseptor mirip-Pulo dan mempengaruhi peradangan ligand-spesifik pada
mikroba
Van Kaam dkk mempelajari efek pengurangan tingkat atelektasis oleh surfaktan modis
(terutama terdiri dari fosfolipid, SP-B dan SP-C, namun tidak ada SP-A dan SP-D) dan / atau open
lung (OL) ventilasi pada pertumbuhan bakteri dan translokasi pada model pigmen streptococcal
Grup B (GBS) pneumonia dan penipisan lapisan surfaktan. Lavage seluruh paru menyebabkan
defisiensi surfaktan, menghilangkan bagian faktor pertahanan tuan rumah lokal seperti makrofag
alveolar dan menghasilkan proliferasi GBS di paru dan translokasi bakteri ke dalam aliran darah.
Ventilasi OL mengurangi translokasi bakteri sebanding dengan hewan yang diobati dengan
surfaktan, sedangkan proliferasi GBS di paru bahkan lebih encer. Hal ini menunjukkan bahwa
atenuasi pertumbuhan bakteri dan translokasi oleh surfaktan eksogen memang sebagian dimediasi
oleh pengurangan atelektasis. Selanjutnya, pembalikan total translokasi bakteri ditemukan setelah
menambahkan surfaktan ke ventilasi OLC. Fakta bahwa hanya hewan sehat dan tidak dilumpuhkan
dalam penelitian ini yang mampu membersihkan bakteri GBS dari paru tampaknya dapat
meyakinkan pentingnya faktor pertahanan inang paru lokal seperti surfaktan endogen dan AMs.
Hasil ini menunjukkan adanya efek tambahan surfaktan pada translokasi, yang tidak dimediasi
pengurangan atelektasis.
Lokal hypo- dan hyperoxia

Atelektasis menyebabkan hipoksia alveolar lokal karena kolaps dan hipoksemia sistemik
karena perfusi shunt paru (Gambar 1). Yang terakhir ini memprovokasi kebutuhan akan fraksi
oksigen terinspirasi yang meningkat yang menyebabkan hipoksia di daerah paru yang diangin-
anginkan. Hipoksemia alveolar telah ditunjukkan menyebabkan peradangan paru melalui
rekrutmen makrofag pada jaringan paru yang roboh. Seperti yang telah disebutkan Di atas, efek
hipoksia alveolar pada kebocoran vaskular dapat dilemahkan oleh perekrutan atau oksigen
tambahan dengan cara dependen dosis, menunjukkan bahwa cedera mikrovaskular dimediasi oleh
hipoksia lokal. Namun, hipoksia alveolar pada jaringan paru yang diangin yang disebabkan oleh
peningkatan oksigen terinspirasi dapat memperburuk ALI dengan kemajuan lebih lanjut dari
keruntuhan paru secara atelektrik. Selanjutnya, paparan hyperoxia yang berkepanjangan
menyebabkan generasi spesies oksigen reaktif berlebihan (ROS), yang dapat menyebabkan cedera
paru akut. Oleh karena itu, hipoksia digunakan untuk menginduksi atau memperparah ALI pada
model hewan. Salah satu efek utama hipoksia adalah cedera dan kematian epitel paru, yang disertai
dengan peningkatan tingkat sitokin pro-inflamasi paru dan penyebaran leukosit berlebih. Beberapa
mekanisme yang bertanggung jawab dan jalur molekuler baru saja ditinjau oleh Zaher dan rekan
kerja.

Secara Tidak langsung, efek peregangan dependen atelektasis

Luka paru berhubungan dengan peregangan

Diantara faktor lainnya, pengembangan atelektasis menghasilkan pengurangan volume

paru, yang dapat diakses dengan ventilasi mekanis. Ini memiliki beberapa implikasi pada daerah
paru, yang masih terbuka dan mengambil bagian dalam proses siklik ventilasi pasang surut.
Strategi ventilasi yang tidak membahas fakta bahwa volume paru menurun sering disebut
'konvensional' atau 'ventilasi mekanis yang merugikan', yang menggunakan volume pasang surut
konvensional atau lebih tinggi pada tingkat PEEP rendah atau nol, sedangkan 'ventilasi mekanis
pelindung' menggunakan pasang surut yang lebih rendah. volume dan PEEP sedang atau lebih
tinggi untuk menyesuaikan pengaturan ventilasi mekanis dengan volume paru yang berkurang.
Untuk memahami proses melukai, pengetahuan tentang mikromekanik alveolar di paru yang tidak
terluka dan terluka adalah penting

Mikromekanika alveolar pada paru yang tidak terluka dan terluka

Pada paru yang sehat, perilaku alveoli selama ventilasi tetap tidak jelas dan ekspansi
alveolar nampaknya kompleks dengan beberapa mekanisme potensial. Ventilasi dapat terjadi lebih
banyak dengan perubahan ukuran saluran alveolar atau konformasi daripada alveoli individu, dan
sebagai hasilnya dari septal folding dan unfolding. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
perubahan volume paru terjadi pada perekrutan dan perekrutan ulang alveoli. Namun, penelitian
terbaru menunjukkan bahwa perubahan diameter alveolar minimal selama ventilasi pasang surut,
terlepas dari ukuran volume tidal. Ini bertentangan dengan konsepsi sederhana tentang ekspansi
isotropik, seperti balon dan kontraksi alveoli. Dengan demikian, sulit bagi menilai patofisiologi
yang disebabkan oleh fungsi alveolar abnormal.

Dalam pandangan klasik VALI, berat paru meningkat pada edema (Gambar 2). Alveoli
di daerah paru yang dependen dikompres oleh tekanan yang dilapiskan, menjadi tidak stabil dan
kolaps ('model spons' atau 'teori keruntuhan yang sesuai'). Dinding saluran udara gesek ke dalam
dan dalam lapisan fluida menempel ke dinding. Selama pembukaan kembali, dinding saluran napas
dipisahkan oleh proses gelembung gas, yang menyebabkan perubahan tekanan dan tekanan geser
yang cepat di sepanjang sel-sel saluran napas. Tekanan pembukaan yang tinggi diperlukan untuk
membuka kembali saluran udara ini. Ketika ekspirasi akhir tekanan adalah di bawah tekanan
pembuka ini, kelompok paru yang tidak dependen, yang sudah dibuka terlalu banyak dependen
pada kapan, dependen pada jaringan paru yang roboh dibuka saat inspirasi dan runtuh kembali
selama ekspedisi. Dengan demikian, dua faktor utama yang diajukan untuk bertanggung jawab
atas VALI adalah volume paru inspirasi tinggi yang dikaitkan dengan overdistension alveolar
(volutrauma) dan tekanan transpulmonary tinggi (barotraumas), dan volume paru ekspirasi akhir
yang rendah yang menyebabkan pembukaan dan penutupan siklik (ate-lectotrauma) unit paru yang
roboh (Gambar 1 dan 2). Alveoli tidak stabil yang terbuka dan roboh dengan masing-masing nafas
dapat menyebabkan cedera paru akibat cedera geser yang signifikan. Selanjutnya, keterikatan
jaringan antara unit paru aerasi dan unit ambruk tetangga membawa tekanan yang secara
substansial lebih besar dari pada tekanan transpulmonary rata-rata.

Tsuuchida dan rekan kerja menyelidiki pengaruh ventilasi yang merugikan dan tidak
merugikan pada distribusi regional cedera jalan napas alveolar dan distal dalam model lavage.
Interleukin (IL-) 6 mRNA, MRNA IL-1 mRNA dan makrofag-inflamasi (MIP-) 2 dideteksi
sepanjang epitel alveolar di daerah non-atraktif non-dependen dibandingkan dengan ekspresi
mRNA epitel alveolar di daerah dependen atelektrik. Namun, ekspresi mRNA sitokin pro-
inflamasi sebanding pada sel-sel saluran napas distal pada jaringan paru atelektrik dan non-
atelektrik. Sebagai kesimpulan, cedera alveolar maksimal di daerah non-atelensik pada paru
berventilasi berbahaya, konsisten dengan pergeseran volume tidal menuju daerah yang tidak
bergantung yang menyebabkan fluktuasi jaringan paru yang berventilasi. Sebaliknya, cedera jalan
napas distal didistribusikan secara merata meskipun paru. Temuan ini berujung pada pembukaan
berulang dan penutupan jaringan paru yang roboh dan dukungannya 'teori pembentukan meniskus'
Sebagai hipotesis alternatif untuk menjelaskan mekanisme VALI tingkat alveolar, teori ini
menunjukkan bahwa aerasi ulang jaringan paru yang terlihat pada analisis CT sering terjadi yang
disebabkan oleh pergeseran cairan edema dan busa (yaitu, udara dalam cairan) di dalam saluran
udara daripada dengan membuka kembali alveoli yang roboh (Gambar 2). Oleh karena itu, saluran
udara yang tidak terdefinisi ditutup oleh jembatan cair yang diselingi dengan udara yang
terperangkap. Selama inspirasi, gelembung gas berlanjut melalui cairan. Telah menunjukkan
bahwa pelepasan energi selama fraktur jembatan ini, yang mungkin merupakan sumber retak,
cukup melemahkan sel epitel yang berdekatan. Bilek dan rekannya menunjukkan bahwa
perkembangan gelembung melalui saluran fluida menyebabkan tegangan geser yang
diterjemahkan dari cairan sekitarnya ke selaput sel dan menyebabkan cedera sel epitel. Langkah
gradien tekanan di dekat gelembung depan adalah penyebab paling mungkin dari kerusakan sel
yang diamati.
 Dalam sebuah penelitian yang baru-baru ini diterbitkan, dinamika alveolar dianalisis
dengan mikroskop intra-vital dan tomografi koherensi optik dalam model cedera aspirasi akibat
aspirasi asam. Penulisnya menunjukkan bahwa perubahan volume didominasi oleh distensi
alveolar daripada pembukaan siklik dan penutupan gugus alveolar. Kehilangan preferensi
preferensi pada kelompok alveolar kecil mendistribusikan kembali volume tidal ke alveoli yang
lebih besar. Ini meningkatkan heterogenitas spasial alveolar inflation dan alveolar over-distension
dan dengan demikian berkontribusi pada cedera paru. Namun, pemeriksaan mikromekanik
alveolar ini terbatas pada daerah paru subpleural dan non-dependen yang berisiko mengalami
distensi berlebihan daripada keruntuhan siklik. Selain itu, kebocoran keruntuhan siklik dan / atau
fluks alveoli dalam penelitian ini mungkin disebabkan oleh model aspirasi asam yang digunakan

Akhirnya, masih dalam pembahasan apakah pembukaan dan penutupan siklik alveoli
atau gerakan busa dan distensi alveoli berlekuk cair terlibat dalam aerasi ulang jaringan paru tanpa
aerasi (Gambar 2). Terlepas dari mana hipotesis mengenai mikromekanik alveolar abnormal benar,
venti- lating paru yang terluka akan menyebabkan luka pada sel epitel. Meskipun CT tidak
memberikan informasi tentang strain parenkim dan mikromekanik alveolar, gradien dan perubahan
skala abu-abu CT tentu sesuai dengan aerasi regional. Gattinoni dan rekan kerja menghitung
jumlah jaringan paru yang dapat di aerasi ulang dengan menggunakan tekanan jalan napas tertinggi
(potensi perekrutan) dan menemukan bahwa pasien dengan potensi perekrutan yang meningkat
memiliki angka kematian yang lebih tinggi. Kelompok yang sama baru-baru ini memberikan bukti
yang jelas bahwa pasien-pasien ini juga menunjukkan tingkat keruntuhan siklik yang meningkat,
yang muncul sebagai faktor risiko independen untuk kematian. Mereka menunjukkan bahwa
keruntuhan alveolar siklik dapat dibalik dengan penerapan tingkat PEEP yang lebih tinggi dan
bahwa dampak positif dari pengurangan siklik Keruntuhan dengan meningkatkan PEEP berlaku
pada efek peningkatan strain alveolar pada pasien dengan kemampuan rekrutmen paru yang tinggi.
Oleh karena itu, kesempatan untuk menghindari keruntuhan alveolar siklik dan risiko distres over-
inspirator dengan meningkatkan PEEP, yang mempengaruhi hasil pasien, bergantung pada
individu potensi rekrutmen alveolar. Besarnya jaringan paru yang berpotensi rekrutmen
dipengaruhi oleh model asal (atau model hewan) cedera (lihat Gambar 3) dan keadaan ALI /
ARDS.

Kekuatan yang mempengaruhi jaringan paru selama ventilasi pasang surut telah
dipindahkan ke bioengineering diksi stres dan regangan. 'Stress' didefinisikan sebagai distribusi
internal counterforce per unit area yang menyeimbangkan dan bereaksi terhadap beban eksternal.
Deformasi terkait strukturnya adalah disebut 'regangan', yang didefinisikan sebagai perubahan
ukuran atau bentuk yang mengacu pada status awal. Gattinoni dan rekannya beralasan bahwa
tegangan ekivalen klinis adalah tekanan transpulmonary sedangkan strain ekivalen klinis adalah
rasio perubahan volume (DV) terhadap kapasitas residu fungsional (FRC), yaitu volume paru
istirahat, dan tegangan dan regangan terkait. dengan elastance paru yang spesifik.

Peregangan mekanis, tekanan dan peradangan

Sitokin peradangan disintesis dan dilepaskan oleh sel endotel dan sel asal monositik di paru
sebagai respons terhadap berbagai rangsangan. Selama fase akut ARDS, konsentrasi TNF, IL-1b,
IL-6 dan IL-8 pada kenaikan fluida alveolar karena reaksi peradangan sel-sel paru dan tetap
meningkat pada orang yang tidak selamat. Selanjutnya, tegangan mekanis seperti tegangan geser
telah ditemukan untuk menginduksi produksi sitokin peradangan. di sel endothelial terisolasi, sel
epithelialdan makrofag. Berdasarkan temuan ini, sitokin peradangan telah dikaitkan sebagai
kontributor terhadap VALI. Beberapa penelitian telah menyelidiki produksi mediator inflamasi di
paru yang disebabkan oleh berbagai strategi ventilasi. Peregangan dan tekanan makrofag alveolar
yang diolah yang mensimulasikan ventilasi mekanis klinis telah terbukti dapat meningkatkan
sekresi sel pro-sitokin peradangan. Pada persiapan paru yang terisolasi, ventilasi mekanis dengan
PEEP rendah dan VT tinggi telah ditemukan untuk menginduksi pelepasan sitokin pro-inflamasi
ke dalam cairan alveolar dan masuk ke dalam perfusate, sementara penyidik lain gagal untuk
mengkonfirmasikan beberapa dari hasil ini. Oleh karena itu, itu telah disarankan bahwa strategi
ventilasi yang merugikan mungkin tidak hanya mengganggu integritas paru dan fungsi paru tetapi
juga dapat memicu respons inflamasi sistemik (Gambar 1) oleh empat mekanisme yang berbeda,
yang mungkin ada bersamaan dalam situasi klinis:

- Tegangan kegagalan membran plasma

- Stroke kegagalan penghalang endotel dan epitel e dekompartmentalisasi
- Pelepasan mediator tanpa perusakan jaringan e mechanotransduction
- Pelepasan mediator karena tekanan vaskular meningkat dan tegangan geser

Nekrosis dan apoptosis (stres pada membran plasma)

Nekrosis dan apoptosis adalah dua cara kematian sel yang secara mendasar berbeda. Alasan yang
sering terjadi untuk kematian sel nekrotik adalah terganggunya membran sel akibat kegagalan
stres. Nekrosis ditandai oleh hilangnya integritas membran sitoplasma yang progresif yang
menyebabkan fragmentasi seluler. Setelah nekrosis, sitosol dengan semua ramuannya terbebaskan,
termasuk dehidrogenase laktat dan mediator peradangan dini seperti protein makrofag alfa-
kemokin peradangan protein-2 (MIP-2). Ini merangsang sel lain untuk menghasilkan mediator pro-
inflamasi lebih lanjut. Sudah diketahui juga bahwa nekrosis sering dikaitkan dengan peradangan.

Sebaliknya, apoptosis adalah proses kematian sel yang sangat diprogram tanpa pelepasan
kandungan seluler. Jenis penghinaan yang sama dapat menyebabkan apoptosis atau nekrosis. Imai
et al. menunjukkan bahwa tingkat peregangan mekanis yang rendah menyebabkan tingkat
apoptosis paru yang tinggi, sedangkan tingkat tinggi Peregangan mekanis dikaitkan dengan
penurunan apoptosis dan peningkatan nekrosis. Apoptosis tampaknya memiliki dampak heterogen
pada cedera paru. Di satu sisi, apoptosis sel berkontribusi pada cedera endotel dan epitel yang
merupakan karakteristik ALI. ALI dikaitkan dengan peningkatan sel. kematian, dan penghambat
apoptosis meningkatkan kelangsungan hidup pada model hewan. Studi lebih lanjut menekankan
bahwa induksi kerusakan DNA yang dimediasi oleh apoptosis merupakan karakteristik molekuler
penting dalam pengembangan ALI selama sepsis

Di sisi lain, telah ditunjukkan bahwa apoptosis berperan dalam pencegahan jaringan paru yang
terpapar tekanan mekanis. Apoptosis dapat ditekan oleh aktivasi mitogen-activated protein
kinases (MAPKs) yang mampu mentransduksi sinyal dari membran sel ke nukleus masuk respon
terhadap stres mekanik. Fanelli dan rekannya baru-baru ini menyinari peran atelektasis apoptosis
sel epitel alveolar dengan menerapkan tiga strategi ventilator yang berbeda dalam model cedera
paru eksperimental. Peregangan tinggi yang berbahaya dan dua pelindung yang berbeda
('peregangan / paru yang rendah' dan Pengaturan 'stretch / open lung' yang rendah diterapkan).
Kedua strategi protektif tersebut memperlemah aktivasi MAK, namun efek ini secara signifikan
lebih terasa pada strategi 'stretch / open lung' yang rendah. Akibatnya, penekanan apoptosis
'melindungi paru' lebih tinggi dan jumlah sel apoptosis lebih rendah selama ventilasi peregangan /
paru yang rendah daripada pada pengaturan 'stretch / open lung' yang rendah. Selain itu,
'pengaturan stretch / lung rest yang rendah dikaitkan dengan peningkatan kerusakan sel
ultrastruktural. Data aktual ini menunjukkan bahwa atelektasis dikaitkan dengan penghambatan
protektif pro-apoptosis mekanisme yang dimediasi oleh ekspresi berlebihan jalur MAKs

Neutrofil (leukosit polimorfonuklear, PMNs) memainkan peran penting dalam respons

inflamasi yang ada pada ALI. Sebagai tanggapan terhadap kemokin lokal yang diproduksi oleh
makrofag, mereka melewati endo- thaleum dan melepaskan banyak enzim proteolitik. Selama
patogenesis ALI, neutrofil apoptosis menjadi deregulasi, menyebabkan penyerapannya di paru dan
jaringan terkait cedera. Respons apoptosis yang tertunda memberi masa kerja jangka panjang
PMN, yang memungkinkan mereka untuk menumpuk. Penurunan apoptosis neutrofil dikaitkan
dengan meningkatnya tingkat keparahan ALI yang diinduksi sepsis. Mekanisme yang tepat untuk
mengurangi apoptosis neutrofil selama ARDS dan sepsis tetap ada. tidak jelas Salah satu
mekanisme mungkin melibatkan aktivasi faktor kappa B (NF-kB) dan pengurangan tingkat
caspase-3. Selanjutnya, jalur NF-kB-independen dikaitkan dengan kelangsungan hidup neutofilik
yang berkepanjangan, termasuk protein MCL-1 dan GCS-F.

Kehilangan kompartemenisasi

Tidak hanya bisa membran sel pecah, tapi juga kontak antar sel bisa pecah. Jadi, jika
terjadi kegagalan stres pada endotelial dan penghalang epitel paru, mediator inflamasi tidak akan
tetap terkotak-kotak di area tubuh, di mana hasilnya diproduksi. Kebetulan strategi ventilator yang
merugikan dan tingkat peradangan peradangan yang lebih tinggi pada cairan alveolar dan sirkulasi
sistemik pada pasien dengan ALI dan ARDS menyarankan pelepasan peradangan mediator dari
parenkim paru masuk ke sirkulasi sistemik. Namun, penelitian eksperimental baru-baru ini
menunjukkan bahwa translokasi mediator alveolar ke dalam kompartemen darah juga dapat
berperan dalam patofisiologi peredaran sistemik terkait ventilator. Penyatuan bakteri intratrakeal
ke dalam sirkulasi sistemik telah ditunjukkan pada model hewan hanya selama ventilasi mekanis
yang merugikan. Namun, hipotesis bahwa bakteremia mungkin terjadi jelaskan respons inflamasi
sistemik yang menyertai VALI nampaknya tidak mungkin terjadi. Bahkan pada pasien dengan
VAP, bakteri jarang dapat diolah dalam sampel darah. Pada kelinci, Murphy dan rekan-rekannya
melaporkan translokasi paru endotrakein endotrakein endotoksin disertai dengan tingkat TNF
sistemik tinggi selama ventilasi mekanis dengan volume tidal tinggi tanpa PEEP. Haitsma dan
rekan kerja mengamati translokasi faktor nekrosis tumor (TNF) dari paru ke dalam sirkulasi
sistemik dan bahkan sebaliknya setelah stimulasi lipopolisakarida (LPS) di tikus Dalam studi
terakhir, LPS ditanamkan secara intratracheally atau intraperitoneally untuk merangsang produksi
TNF. Hewan kemudian menerima ventilasi mekanis dengan tekanan puncak airway cmH2O dan
zero PEEP (ZEEP) menghasilkan volume tidal tinggi atau PEEP 10 cmH2O yang menghasilkan
volume surut yang lebih rendah. Pengaturan ventilasi mekanis yang merugikan dengan ZEEP
dikaitkan dengan tingkat TNF yang jauh lebih tinggi di kompartemen yang tidak distimulasi bila
dibandingkan dengan hewan kontrol. Ini ditafsirkan sebagai translokasi TNF di kedua arah: dari
sisi alveolar ke sisi sistemik sebagai juga dari sisi sistemik ke kompartemen alveolar. Sebaliknya,
respon TNF yang dipicu oleh LPS tetap pada dasarnya terkompartmentalisasi pada hewan yang
berventilasi dengan PEEP dan volume tidal yang lebih tinggi. Selain itu, hewan yang dirangsang
oleh LPS pada kelompok ventilasi yang berbahaya mengembangkan tanda-tanda VILI yang
diketahui, termasuk edema paru dengan kebocoran protein ke dalam alveoli, dan surfaktan yang
terganggu. fungsi. Menariknya, Haitsma dan rekan kerja mengamati tidak ada kedependenan pada
rute penerapan indikator VILI dan tingkat TNF LPS pada kelompok ventilasi yang merugikan.
Penemuan ini memberikan bukti tidak langsung bahwa VALI dapat terjadi bahkan jika tidak ada
kerusakan paru sebelumnya jika sistemik Peradangan terjadi. Studi ini secara konsisten
mendukung hipotesis bahwa ventilasi mekanis yang merugikan dengan volume tidal yang besar
dan ZEEP dapat mengganggu penghalang alveolarekililar. Hal ini berakibat pada pergeseran
sitokin, endotoksin dan bakteri dari alveolar ke kompartemen sistemik dan mungkin bahkan
berlawanan arahnya. Berdasarkan data eksperimen ini, hilangnya kompartemenisasi karena
ventilasi mekanis dengan PEEP rendah dan VT yang tinggi dapat memainkan peran utama dalam
patofisiologi VALI dan peradangan sistemik

Mekanotransduksi

Mediator inflamasi dapat dilepaskan dari sel tanpa gangguan jaringan. Beberapa
hipotesis telah dikembangkan untuk menghubungkan kekuatan fisik dan jalur pensinyalan
intraselular. Vlahakis dan Hub- mayr melakukan ikhtisar aspek terpilih dari mekanotransduksi dan
deformasi-induksi. Pemodelan ulang sel paru yang terpampang pada peregangan mekanis. Reaksi
inflamasi terhadap stres mekanis tampaknya dimediasi oleh aktivasi NF-kB dan mungkin berakhir
dengan jalur yang sama yang digunakan oleh rangsangan lain, misalnya LPSs. Tschumperlin dan
rekan kerja menunjukkan bahwa kompresif stres memicu sinyal seluler melalui pengikatan ligan
keluarga faktor pertumbuhan epidermal (EGF) ke reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR)
dan menggambarkan mekanisme dimana mekanotransduksi muncul dari rangkaian
ligandereceptor autokrin yang beroperasi dalam volume ekstraselular, tidak memerlukan induksi
proses biokimia yang bergantung pada kekuatan dalam sel atau membran sel. Bersama dengan
ligan EGFR lainnya, amphiregulin mengikat domain ekstraselular EGFR. Pengikatan EGFR
menyebabkan aktivasi ERK MAPK dan faktor transkripsi NF-kB. EGFR diketahui menginduksi
proliferasi sel dan pelepasan sitokin IL-8 dan / atau MIP-2. Studi terbaru menunjukkan bahwa
ekspresi gen amphiregulin teregulasi oleh peregangan epitel, namun tidak dilakukan dengan
pemasangan LPS, pada sel epitel, pada yang ERK MAPK diaktifkan selama over distensi alveolar.
Ini menunjukkan bahwa amphiregulin-mengatur gen mungkin merupakan 'sensor mekanis' untuk
mentransmisikan tegangan mekanis ke dalam aktivasi riam beracun.

Tekanan vaskular meningkat dan tegangan geser

Strategi ventilasi mekanik yang berbeda juga memengaruhi tekanan perfusi dan tegangan
geser pembuluh intrapulmoner. Besarnya tekanan dan tegangan geser diharapkan dapat
mempengaruhi produksi mediator pada sel endotel vaskuler secara independen dari peregangan
jaringan paru di sekitarnya. Tegangan geser endotel dikenal untuk meningkatkan aktivitas
beberapa faktor transkripsi seperti AP-1, NF-kB, Sp-1 dan Egr-1. Ini menghasilkan induksi gen
yang dikodekan untuk vasoaktivator, molekul adhesi, sitokin dan faktor pertumbuhan pada sel
endotel.

Edema permeabilitas paru dan fungsi ventrikel kanan

Dengan beberapa mekanisme, atelektasis dapat menyebabkan efek buruk pada pembuluh
darah paru. Sebagai tambahan terhadap kerusakan oksigenasi, atelektasis meningkatkan resistansi
vaskular pulmonal (PVR), yang berhubungan dengan hasil buruk pada pasien ARDS. Volume
fluks paru mempengaruhi PVR melalui efek statis langsung pada pembuluh darah paru yang
mengikuti hubungan berbentuk U dengan PVR terendah pada FRC. Atelektasis menyebabkan
peningkatan PVR dengan lipatan kapiler. Oksigenasi jaringan yang disebabkan oleh atelektasis
dapat menyebabkan peningkatan atelektasis akibat permeabilitas paru. kemampuan. Data
eksperimental dari tikus menunjukkan bahwa hipoksia alveolar dapat menyebabkan kebocoran
vaskular paru melalui ekspresi neprilysin paru yang menurun (endopeptidase netral ) yang
berkontribusi terhadap peningkatan kebocoran vaskular paru melalui zat pelepasan P dan aktivasi
reseptor bradikinin. Duggan dan co- pekerja menyelidiki pengaruh rekrutmen atelektasis dan
atveektasis pada kebocoran vaskular paru dan fungsi ventrikel kanan pada tikus dengan paru sehat
dan menunjukkan bahwa kehadiran atelektasis menyebabkan peningkatan kebocoran vaskular
dan peningkatan mematikan PVR yang dibalik oleh perekrutan.18 Lucas dan rekannya baru-baru
ini meninjau mekanisme yang mengatur endo- dan epitel integritas penghalang dan permeabilitas
pulmonal oedema. di ALI. Gangguan pada homeostasis Zn2 mengganggu keseimbangan
apoptosis / nekrosis. Heat-shock protein 90 (hsp90) menengahi pematangan dan stabilitas
berbagai protein yang terlibat dalam integritas penghalang endothelial, sedangkan hsp90 inhibitor
secara signifikan memperbaiki kelangsungan hidup dan fungsi paru selama ALI yang diinduksi
oleh LPS. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), yang termasuk dalam kandungan
superfamili reseptor hormon nuklir termasuk reseptor hormon steroid dan tiroid, menghambat
transkripsi sitokin pro-inflamasi, kemokin dan molekul adhesi, yang terlibat dalam progresi ALI.

Kesimpulannya, masih belum jelas apakah cedera paru 'atelektasis-induksi' mungkin

disebabkan oleh tekanan geser terkait pada batas antara jaringan paru yang diangin-anginkan dan
kolase, atelektasis terkait distensi alveoli atau atelektasis non-atelektrik yang mungkin
dipromosikan Cedera paru melalui aktivasi jalur intraselular. Efek per seancuran jaringan paru
yang robek pada cedera paru sulit ditemukan, karena pengurangan atelektasis juga menyebabkan
penurunan atelektasis yang berhubungan dengan jaringan paru non-atelektrik. Kemungkinan
mekanisme oleh jaringan paru yang roboh dapat meningkatkan cedera paru yang melibatkan
perfusi paru yang terganggu dengan meningkatnya resistensi vaskular paru dan edema
permeabilitas pulmoner, dan kecenderungan meningkatnya infeksi dan toksisitas hipokrom
hipoksia lokal. Ada bukti bukti yang signifikan dari penelitian eksperimental bahwa atelektasis
dapat secara langsung dan tidak langsung berkontribusi atau memperparah cedera paru.

Agenda penelitian

 Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menemukan penanda molekuler yang

mengindikasikan onset dan mengukur tingkat cedera jaringan paru. Akhirnya, semacam
'paru-troponin' akan sangat membantu.
 Teknik yang memantau kolaps, atelektasis dan rekrutmen non-invasif di samping tempat
tidur harus ditingkatkan.
 Penelitian selanjutnya harus menyelidiki dampak strategi ventilasi yang berfokus pada
titrasi PEEP individual pada hasil pasien.

kepentingan

Kedua penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan dalam konteks
dengan pekerjaan ini.