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Dr. Alberto Fica


Sección de Infectología
Departamento de Medicina
Hospital Clínico Universidad de Chile

Compuestos antimicrobianos

Introducción
La disponibilidad de compuestos antimicrobianos es un hecho
relativamente reciente en la lucha contra las enfermedades infecciosas y que
no se extiende más allá de un siglo. La capacidad de los microorganismos para
adaptarse a estas moléculas mediante procesos de mutación, adquisición de
información genética y selección, ha permitido que persistan como agentes
infecciosos y ha obligado a la búsqueda permanente de compuestos
antimicrobianos. Cuando más, la vigencia de estas moléculas se extiende a
unas pocas décadas y muchas veces tienen una corta vida clínicamente útil.
No todos los compuestos considerados en este capítulo se aplican por
igual en la arena clínica y algunos de ellos son mencionados por razones
históricas. En otros casos, decisiones comerciales han hecho que algunos de
ellos no estén presentes por igual en diferentes países incluso dentro de la
misma zona geográfica.

Conceptos básicos
Definimos como antibiótico, a una molécula que existe naturalmente en
el ambiente, sintetizada por organismos vivos y que puede inhibir o destruir otro
microorganismo, habitualmente una bacteria. En contraste, un compuesto
quimioterapéutico, es una molécula sintetizada por el hombre. Ambas tipos de
compuestos son denominados colectivamente antimicrobianos y se debe
entender que incluyen no sólo compuestos contra bacterias, sino que también
dirigidas a parásitos, virus y hongos. Muchas veces en la jerga cotidiana se usa
indistintamente el término antibiótico como denominación genérica para todos
los compuestos antibacterianos, aunque en sí ello es erróneo, ya que algunos
de ellos no son naturales sino que sintéticos (o quimioterapéuticos).

Familias de compuestos antimicrobianos


Actualmente existen diferentes familias de compuestos antimicrobianos,
entendiendo como tal a un grupo de moléculas que tienen una estructura
química relacionada y que comparten el mismo mecanismo de acción.
En el caso de los compuestos antibacterianos, estas familias incluyen
moléculas tradicionales y otras en desarrollo (Tabla). En algunos casos, estas
moléculas se agrupan según el grupo bacteriano al cual están dirigidos (por ej.
compuestos antituberculosos)
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Tabla. Compuestos antimicrobianos dirigidos contra bacterias


Página
 β-lactámicos y compuestos relacionados 3
Penicilinas 3
Cefalosporinas 8
Carbapenémicos 12
Inhibidores de β-lactamasas 13
 Glicopéptidos 15
 Aminoglucósidos 19
 Quinolonas 25
 Sulfamidas/ trimetroprim 31
 Tetraciclinas, incluyendo glicilciclinas 36
 Macrólidos, azólidos y lincosamidas 39
 Anfenicoles 47
 Nitroimidazoles (metronidazol) 49
 Nitrofurantoína 51
 Polimixinas 53
 Oxazodilininonas 55
 Daptomicina 57
 Rifampicina y otros compuestos antituberculosos En otro documento

Sitios de acción
Los compuestos antimicrobianos actúan en sitios específicos en una
especie bacteriana y el efecto final puede ser bactericida o bacteriostático. La
diversidad de sitios de acción es amplia. La mayor parte de los compuestos
disponibles actúan ya sea en la inhibición de la síntesis de peptidoglicano o en
la inhibición de la síntesis proteica (Tabla).

Tabla. Familias de antimicrobianos y sitios de acción


Sitio de acción Familias
 Alteración de la pared celular por Beta-lactámicos, glicopéptidos
inhibición de la síntesis de
péptidoglicano
 Alteración de la permeabilidad Aminoglucósidos, Polimixinas
de la membrana celular
 Inhibición de la síntesis proteica Aminoglucósidos, macrólidos,
tetraciclinas, cloranfenicol,
lincosamidas, oxazolidinonas,
rifampicina
 Inhibición de la DNA girasa Quinolonas
 Interferencia en la síntesis de Sulfamidas, trimetroprim
ácido fólico

A continuación se revisarán estas familias y sus mecanismos de acción,


excepto para el caso de las drogas antituberculosas que se revisan en un
documento aparte.
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Β-lactámicos

Este grupo de antimicrobianos comprende una serie de compuestos


relacionados con una estructura básica llamada anillo β-lactámico. En el caso
de las penicilinas, ésta estructura está unida a su vez a un anillo tiazolidona y
en los carbapenémicos, el azufre del anillo es reemplazado por un grupo
metileno. La plasticidad de estos antibióticos se ha logrado por el reemplazo o
adición de diferentes grupos químicos en las cadenas laterales. Además, la
combinación de ellos con sustancias inhibidoras de β-lactamasas, ha permitido
nuevas combinaciones terapéuticas.
La importancia de este grupo reside en su diversidad de moléculas, el
rango de espectro que se puede encontrar entre ellas (selectivo, ampliado o
amplio), en su excelente perfil de seguridad y en el bajo costo asociado a
muchas de estas moléculas.
En esta sección revisaremos por separados las penicilinas, las
cefalosporinas, los compuestos carbapenémicos y las combinaciones con
inhibidores de β-lactamasas.

Penicilinas
Como en todos los β-lactámicos, las cadenas laterales determinan el
espectro antibacteriano y sus propiedades farmacológicas. El juego central ha
sido la búsqueda de productos estables a las β-lactamasas y el lograr actividad
sobre microorganismos gramnegativos.
Las penicilinas se dividen en clases de acuerdo a su actividad
antibacteriana (Tabla).

Tabla. Clasificación de las penicilinas


Categoría Vía de administración
Penicilinas naturales
Penicilina G Intramuscular
Penicilina G potásica o sódica Endovenosa
Penicilina V Oral
Penicilinas resistentes a penicilinasas
Meticilina Intramuscular, endovenosa
Nafcilina Intramuscular, endovenosa
Isoxazolilpenicilinas
Cloxacilina Oral, endovenosa
Dicloxacilina Oral
Flucloxacilina Oral
Oxacilina Oral, intramuscular, endovenosa
Aminopenicilinas
Ampicilina Oral, intramuscular, endovenosa
Amoxicilina Oral
Carboxi e indanil penicilinas
Carbenicilina Oral
Ticarcilina Intramuscular, endovenosa
Ureidopenicilinas de espectro extendido
Piperacilina Intramuscular, endovenosa

Mecanismo de acción, de resistencia y espectro de acción.


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Las penicilinas logran su efecto mediante la interferencia con la síntesis


de la pared bacteriana, aunque por mecanismos no claramente comprendidos.
La síntesis de esta pared involucra numerosos pasos enzimáticos (al menos
30). Esta pared contiene péptidoglicano, con numerosas capas en el caso de
los grampositivos y con un bajo número en el caso de los gramnegativos. El
péptidoglicano es un conjunto de cadenas de polisacáridos con intercalaciones
lineares de N-acetilglucosamina y N-acetil murámico. Las cadenas están
unidas por enlaces transversales de péptidos de cadena corta.
La síntesis de péptidglicano se divide en 3 etapas: síntesis de
precursores, transporte de ellos a través de la membrana y creación de enlaces
transversales (transpeptidación). Esta última etapa le da firmeza a la pared
creando una especie de red. Las penicilinas actúan en ésta última fase
mediante la interacción con un número variable de enzimas dependiendo de la
especie bacteriana. Estas enzimas que ejercen varias funciones en la síntesis
de la pared, se conocen como proteínas ligantes de penicilina (PBP en la
literatura anglosajona). La mayor parte de ellas está unida a la membrana
celular. Las PBP se clasifican por su peso molecular en números arábicos,
siendo los números iniciales los de mayor peso, por ejemplo PBP1, PBP2, etc.
Cuando se han descubierto nuevas moléculas se intercalan de acuerdo a su
peso molecular correlativo (por ejemplo PBP2a, PBP2b, PBP2x). El efecto
fundamental de las penicilinas se ejerce en las PBP de mayor peso molecular.
A su vez, las PBP de los grampositivos que tienen igual nomenclatura que las
PBP de los gramnegativos no necesariamente tienen la misma función celular.
Las penicilinas se unen simultáneamente a diferentes PBP pero las
diferentes penicilinas no tienen la misma afinidad por cada una de ellas.
Ello explica que para que ocurra emergencia de resistencia a las
penicilinas (no mediada por β-lactamasas) deben ocurrir mutaciones
complementarias en varias PBP.

El espectro de acción se indica en la siguiente tabla. Se puede observar


la restricción general del espectro hacia grampositivos no productores de β-
lactamasas, hacia anaerobios grampositivos y al género Neisseria.
Las penicilinas como grupo no tienen actividad sobre el grupo
Bacteroides, agente anaerobio muy importante en las infecciones
polimicrobianas infradiafragmáticas. Varios de estos grupos tienen actividad
sobre Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, pero la actividad contra
gramnegativos entéricos aparece en las aminopenicilinas y en los 2 últimos
grupos aunque está limitada por la presencia de β-lactamasas. La actividad
sobre enterococo no es universal en todos los grupos y sólo en el último de
ellos parece actividad sobre P. aeruginosa. Se puede deducir además, que la
adición de un inhibidor de β-lactamasas, permitirá ampliar el espectro en
aquellas penicilinas con actividad sobre gramnegativos.
Los mecanismos de resistencia a β-lactámicos son revisados en extenso
en otro documento. Baste decir aquí que esta resistencia se logra por
modificación enzimática (β-lactamasas) de gran importancia en gramnegativos,
por alteraciones en las proteínas ligantes de penicilina (PBP), importante en
estreptococos o por alteraciones en la permeabilidad.
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Tabla. Espectro de acción de diferentes grupos de penicilinas


Categoría Espectro
Penicilinas naturales Gram positivos no productores de β-lactamasas,
incluyendo Actinomyces, Listeria y Corynebacterium
diphteriae
Anaerobios grampositivos
Enterococo
Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Resistentes a penicilinasas Estafilococos y estreptococos

Aminopenicilinas Grampositivos incluyendo Actinomyces, Listeria y


Corynebacterium diphteriae y gramnegativos no
productores de β-lactamasas
Anaerobios grampositivos
Enterococo
Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Carboxi e indanil penicilinas Grampositivos y gramnegativos, incluso algunas cepas


productoras de β-lactamasas
Anaerobios grampositivos
Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Ureidopenicilinas Grampositivos y gramnegativos, incluyendo algunas cepas


de P. aeruginosa y algunas cepas de gramnegativos
productores de β-lactamasas.
Anaerobios grampositivos
Enterococo
Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Farmacología.
El porcentaje de absorción oral de las penicilinas es variable así como el
efecto de los alimentos sobre ella. El compuesto de mayor absorción es
amoxicilina y sólo amoxicilina y Penicilina V se absorben sin interferencia por
alimentos. La interferencia de los alimentos se explica por la degradación de la
molécula en presencia de un medio ácido. Todas las penicilinas
antiestafilocócicas son degradadas en un medio ácido y deben ser indicadas
sin alimentos.

Tabla. Propiedades farmacocinéticas de las penicilinas


Concentración Vida media en Efecto
Plasmática peak horas ante Falla
µg/mL función renal hepática
Compuesto* Absorción Interferencia % unión a % metabolizado Total Libre Normal < 10 en vida Na+
en % alimentos proteínas ml/min. media mEq/g
Penicilina G 20 Sí 55 20 2 0,9 0,5 10 + 2,7
Penicilina V 60 No 80 55 4 0,8 1 4
Cloxacilina 30-50 Sí 94 20 10 0,6 0,5 1 ++
Flucloxacilina 50-60 SI 94 20 1,2 0,75 2,9
Ampicilina 40 Sí 17 10 3,5 2,9 1 8 ++ 3,4
Amoxicilina 75 No 17 10 7,5 6,2 1 9 +
Piperacilina Mínima 50 1,3 4 ++ 1,8
Ticarcilina Mínima 50 15 1,2 15 ++ 4,7
*:Dosis de 500 mg en ayunas

Las penicilinas se unen en grado variable a proteínas y determinan


diferentes concentraciones de droga libre. Los menores porcentajes de unión a
proteínas se asocian a ampicilina y amoxicilina, pero las concentraciones son
más altas con ésta última debido a su mayor absorción. En contraste, la mayor
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unión a proteínas se asocia a cloxacilina. Sólo la droga libre es capaz de


ejercer un efecto antibacteriano.
La mayor ruta de excreción de las penicilinas es por vía renal y en forma
inalterada. La eliminación renal es por excreción en el túbulo renal, lo que
ocurre en forma rápida y explica la corta vida media de estos compuestos. El
probenecid bloquea la excreción renal y al mismo tiempo interfiere con la unión
de las penicilinas a la albúmina, determinando un aumento de droga libre. La
importancia de la excreción renal explica la necesidad de ajustar las dosis en
caso de falla renal avanzada (< 10 ml/min.), excepto en el caso de las
cloxacilinas. La hemodiálisis remueve las penicilinas (excepto cloxacilina) y se
requiere una reposición de la dosis (Tabla).

Tabla. Ajustes de dosis de penicilinas en pacientes con falla renal


avanzada.
Compuesto Dosis con clearence de Dosis después de
creatinina < 10 ml/min. hemodiálisis
Penicilina G 1,6 M cada 6 h Sí, misma dosis
Penicilina V 250 mg cada 6 h Si, 250 mg
Cloxacilina Sin cambios No
Ampicilina 500 a 100 mg cada 8 h Sí, 500 mg
Amoxicilina 500 mg cada 12 h Sí, 250 mg
Piperacilina 3 g cada 8-12 h Sí, 2 gramos

Las penicilinas son metabolizadas en el hígado en un porcentaje menor


(Tabla página anterior) y la excreción biliar es baja excepto en el caso de las
penicilinas antipseudomónicas. A pesar de ello, las penicilinas (Penicilina G y
las aminopenicilinas) logran altas concentraciones, aproximadamente 10 veces
mayores a las plasmáticas siempre y cuando no exista obstrucción de la vía
biliar.
La distribución de las penicilinas alcanza diferentes sitios tales como el
pulmón, el hígado, el riñón (con o sin deshidratación), músculo, hueso y
placenta. Las concentraciones en abscesos, oído medio, pleura, peritoneo y
membrana sinovial en presencia de inflamación son suficientes para inhibir a la
mayor parte de las bacterias susceptibles. La distribución en el ojo, en el LCR y
próstata es nula en ausencia de inflamación. La penetración al LCR de las
penicilinas aumenta significativamente en presencia de meningitis y permite
concentraciones terapéuticas siempre y cuando las CIM sean muy bajas.

Comentarios sobre penicilinas específicas.


Las penicilinas de depósito incluyen la penicilina G benzatina y la
penicilina G procaína. Se administran por vía intramuscular. La liberación es
más lenta en el caso de penicilina benzatina permitiendo concentraciones útiles
por 15 a 30 días. En la caso de penicilina procaína, las concentraciones
terapéuticas alcanzan unas 12 horas. El uso de dos dosis aumenta la
concentración peak.
Cloxacilina es un compuesto estable a las penicilinasas y por ello es
utilizado ampliamente para el manejo de infecciones estafilocócicas. Con dosis
de 1 gr ev, alcanza en general concentraciones plasmáticas > 30 µg/mL a los
30-60 minutos de infusión. Infusiones continuas de flucloxacilina permiten
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concentraciones estacionarias de 8 a > 40 µg/mL en pacientes con 8 gr/día y


de 11 a > 40 µg/mL en aquellos con 12 gr/día.
Las aminopenicilinas tienen la ventaja de que no tienen resistencia
cruzada con penicilina cuando el mecanismo es mediado por mutaciones en las
PBP y por ello permanecen como una alternativa terapéutica en estos casos.
Amoxilicina, ticarcilina y piperacilina han sido combinados con inhibidores de β-
lactamasas (ácido clavulánico, tazobactam), permitiendo recuperar un espectro
perdido y han ampliado sus horizontes de aplicación clínica.

Dosis habituales de diferentes penicilinas.


Las dosis habituales de estos preparados se presentan en la siguiente
tabla.

Tabla. Dosis habituales de penicilinas en pacientes adultos.


Compuesto Dosis Vía
Penicilina G 25000 a 500000 UI/Kg./día en 6 dosis EV
Penicilina G Procaína 300000-600000 UI c/12h IM
Penicilina G Benzatina 1,2 a 2,4 MUI c/15-30 d IM
Penicilina V 125-500 mg/Kg./6h Oral
Ampicilina 25-50 mg/Kg./d en 4 dosis Oral
100-200 mg/Kg./d en 4-6 dosis EV
Amoxicilina 25-50 mg/Kg./d en 2-3 dosis Oral
Cloxacilina 25-100 mg/Kg./ en 4 dosis Oral
Piperacilina 200-300 mg/Kg./d en 4 dosis EV

Efectos adversos.
La reacción adversa más emblemática que ocurre con las penicilinas es
la reacción alérgica, aunque como se ve en la tabla anexa, otras
manifestaciones adversas también ocurren con frecuencia.

Tabla. Efectos adversos asociados a penicilinas.


Tipo de reacción Frecuencia Asociado
% preferentemente a
Alérgicas
Mediada por IgE: anafilaxia, urticaria precoz 0,004 a 0,4 Penicilina G
Anticuerpos citotóxicos: anemia hemolítica Rara Penicilina G
Complejo antígeno-anticuerpo: Enf. del suero Rara Penicilina G
Hipersensib. retardada: dermatitis contacto 4-8 Aminopenicilinas

Idiopáticas
Rash cutáneo, Fiebre o Urticaria de comienzo 4-8 Aminopenicilinas
tardío (≥72h)

Gastrointestinales
Diarrea o enterocolitis 2-5 Aminopenicilinas

Hematológicas
Anemia hemolítica Rara Penicilina G
Neutropenia 1-4 Penicilina G, otras
Disfunción plaquetaria 3 Carbenicilina,
Ticarcilina
Hepática
Aumento de transaminasas 1-4 Oxacilina, carbenicilina

Electrolítica
Sobrecarga de sodio Variable Ticarcilina
Hipokalemia Variable Ticarcilina
Hiperkalemia aguda Rara Penicilina G
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Neurológica
Convulsiones, conductas bizarras Rara Penicilina G, Procaína

Renal
Nefritis intersticial 1-2 Meticilina
Cistitis hemorrágica Rara Meticilina

Las manifestaciones alérgicas pueden involucrar diferentes mecanismos


y en raros casos producir cuadros anafilácticos. La erupción cutánea puede ser
mediada por hipersensibilidad retardada y tal vez por anticuerpos IgM a
productos de degradación mayores o menores. Las manifestaciones
gastrointestinales ocurren por disbacteriosis y en algunos casos por C. difficile.
La anemia hemolítica es muy rara y tiene una prueba de Coombs
positiva. El mecanismo de la neutropenia es desconocido pero al parecer dosis
dependiente y reversible. La disfunción plaquetaria es explicada por la unión de
las penicilinas al receptor de ADP en las plaquetas y ocurre cuando se
administran altas dosis.
La nefritis intersticial se manifiesta con fiebre, rash, eosinofilia,
proteinuria, eosinofiluria, hematuria y falla renal no oligúrica. Es reversible al
retirar la droga en forma precoz. La aplicación de dosis masiva de penicilinas
tiene el riesgo de hipokalemia por el exceso de carga aniónica no reabsorbible
presente en el túbulo distal que secundariamente altera la excreción de H+. Las
dosis altas también se asocian al riesgo de convulsiones, un riesgo que
también puede aparecer en pacientes con falla renal a dosis menores.

Cefalosporinas

Las cefalosporinas son compuestos relacionados con las penicilinas


cuya estructura base es el núcleo Cefem. Las sustituciones en las cadenas
laterales, principalmente en las posiciones 3 y 7 han permitido desarrollar
diferentes generaciones de cefalosporinas. La modificación en la posición 3 ha
permitido alterar el metabolismo y farmacocinética de estas moléculas y los
cambios en la posición 7, sus propiedades antibacterianas.
La clasificación más aceptada de las cefalosporinas las divide en
generaciones, clasificación que considera fundamentalmente mejorías
progresivas el espectro antibacteriano (Tabla).
Las generaciones revelan una optimización del espectro sobre los
bacilos gramnegativos, gracias a la estabilidad frente a las β-lactamasas y al
mismo tiempo sin perder en forma significativa su espectro sobre organismos
grampositivos. Sin embargo, esta estabilidad frente a las β-lactamasas no
incluye en general las enzimas más complejas detectadas en los hospitales y
en menor grado en la comunidad. Las β-lactamasas que limitan el espectro de
las cefalosporinas son las de espectro extendido (denominadas
abreviadamente BLEE) y las del grupo C cuando son producidas en grandes
cantidades (ver documento sobre resistencia). Las cefalosporinas de cuarta
generación demuestran una mayor estabilidad frente a este tipo de β-
lactamasas más complejas pero la resistencia a ellas se ha desarrollado
rápidamente. Un aspecto notable es la penetración al SNC observada en los
compuestos de tercera generación en adelante y la actividad sobre
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estafilococos resistentes en las de quinta generación. Las cefalosporinas con


actividad sobre P. aeruginosa se conocen también como cefalosporinas
antipseudomónicas e incluyen compuestos de tercera (ceftazidima o
cefoperazona) o cuarta generación (cefpirome o cefepime).

Tabla. Generaciones de cefalosporinas.


Generación e integrantes Características
Primera generación Espectro sobre grampositivos
Cefalotina Escasa actividad sobre gramnegativos
Cefazolina
Cefradina
Cefadroxilo

Segunda generación Incorporación de actividad sobre gramnegativos por


Cefuroxime estabilidad frente a β-lactamasas comunitarias
Cefaclor Espectro sobre anaerobios en el caso de cefamicinas
Cefprozil
Cefamicinas (cefoxitin, cefotetan)

Tercera generación Ídem al anterior


Cefotaxima Penetración al SNC
Ceftizoxime Actividad antipseudomónica en algunos integrantes
Ceftriaxona
Cefoperazona
Ceftazidima
Cefixime
Ceftibuteno
Cefpodoxime

Cuarta generación Mayor estabilidad frente a diversas β-lactamasas


Cefpirome Actividad antipseudomónica
Cefepime

Quinta generación Espectro sobre S. aureus resistente a meticilina


Ceftobiprole

Las cefalosporinas ni tienen actividad sobre los microorganismos


anaerobios, excepto en el caso de las cefamicinas (cefoxitina y cefotetan),
moléculas que no están disponibles en muchos países. El mecanismo de
acción es similar a lo descrito previamente para las penicilinas, excepto que las
PBP involucradas no son necesariamente las mismas. Los mecanismos de
resistencia a las cefalosporinas y a otros antibióticos se revisan en un
documento aparte.

Farmacología.
La biodisponibilidad de las cefalosporinas orales es limitada y ello
explica concentraciones plasmáticas mucho más limitadas que las logradas con
las cefalosporinas de uso endovenoso. La mayor parte de las cefalosporinas
tiene sólo una vía de administración, sea oral o endovenosa y la gran
excepción es cefuroxime. Sin embargo para lograr su absorción, la
presentación oral de ésta cefalosporina existe como cefuroxime axetil, molécula
esterificada que luego de su absorción, es separada del éster por esterasas
intestinales dejando la droga activa. Cefpodoxime, cefalosporina de segunda
generación, sigue el mismo principio de una molécula esterificada.
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Dentro de cada generación (primera a tercera) hay cefalosporinas orales


y endovenosas, característica que otorga gran plasticidad terapéutica.
En general, los alimentos no interfieren en la absorción de las
cefalosporinas, existiendo algunas excepciones donde ésta diminuye (cefaclor
y ceftibuteno) o aumenta (cefuroxime y cefpodoxime).
En forma transversal, la principal vía de excreción de estos compuestos es
renal y ello permite altas concentraciones urinarias pero también la necesidad
de un ajuste de dosis en pacientes con falla renal. En el caso de ceftriaxona y
cefoperazona existe un importante componente de excreción biliar, que
determina en el primer caso la precipitación de la molécula como sales de
calcio y el riesgo de desarrollar barro biliar, especialmente en niños. Por su
excreción biliar, estos 2 antibióticos no necesitan ajuste de dosis en pacientes
con falla renal. Tampoco son removidos por hemodiálisis. En contraste, gran
parte de las cefalosporinas requieren una dosis de refuerzo después de una
sesión de diálisis. Los pacientes con falla hepática severa afectan la
farmacocinética de cefoperazona pero no la de ceftriaxona.

Tabla. Características farmacológicas de diferentes cefalosporinas


Compuesto Dosis en Vía Efecto [peak] en T1/2 [LCR] % Excreción
adultos* alimentos µg/mL h en unión
en (dosis) µg/mL a
absorción proteínas
1ª G
Cefazolina 1 g c/8h ev 80 (1g) 1,8 80 Renal
Cefadroxilo 500 mg c/12h oral Sin efecto 16 (0,5g) 1,2 20 Renal
Cefradina 500 mg c/6h oral Sin efecto 18 (0,5g) 0,7 10 Renal
Cefalexina 500 mg c/6h oral Sin efecto 18 (0,5g) 0,7 10 Renal

2ª G
Cefuroxime 1,5 g c/8h ev 100 (1,5g) 1,3 1,1-1,7 35 Renal
Cefuroxime** 500 mg c/12h oral Aumenta 8-9 (0,5g) 1,3 35 Renal
Cefaclor 500 mg c/8h oral Disminuye 13 (0,5g) 0,8 25 Renal
Cefprozil 500 mg c/12h oral Sin efecto 10 (0,5g) 1,2 42 Renal

3ª G
Cefixime 400 mg c/24h oral Sin efecto 3,9 (0,4g) 3,7 67 Renal 50%
Cefpodoxime*** 200 mg c/12h oral Aumenta 2,2 (0,2g) 2,2 40 Renal
Ceftibuteno 400 mg c/24 oral Disminuye 15 (0,4g) 2,5 63 Renal
Cefotaxima 2g c/6-8h ev 130 (2g) 1,0 5,6-44 35 Renal
Ceftriaxona 1-2g c/12h ev 250 (2g) 8,0 1,2-39 83-96 Renal 50% -Biliar 40%
Cefoperazona 2g c/8-12h ev 250 (2g) 2,0 87-93 Biliar 70% - Renal 25%
Ceftazidima 2g c/8h ev 160 (2g) 1,8 0,5-30 17 Renal

4ª G
Cefepime 1-2g c/8-12h ev 130 (2g) 2,1 3,3-5,7 20 Renal
Cefpirome 1-2g c/12h ev 100 (1g) 2,0 1,3-7,5 10 Renal
*:Infecciones graves; **:cefuroxime axetil; ***: cefpodoxime proxetil

Con pocas excepciones las cefalosporinas logran concentraciones


tisulares adecuadas en muchos tejidos, con la excepción del SNC que depende
de la generación involucrada. Estos tejidos incluyen el pulmón, la pleura, la
membrana sinovial, el pericardio, el peritoneo, el aparato genital y los riñones.
La penetración en el SNC es propia de las cefalosporinas de tercera y cuarta
generación y limitada e insuficiente en el caso de las cefalosporinas de primera
o segunda generación. A pesar de que se han obtenido concentraciones
detectables con cefuroxime, se han asociado a un fracaso clínico en pacientes
tratados por meningitis bacteriana.

Efectos adversos.
Al igual que las penicilinas, las cefalosporinas tienen un buen perfil de
seguridad global y con pocas excepciones, los efectos adversos son similares
para todo el grupo (Tabla). Las cefalosporinas producen dolor al ser
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administradas por vía intramuscular, molestia que puede ser controlada con
lidocaína en la inyección.
Las manifestaciones alérgicas más graves (inmediatas o aceleradas)
mediadas por IgE son muy raras de observar con cefalosporinas y más
infrecuentes que lo detectado con penicilinas. Dentro de las alergias, el rash
con o sin eosinofilia llega a ocupar un 3% de los tratamientos. Habitualmente
ocurre después de los 7 días de tratamiento. A su vez las reacciones alérgicas
cruzadas a cefalosporinas suceden hasta en un 7% de los pacientes con
antecedentes de alergia a penicilinas.

Tabla. Efectos adversos asociados al uso de cefalosporinas.


Tipo de reacción Frecuencia %
Reacciones de hipersensibilidad
Rash máculopapular 1-3%
Urticaria
Prurito
Anafilaxis o angioedema
Enfermedad del suero Rara
Eosinofilia 1-7%

Hematológicas
Neutropenia reversible <1%
Trombocitosis 2-5%
Test de Coombs positivo 1-5%

Anormalidades de la coagulación
Hipoprotrombinemia (asociado a cefoperazona o moxalactam)
Disminución de la agregación plaquetaria (moxalactam)

Gastrointestinales
Alteraciones pruebas hepáticas 1-7%
Diarrea por disbacteriosis o por C. difficile
Barro biliar (asociado a ceftriaxona) 20%

Nefrotoxicidad
Nefritis intersticial Rara

Flebitis 1-5%

Cerca del 1% de los pacientes experimentan una neutropenia reversible


con las cefalosporinas y un 5% trombocitosis. A pesar de que una fracción
pueda tener un test de Coombs positivo, rara vez hay anemia hemolítica.
Las anormalidades de la coagulación asociadas a hipoprotrombinemia
se observan en pacientes tratados con cefoperazona o combinaciones de esta
cefalosporina con inhibidores de β-lactamasas. Ello ocurre por la interferencia
con la síntesis de los factores de coagulación vitamina K dependientes. La
frecuencia de este fenómeno es variable (4 a 68%) y aumenta especialmente
en pacientes con enfermedad hepática, desnutrición, cirugía gastrointestinal
reciente o falla renal. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias es mucho
menor. Se recomienda la monitorización periódica del INR o profilaxis
semanales con vitamina K en pacientes con alto riesgo de hipoprotrombinemia.
El desarrollo de barro biliar es una propiedad exclusiva de ceftriaxona
debida a su alta excreción biliar y a su precipitación con sales de calcio. Este
fenómeno es frecuente y generalmente asintomático en adultos, puede ser
12

detectado por ecografía y es reversible a los pocos días o semanas de terminar


el tratamiento. Los niños desarrollan enfermedad sintomática con dolor
abdominal con mayor frecuencia y por eso algunos priorizan el uso de
cefotaxima en lugar de ceftriaxona.
Las cefalosporinas rara vez se asocian a nefrotoxicidad y pueden
aumentar el riesgo ante el uso concomitante con aminoglucósidos (cefotetan y
ceftazidima). Cefoperazona se asocia a una reacción tipo disulfiram cuando los
pacientes beben alcohol.

Compuestos carbapenémicos

Estos compuestos involucran 3 moléculas químicamente relacionadas:


imipenem, meropenem y ertapenem, las que tienen una gran estabilidad frente
a muchos tipos de β-lactamasas, incluyendo las de espectro extendido (BLEE)
y las de tipo C. Por esta característica, tienen un amplio espectro de actividad
sobre grampositivos, gramnegativos y anaerobios (Tabla).
Imipenem y meropenem tienen actividad sobre P. aeruginosa y A.
baumannii, una característica ausente en ertapenem. Ninguno de ellos tiene
actividad sobre otros BGN no fermentadores tales como Stenotrophomona
maltophilia o Burkhloderia cepacia, sobre Enterococcus faecium, sobre cepas
de enterococo resistentes a penicilina no mediada por β-lactamasas o sobre S.
aureus resistente a meticilina (SAMR). La actividad sobre anaerobios excluye a
C. difficile. Otras bacterias que son susceptibles a estos compuestos incluyen
al género a Nocardia, Actinomyces y Campylobacter.

Tabla. Propiedades de 3 compuestos carbapenémicos.


Variable Imipenem Meropenem Ertapenem
Espectro Grampositivos Grampositivos Grampositivos
BGN entéricos BGN entéricos BGN entéricos
Anaerobios Anaerobios Anaerobios
P. aeruginosa P. aeruginosa
A. baumannii A. baumannii

Sin actividad sobre Stenotrophomona Stenotrophomona Stenotrophomona


Burkhloderia Burkhloderia Burkhloderia
E. faecium E. faecium E. faecium
SAMR SAMR SAMR

Administración EV EV EV o IM

Dosis 500 mg c/6h 1 g c/8h 1 g al día


Vida Media 1 hora 1 hora 4 horas

% unión proteínas 20% 2% 85-95%

[peak] µg/mL 60-70 50-60 150

Paso a SNC* + (1,1-2,3 µg/mL) + (0,3-6,5 µg/mL)** +

Excreción Renal Renal Renal

Efecto Hidrólisis Estable Estable


dehidropeptidasa
renal 1
13

Uso Cilastatina Necesario No requiere No requiere

Neurotoxicidad + Raro +

Costo relativo ++ +++ +


*: con meninges inflamadas; **: con una dosis de 2g c/8h ev

La resistencia a los compuestos carbapenémicos es explicada por 3


mecanismos: a) carbapenemasas (como sucede en S. maltophilia y en algunos
casos de P. aeruginosa y A. baumannii); b) PBP sin afinidad por estos
compuestos (Enterococcus faecium) o c) por disminución en la permeabilidad
mediada por mutación en porinas específicas de la pared externa
(habitualmente D2), como sucede en cepas de P. aeruginosa o A. baumannii
con resistencia adquirida.
Los compuestos carbapenémicos se eliminan por excreción renal y en el
caso de imipenem, ésta molécula es hidrolizada por una peptidasa renal
denominada dehidropeptidasa 1 y que se ubica en el túbulo proximal. Además,
de degradar la molécula, esta enzima genera metabolitos nefrotóxicos y por
ello es necesario coadministrar cilastatina, un compuesto que inhibe esta
enzima y por lo tanto el riesgo de nefrotoxicidad, permitiendo además contar
con concentraciones urinarias de imipenem.
Por su eliminación principalmente renal, en estos 3 casos se deben
ajustar las dosis en pacientes con falla renal y todos estos compuestos son
metabolizados (ya sea a nivel hepático o renal) por hidrólisis, aunque en un
bajo porcentaje (≤30%). Esta característica determina grandes concentraciones
de la droga en la orina.
Los compuestos carbapenémicos se distribuyen ampliamente en el
organismo, penetrando incluso al SNC, logrando allí concentraciones ≤ 5 µg/mL
en presencia de inflamación meníngea.
Estos compuestos tienen un alto perfil de seguridad, destacando entre
los efectos adversos, reacciones alérgicas cruzadas con penicilinas y la
aparición de convulsiones, un riesgo infrecuente, pero especialmente asociado
a imipenem (≤1,5%). Los factores de riesgo son múltiples e incluyen patología
previa o concurrente del SNC, antecedentes de convulsiones y uso de dosis
altas o no corregidas en pacientes ancianos o con falla renal. El riesgo de ésta
complicación es mucho menos frecuente con meropenem y ertapenem ocupa
una situación intermedia.
Imipenem y meropenem son utilizados habitualmente como drogas de
última línea por su espectro, estabilidad a β-lactamasas complejas. Tienen un
alto costo. Ertapenem compite con otros esquemas para el manejo de
infecciones polimicrobianas intra-abdominales o de piel y tejidos blandos pero
por su alto costo es usada infrecuentemente. Ha encontrado más aplicaciones
para el tratamiento de infecciones por BGN productores de BLEE.

Inhibidores de beta-lactamasas

Estos compuestos se unen con estas enzimas, antagonizan en forma


irreversible su efecto y además, tienen un discreto efecto antibacteriano.
Existen 3 moléculas disponibles: ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam.
Tienen efecto sólo sobre un grupo específico de β-lactamasas, típicamente del
14

grupo A, que se asocian principalmente a enterobacterias, anaerobios y


estafilococos. No inhiben las enzimas del grupo C, asociadas por ejemplo a P.
aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter freundii o Serratia.
Las combinaciones disponibles siguen dictados comerciales (Tabla). El
espectro antibacteriano depende en gran medida del β-lactámico asociado ya
que existen mínimas diferencias entre los inhibidores respecto a su potencia y
aspectos farmacológicos. Sólo los preparados con ácido clavulánico pueden
ser administrados por vía oral. Las combinaciones con tazobactam y sulbactam
sólo existen para uso endovenoso. Ninguna de éstas moléculas tiene un paso
significativo al LCR. Acido clavulánico actúa como un inductor de β-lactamasas,
efecto no asociado con los otros 2 inhibidores. Esta característica tiene efectos
negativos ya que facilita la expresión de este mecanismo de resistencia (en
bacterias con enzimas inducibles) en diferentes especies.

Tabla. Inhibidores de β-lactamasas y sus propiedades.


Clavulánico Tazobactam Sulbactam
Preparados Amoxicilina- Piperacilina- Sulbactam-
disponibles clavulánico Tazobactam Cefoperazona
Ampicilina-Sulbactam

Vía administración Oral o ev Sólo ev Sólo ev

Eliminación Renal 20-60% Principalmente renal Principalmente renal


Metabolización

Penetración al LCR mínima mínima Mínima

Ajuste en falla renal Sí Sí Sí


<30 ml/min. <40 ml/min. <30 ml/min.

Inductor β- Sí No No
lactamasas

Acido clavulánico. La absorción de ácido clavulánico no es afectada por


los alimentos o por cationes. Su vida media es muy similar a la de amoxicilina y
no se acumula, salvo una función renal < 10 ml/min. El ácido clavulánico se
degrada en metabolitos que se eliminan por el pulmón, heces y orina. La
penetración es adecuada en bilis, oído medio, pulmón, pleura, peritoneo, pero
la vida media es corta en varios de estos lugares. La penetración es mínima en
el LCR incluso en pacientes con meningitis.
Amoxicilina-clavulánico es la única de estas combinaciones disponibles
en forma oral, ya sea como un preparado de 3 dosis diarias (500 mg + 125 mg
de clavulánico) o de 2 dosis diarias (875 mg + 125 mg de clavulánico). En
pacientes con falla renal < 30 mL/min. debe ajustarse la dosis.
Tazobactam. Compuesto sólo disponible con piperacilina en
formulaciones para uso ev de 4 gramos de piperacilina y 0,5 g de tazobactam
(4,0/0,5g), de 2,0/0,5g o de 3,0/0,375g. Las dosis utilizadas en infecciones
graves en pacientes adultos son habitualmente de 4,0/0,5g cada 8 horas o de
3,0/0,375g cada 6 horas ev. Las dosis deben ser ajustadas en pacientes con
falla renal < 40 ml/min.
Sulbactam. La combinación con ampicilina está disponible en frascos de
1 gramo de ampicilina con 0,5 g de sulbactam. Las dosis habituales son 1-2
frascos cada 6-8 horas ev. La dosificación también debe ser ajustada con falla
15

renal (Tabla). El preparado combinado con cefoperazona tiene 1 gramo de la


cefalosporina y 0,5 g de sulbactam. Se utiliza en dosis de 1-2 frascos cada 8-
12h ev. Esta combinación ofrece dificultades para su ajuste en pacientes con
falla renal ya que sulbactam requiere ajustes pero cefoperazona no.

Efectos adversos.
Se considera que estas moléculas no tienen efectos adversos propios.

Glicopéptidos

Los glicopéptidos son antibióticos que actúan sobre la síntesis de la


pared bacteriana, en general de efecto bactericida, con espectro reducido a
microorganismos grampositivos y de nula absorción. Los compuestos
disponibles corresponden a vancomicina y teicoplanina.

Farmacocinética.
La mala absorción de los glicopéptidos impide su administración por esta
vía, aunque ello permita altas concentraciones intraluminales con bajas dosis,
una propiedad utilizada en el tratamiento de diarrea por Clostridium difficile. La
administración intramuscular de vancomicina se asocia a necrosis muscular y
por ello no puede ser indicada de esta manera y obliga al uso casi
exclusivamente hospitalario de este glicopéptido. En contraste, teicoplanina
puede ser utilizada por esta vía lo que permite un uso ambulatorio.
La penetración de estas moléculas es buena en varios tejidos
extrameníngeos tales como pleura, sinovial y peritoneo. Sin embargo, es
limitada a nivel del tejido pulmonar, en el hueso y en el LCR (Tabla). En el caso
del LCR existe un paso mínimo de droga con meninges inflamadas pero
muchas veces insuficiente para propósitos terapéuticos. En ausencia de
meningitis no hay paso de estas moléculas al LCR. Aunque el porcentaje de
penetración al hueso es baja en ambos preparados, las mayores
concentraciones plasmáticas obtenidas con teicoplanina permiten mayores
concentraciones locales.
Los glicopéptidos se eliminan por vía renal y requieren ajuste de dosis
en falla renal. No se eliminan por hemodiálisis o peritoneo diálisis. No tienen
interacción con el sistema microsomal hepático y por ello no interactúan con
otras drogas.

Tabla. Propiedades farmacocinéticas de glicopéptidos.


Parámetro Vancomicina Teicoplanina
Absorción oral Mala Mala
Peak plasmático (µg/mL) 20-50 20 ≥ 120
Concentración valle (µg/mL) 5-12 4-8
Vida media 6-8h >70h
Administración intramuscular No Sí
Unión a proteínas 30% 90%
Eliminación renal 90% 80%
Penetración en tejidos Buena Buena
Penetración en LCR Mala Mala
Penetración ósea 15-20% 15-20%
Penetración pulmonar 20%
Eliminación fecal Mala Mala
16

Mecanismo de acción, de resistencia y espectro de actividad.


Los glicopéptidos actúan impidiendo la formación de enlaces cruzados
entre aminoácidos del péptidoglicano. Específicamente impiden la formación de
enlaces covalentes cruzados entre 2 moléculas de D-alanina ubicadas en
cadenas paralelas de aminoácidos. Ello ocurre por la unión directa de
vancomicina o teicoplanina en estos aminoácidos terminales impidiendo
directamente la formación de los enlaces.
Los glicopéptidos actúan por inhibición de la síntesis de péptidoglucano
y tienen por lo tanto un efecto bactericida, excepto sobre cepas tolerantes de S.
aureus (aproximadamente un 25%) y sobre el género Enterococcus, donde
sólo ejercen un efecto bacteriostático. Los β-lactámicos actúan sobre la tercera
fase de la síntesis de péptidoglucano y por lo tanto no hay interferencia ni
resistencia cruzada. Los glicopéptidos también inhiben la síntesis de ARN
(transcripción) y alteran la permeabilidad bacteriana.
En el género Enterococcus, la resistencia a glicopéptidos se debe a
cambios en los componentes del péptidoglucano en la pared celular, lo que
impide el efecto de estos compuestos por una menor afinidad. La resistencia a
estos antimicrobianos reside en el reemplazo de D-alanina por D-lactato en las
cadenas pentapeptídicas del péptidoglicano. Este reemplazo impide la unión de
vancomicina (o teicoplanina) a este lugar, genera resistencia a este compuesto
y es codificado por genes adquiridos. La resistencia se clasifica según el perfil
de resistencia a vancomicina y teicoplanina, en los denominados fenotipos
VanA, VanB y VanC (Tabla ).
El fenotipo VanA se caracteriza por resistencia simultánea a ambos
glicopéptidos, es transferible y se asocia principalmente a la especie E.
faecium. Deja pocas opciones terapéuticas. Este fenotipo también ha sido
encontrado en cepas de S. aureus que expresan un alto nivel de resistencia a
vancomicina, aunque afortunadamente en forma excepcional todavía.
El fenotipo VanB expresa resistencia sólo a vancomicina pero no a
teicoplanina. También es un rasgo transferible. El fenotipo VanC es mucho más
infrecuente, se asocia a un menor nivel de resistencia a vancomicina, a
especies no prevalentes de enterococo y no es transferible (Tabla).

Tabla. Fenotipos de resistencia a glicopéptidos en enterococos.


Genotipo CIM µg/mL CIM µg/mL Base genética Especie
vancomicina teicoplanina
vanA 64 a > 1000 > 16 Plasmidio E. faecalis
Cromosomal E. faecium
transferible
vanB 4 a 1024 <1 Plasmidio E. faecalis
Cromosomal E. faecium
transferible
vanC 2 a 32 <1 Cromosomal E. gallinarum
No transferible E. casseliflavus
vanD 64 a 128 4a8 Cromosomal E. faecium
No transferible
vanE 64 a 128 4a8 Cromosomal E. faecalis
No transferible

La resistencia a vancomicina (o teicoplanina) en S. aureus se expresa en


2 niveles: intermedio y alto nivel. En el primer caso, se debe a alteraciones de
17

permeabilidad que impiden la llegada de los glicopéptidos a su sitio de acción.


En el segundo caso, se debe a la adquisición del genotipo vanA desde
enterococo.
Los glicopéptidos son activos contra cocáceas y bacilos grampositivos,
incluyendo estafilococos, estreptococos, Listeria, Bacillus, Corynebacterium y
anaerobios grampositivos como Clostridium, incluyendo C. difficile. No actúan
sobre gramnegativos u otros grupos.
Efectos adversos.
Los efectos adversos más frecuentes descritos para vancomicina
corresponden al síndrome de hombre rojo, a rash cutáneo, flebitis y
nefrotoxicidad.
El síndrome del hombre rojo es un fenómeno que ocurre con la
administración rápida del fármaco por vía ev en menos de 30 minutos y que
obedece a la liberación de histamina, sin representar un fenómeno alérgico.
Por ello se aconseja su administración lenta, idealmente en una hora. La flebitis
ocurre en un 10% de los casos cuando se utilizan vías periféricas. Un 5% de
los pacientes desarrollan un rash cutáneo reversible y manejable con
esteroides o antihistamínicos.
La nefrotoxicidad es un riesgo que puede ser minimizado con la
exclusión de otras drogas nefrotóxicas concomitantes y con la monitorización
de niveles plasmáticos de vancomicina. La toxicidad renal depende de
concentraciones valle elevadas. En contraste, la ototoxicidad, otro efecto
adverso descrito para vancomicina, depende de concentraciones peak
elevadas > 50 µg/mL.
Teicoplanina tiene un mejor perfil de seguridad por su menor riesgo de
nefrotoxicidad, ototoxicidad, síndrome de hombre rojo y flebitis. En la práctica
se utiliza por su elevado costo, cuando se ha presentado algún efecto adverso
con vancomicina y aún es necesario utilizar este tipo de compuestos.
También se ha descrito trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia
reversibles en forma infrecuente con ambos glicopéptidos.

Indicaciones y dosis.
Las principales indicaciones para el uso de estos compuestos están
resumidas en la tabla adjunta. La utilización de ellos es casi exclusivamente
hospitalaria o en centros de atención diurna.

Tabla. Principales indicaciones para el uso de glicopéptidos.


Infecciones graves por microorganismos grampositivos resistentes a β-lactámicos
Infecciones por microorganismos grampositivos en pacientes alérgicos a β-lactámicos y con
contraindicación para el uso de cefalosporinas
Diarrea por C. difficile que no responde a metronidazol
Profilaxis quirúrgica en centros con alta prevalencia de SAMR

La dosis habitual de vancomicina es de 15 mg/Kg./12h ev (generalmente


1 g cada 12h), de 125 mg cada 6 h oral en casos de diarrea refractaria por C.
difficile y de 20 mg cada 24h en casos de dosis intratecal. La dosis debe
ajustarse en pacientes con falla renal. En casos de pacientes en diálisis se
utiliza habitualmente 1 gramo semanal y en insuficiencias intermedias se
aproxima la dosis diaria en mg con el producto del clearence de creatinina por
15 y adicionando 150 mg adicionales (dosis diaria=Cl. Creatinina x15 + 150).
18

Sin embargo, es indispensable la monitorización de niveles plasmáticos y el


objetivo es un valor valle cercano a 10 µg/mL.
La dosis usual de teicoplanina de 6 mg/Kg./12h por 2 dosis y luego 6
mg/Kg./día por vía ev o intramuscular. En infecciones graves se aconseja
aumentar las dosis de teicoplanina a 10-12 mg/Kg./día y en endocarditis a 20
mg/Kg./día. En pacientes con falla renal el esquema es el mismo los primeros
4 días para posteriormente seguir con una dosis de 6 mg/Kg. cada 48 h si a
falla renal es entre 40-60 ml/min. o cada 72 h si la falla renal es < 40 ml/min.

Indicaciones inapropiadas de vancomicina.


La aplicación irracional de vancomicina ha favorecido la emergencia de
bacterias resistentes a este compuesto y por ello se ha construido un listado de
usos inapropiados de este compuesto que se sugiere supervisar en cada
centro. Estas son mencionadas en la siguiente tabla.

Tabla. Uso inapropiado de vancomicina.


Tratamiento de infección por S. aureus sensible a cloxacilina sin alergia
En profilaxis quirúrgica en escenarios sin SAMR prevalentes
En el tratamiento inicial de C. difficile
Uso empírico continuado sin confirmación microbiológica de microorganismos resistentes
Tratamiento de un solo hemocultivo positivo a Staphylococcus coagulasa negativo
Erradicación de colonización por SAMR
Profilaxis en pacientes con catéter venoso central o catéter de hemodiálisis
Profilaxis en RN de bajo peso
Uso en infecciones en pacientes con falla renal por comodidad posológica
Descontaminación intestinal selectiva
Uso tópico o en irrigación
19

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos son un grupo relacionados de antibióticos y


compuestos derivados que tienen en común varios anillos de 6 átomos de
carbonos con grupos aminos, unidos entre ellos por enlaces glucosídicos.
Tienen un amplio espectro de actividad y a pesar de que se dejaron en
segundo plano por el desarrollo de las cefalosporinas y las quinolonas, han
resurgido por la emergencia de la resistencia hacia los otros compuestos y por
la optimización de las estrategias para disminuir sus efectos tóxicos mediante
el uso de dosis adecuada, la monitorización de niveles plasmáticos y el control
de otros factores de riesgo de nefrotoxicidad.
Existen varios aminoglucósidos tales como amikacina, gentamicina,
tobramicina, estreptomicina, kanamicina y neomicina. Sólo algunos de ellos
serán analizados en esta sección.

Mecanismo de acción, de resistencia y espectro antimicrobiano.


Los aminoglucósidos tienen al menos dos mecanismos de acción que
explican su efecto bactericida. El primero de ellos es actuar como un
detergente de la pared celular mediante la unión del aminoglucósido catiónico
con las cabezas polares de los lipopolisacáridos que permite desplazar
cationes de magnesio y calcio. Esto resulta en una alteración de la estructura
de la membrana, la formación de hoyos y la pérdida de la integridad de esta
estructura.
Los aminoglucósidos requieren ser internalizados mediante un sistema
energía-dependiente que permite su captación y que requiere la respiración
celular o la hidrólisis de ATP (metabolismo aeróbico oxidativo). Es en esta
captación donde se observa el efecto bactericida de estas moléculas y es
proporcional a la concentración inicial externa.
Esta captación disminuye notoriamente en ambientes anaerobios (por
ello no son activos contra este grupo de bacterias), en ambientes con pH ácido
(no permite la presencia de aminoglucósidos catiónicos) o en ambientes con
alta osmolaridad.
El segundo mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la
síntesis proteica mediante la interacción con los ribosomas. Se unen a la
subunidad 30S, específicamente al sitio de decodificación de la subunidad 16S
del RNA ribosomal. Esta unión crea errores en la traducción del mensaje
genético que conlleva a terminaciones de la cadena polipeptídica.
Los aminoglucósidos tienen muy baja afinidad por los ribosomas
eucariontes. Estos compuestos presentan además un efecto aditivo o sinérgico
con los β-lactámicos. Como el efecto bactericida de estas moléculas es
concentración-dependiente y su toxicidad tiempo-dependiente, se han
desarrollado estrategias para optimizar su acción anti-bacteriana y disminuir
simultáneamente su efecto tóxico, mediante cambios en los sistemas de
modificación (ver más adelante).
Existen 3 mecanismos conocidos de resistencia, siendo el principal, la
modificación enzimática de ellos. Los otros mecanismos incluyen una
disminución en la captación y alteración del sitio de unión en los ribosomas.
La modificación enzimática permite la inactivación de estas moléculas
mediante acetilación, adenilación o fosforilación. Numerosas de estas enzimas
20

han sido descritas y lo importante a destacar es que en general tiene un


espectro reducido de ataque, es decir no tienen un amplio espectro sobre todo
los aminoglucósidos conocidos y no hay una resistencia cruzada obligada. Por
otra parte, las enzimas con actividad sobre amikacina son menos prevalentes
que aquellas con especificidad sobre gentamicina. En aislados con resistencia
a múltiples aminoglucósidos habitualmente hay una suma alélica de diferentes
genes. La excepción es una enzima bifuncional adenilante y fosforilante que
inactiva todos los aminoglucósidos excepto estreptomicina y que ha sido
descrita en enterococo y otras especies. Estas enzimas en muchos casos
están incorporadas en integrones y en plasmidios. No están sujetas además a
regulación, se sintetizan en forma constitutiva.
Respecto a los otros 2 mecanismos, cabe destacar que la alteración del
sitio de unión ribosomal es un mecanismo importante de resistencia en
mycobacterias. La disminución en la captación también ha sido descrita en
diferentes especies bacterianas comunes y se explica por cambios que
permiten alterar el potencial de transmembrana, afectando la captación de
estos antibióticos. Enterococo es naturalmente resistente a bajas dosis de
aminoglucósidos debido a su metabolismo anaerobio. Sin embargo no es
resistente a altas dosis de estos compuestos, excepto que estén presentes
mecanismos adicionales de resistencia. El laboratorio debe reportar si existe o
no resistencia de alto nivel a estreptomicina o gentamicina.
El espectro antibacteriano de este grupo es amplio e incluye bacilos
gramnegativos entéricos y no fermentadores, cocáceas grampositivas y
mycobacterias (Tabla). No tienen actividad para algunos bacilos gramnegativos
no fermentadores, bacterias anaerobias, Rickettsiae, mycoplasmas y hongos.
Las cepas de S. aureus resistentes a meticilina son generalmente resistentes a
aminoglucósidos. Además, a pesar de que tienen actividad sobre bacilos
gramnegativos respiratorios no son utilizados para el tratamiento de estos
agentes.

Tabla. Espectro antibacteriano de los aminoglucósidos.


Con actividad Sin actividad o con actividad no predecible
Bacilos gramnegativos entéricos
Bacilos gramnegativos respiratorios
(Haemophilus influenzae, Legionella)
Bacilos gramnegativos no fermentadores Stenotrophomas maltophilia
como Pseudomonas aeruginosa Burkhloderia cepacia
Cocáceas grampositivas Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus resistente a meticilina
Mycobacterias típicas y atípicas Anaerobios
Rickettsiae
Hongos
Mycoplasma
Cocáceas gramnegativos (N. gonorrhoeae)
Sólo espectinomicina
Bacilos Gram positivos (Listeria)
Protozoos intestinales (E. hystolytica,
Cryptosporidium) Sólo paramomicina por vía
oral
21

Sinergia antimicrobiana.
Un hecho notable de los aminoglucósidos es el aumento de su efecto
bactericida cuando son combinados con agentes activos contra la membrana
celular tales como los β-lactámicos. La razón reside en la mejor penetración de
estas moléculas cuando hay una alteración de la membrana obtenida con el
uso de los β-lactámicos. Esta sinergia ha sido utilizada con varios propósitos en
la arena clínica: asegurar un efecto bactericida, permitir la erradicación
bacteriana y/o acortar la duración del tratamiento. En la siguiente tabla se
presentan algunos ejemplos de esta sinergia.

Tabla. Sinergia entre aminoglucósidos y β-lactámicos para algunas


especies.
Especie Aminoglucósidos Β-lactámicos
Enterococo Estreptomicina, kanamicina, Penicilina, ampicilina,
Gentamicina, tobramicina, carbenicilina, cloxacilina,
amikacina vancomicina
Streptococcus grupo viridans Estreptomicina, gentamicina Penicilina
Streptococcus pyogenes Estreptomicina, gentamicina Penicilina, ampicilina
Staphylococcus aureus MS Gentamicina, kanamicina, Cloxacilina, cefalotina,
tobramicina vancomicina
Staphylococcus aureus MR o Gentamicina, tobramicina Teicoplanina (+ rifampicina)
Staphylococcus epidermidis Vancomicina (+ rifampicina)
Enterobacterias Gentamicina, tobramicina, Piperacilina, cefalotina,
amikacina cefotaxima
Pseudomonas aeruginosa Gentamicina, tobramicina, Penicilina antipseudomónica,
amikacina ceftazidima, imipenem
Listeria monocytogenes Estreptomicina, gentamicina Penicilina, ampicilina,
imipenem
Corynebacterium grupo JK Gentamicina, tobramicina Vancomicina, teicoplanina

Farmacocinética.
Estos antibióticos son muy poco liposolubles y atraviesan muy mal las
membranas corporales. Por ello no se absorben por vía gastrointestinal y sólo
pueden ser administrados por vía intramuscular, endovenosa o intratecal. Los
únicos aminoglucósidos indicados por vía oral son la paramomicina para
infecciones parasitarias intestinales y la neomicina para el manejo de la
encefalopatía hepática. La biodisponibilidad de una dosis im. es completa. Por
su alto valor pK, estas moléculas están positivamente cargadas a un pH
fisiológico (aminoglucósidos catiónicos) y su efecto antimicrobiano depende de
esta propiedad ya que permite la unión de la molécula con el lipopolisacárido
de la membrana bacteriana o con estructuras subcelulares. Su efecto
disminuye en medios con pH ácido.
Los aminoglucósidos tienen un bajo porcentaje de unión a proteínas y
por ello una amplia distribución en el espacio vascular y el líquido intersticial de
muchos tejidos. El volumen de distribución aumenta en pacientes con aumento
del volumen extracelular como muchos pacientes críticos, determinando
menores valores de Cmax. El paso por diferentes barreras biológicas es bajo,
excepto hacia el túbulo renal y el oído interno, explicando la toxicidad selectiva
por estos tejidos. La concentración en la orina es 25 a 100 veces superior a la
concentración plasmática y debido a la posterior liberación de droga desde el
túbulo renal, las concentraciones persisten en un rango terapéutico por 2 a 4
22

días luego de una dosis. Como es de esperar, las concentraciones son bajas
en la bilis y el LCR. En el líquido sinovial se asemejan a las concentraciones
plasmáticas.
La farmacología de todos los aminoglucósidos usados por vía ev es
similar. No son metabolizados en el organismo y el 99% es excretado por vía
renal. Son filtrados en el glomérulo y un porcentaje es internalizado en las
células del túbulo proximal, para luego ser reciclado hacia el lumen
nuevamente.
Las concentraciones máximas son obtenidas unos 30 minutos después
de terminada la infusión ev. La vida media es de 1,5 a 3,5 horas para pacientes
> 6 meses con función renal normal. La vida media es más prolongada en
neonatos, infantes menores de 6 meses y pacientes con falla renal.

Toxicidad.
Las 3 formas de toxicidad para los compuestos de uso parenteral
incluyen daño vestibular o coclear (ototoxicidad), daño sobre el túbulo proximal
(nefrotoxicidad) y el riesgo de bloqueo neuromuscular.
La nefrotoxicidad ocurre por la necrosis de las células del túbulo
proximal en el riñón. Este fenómeno es secundario a la interacción de
megalina, una proteína aniónica con estos compuestos y su migración posterior
al aparato de Golgi y a los lisozomas. En este último lugar generan los cuerpos
mieloides. El resultado final es una disfunción celular y posteriormente, la
necrosis de estas células. El daño es reversible en la medida que ocurre la
regeneración celular y se expresa habitualmente como insuficiencia renal no
oligúrica de baja cuantía que rara vez requiere el concurso de terapia dialítica.
Los factores de riesgo se señalan en la siguiente tabla. En la práctica clínica es
muy importante identificar los factores de riesgo y tomar las precauciones
necesarias.

Tabla. Factores de riesgo y factores clínicos protectores de


nefrotoxicidad por aminoglucósidos.
Factores de riesgo Factores protectores
Factores del paciente Factores del paciente
Edad mayor Pacientes jóvenes
Enfermedad renal preexistente Función renal normal
Hipovolemia, hipotensión Normotensión
Disfunción hepática Función hepática normal

Compuesto usado Compuesto usado


Dosis altas Dosis bajas
Duración ≥ 3 días Tratamiento < 3 días
Tobramicina > amikacina o gentamicina ¿Monodosis diaria?
Varias dosis por día

Drogas concomitantes Drogas concomitantes


Vancomicina Penicilinas
Anfotericina B
Ciclosporina
Furosemida
Cefalosporinas
Clindamicina
Piperacilina
Foscarnet
Medios de contraste iodados
23

La toxicidad coclear (hipoacusia subclínica, clínica o sordera franca)


alcanza un 3 a 14%, siendo más frecuente la forma subclínica detectada sólo
por audiograma. El daño es unilateral en la mitad de los casos y bilateral en la
otra mitad y ocurre sobre las células ciliadas del órgano de Corti. El daño se
considera irreversible. Existe una predisposición genética que aumenta este
riesgo, pero los factores de riesgo más importantes son la dosis acumulada y la
duración de la terapia.
La toxicidad vestibular es difícil de determinar porque este daño es
compensado por la visión y la estimulación propioceptiva. De tal manera que
debe ocurrir un daño considerable antes de su expresión. Se manifiesta como
un síndrome vertiginoso con nauseas, vómitos, vértigo y nistagmus. Cuando se
ha explorado con electronistagmografía su incidencia llega al 6%. Los síntomas
tienden a disminuir con el tiempo por el ajuste de otros sistemas del equilibrio.
El bloqueo neuromuscular es un cuadro raro pero que puede ser letal.
Ocurre por el bloqueo presináptico de la liberación de acetilcolina y de los
receptores postsinápticos en la placa neuromotora. Puede manifestarse con
dificultad respiratoria, parálisis fláccida y midriasis. La administración ev rápida
de los aminoglucósidos favorece este riesgo y por ello la infusión debe ser lenta
(20 a 30 minutos). El riesgo aumenta en pacientes con hipomagnesemia e
hipocalcemia. Se antagoniza con gluconato de calcio.

Interacciones.
Los aminoglucósidos interactúan in vitro con los β-lactámicos,
inactivándonse mutuamente y por ello no deben ser administrados en forma
conjunta en la misma solución. Esta interacción ocurre también in vivo,
especialmente en pacientes con falla renal y con penicilinas de vida media
larga, determinado una discreta disminución de las concentraciones de
aminoglucósidos respecto a las estimadas.

Dosis, monodosis, dosis múltiples y ajuste de dosis.


La eficacia clínica de este grupo depende de la obtención de
concentraciones altas (modelo concentración dependiente). En contraste, se ha
postulado que la toxicidad depende de la mantención de las concentraciones
de aminoglucósidos durante varios días pero no de una Cmax elevada y se ha
demostrado que las dosis múltiples son un factor de riesgo para ella. Esta
dualidad ha motivado la aplicación de esquemas en monodosis diaria, de una
magnitud suficiente para asegurar una Cmax adecuada y por lo tanto la eficacia
clínica, pero permitiendo al mismo tiempo que las concentraciones durante el
resto del día no sean tan altas y que permitan la toxicidad.
Lamentablemente el postulado de que la monodosis diaria disminuye la
toxicidad, no ha podido ser demostrado en numerosos trabajos y meta-análisis.
Sin embargo, tiene la ventaja de que disminuye los costos, facilita el alta y
permite terapias domiciliarias. De esta manera los dos sistemas pueden ser
aplicados en la práctica clínica. Cuando se escoge el sistema de dosis
múltiples, siempre se debe aplicar una dosis de carga, independiente de la
función renal.
24

En las siguientes tablas se señalan las dosis de carga, las de


mantención y los ajustes según función renal para un esquema de múltiples
dosis.

Tabla. Dosis de carga, mantención y concentraciones deseadas para


diferentes aminoglucósidos en esquema de dosis múltiple.
Compuesto Dosis de carga Dosis mantención [peak] en [valle] en
mg/Kg. mg/Kg. µg/mL µg/mL
Gentamicina 2 1,7 c/8h 4-10 1-2
Amikacina 7,5 7,5 c/12h 15-30 5-10
Estreptomicina 7,5 7,5 c/12h 15-30 5-10

Se debe mencionar que en pacientes muy obesos se debe considerar


sólo una parte del peso ya que estos compuestos no se distribuyen en el tejido
adiposo. La fórmula es sólo considerar el 40% del peso sobre el peso ideal, es
decir Kg.=0,4x (peso actual-peso ideal).
A su vez la Cmax (o [peak]) puede ser estimada con la siguiente fórmula:
[peak en µg/mL]= (dosis en mg/Kg. x Kg. de peso) / (0,3 litros por Kg. x Kg. de
peso).
Los ajustes en falla renal se aplican cuando la función renal cae de 90
ml/min.

Tabla. Ajustes de aminoglucósidos en dosis múltiple en pacientes con


falla renal mediante aumento del intervalo.
Clearence de creatinina en ml/min.
80-90 50-80 10-50 <10 Dosis post Dosis post
HD* CAVH**
mg/Kg. (mg/Kg./día)
Gentamicina c/12h c/12-24h c/24-48h c/48-72 1-2 2,5
Amikacina c/12h c/12-24h c/24-48h c/48-72h 5-7 4,0
*: hemodiálisis; **: hemofiltración arteriovenosa continua

Tabla. Monodosis diaria de aminoglucósidos y ajustes según falla renal.


Función renal Intervalo en horas Dosis gentamicina Dosis amikacina
mL/min. mg/Kg. mg/Kg.
≥ 80 24h 5 (7)* 15
70 24h 4 (5,5)* 12
60 24h 4 (5,5)*
50 24h 3,5 (5,0)* 7,5
40 24h 2,5 (3,5)*
30 24h 2,5 (3,5)* 4,0
20 48h 4,0 (5,5)* 7,5
10 48h 3,0 (4,0)* 4,0
Diálisis 48h 2,0 (4,0)* 3,0
*: 7 mg/Kg. en pacientes con aumento del volumen de distribución.
NOTA: El esquema de gentamicina es aplicable a tobramicina y el esquema de amikacina es
aplicable a kanamicina y estreptomicina.

Estreptomicina será revisado con mayor detalle en la sección sobre drogas


antituberculosas.
25

Quinolonas

Antecedentes, generaciones y espectro.


Las quinolonas se clasifican en tres generaciones y son compuestos de
espectro progresivo a medida que aumentan de generación (Tabla).
Inicialmente, sólo destinadas a un uso como quimioterapéutico urinario, las
generaciones recientes han mejorado su espectro antibacteriano y aspectos
farmacocinéticos, especialmente gracias a la fluorización de la molécula
(fluoroquinolonas), lo que ha permitido su uso en una diversidad de infecciones
locales o sistémicas y en cuadros graves.

Tabla. Generaciones de quinolonas y compuestos específicos.


Generación Compuestos Espectro
Primera Acido nalidíxico BGN*

Segunda Ciprofloxacino BGN + Actividad sobre micobacterias


Norfloxacino BGN
Fleroxacino BGN
Tercera Levofloxacino BGN + CGP* + agentes atípicos neumonía
Gatifloxacino BGN + CGP + agentes atípicos neumonía +
anaerobios
Moxifloxacino BGN + CGP + agentes atípicos neumonía +
anaerobios
*:BGN: bacilos gramnegativos; CGP: cocáceas grampositivas

El primer integrante de este grupo fue el ácido nalidíxico, sintetizado en


la década del 60, molécula de espectro reducido a bacilos gramnegativos pero
de rápida eliminación renal que impedía obtener concentraciones tisulares o
plasmáticas. Por ello, quedó relegado sólo para el tratamiento de infecciones
urinarias bajas.
Posteriormente se desarrollaron nuevas moléculas derivadas por
sustitución en diferentes posiciones de la molécula original, permitiendo la
síntesis de 2 nuevas generaciones para este grupo, las quinolonas de segunda
y tercera generación. Estos cambios permitieron mejorar el perfil
farmacocinético, facilitando así su uso en infecciones sistémicas gracias a la
obtención de concentraciones tisulares y plasmáticas útiles. En el caso de los
compuestos de segunda generación, este cambio permitió la aplicación clínica
en una serie de infecciones comunes o graves por bacilos Gram negativos
(BGN) tales como pielonefritis aguda, fiebre tifoidea y otras bacteriemias. En el
caso de las quinolonas de tercera generación, el espectro se amplió hacia
cocáceas Gram positivas (CGP) y los denominados agentes atípicos de
neumonía (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella
pneumophila). Además, algunos integrantes del grupo de tercera generación
tienen actividad sobre bacterias anaerobias y tanto algunos integrantes de
segunda como tercera generación expresen actividad sobre algunas
micobacterias, siendo moxifloxacino, el más activo de ellos.

Mecanismo de acción y resistencia


Las quinolonas son únicas en su mecanismo de acción y logran su
efecto gracias a la interacción con la DNA girasa (topoisomerasa II) y por la
26

topoisomerasa IV en grampositivos, impidiendo su función. Las topoisomerasas


son enzimas vitales para la replicación del DNA o la transcripción de
información genética y tienen diferentes subunidades. Las quinolonas no
actúan sobre los otros 2 tipos de topoisomerasas (I y III).

Tabla. Estructuras dianas de las quinolonas


Topoisomerasa Designación Genes codificantes Subunidades
II DNA girasa gyrA, gyrB A2B2
IV - parC, parE (ParC)2 (ParE)2

La DNA girasa tiene una estructura tetramérica y facilita el adecuado


desenrrollamiento de la hebra de DNA cuando la doble hélice es separada. La
DNA girasa es una enzima que tiene 2 subunidades (A y B), estando la primera
de ellas a cargo del paso de un segmento de DNA entre las 2 hebras
separadas, mantener esta apertura y luego sellarla, y la segunda subunidad, a
cargo de completar el enrollamiento mediante la hidrólisis de ATP.
La topoisomerasa IV también tiene una estructura tetramérica con 2
subunidades ParC y ParE. Estas enzimas desencadenan la hebra de DNA y
permiten por lo tanto la separación de las bacterias luego de su replicación.
La interferencia con la función de las topoisomerasas es letal para la
bacteria y por ello son compuestos bactericidas. El efecto bactericida es
concentración dependiente (entre 1 a 20 veces la CIM, generalmente 2 a 4
veces la CIM). Se observa además un efecto postantibiótico importante cuando
se excede la CIM. La sinergia o antagonismo son raros de observar con las
fluoroquinolonas.
El espectro de actividad es amplio y depende de la generación a la cual
pertenece una quinolona determinada. En la tabla al comienzo de esta sección
se mencionaron algunos compuestos, su espectro y generación respectiva.
La resistencia a las quinolonas puede resultar de mutaciones
cromosomales en los genes que codifican las subunidades de la DNA girasa
(gyrA y gyrB, por subunidades A y B, respectivamente), por alteraciones en la
permeabilidad (de escasa importancia clínica) y en el caso de los grampositivos
(primariamente Staphylococci) por bombas de eflujo y mutaciones en la
topoisomerasa IV. La resistencia en general no es codificada a nivel plasmidial
y ello explica el lento (aunque inexorable avance de la resistencia a esta familia
de compuestos).
La resistencia mediada por bombas de eflujo habitualmente involucra la
desregulación de proteínas represoras ya presentes que facilitan la salida de
numerosos compuestos en forma simultánea.
La resistencia ha aparecido tanto en especies con CIM iniciales altas
(Staphylococci, P. aeruginosa, enterococo y neumococo) como en especies
con CIM iniciales bajas (E. coli, Salmonella, Neisseria gonorrhoae). La
frecuencia de mutaciones espontáneas conducentes a resistencia es elevada
en los primeros 4 casos (10-6 10-7) y ello facilita la emergencia de resistencia
en estos grupos cuando se les compara con otros grupos bacterianos que
tienen una frecuencia de mutaciones espontáneas conducentes a resistencia
mucho menor (10-9 10-11).
Los diferentes mecanismos de resistencia pueden ser aditivos y explicar
incrementos notables en la CIM.
27

Farmacocinética.
Todas las fluoroquinolonas son bien absorbidas, alcanzando un peak
plasmático en 1-2 horas y tienen altos volúmenes de distribución. En contraste,
la biodisponibilidad del ácido nalidíxico es mínima y el compuesto alcanza muy
bajas concentraciones plasmáticas (Tabla). La unión a proteínas en las
fluoroquinolonas es habitualmente < 50% y después de una dosis oral, la
mayor parte de ellas logra concentraciones tisulares apropiadas para obtener
una eficacia clínica en diferentes sitios. (Tabla) Por ejemplo las
concentraciones en el epitelio alveolar son 2 a 3 veces superiores a las
concentraciones plasmáticas y las del parénquima pulmonar 4 a 10 veces
superiores a las del plasma. Sin embargo, estas concentraciones no
necesariamente logran rangos bactericidas ya que se requieren varias
concentraciones sobre la CIM a nivel pulmonar especialmente en el caso de P.
aeruginosa y otros agentes con CIM elevadas.
Las fluoroquinolonas tienen una curva plasmática dosis dependiente de
forma lineal luego de la administración oral o ev. Los alimentos no tienen una
interferencia significativa con su absorción, sin embargo, la alimentación enteral
si la tiene y debe separarse su administración.
La principal vía de eliminación de las fluoroquinolonas es renal,
especialmente en el caso de levofloxacino y por ello requieren ajuste de dosis
en falla renal o en pacientes muy ancianos por la declinación fisiológica de la
función renal con la edad. Ciprofloxacino y norfloxacino sólo requieren ajuste
de dosis si la función renal es inferior a 20-30 mL/min. ya que tienen une menor
excreción renal. Esto se logra fácilmente por disminución de la dosis o aumento
del intervalo. Las fluoroquinolonas son pobremente depuradas por peritoneo
diálisis o hemodiálisis y por lo tanto no requieren refuerzo de dosis.
La biotransformación (metabolismo hepático) de las fuoroquinolonas es
variable según el compuesto y mínima para el caso de levofloxacino, que tiene
casi exclusivamente una eliminación renal (Tabla). Los metabolitos son
eliminados por la orina.

Tabla. Características farmacocinéticas de algunas quinolonas.


Fluoroquinolona dosis Cmax Biodisponi- % unión a Vida Eliminación
µg/mL bilidad proteínas media h renal (%)
Ac. Nalidíxico 0,3 - 90% 1,5 5%
Norfloxacino 400 1,5 a 2,0 80% 15% 4a5 25-40%
Ciprofloxacino 500 1,5 a 3,0 60-80% 20-40% 3a5 30-50%
Levofloxacino 500 5,0 >90% 25% 4a6 85-90%
Moxifloxacino 4,0 86% 30-45% 13 10-20%

La eliminación transintestinal de norfloxacino (30%) y ciprofloxacino o


moxifloxacino (15-20%) explica un bajo porcentaje de la eliminación de la droga
pero permite altas concentraciones locales y es clínicamente importante pare el
manejo de pacientes con diarrea infecciosa. La eliminación transintestinal
permite compensar la menor eliminación renal en pacientes con falla renal,
aumentado proporcionalmente su participación cunado la depuración renal
decae. La biotransformación del ácido nalidíxico es casi completa (90%).
Los pacientes con falla hepática grave tienen escasas alteraciones en
los parámetros farmacocinéticos de las fluoroquinolonas como el área bajo la
curva y la vida media con un discreto aumento de la Cmax. En pacientes con
falla renal, las dosis de levofloxacino deben ser espaciadas por su alto
28

porcentaje de eliminación renal. Los ajustes para otras fluoroquinolonas son


menores.
En la siguiente tabla se muestran las concentraciones obtenidas por
ciprofloxacino en diferentes tejidos o fluidos. La penetración al LCR es baja en
ausencia de inflamación meníngea y en la mayor parte de los compartimentos
analizados, la concentración es similar a la del plasma. La concentración en el
tejido pancreático es alta. (Tabla)

Tabla. Concentraciones tisulares de ciprofloxacino respecto al suero en


diferentes tejidos, células o fluidos.
Tejido o fluido Concentración relativa respecto al suero
LCR sin inflamación meníngea 5 a 10%
LCR con inflamación meníngea 40 a 90%
Bilis 1
Jugo pancreático Hasta 6 veces
Líquido peritoneal 1
Líquido pleural 1
Empiema 1
Tejido pulmonar 2 a 10 veces
Secreción bronquial 1
Pared intestinal 1
Neutrófilos 4 a 7 veces
Riñón o hígado 5 a 10 veces
Próstata 1 a 6 veces
Trompa de Falopio, útero y ovarios 1 a 3 veces
Hueso 50% a varias veces

De la misma manera la concentración intracelular de las


fluoroquinolonas es muy superior a la concentración en el plasma. Por ejemplo
en neutrófilos alcanza una concentración relativa 4 a 7 veces superior,
similares a los resultados observados con norfloxacino ((7-14) y a
moxifloxacino (5 veces, Tabla). Las concentraciones también son elevadas en
riñón e hígado, tanto para ciprofloxacino y norfloxacino. Ciprofloxacino se utiliza
en infecciones prostáticas debido a sus concentraciones elevadas locales que
pueden alcanzar 6 veces el valor plasmático. Norfloxacino tiene una
penetración similar en este tejido (1 a 5 veces), pero otras quinolonas como
enoxacino son inferiores (1 a 2 veces). Las concentraciones en tejidos
ginecológicos también pueden superar las concentraciones plasmáticas de
referencia. Las concentraciones en hueso tienen mayor amplitud y pueden ser
inferiores a las concentraciones plasmáticas.
Las concentraciones locales comentadas deben ser analizadas junto a
los datos de CIM y al potencial efecto bacteriostático o bactericida que se
puede lograr para diferentes especies. Por ejemplo, los grupos bacterianos con
CIM elevados como P. aeruginosa y estafilococos, podrían no estar sometidos
a concentraciones bactericidas a sitios con cuerpos extraños (por ejemplo
hueso) o en pacientes que reciben bajas dosis de la droga.

Interacciones con otros medicamentos. La absorción de diferentes


quinolonas puede estar disminuida cuando se acompaña con la administración
simultánea de preparados farmacéuticos con cationes bivalentes tales como
sales de fierro, calcio, magnesio, aluminio y potencialmente zinc. En estos
casos se aconseja separar estos medicamentos por 4 horas. Las quinolonas
interfieren también con el sistema citocromal p450 y disminuyen el metabolismo
29

de otros medicamentos que son degradados por esta vía tales como ciertos
antiarrítmicos, anticoagulantes, teofilina, hipoglicemiantes orales, drogas
inmunosupresoras (corticoides y ciclosporina) o antihipertensivas. El efecto
potencial es un aumento de la vida media de estas drogas y su consiguiente
potencial tóxico. En estos casos se deben tomar los resguardos necesarios.

Perfil de seguridad. Las quinolonas son compuestos en general bien


tolerados, con un buen perfil de seguridad pero tienen algunos efectos
adversos asociados:
a) Molestias gastrointestinales. Son las de mayor ocurrencia e incluyen
nauseas (5%), vómitos (2%), diarrea (2%) o dolor abdominal.
b) Alteraciones del SNC. Estas son habitualmente de carácter menor como
cefalea, insomnio y tinnitus. Las manifestaciones graves son
infrecuentes (<1%) y se expresan especialmente como convulsiones
generalizadas, reacciones psicóticas, alucinaciones y depresiones.
Algunas quinolonas se asocian a una mayor tasa de convulsiones
respecto a otras quinolonas (lomefloxacino). Ciprofloxacino ha sido sólo
ocasionalmente asociada a convulsiones y su uso debe ser analizado
juiciosamente en pacientes con este antecedente. Para disminuir este
riesgo se deben evitar dosis elevada en pacientes ancianos o con falla
renal o preferir quinolonas con bajo porcentaje de eliminación renal.
c) Reacciones cutáneas y fototoxicidad. La fototoxicidad ha sido asociada a
compuestos específicos como lomefloxacino y sparfloxacino y en menor
grado a ciprofloxacino. Es un fenómeno dosis dependiente y ocurre por
la absorción de luz en el compuesto o sus metabolitos en la piel,
dañando los lípidos de la membrana. Esta manifestación ocurre como un
eritema progresivo en las áreas expuestas al sol y posteriormente
aparecen bulas en la cara dorsal de las manos y de los pies. Las
reacciones de hipersensibilidad incluyen urticaria, eritema, prurito y rara
vez vasculitis.
d) Alteraciones esqueléticas. Estos compuestos producen alteraciones en
el cartílago de crecimiento y han limitado su uso en mujeres en
embarazadas o en niños o adolescentes en crecimiento, donde sin
embargo pueden ser utilizados si no hay otras alternativas. Su uso
accidental en mujeres embarazadas no se ha asociado a anomalías
esqueléticas y tampoco en niños que recibieron quinolonas en altas
dosis por fibrosis quística. En adultos se ha observado tendinitis y/o
ruptura espontánea de tendones, especialmente del tendón de Aquiles,
un riesgo que se concentra especialmente en ancianos que reciben
corticoides. Esta ruptura tiende a la resolución espontánea pero puede
tener una morbilidad prolongada. También se han descrito casos
ocasionales de artritis.
e) Prolongación del intervalo QT. Efecto secundario asociado
especialmente a sparfloxacino con el riesgo subsiguiente de desarrollar
arritmias, incluso graves.
f) Otros efectos. Ocasionalmente se ha descrito leucopenia o
trombocitopenia con el uso de ciprofloxacino (<1%) y casos de nefritis
intersticial con cristaluria (en pacientes con orina alcalina) y falla renal.
30

Usos de las quinolonas


Las diferentes generaciones de quinolonas tienen un amplio rango de
indicaciones, que se ha visto limitado por la emergencia de resistencia a estos
compuestos (Tabla).

Tabla. Potenciales indicaciones de quinolonas de diferentes generaciones


Generación Indicaciones potenciales
Primera Tratamiento o profilaxis de infección urinaria

Segunda Tratamiento o profilaxis de infección urinaria baja o alta


Tratamiento o profilaxis de peritonitis bacteriana espontánea
Fiebre tifoidea
Infecciones intestinales por Shigella, Campylobacter, Vibrios, etc.
Infecciones polimicrobianas que involucran BGN como infecciones
intra-abdominales, infecciones ginecológicas o de piel y tejidos
blandos (pie diabético).
Algunas enfermedades de transmisión sexual

Tercera Adicionalmente:
Neumonía adquirida de la comunidad
Infecciones respiratorias altas de origen bacteriano
Infecciones polimicrobianas que involucran BGN y anaerobios
(moxifloxacino y gatifloxacino)
31

Sulfamidas y trimetroprim.

Química y mecanismo de acción.


Las sulfamidas inhiben el metabolismo del ácido fólico de las bacterias y
puesto que ellas no pueden incorporar este sustrato del exterior, imposibilitan
su crecimiento a través de la interferencia con precursores de ácidos nucleicos
(purinas). Actúan como agentes bacteriostáticos. Todas las sulfas son
derivados sintéticos de la sulfanilamida (Figura).
Diferentes sustituciones en el carbón 1 (parte superior) permiten
aumentar el efecto inhibitorio y de allí se han derivado moléculas como
sulfadiazina, sulfixozasole y sulfametoxazol. Estas mismas sustituciones
permiten cambiar la solubilidad, absorción intestinal y tolerancia gástrica. En
contraste, las sustituciones en el grupo 4-amino (parte inferior) disminuyen la
absorción gástrica (por ejemplo ftalilsulfatiazol).

Las sulfas inhibe en forma competitiva, la enzima dihidropteroato


sintetasa, impidiendo la incorporación del ácido p-aminobenzoico (PABA) en el
ácido dihidropteroico (Figura). Este efecto es bacteriostático. Sin embargo, el
uso de sulfamidas en combinación con compuestos que inhiben la etapa
siguiente de la síntesis de ácido fólico, tal como trimetroprim y pirimetamina,
tiene un resultado sinérgico y un efecto bactericida.
Las sulfamidas pueden ser clasificadas en compuestos de acción corta o
intermedia, de acción prolongada, limitadas al tracto gastrointestinal o de
aplicación tópica. (Tabla) Los de acción corta o intermedia son los de mayor
uso clínico, sin embargo, no todos los compuestos señalados en la tabla están
disponibles. De hecho muy pocos de ellos están disponibles en cada región o
país. Además, el uso aislado de estos compuestos es infrecuente debido a la
resistencia antimicrobiana, su menor actividad frente a otros compuestos
antimicrobianos (las sulfamidas son bacteriostáticos en forma aislada) y su
toxicidad relativa.
Debe recordarse que las células de los mamíferos incorporan ácido
fólico directamente de la dieta porque son incapaces de sintetizar este
compuesto. Las células procariontes no lo pueden incorporar y por ello deben
sintetizarla. Las sulfamidas con o sin trimetroprim, no tienen un efecto mayor
sobre la síntesis de ácidos nucleicos del propio cuerpo humano.
32

Tabla. Clasificación de algunas sulfamidas según duración de su acción.


Modo de acción Nombre genérico
Acción corta Duración corta
(vida media 4 a 7 horas) Sulfixosazol
o intermedia Sulfametizol
(vida media 11 a 24 horas) Sulfatiazol
Sulfadimidina
Duración intermedia
Sulfadiazina*
Sulfametoxazol*

Acción prolongada Sulfametoxipiridazina


Sulfadimetoxina
Sulfadoxina

Gastrointestinal Sulfaguanidina*
Sulfataladina
Sulfasuxidina
Sulfasalazina

Tópicas Acetato de mafenida


Sulfadiazina argéntica
Sulfacetamida de sodio

*: Habitualmente disponibles.

Farmacocinética. Las sulfamidas se administran por vía oral y


ocasionalmente por vía endovenosa o tópica. Las que se absorben por vía
digestiva lo hacen con rapidez en el estómago e intestino delgado alcanzando
tras una dosis de 2 g una concentración plasmática peak de 50-100 g/mL
33

(para compuestos de acción corta o prolongada). La absorción de las de uso


tópico es mínima pero detectable en sangre.
La distribución es amplia con buena penetración en el líquido sinovial, en
pleura y líquido peritoneal, alcanzando concentraciones equivalentes a un 80%
de la concentración plasmática. Las concentraciones en el LCR varían en el
rango 30 a 80% del valor plasmático.
Tanto las concentraciones plasmáticas como las del LCR dependen del
porcentaje de unión a proteínas y su liposolubilidad. En la siguiente tabla se
muestran estos valores para 2 sulfamidas emblemáticas. Un mayor porcentaje
de unión a proteínas está asociado a un menor porcentaje de droga disponible
en el LCR respecto al compartimiento sanguíneo.

Tabla. Niveles en sangre, LCR y otros parámetros para 2 sulfamidas


comunes.
Compuesto Concentración peak Concentración en % unión a proteínas
en sangre LCR
En g/mL %
Sulfadiazina 30-60 40-80% 45%
Sulfametoxazol 80-100 25-30% 70%

Las sulfamidas atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta y se


detectan en el líquido amniótico y en el feto.
Estos compuestos se metabolizan en el hígado, principalmente por
acetilación y los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. Son eliminados
principalmente por la orina, en parte sin metabolizar y en parte como
metabolitos conjugados. La tasa de depuración es variable entre los diferentes
compuestos e influye la filtración parcial por el glomérulo y la reabsorción en
grado variable por el túbulo renal. En caso de falla renal las dosis de las
sulfamidas que se absorben deben ser ajustada.

Resistencia. Son diferentes los mecanismos de resistencia descritos


para las sulfamidas y que incluyen disminución de la permeabilidad, eflujo o
cambios enzimáticos que permiten ya sea la hiperproducción de PABA o la
producción de una variante de la enzima dihidropteroato sintetasa con menor
afinidad a las sulfas. La resistencia puede emerger por la selección de
mutantes o por transferencia horizontal de material genético a través de
plasmidios. El gen de resistencia a sulfamidas (sul1) es un elemento constante
en los integrotes tipo I, un integrón prevalente en cepas clínicas resistentes.

Efectos adversos. Los efectos secundarios más importantes con estos


preparados son las manifestaciones alérgicas que incluyen exantema (la más
frecuente), fiebre, anafilaxia, eritema multiforme, dermatitis necrosante o
síndrome de Stevens Johnson.
Otros eventos adversos incluyen nauseas, vómitos o diarrea en algunos
pacientes, anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa y anemia megaloblástica por su efecto antimetabolito.
Las sulfamidas están contraindicadas en el último trimestre del
embarazo por el riesgo de Kern Icterus, debido al desplazamiento de bilirrubina
no conjugada desde sus sitios de unión en la albúmina en el feto y no se
recomiendan en la lactancia ni en los primeros meses de vida.
34

Estas moléculas también desplazan de sus sitios de unión en la


albúmina a la warfarina, los hipoglicemiantes orales, diuréticos tiazídicos,
fenitoína y metotrexato, aumentando sus efectos farmacológicos y exponiendo
al paciente a efectos tóxicos.
El cotrimoxazol se asocia también a leucopenia, neutropenia y
trombocitopenia, especialmente en pacientes mayores, pero este efecto raro de
ver podría disminuir con el uso de ácido folínico.

Trimetroprim.
Trimetroprim actúa en el paso metabólico siguiente inhibiendo la síntesis
de ácido fólico, al ser utilizado en conjunto con una sulfa, logran un efecto
bactericida que es de amplia aplicación clínica. Ambos compuestos, por su
mecanismo de acción son considerados antimetabolitos.
El trimetroprim se distribuye ampliamente en los tejidos al igual que las
sulfametoxazol. Las concentraciones en el LCR son un 40% de aquellas
obtenidas en el plasma. Las concentraciones en el riñón, pulmón, y
expectoración son mayores a las concentraciones plasmáticas al igual que lo
que sucede en la próstata.
La droga se excreta en un 60 a 80% por vía renal y el resto es
metabolizado en el hígado y eliminado por orina. Estos metabolitos son
inactivos.
La relación óptima de sulfametozaxol trimetroprim para un efecto
sinérgico y bactericida es 20:1 pero ello rara vez es logrado en los diferentes
tejidos. La presentación oral o ev viene en una relación 5:1.

Indicaciones.
El uso aislado de sulfamidas ha ido disminuyendo debido a los
problemas de resistencia y por ello, su mayor aplicación corresponde a la
combinación sinérgica con trimetroprim. El preparado más conocido es la
combinación de sulfametoxazol con trimetroprim en un relación estándar 5:1
(cotrimoxazol). Las principales indicaciones actuales de estos preparados se
resumen en la siguiente tabla.

Tabla. Usos frecuentes de cotrimoxazol u otras sulfamidas en la práctica


clínica.
Cotrimoxazol
Infección urinaria en caso de susceptibilidad del aislado responsable
Profilaxis primaria o secundaria y tratamiento de neumonía por Pneumocystis jiroveci
Tratamiento de Infecciones por Nocardia sp.
Tratamiento de infecciones localizadas por S. aureus resistente a meticilina (cloxacilina)
Tratamiento de diarrea por Isospora belli en pacientes inmunosuprimidos

Sulfadiazina
Tratamiento de toxoplasmosis cerebral junto a pirimetamina en pacientes inmunosuprimidos

La alta frecuencia de resistencia en aislados de E. coli, neumococo, H.


influenzae y Moraxella catharralis impide su uso en pacientes con infección
urinaria baja o alta y en pacientes con neumonía.
Cotrimoxazol es una combinación muy utilizada en infecciones por P.
jiroveci o en su profilaxis, en infecciones por Nocardia y en casos de diarrea por
I. belli en inmunosuprimidos. También ha sido utilizada en el manejo de
infecciones localizadas por S. aureus resistente a meticilina (cloxacilina),
35

incluyendo osteomielitis, pero con menor eficacia que otras alternativas


establecidas.
La combinación de sulfadiazina con pirimetamina sigue el mismo
principio que cotrimoxazol y ha sido utilizada en el tratamiento de pacientes con
toxoplasmosis cerebral.

Preparados y dosis.
Cotrimoxazol está disponible como tabletas o comprimidos de 400 mg de
sulfametoxazol y 80 de trimetroprim (formulación simple) o como una
presentación forte de 800 y 160 mg, respectivamente. Las ampollas de
cotrimoxazol suele estar en una presentación de 400/80 mg, equivalentes a la
tableta de formulación simple.
Sulfadiazina está disponible en preparados de 500 mg.
Las dosis para infecciones no bacterianas son más elevadas (ver tabla
adjunta)

Tabla. Dosis habituales de cotrimoxazol en pacientes adultos


Condición Dosis habitual
Infección pulmonar por P. jiroveci Dosis máxima de 15 mg/Kg. día de trimetroprim en 3 dosis
(para mejorar adherencia). Habitualmente 5 tabletas
formulación forte al día, o dosis equivalente por vía ev.
Infecciones localizadas por S. 800/160 mg cada 12 horas, en conjunto con rifampicina oral.
aureus resistente a meticilina
Infecciones urinarias en agentes Habitualmente 800/160 mg cada 12 horas
susceptibles, Nocardia u otras
bacterias
Diarrea por I. belli en 800/160 mg por 4 dosis diarias
inmunosuprimidos

Ajustes en falla renal.


Cotrimoxazol no requiere ajustes en pacientes con falla renal con un
clearence de creatinina > 30 mL/min. Debe usarse la mitad de la dosis si la
función renal esta entre 15 y 30 mL/min. Se desaconseja su uso si el clearence
es menor a 15 mL/min. ya que en una condición urémica se desplaza el
sulfametoxazol desde la albúmina, aumentando los niveles de droga libre y su
potencial tóxico. Además, en falla renal aumenta el riesgo de hiperkalemia y la
combinación aumenta los niveles plasmáticos de creatinina. La hemodiálisis
remueve ambos compuestos.
36

Tetraciclinas, incluyendo tigeciclina

Las tetraciclinas con un conjunto de productos naturales (tetraciclina,


clortetraciclina) y otros semisintéticos (doxiciclina), incluyendo un producto
derivado denominado tigeciclina que se revisa al final de esta sección.
Todos ellos actúan inhibiendo la síntesis proteica, son de amplio
espectro y tienen un efecto bacteriostático. Sin embargo, la resistencia a estos
compuestos es común (salvo tigeciclina) y por ello tienen aplicaciones clínicas
muy específicas. Los compuestos más utilizados corresponden a tetraciclina y
doxiciclina. Las tetraciclinas se clasifican generacionalmente en 3 grupos
(Tabla).

Tabla. Clasificación generacional de tetraciclinas y propiedades


relacionadas
Generación Compuesto tipo Propiedades
Primera Tetraciclina Biodisponibilidad ≤80%
Alimentos interfieren en su absorción
Vida media corta (8h), requiere 3 a 4 dosis diarias
Compuestos quelantes interfieren en su absorción
Aumento del pH gástrico interfiere en su absorción
(famotidina, omeprazol)
Segunda Doxiciclina Alta biodisponibilidad (90-100%)
Alimentos no interfieren en su absorción
Vida media intermedia (18-20 horas), requiere 1 o 2
dosis diarias
Compuestos quelantes interfieren en su absorción
Tercera Tigeciclina Espectro adicional sobre A. baumannii, S. aureus
(Glicilciclinas) resistente a meticilina y enterococo resistente a
vancomicina.
No tiene resistencia cruzada con tetraciclina
Sin espectro sobre P. aeruginosa
Sólo uso endovenoso
Bajas concentraciones sanguíneas y urinarias

Farmacocinética.
Tetraciclina sólo se administra por vía oral, doxiciclina por ambas vías y
tigeciclina sólo por vía ev. La biodisponibilidad de doxiciclina es alta (90-100%)
y los alimentos no tienen interferencia en su absorción. En contraste,
tetraciclina requiere ser indicada sin alimentos y por su vida media más corta
requiere una mayor frecuencia de dosificación diaria.
Los compuestos quelantes como los cationes bivalentes (sulfato ferroso,
calcio, aluminio, magnesio, Zinc) interfieren en la absorción y deben ser
administrados varias horas aparte. Este efecto es universal sobre todas las
tetraciclinas de administración oral. En contraste, los medicamentos que
aumentan el pH gástrico como omeprazol, sólo interfieren con la absorción de
tetraciclina pero no de doxiciclina.
Las tetraciclinas se metabolizan en el hígado y se difunden ampliamente
a todos los tejidos. El porcentaje de unión a proteínas es mayor en el caso de
la doxiciclina (60-95%) que la tetraciclina (20-65%) y las concentraciones en la
expectoración (20% respecto a la concentración plasmática) es suficiente para
inhibir neumococos y H. influenzae siempre y cuando los aislados no sean
37

resistentes. Penetran en el sebo y son eliminadas a través del sudor y por ello
se utilizan en el tratamiento del acné.
Las tetraciclinas inhiben el sistema microsomal hepático, aumentando el
efecto anticoagulante de warfarina debido a la acumulación de la droga. A su
vez, los inductores del sistema microsomal hepático, tales como fenitoína,
carbamazepina y los barbitúricos, disminuyen las concentraciones plasmáticas
de las tetraciclinas.
Se eliminan principalmente por el riñón y la vía biliar, se acumulan en
huesos y dientes, pasan la barrera placentaria y se excretan en elevadas
concentraciones en la leche materna. La excreción renal alcanza un 60% en el
caso de tetraciclina y un 42% en el caso de doxiciclina. Por esta diferencia, en
pacientes con falla renal se utiliza doxiciclina y no tetraciclina. Tigeciclina se
elimina principalmente por vía biliar.

Mecanismo de acción, de resistencia y espectro.


Las tetraciclinas atraviesan la pared bacteriana a través de porinas por
difusión pasiva y en interior de la célula inhiben la síntesis proteica, mediante la
interferencia reversible del aminoacil ARN de transferencia con la subunidad
ribosomal 30S. No tienen efecto sobre células eucariontes y por lo tanto su
acción es selectiva sobre las bacterias. El efecto es bacteriostático.
La resistencia puede ser natural o adquirida por diferentes mecanismos.
El eflujo activo de tetraciclina hacia el exterior es un mecanismo natural o
adquirido presente en muchas bacterias. Otro mecanismo de resistencia es la
presencia de proteínas protectoras sobre el aminoacil ARN de transferencia
que impiden la unión de tetraciclina sobre él. Estos 2 mecanismos son
prevalentes y están asociados a elementos genéticos móviles (plasmidios,
transposones o integrones). Afortunadamente, estos mecanismos no son
activos sobre tigeciclina y por ello su importancia actual.
El espectro de interés clínico actual sobre tetraciclina o doxiciclina es
reducido debido a la diseminación de la resistencia en diferentes grupos de
bacterias. Para los compuestos convencionales (primera y segunda
generación), los porcentajes de resistencia son elevados en Streptococcus
agalactiae, neumococo y enterococo. Sin embargo, mantienen una actividad
razonable sobre H. influenzae, M. catharralis y según el país, sobre una
fracción de los neumococos y por ello son utilizados en pacientes con
bronquitis crónica reagudizada.
Son considerados antibióticos útiles en casos de brucelosis, cólera,
infecciones por Rickettsia, Coxiella burnetti, Chlamydia, borreliosis o erlichiosis.
También tiene actividad sobre plasmodios. La resistencia en anaerobios es alta
excepto para el caso de tigeciclina.
Tigeciclina tiene un amplio espectro que incluye S. aureus resistente a
meticilina, enterococo resistente a vancomicina, bacilos gramnegativos
entéricos (excepto Proteus), A. baumannii y anaerobios. Este amplio espectro
es notoriamente superior a las tetraciclinas tradicionales y se debe a que los 2
mecanismos de resistencia descritos para estos compuestos no son activos
contra esta molécula. Por este perfil, tigeciclina se plantea como un
antimicrobiano de amplio espectro para infecciones polimicrobianas
comunitarias y nosocomiales. Tigeciclina no es activo contra la tribu Proteeae o
contra Pseudomonas aeruginosa debido a que las bombas de eflujo de estos
organismos mantienen actividad contra este compuesto.
38

Efectos adversos.
Las tetraciclinas son compuestos bien tolerados y de pocos efectos
adversos. Sus efectos más conocidos con los gastrointestinales (nauseas,
vómitos y diarrea) y dosis-dependiente. Estas molestias podrían disminuir con
la ingestión de abundante agua y evitar acostarse por unas 2 horas.
Todas las tetraciclinas producen fotosensibilidad y debe aconsejarse
disminuir la exposición a la luz solar.
La tetraciclina está contraindicada en pacientes con falla renal debido a
que agrava esta insuficiencia y favorece en estas condiciones, el desarrollo de
falla hepática por acumulación de concentraciones altas.
Todo el grupo terapéutico está contraindicado en embarazadas y niños <
8 años por su fijación a los huesos y dientes en desarrollo. Los efectos en estos
casos son descoloración dental, hipoplasia, displasia de encías o deformidades
óseas.

Indicaciones habituales de uso y dosis.


Las principales indicaciones actuales para las tetraciclinas se resumen
en la siguiente tabla. Se debe recordar que el uso de doxiciclina es más
práctico que el de tetraciclina pero de mayor costo. La dosis habitual de
tetraciclina es de 2 g diarios en 4 dosis y de doxiciclina de 100 a 200 mg
diarios. Tigeciclina se usa en una dosis de carga de 100 mg y luego dosis de
50 mg cada 12 horas ev.

Tabla. Indicaciones habituales de uso de tetraciclinas de diferentes


generaciones.
Primera o segunda generación (tetraciclina o doxiciclina)
Cólera
Fiebre Q
Psitacosis
Brucelosis (con otros medicamentos)
Fiebre recurrente
Uretritis no gonocócica, Linfogranuloma venéreo, cervicitis por Chlamydia
Enfermedad de Lyme
Erlichiosis
Acné
Profilaxis y tratamiento de malaria resistente a cloroquina
Tercera generación (Tigeciclina)
Infecciones polimicrobianas intraabdominales o cutáneas
Infecciones polimicrobianas nosocomiales por agentes resistentes en las que
no participa P. aeruginosa. No se recomienda en bacteriemias ni en infecciones urinarias.
39

Macrólidos, azólidos, lincosamidas.


Estas moléculas pertenecen a diferentes grupos químicos pero
comparten un mecanismo de acción similar, la inhibición de la síntesis proteica
a través de la interacción con la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos.
Ya que estos 3 grupos se unen al mismo sitio o en forma muy cercana, pueden
ejercer una inhibición competitiva entre ellos.
Este mecanismo de acción se traduce en un efecto bacteriostático contra
la mayor parte de los grupos bacterianos contra los cuales son activos. Sólo
excepcionalmente se presenta como un efecto bactericida (Tabla).

Tabla. Mecanismos de acción e integrantes específicos de los macrólidos


y lincosamidas.
Familia Integrantes Mecanismo específico de acción
Macrólidos Eritromicina Inhibición síntesis proteica mediante prevención de
y nuevos la elongación de la cadena polipeptídica
macrólidos Compuestos bacteriostáticos en general
(claritromicina y Eritromicina tiene espectro sobre cocáceas
azitromicina) grampositivas (CGP).
Los nuevos macrólidos tienen mejor espectro y
actividad sobre bacilos gramnegativos (BGN).
Son bactericidas sobre neumococos, H. influenzae
y S. pyogenes.

Lincosamidas Lincomicina Inhibición síntesis proteica mediante interferencia


Clindamicina con la iniciación de la transcripción
Compuesto bacteriostáticos en general y con
espectro limitado a CGP y anaerobios
Bactericida contra neumococo, S. aureus y S.
pyogenes.

Macrólidos

Los macrólidos, representados emblemáticamente por eritromicina,


inhiben la síntesis proteica y en general se comportan como compuestos
bacteriostáticos, exceptuando el comportamiento bactericida que presentan
ante algunos agentes de infecciones respiratorias. Azitromicina, es un
compuesto azólido, derivado de la eritromicina y se le enumera en general en
el mismo grupo.
Eritromicina tiene un espectro limitado hacia CGP pero la nueva
generación de macrólidos, tales como azitromicina y claritromicina, también
tienen espectro sobre BGN como H. influenzae, gonococo y Shigella. Este
nuevo espectro, ha permitido que estos compuestos puedan ser aplicados en
infecciones respiratorias por CGP y BGN y en algunas infecciones
infradiafragmáticas.
Los macrólidos pueden clasificarse por el número de átomos en su
estructura anillada, siendo eritromicina y claritromicina de 14 átomos y
azitromicina de 15 átomos. También pueden ser clasificados
generacionalmente en antiguos (eritromicina) y nuevos macrólidos
(claritromicina, azitromicina), estos últimos caracterizados por una mayor
actividad sobre bacilos gramnegativos.
40

Mecanismo de acción, de resistencia y espectro de acción.


Los macrólidos ejercen su efecto mediante la prevención de la
elongación de la cadena polipeptídica, inhibiendo la síntesis proteica. Se unen
a la subunidad ribosomal 50S.
La resistencia a estos compuestos puede ocurrir por diferentes razones
y que incluyen a) una baja permeabilidad como ocurre naturalmente para
eritromicina entre las enterobacterias y bacilos gramnegativos no
fermentadores; b) mecanismo de eflujo codificados en plasmidios por el gen
mrsa y que ocurren en los estafilococos; c) mecanismo de eflujo codificado por
el gen mef en estreptococos; d) alteración por mutación cromosomal en la
subunidad 50S que disminuye la afinidad por alguno de estos compuestos; e)
metilación del RNA ribosomal 23S en la subunidad 50S por mecanismo
enzimático y codificado en plasmidios o transposones por el gen erm y f) por
modificación enzimática por esterasas o fosfotransferasas (genes ere). (Tabla)

Tabla. Mecanismos de resistencia a macrólidos


Mecanismo Genes Especies asociadas y características
codificantes
Baja permeabilidad Enterobacterias y BGN no fermentadores

Eflujo mrsa Estafilococos


plasmidial

Eflujo mef Estreptococos


Resistencia a macrólidos de 14 y 15 átomos
Sin espectro sobre macrólidos de 16 átomos,
sobre lincosamidas o sobre estreptogramina
Fenotipo M

Mutación subunidad 50S Resistencia a eritromicina, a veces sobre otros


macrólidos y lincosamidas.

Metilación rRNA 23S erm S. aureus, estreptococos, enterococo,


Plamidial Corynebacterium diphteriae, Campylobacter,
transposones Bacteroides, Clostridium, Listeria,
M. pneumoniae, Legionella.
Resistencia a macrólidos, lincosamidas y
estreptogramina
Fenotipo MLS
Inducible o constitutivo

Modificación enzimática ere Enterobacterias

Debe destacarse la aparente similitud fenotípica entre varios de estos


mecanismos, por ejemplo el mecanismo de eflujo por genes mef y la metilación
por genes erm. En ambos casos habrá resistencia a macrólidos pero en el
primer caso ésta no incluirá resistencia cruzada hacia lincosamidas o
estreptogramina (fenotipo M por que sólo incluye macrólidos). En contraste, en
el segundo caso habrá resistencia cruzada entre estos grupos (Fenotipo MLS
porque incluye macrólidos, lincosamidas y estreptogramina).
41

Los macrólidos tienen un amplio espectro de acción que incluye


actividad sobre estreptococos, bacterias atípicas de neumonía tales como
Mycoplasma, Chlamydia, Legionella pneumophila, Rickettsias y treponemas.
No tienen actividad sobre estafilococos, enterococo y la mayor parte de los
anaerobios. Los macrólidos tienen una actividad variable sobre bacilos
gramnegativos destacando el espectro sobre Helicobacter pylori y sobre los
BGN respiratorios como H. influenzae y Bordetella pertussis. También tienen
actividad sobre cocáceas gramnegativas como Neisseria y Moraxella
catharralis. (Tabla) La actividad sobre H. influenzae y sobre cocos
gramnegativos mejora con los nuevos macrólidos.

Tabla. Actividad de diferentes macrólidos según especies bacterianas.


Organismo Eritromicina Azitromicina Claritromicina
CIM90 µg/mL CIM90 µg/mL CIM90 µg/mL
Grampositivas
Neumococo 0,06 0,125 0,03
S. pyogenes 4 4 2
S. agalactiae 0,25 0,5 0,25
S. grupo viridans >3,1 16 >1,6
Enterococo >100 >32 >32
S. aureus >128 >128 >128
S. coagulasa negativos >128 >128 >128
C. diphteriae 3,1 - -
Listeria monocytogenes 4 4 2
Gramnegativos
H. influenzae 32 4 16
B. pertussis 0,03 0,12 0,03
Legionella pneumophila 2 2 0,25
Campylobacter 4 0,5 8
Helicobacter pylori 0,25 0,25 0,03
N. gonorrhoeae 2 0,25 2
Moraxella catharralis 2 0,5 1
Otros agentes
C. trachomatis 2 0,25 0,125
C. pneumoniae 0,5 0,5 0,5
M. pneumoniae 0,02 0,12 0,5
Anaerobios
Peptococcus >32 4 >32
Clostridium perfringens 1 0,78 2
Bacteroides fragilis 32 8 8

Debe destacarse que los nuevos macrólidos tienen actividad sobre


varios de los agentes habituales de neumonía comunitaria, incluyendo H.
influenzae y M. catharralis y que el espectro sobre estos últimos 2 agentes es
limitado en eritromicina. Por ello han sido ampliamente utilizados en este tipo
de infecciones.
En comparación con eritromicina, los nuevos macrólidos tienen
actividad sobre mycobacterias del complejo avium-intracellulare
(claritromicina>azitromicina) y sobre Toxoplasma gondii. Además, la actividad
comparativa sobre C. trachomatis y sobre Ureaplasma urealyticum es mayor.

Farmacología.
Eritromicina está disponible para administración oral como droga base o
como una formulación de estearato, estolato o etilsuccinato. En general, todas
las formas de eritromicina, excepto el estolato, deben ser administradas sin
42

alimentos porque la acidez gástrica destruye la molécula. En este punto difieren


notablemente con claritromicina y azitromicina (en comprimidos) que pueden
ser indicados con o sin alimentos. La biodisponibilidad es aproximadamente de
un 50% para eritromicina y claritromicina y de un 37% para azitromicina.
También existe una presentación ev de eritromicina como lactobionato o
gluceptato.
Las concentraciones máximas de eritromicina logradas en el plasma con
diferentes preparados orales en una dosis de 500 mg y en ayunas alcanzan los
1,7 a 1,8 µg/mL. Luego de su absorción, los macrólidos se metabolizan en el
hígado y una parte no transformada se excreta en la bilis, determinando que
ocurran altas concentraciones en las heces. Para eritromicina, sólo un 5% es
eliminado en la orina y por ello no requiere ajuste de dosis en falla renal.
Eritromicina difunde según el agua corporal con un porcentaje de unión a
proteínas de un 40 a 90% y por ello alcanza en la mayor parte de los tejidos
una baja fracción de su concentración respecto al plasma. Los valores
respectivos son los siguientes: ascitis 0,4; fluido prostático 0,4; LCR con o sin
meningitis 2% al 10%; fluido pleural 0,7; fluido del seno maxilar 0,4 a 0,8;
amígdalas 0,3 y en oído medio de 0,3 a 0,7. También se obtienen altas
concentraciones en los macrófagos alveolares y en los neutrófilos, bastante
superiores a los del plasma. Estos antecedentes indican que eritromicina sólo
puede alcanzar valores sobre la CIM y por lo tanto rangos terapéuticos en el
tracto respiratorio superior e inferior y sólo sobre ciertos agentes.
Eritromicina atraviesa la barrera placentaria pero las concentraciones en
el feto son muy bajas (2%) y también se excreta en la leche materna.
Eritromicina no penetra bien en ambientes con pH ácido.
Los datos específicos para claritromicina indican que después de una
dosis oral estándar se alcanzan concentraciones plasmáticas peak de 2 a 3
µg/mL (algo superiores a eritromicina). Uno de sus metabolitos tiene actividad
antibacteriana y ocupa el 20% de estos subproductos. La excreción renal de
claritromicina llega al 30% y se sugiere disminuir la dosis de mantención (500
mg y luego 250 mg cada 12 h) si la función renal es < 30 mL/min. En caso de
falla hepática, aumenta la excreción renal y no se necesita un ajuste de dosis.
La unión a proteínas para claritromicina es del 65 a 70%. A diferencia de
eritromicina, las concentraciones de claritromicina en el oído medio son varias
veces superiores a la concentración plasmática (nueve veces).
Respecto a azitromicina, las dosis plasmáticas obtenidas son muy bajas
(0,40 µg/mL) y por ello no es una alternativa adecuada para infecciones
respiratorias con bacteriemias. No obstante, las concentraciones intracelulares
en neutrófilos, en alvéolos, expectoración y tejido pulmonar son 10 a 100 veces
superiores al valor logrado en el plasma. Notablemente para este compuesto
es su larga vida media en diferentes tejidos y por lo tanto la posibilidad de usar
tratamientos abreviados de 3 a 5 días. Sólo un 6% de la droga se elimina por la
orina y otra proporción similar se metaboliza en el hígado. El hecho de que sólo
una fracción se transforma en el hígado explica su bajo potencial de interacción
con drogas metabolizadas en el citocromo P450. La mayor parte se excreta sin
cambios por la bilis y se elimina en las heces.

Interacciones.
Los macrólidos inhiben en grado variable el sistema citocromal P450
(eritromicina>claritromicina>azitromicina), determinando una menor
43

metabolización de numerosas drogas transformadas bajo este sistema, el


aumento respectivo de sus vidas medias y el potencial de toxicidad. Estas
drogas incluyen anticonvulsivantes, antiarrítmicos, inmunosupresores,
benzodiazepinas, teofilina, anticoagulantes, risperidona, clozapina, colchicina,
etc.

Efectos adversos.
Los macrólidos son en general moléculas seguras en la práctica clínica
pero tienen varios algunos efectos adversos.

a. Molestias gastrointestinales. Comunes a todo el grupo y caracterizadas


por dolor abdominal, meteorismo, diarrea y vómitos. Son explicadas por
un efecto directo a nivel intestinal.
b. Reacciones alérgicas. Infrecuentes pero asociadas a rash, fiebre o
eosinofilia.
c. Hepatitis colestásica. Esta rara pero temida reacción se asocia
exclusivamente al preparado de eritromicina en forma de estolato y
después de 20 días. Se manifiesta con nauseas, vómitos, dolor
abdominal, ictericia, fiebre y alteración de las pruebas hepáticas. Se
puede acompañar de rash, leucocitosis y eosinofilia. En mujeres
embarazadas produce un cuadro grave y esta formulación esta
contraindicada en ellas.
d. Hipoacusia transitoria. Asociada a altas dosis de eritromicina orales o ev
en pacientes con falla renal o en ancianos.
e. Taquicardia ventricular. Se presentan como taquicardias polimorfas y en
asociación con el preparado ev de eritromicina.
f. Flebitis en sitio de infusión de eritromicina ev. Puede ser disminuido con
una infusión lenta y muy diluida. A veces hay que considerar el uso de
una vía venosa central.

Usos y dosis de macrólidos


Las aplicaciones habituales de los macrólidos y sus dosis en adultos se
presentan en la siguiente tabla.

Tabla. Indicaciones habituales de macrólidos y dosis.


Compuesto Indicaciones habituales Dosis en adultos
Eritromicina Infecciones por M. pneumoniae o C. 500 mg c/6-8 horas oral por
pneumoniae 14 a 21 d
Legionella pneumophila 1 g c/6h ev
Difteria 500 mg c/6h por 10 d
Tos convulsiva 500 mg c/6h por 14 días
Gastroenteritis por Campylobacter 250 mg c/6h
Claritromicina Neumonía comunitaria ATS tipo II 500 mg c/12h
Infecciones respiratorias altas
bacterianas
Erradicación H. pylori
Como parte del tratamiento de
mycobacterias atípicas
Azitromicina Neumonía comunitaria ATS tipo II 500 mg al día por 5 días
Infecciones respiratorias altas
bacterianas
Enfermedad por arañazo de gato
44

Lincosamidas

La lincomicina es un antibiótico similar en espectro a eritromicina pero no


relacionado químicamente. Es un amino azúcar unido a un aminoácido.
Posteriormente se desarrolló la clindamicina a través de una modificación
química con la incorporación de un átomo de cloro. Este cambio permitió
mejorar el espectro antibacteriano y su absorción oral. Por ello la lincomicina ha
sido desplazada en la práctica clínica.
La lincomicina está disponible como tabletas de 250 o 500 mg y la
clindamicina en cápsulas de 150 y 300 mg, también en ampollas de 150 mg
para uso im. o ev y como un preparado vaginal y otro para uso tópico dérmico.

Mecanismo de acción, de resistencia y espectro.


Este grupo actúa inhibiendo la síntesis proteica mediante la interacción
con la subunidad 50S al igual que los macrólidos y el cloranfenicol. La
resistencia es explicada ya sea por a) mutación en la subunidad 50S, que
confiere resistencia a macrólidos y a veces a lincosamidas; b) por metilación de
la subunidad 23S del RNA ribosomal codificada por los genes erm y que se
expresa por el fenotipo MLS ya discutido previamente; c) por inactivación
enzimática de este grupo mediada por los genes lin, descrito en el género
estafilococo y d) por baja permeabilidad a este grupo, que explica la resistencia
natural en enterobacterias y BGN no fermentadores.
El espectro antibacteriano es similar a eritromicina pero con actividad
sobre estafilococos y anaerobios. A su vez, y en claro contraste con los
macrólidos, no tiene actividad importante sobre gramnegativos o agentes
atípicos de neumonía como M. pneumoniae (Tabla).

Tabla. Actividad antimicrobiana de clindamicina


Microorganismo CIM50 en µg/mL
Grampositivos
S. pneumoniae 0,01
S. pyogenes 0,04
S. grupo viridans 0,02
Enterococo 100
S. aureus 0,1
S. epidermidis 0,1
Gramnegativos
Neisseria gonorrhoeae 3,1
H. influenzae 12,5
Anaerobios
C. perfringens 0,8
Bacteroides fragilis 0,25
Fusobacterium ≤0,05
Peptococcus ≤0,05
Peptostreptococcus ≤0,05
Otras bacterias
M. pneumoniae 3,1

Farmacología.
La concentración peak de clindamicina es al menos el doble que la
obtenida con lincomicina y ocurre más temprano con un 90% de
biodisponibilidad. Los alimentos no interfieren en forma significativa con su
45

absorción. La [peak] con 150 mg es 2,5 µg/mL y con 300 mg de 3,6 µg/mL. Las
concentraciones plasmáticas con una dosis ev de 600 mg llegan a 10 µg/mL y
a 14 µg/mL con una dosis de 1200 mg. Dosis de 600 mg cada 6 horas o de 900
mg cada 8 horas producen una exposición similar.
La penetración de clindamicina es buena excepto en el LCR incluso en
casos de meningitis. Alcanza altas concentraciones en el hueso, en los
neutrófilos y atraviesa la barrera placentaria. También se excreta en la bilis
pero no en casos de obstrucción de la vía biliar. Debido a su excreción por ésta
vía, este antibiótico tiene un gran efecto sobre la microbiota intestinal y ello
explica su propensión a generar diarrea. Una fracción se elimina por vía renal.
La clindamicina se metaboliza en el hígado y algunos metabolitos tienen
actividad antimicrobiana pero no son detectables en el suero sino que en la bilis
o en la orina. En pacientes con falla renal avanzada las concentraciones
aumentan al doble y las dosis deben ser reducidas a la mitad. También ello
ocurre en pacientes con falla hepática. La hemodiálisis y la peritoneo diálisis no
remueven cantidades apreciables de la droga.

Efectos adversos.
La diarrea es el efecto adverso más característico asociado a este
compuesto y ocurre hasta en un 20% de los casos, especialmente ante el uso
oral. En la mayor parte de los casos, este efecto no está asociado a infección
sino que a una disbacteriosis. En otros casos, la diarrea es producida por las
toxinas de Clostridium difficile, cuadro que tiene un amplio rango de
manifestaciones, llegando hasta la colitis pseudomembranosa y el megacolon
tóxico. La diarrea por C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa
nosocomial.
Otras manifestaciones adversas infrecuentes incluyen reacciones
alérgicas (fiebre, rash), hepatotoxicidad (alteraciones de las pruebas hepáticas)
y neutropenia o trombocitopenia reversible. Clindamicina puede potenciar el
bloqueo neuromuscular de otras drogas.

Indicaciones habituales.
El uso más importante de clindamicina está referido a su espectro sobre
microorganismos anaerobios en infecciones polimicrobianas. Es una alternativa
para el manejo de tales infecciones a nivel abdominal, ginecológico, oral o en
piel y tejidos blandos (pié diabético por ejemplo), junto a otros antibióticos que
completan el espectro requerido. Como no tiene penetración en el SNC, no se
aplica a infecciones por anaerobios en este parénquima. No obstante, ha sido
usado con éxito en algunos casos de toxoplasmosis cerebral en pacientes
alérgicos a sulfas, pero con una menor eficacia para prevenir recaídas respecto
al tratamiento estándar con pirimetamina-sulfadiazina.
Clindamicina también como alternativa en infecciones estafilócocicas o
estreptocócicas comunitarias y como terapia adyuvante en infecciones
invasoras por S. pyogenes.
También es una alternativa para pacientes alérgicos a sulfas en el
tratamiento de neumonía por Pneumocytis jiroveci junto a primaquina.
Asimismo, se utiliza en el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum
en combinación con quinina (Tabla).
46

Tabla. Indicaciones habituales o potenciales de clindamicina


Para cubrir anaerobios en infecciones polimicrobianas abdominales, ginecológicas, orales o de
piel o tejidos blandos
Alternativa para el manejo de infecciones estafilocócicas o estreptocócicas comunitarias
Tratamiento coadyuvante de infecciones invasoras por S. pyogenes
Alternativa para el tratamiento de neumonía por P. jiroveci en pacientes alérgicos a sulfas
Alternativa para el tratamiento de toxoplasmosis cerebral en pacientes alérgicos a sulfas
Alternativa en el tratamiento de malaria por P. falciparum
47

Anfenicoles

El integrante más conocido de esta familia es el cloranfenicol, molécula


que inhibe la síntesis proteica bacteriana. Es un compuesto de amplio espectro
producido por hongos del género Streptomyces, de tamaño pequeño, no polar,
lipofílico y que atraviesa fácilmente las membranas corporales, incluyendo el
paso al SNC y la membrana celular de las bacterias.

Mecanismo de acción. Se une reversiblemente a la subunidad 50S del


complejo ribosomal 70S, inhibiendo la síntesis proteica mediante su
interferencia con la formación del enlace peptídico. Este mecanismo resulta en
la mayor parte de los casos en un efecto bacteriostático, pero ante 3 especies
asociadas a infecciones del SNC se comporta como un compuesto bactericida:
H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis. Por ello, se utiliza ampliamente
en el manejo inicial de pacientes con meningitis bacteriana aguda.

Resistencia.
La resistencia a cloranfenicol ha emergido especialmente en los países
subdesarrollados y se explica la mayor parte de las veces por una inactivación
enzimática del compuesto a través de la cloranfenicol acetiltransferasa. Esta
enzima es codificada en plasmidios. Esta resistencia es frecuente en aislados
de Shigella y Salmonella typhi.

Presentaciones, farmacocinética.
La preparación oral está constituida por palmitato de cloromicetina y
viene en cápsulas. Es bien absorbida desde el tracto gastrointestinal y la
molécula es hidrolizada en el intestino para producir cloramfenicol activo. La
presentación endovenosa está constituida por succinato de cloromicetina,
compuesto que es hidrolizado a cloranfenicol. Sin embargo, sólo
aproximadamente un 70% de la droga por vía parenteral logra esta conversión
por hidrólisis incompleta y en consecuencia, los niveles plasmáticos obtenidos
son inferiores a los logrados con la administración oral. La administración
intramuscular del succinato se asocia a menores concentraciones plasmáticas,
por una absorción errática.
El cloranfenicol se metaboliza primariamente en el hígado, donde la
molécula es conjugada y luego excretada en forma inactiva por la orina. La
metabolización es lenta en neonatos y niños menores y ello se asocia a un
aumento de las concentraciones plasmáticas del cloranfenicol y al riesgo de
toxicidad. La metabolización también es lenta en pacientes con falla hepática y
también puede haber manifestaciones tóxicas. Si se cuenta con el recurso, es
deseable la monitorización de los niveles plasmáticos de cloranfenicol en este
tipo de pacientes. Sus valores peak deben ubicarse en el rango de 15 a 30
µg/mL (30 minutos después de finalizar la infusión ev o 90 minutos después de
la administración oral).
Cloranfenicol difunde bien a los tejidos y fluidos corporales alcanzando
niveles en el LCR aproximadamente un 30 a 50% de los valores séricos. Las
concentraciones alcanzadas en el líquido pleural, ascítico y sinovial son
terapéuticas.
48

Efectos adversos.
La reacción adversa más frecuente es la mielosupresión, que es dosis
dependiente, se asocia a niveles peak (> 25 µg/mL) y valle (> 10 µg/mL)
elevados y después de 7 días de terapia. Es de carácter moderado y reversible
con la suspensión del tratamiento. Rara vez justifica la suspensión del
tratamiento. Se produce por la inhibición de la síntesis proteica mitocondrial en
el organismo.
Una forma excepcional de mielosupresión es la anemia aplástica
idiosincrática, evento que aparece cada 40.000 a 100.000 tratamientos y que
no es predecible. Estos casos aparecen semanas a meses después del
tratamiento.
Otros efectos adversos. El síndrome del niño gris es una manifestación
tóxica del cloranfenicol por colapso cardiovascular en neonatos debido a una
falla cardiaca. Se asocia a vómitos, distensión abdominal, cianosis, shock y
puede provocar la muerte. Se explica por el lento metabolismo del cloranfenicol
por un hígado inmaduro en el neonato y la acumulación de concentraciones
tóxicas (> 50 µg/mL). La falla cardíaca se explica por una interferencia con la
fosforilación oxidativa en el miocardio. Estos antecedentes desaconsejan el uso
de este antibiótico en el neonato y su contraindicación en madres lactantes. En
este último caso por el riesgo de anemia aplástica idiosincrásica y el desarrollo
del síndrome del niño gris. También se desaconseja su uso en madres en
trabajo de parto o en las últimas semanas de gestación. Ocasionalmente
cloranfenicol se ha asociado a neuritis óptica o colitis pseudomembranosa.

Indicaciones y dosis.
El cloranfenicol es una molécula de amplio espectro con actividad sobre
bacilos gramnegativos, cocáceas grampositivas, espiroquetas, anaerobios,
Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia. Ha sido utilizada por lo tanto, en fiebre
tifoidea, meningitis aguda bacteriana y junto a otros compuestos, en
infecciones intra-abdominales para cubrir microorganismos anaerobios. (Tabla)
En USA no tiene indicaciones como droga de elección en ninguna
patología debido al riesgo excepcional de anemia aplástica y sólo aparece con
indicaciones secundarias. Sin embargo, en países en vías de desarrollo existe
amplia experiencia y tranquilidad con su utilización.

Tabla. Dosis de cloranfenicol en diferentes situaciones clínicas


Meningitis bacteriana 75 a 100 mg/Kg. día en 6 dosis
Absceso cerebral 100 mg/Kg. día en 4 o 6 dosis
Fiebre tifoidea 50 mg/Kg. día en 4 o 6 dosis
Infecciones intra-abdominales 50 mg/Kg. día en 4 dosis
49

Nitroimidazoles (metronidazol)

El metronidazol es un 5-nitro-imidazol que tiene espectro sobre bacterias


anaerobias, algunas bacterias microaerofílicas y ciertos protozoos. El tinidazol
es otra molécula de este grupo. Se absorben casi completamente por vía oral
(>90%) y logran concentraciones plasmáticas dosis dependiente. Por ejemplo
las concentraciones logradas con dosis de 250, 500 y 2.000 mg por vía oral de
metronidazol alcanzan los 6, 12 y 40 µg/mL, respectivamente. La
biodisponibilidad de los supositorios es de 60 a 80% y de los óvulos vaginales
de un 20%.
La distribución de esta molécula es amplia y alcanza todos los tejidos y
líquidos (bilis, huesos, hígado, pulmón, peritoneo, semen y secreción vaginal)
ya sea por vía oral o ev. Tiene escasa unión a proteínas (<20%).También
atraviesa la placenta y la barrera hematoencéfalica. Las concentraciones en el
LCR son apropiadas.
Tiene una metabolización hepática parcial (60-80%) y el mismo
porcentaje se elimina por el riñón, incluyendo una parte como droga libre no
metabolizada (20%). Por las heces se elimina un 6 a 15%. El principal
metabolito tiene cierta actividad antibacteriana.
Se elimina casi totalmente por hemodiálisis pero no por peritoneo
diálisis.
En pacientes con falla renal avanzada se aconseja usar dosis menores
para evitar la acumulación de metabolitos pero no esta prohibido su uso. En
contraste, en pacientes con falla hepática grave se deben disminuir sus dosis o
aumentar sus intervalos por su menor metabolización.

Mecanismo de acción y de resistencia.


La acción antimicrobiana de esta molécula se logra por la reducción de
la molécula al interior de la célula bacteriana o protozoaria, lo que permite
generar una pérdida de la estructura del DNA. La maquinaria proteica que
permite la reducción del metronidazol no esta presente en células humanas y
de ahí su especificidad de espectro. El efecto final es la muerte del
microorganismo (bactericida).
La resistencia a la molécula se logra por mutaciones en las proteínas
encargadas de la reducción de la molécula, lo que impide la generación de
moléculas reactivas en el interior de la célula. Afortunadamente, la aparición de
cepas resistentes entre las bacterias anaerobias es excepcional pero no así
entre aislados de H. pylori, lo que ha limitado seriamente su aplicación para
este propósito. En protozoos la resistencia también es excepcional.

Espectro antimicrobiano.
Metronidazol tiene actividad sobre 3 grupos microbianos: bacterias
anaerobias, bacterias microaerófilas y algunos protozoos. En general se
considera que tiene excelente cobertura y actividad sobre casi todas las
bacterias anaerobias de importancia clínica, incluyendo el grupo Bacteroides y
Clostridium. Entre las bacterias microaerófilas, tiene actividad sobre
Helicobacter pylori y entre los protozoos sobre Entamoeba hystolytica, Giardia
lamblia, Tricomonas vaginalis y Balantidium coli.
50

Efectos adversos.
En general metronidazol es un compuesto bien tolerado, siendo las
nauseas y la diarrea fenómenos de relativa frecuencia. Otros fenómenos
gastrointestinales como los vómitos, la xerostomía, la estomatitis y la
constipación también han sido observados.
En tratamientos prolongados o a altas dosis existe el riesgo de
polineuropatía sensitiva y neurotoxicidad (ataxia, confusión, depresión o
insomnio).
El metronidazol y el tinidazol pueden provocar un efecto tipo disulfiram si
existe consumo de alcohol concomitante y por el ello el consumo de este
brebaje está contraindicado.
A pesar de que está descrito un efecto mutagénico y carcinogénico en
ensayos de laboratorio, no existe evidencia clínica de tal efecto en numerosos
estudios, incluyendo tratamientos en mujeres embarazadas. Por ahora algunos
desaconsejan su uso en el primer trimestre del embarazo y contraindicar la
lactancia hasta 2 días después de su interrupción.
Metronidazol inhibe el sistema citocromal hepático y por lo tanto altera el
metabolismo de los anticoagulantes orales, aumentando su efecto clínico y el
riesgo de hemorragia. En estos casos, se aconseja aumentar la frecuencia del
seguimiento del valor INR (tiempo de protrombina). También interfiere en el
metabolismo de carbamazepina y ciclosporina, aumentando sus niveles
plasmáticos.

Indicaciones clínicas.
Metronidazol se utiliza para el manejo de infecciones por anaerobios y
para infecciones protozoarias seleccionadas. Debido a su paso por la barrera
hematoencefálica puede ser utilizado en infecciones por anaerobios del SNC,
un aspecto que lo diferencia de clindamicina de menor penetración encefálica.
En el tratamiento de las infecciones por E. hystolytica, las dosis son
mayores que las utilizadas para el tratamiento respectivo de G. lamblia (Tabla).

Tabla. Dosis de metronidazol en diferentes condiciones clínicas


Condición Dosis recomendada
Infecciones por anaerobios 500 mg/8 h oral o ev
Amebiasis intestinal 750 mg/8h oral por 10 días
Amebiasis hepática 750 mg/8h oral o ev por varias semanas
Infecciones por G. lamblia 250 mg/8h oral por 5 a 7 días
Vaginitis por Trichomonas 250 a 500 mg/8h por 7 días o
2 g en dosis única
51

Nitrofurantoína

Antecedentes generales y farmacología.


La nitrofurantoína es un derivado nitrofurano como la furazolidona que
existe en 2 formulaciones, micro y macrocristales. Sólo un 40 a 50% de la
droga se absorbe y es eliminada totalmente por la orina, requiriendo ser
ingerida con alimentos para mejorar su biodisponibilidad. La forma
macrocristalina es de mayor costo, se absorbe más lentamente pero es mucho
mejor tolerada que la formulación en microcristales.
Las concentraciones plasmáticas son muy bajas al igual que las
concentraciones tisulares y por ello sólo puede ser indicada en infecciones
urinarias bajas y no en infecciones sistémicas o en pielonefritis. Las
concentraciones urinarias son altas (en ausencia de falla renal), alcanzando
valores de 50 a 200 µg/mL, cifras que exceden la CIM de muchos
microorganismos de infecciones urinarias.
En pacientes con falla renal la eliminación renal de nitrofurantoína
disminuye en forma proporcional a este deterioro y las concentraciones
urinarias llegan a ser subterapéuticas. Este compuesto no puede ser utilizado
en pacientes con un clearence de creatinina ≤ 40 ml/min. debido a las
concentraciones subterapéuticas y a la acumulación potencialmente tóxica en
la sangre. La excreción biliar y la metabolización hepática de esta droga son
mínimas. No se requiere ajuste de dosis en falla hepática.

Mecanismos de acción, resistencia y espectro.


El mecanismo de acción no es muy claro pero requiere la maquinaria
enzimática intracelular para reducir el compuesto. Estos derivados reducidos
son los que ejercen el efecto antibacteriano mediante la unión a los ribosomas.
Inhiben la traducción (síntesis proteica), la respiración bacteriana y dañan el
DNA y los sistemas de reparación.
La resistencia está basada en la incapacidad de originar derivados
reducidos y puede estar codificada en el cromosoma o en plasmidios. Un rasgo
notable, es que la emergencia de la resistencia es infrecuente entre los
aislados susceptibles.
Nitrofurantoína tiene un amplio espectro sobre agentes de infección
urinaria e incluye bacilos gramnegativos entéricos y cocáceas grampositivas
(Staphylococcus coagulasa negativos, Streptococcus agalactie, enterococo).
Sin embargo, los integrantes de los géneros Serratia, Proteus, Providencia,
Morganella y los no fermentadores Pseudomonas y Acinetobacter, son
habitualmente resistentes.

Efectos adversos.
Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales y son
dosis dependiente y formulación-dependiente. La intolerancia digestiva
(nauseas y vómitos) es más pronunciada con los microcristales que con
microcristales (39% vs. 17%) Un exantema alérgico ha sido reportado en el 1%
de los pacientes y se han registrado casos ocasionales de reacciones
pulmonares (agudas o crónicas) por este fármaco, los que ocurren cada
100.000 tratamientos.
52

En la forma aguda existe un fenómeno de hipersensibilidad reversible


con el retiro de la droga, caracterizado por fiebre, tos, disnea, mialgias,
eosinofilia e infiltrados pulmonares en los lóbulos inferiores, con o sin derrame
pleural. La reutilización de la droga reproduce estas características.
Afortunadamente, estas manifestaciones no evolucionan hacia una forma
crónica.
En la forma crónica, hay un cuadro más insidioso, con infiltrados
pulmonares difusos, disnea y tos progresiva. La eosinofilia es infrecuente y en
muchos casos el cuadro revierte al discontinuar la droga.
También se han descritos eventos de hepatitis aguda reversible con o
sin colestasia y cuadros de hepatitis crónica y cirrosis. Una rara manifestación
es una polineuropatía sensoriomotora.
No se han reportado efectos adversos en mujeres embarazadas que
reciben este medicamento.

Indicaciones clínicas y dosis habituales.


Nitrofurantoína sólo puede ser utilizada en infecciones urinarias bajas o
en la prevención de ellas y en ausencia de falla renal. La dosis habitual es 100
mg cada 8 horas (con alimentos) en terapia y 50 mg como dosis única nocturna
en profilaxis. El ideal es preferir la formulación en macrocristales.
53

Polimixinas

Las polimixinas son antibióticos policíclicos químicamente relacionados


denominados de la letra A a la E. Actualmente sólo se utilizan la polimixina B y
la E (colistin). Las polimixinas han reaparecido en el escenario clínico debido a
la emergencia de bacilos gramnegativos multi o panresistentes y a la ausencia
de nuevas moléculas dirigidas a este grupo. La revisión de esta sección sólo
incluye a la polimixina E (colistin).
Colistin (polimixina E), es un compuesto catiónico cíclico que actúa como
detergente de la membrana bacteriana y que a altas concentraciones tiene un
efecto bactericida. Este compuesto no se absorbe por vía oral y existen dos
formulaciones comerciales: colistin sulfato y colistimetato sódico (o colistin
metasulfato), correspondiendo la última presentación a la de uso endovenoso.
El colistimetato sódico es a la vez menos potente y menos tóxico que el colistin
sulfato.
La aplicación inicial del producto parenteral llevó a la descripción de
importantes efectos adversos nefrotóxicos y neurotóxicos en los años 60’ y por
ello su uso disminuyó. Luego de su distribución, el producto parenteral es
hidrolizado en numerosos derivados incluyendo al colistin sulfato propiamente
tal. Este fenómeno ha impedido un conocimiento acabado de la
farmacocinética de este antibiótico. Colistin posee un espectro de actividad
reducido que se limita a algunos bacilos Gram negativos tales como las
enterobacterias y algunos bacilos del grupo de los no fermentadores.
Típicamente las especies del grupo nemotécnico PPBS son resistentes
(Proteus, Providencia, Burkhloderia y Serratia).
Este compuesto se ha utilizado por vía endovenosa, en nebulizaciones,
en forma intratecal o en forma tópica para tratar diferentes condiciones clínicas
tales como neumonía, bacteriemias, infecciones intraabdominales, infecciones
urinarias, meningitis o ventriculitis, etc.

Efectos adversos.
La nefrotoxicidad y la neurotoxicidad son las principales reacciones
adversas descritas con este compuesto.
En las primeras décadas de uso (1960-1970), las frecuencias de
nefrotoxicidad superaban el 20%. Luego de la reintroducción del colistin
endovenoso hacia 1995, las cifras de esta complicación oscilan entre 0 y 10%
en general, con numerosas experiencias sin esta adversidad. Las razones de
este cambio son multifactoriales y parecen estar ligadas a un mejor manejo de
los balances hidroelectrolíticos en unidades intensivas, a las precauciones en el
uso de otras drogas nefrotóxicas, y posiblemente a una mejor purificación del
compuesto. En caso de ocurrencia, la nefrotoxicidad por colistin es en la mayor
parte de los casos reversible en un plazo de varias semanas (3 a 9), se
manifiesta principalmente como insuficiencia renal, es de baja magnitud, dosis
dependiente y rara vez requiere apoyo dialítico. El mecanismo de daño esta
asociado a un cambio en la permeabilidad de membrana. La neurotoxicidad,
expresada en forma de parestesias, bloqueo neuromuscular o apneas, fue
considerada como la segunda reacción adversa en orden de importancia. Sin
embargo, no se han reportado casos con este tipo de problemas desde la
reintroducción de colistin, incluso a pesar de una búsqueda activa
54

Preparados y dosis.
Colistin está disponible en frascos de polvo liofilizado de 1.000.000 de
UI, equivalentes a 80 mg de colistimetato sódico (Forest Laboratorios, Kent,
Reino Unido). Su procedencia habitual es europea. Para el preparado de origen
europeo, la dosis habitual ev es entre 4 a 6 mg/Kg. de peso. El preparado de
USA se utiliza en dosis algo más bajas (2 a 5 mg/Kg./día).
En caso de falla renal, las dosis deben ser ajustadas de acuerdo al
esquema señalado en la tabla adjunta. También se ha utilizado colistin en
nebulizaciones y en tratamientos intratecales (ver tabla).

Tabla. Dosis de colistin en diferentes condiciones clínicas*


Condición Dosis recomendada
Infecciones extrameníngeas 4-6 mg/Kg./día ev en 2 o 3 dosis en ≤ 60 Kg.
240-480 mg/día ev en 2 0 3 dosis en > 60 Kg.
Falla renal
Creatinina plasmática 1,3 a 1,5 mg/dL. 160 mg/12h ev
Creatinina plasmática 1,6 a 2,5 mg/dL 160 mg/24 h ev
Creatinina plasmática ≥ 2,6 mg/dL 160 mg/36 h ev
Nebulizaciones
≤ 40 Kg. 40 mg/12 h
> 40 Kg. 80 mg/12 h
Infecciones crónicas recurrentes 160 mg/8 h
*: Para el preparado de origen europeo
55

Linezolid (oxazolidinonas)

Linezolid es el primer integrante de aplicación clínica de una nueva clase


de antimicrobianos denominados oxazolidinonas. Este grupo actúa como
compuesto bacteriostático, inhibiendo la síntesis proteica y tiene espectro
restringido a cocáceas grampositivos y algunos otros grupos de
microorganismos.
Linezolid tiene una estructura tricíclica y hay más compuestos de esta
familia en desarrollo.

Farmacocinética.
La absorción es completa (100%) y linezolid está disponible en forma
oral y ev, dando flexibilidad a los esquemas de tratamiento. Los alimentos no
alteran en forma significativa la absorción. Con una dosis de 600 mg oral (dosis
habitual), se alcanzan concentraciones peak de 21 µg/mL y valle de 4 µg/mL.
La vida media de linezolid es de 5 horas y la fijación de proteínas plasmáticas
de un 30 a 35%.
El 60% del metabolismo se realiza en el hígado generando metabolitos
inactivos, hay un 30% de eliminación renal y el 10% se elimina por las heces.
Por ello, no se requiere ajustar las dosis en pacientes con falla renal o hepática
moderada. Los datos son desconocidos en falla renal o hepática grave.
Linezolid se dializa y se requiere un refuerzo de dosis postdiálisis.
Este compuesto tiene una amplia difusión a diferentes tejidos,
incluyendo músculo (95%), tejidos blandos, tejido adiposo (37%) y sudor. Tiene
una penetración ósea del 60% y de un 70% en el LCR.
Respecto a la distribución en el tejido pulmonar, la información es
confundente ya que las concentraciones en el fluido epitelial pulmonar han
resultado mayores que las plasmáticas (64 vs. 15 µg/mL), pero las del fluido
alveolar mucho más bajas que las plasmáticas (2,2 µg/mL).
Linezolid no inhibe ni induce el sistema microsomal hepático (P540) y
ello le da una gran ventaja terapéutica en pacientes con polifarmacia ya que no
interactúa con numerosos medicamentos.

Mecanismo de acción, de resistencia y espectro.


Estos compuestos inhiben la síntesis proteica en un sitio distinto a los
otros inhibidores conocidos. Se fijan a la subunidad 50S, pero en un sitio
diferente al sitio de unión del cloranfenicol o las lincosamidas. Impiden el
ensamblaje de las subunidades ribosomales. La unión del linezolid con la
subunidad 50S interfiere con la unión posterior con la subunidad 30S y en
consecuencia no se forma el complejo de iniciación 70S. Este mecanismo es
único para este grupo y por ello no tiene resistencia cruzada con otros grupos
de antimicrobianos, incluyendo cloranfenicol o lincosamidas.
La selección de resistencia además es infrecuente y cuando ha ocurrido
se explica por una mutación del gen RNA ribosomal 23S que disminuye la
afinidad del linezolid por la subunidad 50S. La resistencia ha emergido por
esta mutación en cepas de enterococo. Por su codificación cromosomal se
espera que tenga una lenta difusión.
Linezolid tiene espectro sobre numerosos microorganismos
grampositivos, incluyendo cepas nosocomiales resistentes a otras alternativas
56

y también sobre cepas de bacilos grampositivos (Tabla). Linezolid no es activo


contra bacilos gramnegativos y tiene actividad moderada contra agentes
respiratorios de este tipo como H. influenzae, M. catharralis y Legionella. Por
ello, su aplicación en el manejo empírico de neumonías comunitarias, debe ser
considerada con cautela. Linezolid también tiene espectro sobra anaerobios
grampositivos como Clostridium y Peptostreptococcus pero sólo actividad límite
sobre anaerobios gramnegativos como Bacteroides. Linezolid es activo contra
varias especies de micobacterias (Tabla)

Tabla. Espectro de actividad de linezolid


Staphylococcus aureus, incluyendo SAMR
Staphylococcus coagulasa negativos, incluyendo cepas resistente a meticilina
Estreptococos, incluyendo neumococo
Enterococo, incluyendo enterococo resistente a vancomicina
Bacilos grampositivos: Listeria, Nocardia, Bacillus, Rhodococcus
Mycobacterium tuberculosis
Micobacterias atípicas: Mycobacterium avium complex, M. fortuitum, M. chelonae.
Anaerobios grampositivos

Efectos adversos
Linezolid es un compuesto bien tolerado en general. Los efectos
adversos más frecuentes corresponden a intolerancia digestiva (diarrea o
nauseas en un 3 a 4% cada uno) y cefalea (2%). La reacción adversa más
importante es trombocitopenia. Fenómeno que aparece en <3%, especialmente
en aquellos que reciben terapias más allá de 2 semanas. Es reversible con el
retiro del tratamiento.
Linezolid es inhibidor de la monoaminooxidasa y puede aumentar la
concentración de aminas endógenas tales como dopamina, norepinefrina y
serotonina. La infusión concomitante de dopamina o norepinefrina puede
aumentar la respuesta presora al igual que la ingestión dietética de compuestos
ricos en tiramina tales como quesos maduros, vinos y pickles. En teoría podría
ocurrir un síndrome serotoninérgico (hiperpirexia, delirio, temblores y
alteraciones cognitivas) cuando se administra linezolid con inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (antidepresivos).
No se aconseja su uso en mujeres embarazadas (categoría C) hasta que
no se disponga de mayor información y tampoco en mujeres en lactancia.

Indicaciones y dosis.
Este compuesto está dirigido espacialmente al manejo de infecciones
por cocáceas grampositivos resistentes a otras alternativas, tales como S.
aureus resistente a meticilina y enterococo resistente a vancomicina. Ha sido
ocasionalmente utilizada (con o sin otros antimicrobianos) en el tratamiento de
abscesos cerebrales mono o polimicrobianos, infecciones por Listeria
monocytogenes, e incluso endocarditis infecciosa, aunque en este último caso
con el inconveniente de una droga bacteriostática.

Linezolid se utiliza en dosis oral o ev de 600 mg cada 12 horas.


57

Daptomicina

Este compuesto, es el primer integrante de una nueva clase de moléculas


conocidas como lipopéptidos cíclicos. (ver inserto) Fue derivado de los
productos de fermentación de Streptomyces roseosporus. Se caracteriza por
un núcleo de aminoácidos aniónicos de 13 componentes y por una cadena
lateral. La longitud de esta cadena se relaciona con su actividad
antimicrobiana. El producto final, daptomicina, resultó tener la mejor actividad
antimicrobiana sobre grampositivos y la menor toxicidad en modelos animales.
Esta molécula se incorporó el año 2009 en Chile

Mecanismo de acción, espectro y resistencia

Daptomicina altera el potencial de membrana de la membrana celular. Ello se


logra por la inserción de la cadena lateral en la membrana, que provoca la
oligomerización de las proteínas de membrana con la subsiguiente aparición de
canales iónicos o poros transmembranas. La unión inicial es independiente de
la presencia de calcio pero la oligomerización posterior si requiere
concentraciones fisiológicas de este ión. La formación de estas estructuras de
transmembrana altera la integridad de ella, facilita la salida del potasio
intracelular y la pérdida del potencial de membrana en bacterias grampositivas.
Esta pérdida impide la síntesis de ATP, el transporte de nutrientes por la
membrana y la síntesis de peptidoglucano.
Daptomicina es sólo activo contra bacterias grampositivas y puesto que no
tiene el mismo mecanismo de acción que los beta-lactámicos, actúa también
sobre estafilococos resistentes a cloxacilina o enterococos resistentes a
vancomicina. En su espectro se incluye también Lysteria monocytogenes,
Corynebacterium sp. , Abiotrophia/Granulicatella, y Leuconostoc.
Daptomicina ejerce un efecto bactericida, y lo hace bajo un modelo
concentración dependiente. Además, es el único compuesto con efecto
bactericida directo sobre enterococo, sin requerir una combinación sinérgica
para lograrlo junto a otras moléculas. El efecto bactericida (-99,9% de
58

reducción) se verifica a las 6-8 horas. Tiene un efecto postantibiótico variable


según la especie analizada (1 a 7 horas). No hay un efecto inóculo asociado al
uso de daptomicina, es decir la CIM no aumenta al aumentar el inculo.

La aparición de resistencia espontánea es infrecuente y su mecanismo no ha


dilucidado.

Farmacocinética

Daptomicina sólo es aplicable por vía endovenosa y se elimina principalmente


por vía renal (>80%). Una pequeña fracción es elimanada por heces (5%). En
la siguiente tabla se presentan algunos parámetros farmacocinéticos.

Principales parámetros farmacocinéticos de daptomicina


Dosis diaria Cmax µg/mL ABC µg*h/mL T½h
4 mg/Kg
Dosis única 52,25 382 8,56
Dosis múltiple 54,6 494 8,1

6 mg/Kg
Dosis única 82,0 598 8,06
Dosis múltiple 86,4 747 8,9

8 mg/Kg
Dosis múltiple 116,3 1130 9,0
Datos de Cmax y ABC representan concentración total.

La vida media de daptomicina en plasma es de aproximadamente 8 horas y su


concentración plasmática y ABC se incrementan en forma proporcional a la
dosis, lo que indica una farmacocinética lineal (ver tabla). Este compuesto tiene
una alta unión a proteínas (94%). El volumen de distribución es bajo (0,13
L/Kg), explicable por su tamaño molecular y alta unión a proteínas plasmáticas.

Los valores farmacinéticos de daptomicina no se afectan por la coexistencia de


comorbilidad, ascitis o edema, insuficiencia hepática leve o moderada.
Tampoco por fármacos que se unen a proteínas plasmáticas o que se secretan
por el túbulo renal. Sin embargo, los niveles plasmáticos de daptomicina
aumentan significativamente cuando la depuración de creatinina plasmática es
< 40 mL/min o en pacientes en hemodiálisis o en peritoneodiálisis y por ello en
estas circunstancias se debe ajustar la dosis. Las concentraciones aumentan
moderadamente en pacientes y obesos (25-30% de incremento de Cmax y
ABC) y en pacientes ancianos, en estos últimos si existe falla renal
concomitante.

La penetración de daptomicina en fluido inflamatorio es cercana al 70% del


valor plasmático. A su vez, Daptomicina logra concentraciones un 40% en el
interior de coágulos o trombos respecto al valor plasmático, y ello indica una
limitación posible para lograr una pronta erradicación bacteriana en el manejo
de las vegetaciones de casos de endocarditis infecciosa. Este compuesto no
atraviesa adecuadamente la barrera hematoencefálica. (Jeu, Pigrau)
Daptomicina se inactiva en el tejido pulmonar por el surfactante y por ello no se
59

recomienda en el manejo de infecciones pulmonares y se excluye de su


espectro a S. pneumoniae.
Este compuesto no interactúa con el sistema microsomal hepático. Finalmente,
daptomicina tiene la capacidad de disminuir la síntesis de biopolímeros tanto
por S. aureus como por S. epidermidis (Pigrau).

Efectos adversos.
Los efectos adversos más frecuentemente observados corresponden a
náuseas (6%), flebitis (6%), cefalea (5%) y diarrea (5%). Sin embargo, los
efectos adversos graves que obligan a discontinuar el tratamiento ocurren
infrecuentemente durante la terapia con daptomicina (3%).
La miotoxicidad con aumento de CPK es el efecto adverso más emblemático
de la daptomicina. Microscópicamente, se asocia a una leve inflamación pero
no a necrosis ni fibrosis muscular y es reversible. Cuando se conseideran alzas
modelaradas de CPK (> 500 U/L) la frecuencia de este evento es baja (5-6%) y
parece ser explicada por otros factores como el cuadro infeccioso, inyecciones
o cirugía. Alzas superiores a 10.000 U/L son muy infrecuentes y son explicadas
por la daptomicina directamente. El daño no se produce en el tejido cardíaco.
La recomendación es vigilar semanalmente los niveles de CPK durante la
terapia con este compuesto o ante mialgias o paresia. (Jeu) Por lo mismo, se
recomienda suspender transitoriamente el uso de estatinas durante la terapia
con daptomicina, ya que las primeras pueden provocar también alzas de CPK.
La neuropatía ha sido infrecuentemente observada en terapia con daptomicina
pero en una frecuencia similar a los comparadores. (Jeu)
Daptomicina es considerada una droga categoría B en el embarazo, es decir
sin evidencias directas de daño fetal en estudios animales. Puede ser usada
con precaución.

Indicaciones y dosis
Las principales indicaciones de daptomicina están asociadas a infeccciones por
bacterias grampositivas, incluyendo aquellas por microorganismos resistentes
como SAMR y ERV. (Jeu, Pigrau) Debido a su falta de espectro sobre bacilos
gramnegativos y anaerobios gramnegativos, no es una alternativa útil en
infecciones polimicrobianas, salvo que sea complementado su espectro con
otras drogas.
Las infecciones posibles de tratar con daptomicina incluyen infecciones por
bacterias grampositivas en piel y tejidos blandos, bacteriemias, endocarditis,
osteomielitis o artritis séptica.

La dosificación propuesta (4 a 6 mg/Kg al día), está calculada según datos


derivados de la concentración de droga libre y la CIM de S. aureus o
estreptococos. (Jeu) Habitualmente las cepas identificadas de estafilococo o
estreptococos presentan CIM ≤ 1 µg/mL y las de enterococo ≤ 4. µg/mL,
aunque algunas cepas de E. faecium pueden presentar valores de CIM más
altas. (Jeu) Como se puede apreciar, daptomicina es más activa sobre S.
aureus que sobre y estas diferencias en actividad y la alta unión a proteínas
pueden explicar fallas terapéuticas con dosis bajas en infecciones por bacterias
grampositivas con CIM más elevadas.
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En infecciones de piel y tejidos blandos la dosis recomendada es de 4 mg/Kg al


día y en las otras condiciones (bacteriemias, endocarditis, infecciones
osteoarticulares), de 6 mg/Kg al día. Además, en casos de infecciones por
enterococo, la dosis probable efectiva está probablemente sobre los 6 mg/Kg al
día.

Ajustes en falla renal. Se recomienda administrar la dosis cada 48 h en


pacientes con Cl Creat < 30 mL/min o en pacientes en hemodiálisis o
peritoneodiálisis. La dosis debe ser administrada después de la sesión de
diálisis.

Experiencia clínica. El tratamiento de infecciones monomicrobianas de piel y


tejidos blandos (por S. pyogenes o estafilococos) y de bacteriemias por S.
aureus ha sido evaluado en estudios controlados randomizados, demostrando
que daptomicina tiene una eficacia igual a los comparadores. (Pigrau) En
contraste, la experiencia publicada para el manejo de infecciones
osteoarticulares, endocarditis o infecciones por ERV, está basada en reportes
de casos. Por ejemplo, en una pequeña serie de 9 pacientes neutropénicos con
bacteriemia por ERV se observó una tasa de respuesta de 44%, cifra similar a
la obtenida en otras series de pacientes con ERV y neutropenia.(Poutsiaka)
Otros reportes también han señalado una respuesta favorable en pacientes con
cáncer e infecciones por ERV.(Kvirikadze) En series de casos de pacientes con
endocarditis por enterococo, la eficacia bordea el 70%, aunque no siempre
utilizado como monoterapia. De la misma manera, las tasas de respuesta en
pequeñas series de pacientes con bacteriemias asociadas a catéteres han sido
satisfactorias (>90%). (Warren) Algunos expertos sugieren combinar
daptomicina con rifampicina en casos de endocarditis (Warren).

Presentación, administración y costo. Daptomicina se entrega en frascos de


500 mg que deben ser diluidos en solución fisiológica y administrados en 30
min. Es estable por 12 h a temperatura ambiente y por 48 h en forma
refrigerada. Su costo de adquisición es similar a linezolid pero más elevado que
el de vancomicina. Un estudio de costo-efectividad revela que los gastos
incurridos son similares a los de un tratamiento con vancomicina y gentamicina
para bacteriemias o endocarditis por SAMR cuando se incluyen en los cálculos
los costos de la monitorización de droga y el manejo de las reacciones
adversas. (Bhavnani)

Referencias Daptomicina.

Bhavnani SM, Prakhya A, Hammel JP, Ambrose PG. Cost-Effectiveness of daptomycin versus
vancomycin and gentamicin for patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus
bacteremia and/or endocarditis.Clin Infect Dis 2009; 45:691-6.

Jeu LA, Fung HB. Daptomycin: a cyclic lipopeptide antimicrobial agent. Clin Ther 2004;
26:1728-57.

Kvirikadze N, Suseno M, Vescio T, Kaminer L, Singh K. Daptomycin for the treatment of


vancomycin resistant Enterococcus faecium bacteremia. Scan J Infect Dis 2006; 38:290-2.
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Pigrau C, Almirante B. Oxazolidinonas, glucopéptidos y lipopéptidos cíclicos. Enferm Infecc


Microbiol Clin 2009; 27:236-46.

Poutsiaka DD, Skiffington S, Miller KB, Hadley S, Snydman DR. Daptomycin in the treatment of
vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia in neutropenic patients. J Infect 2006;
doi 10.1016/j.jinf.2006.11.007

Warren RE. Daptomycin in endocarditis and bacteraemia: a British perspective. J Antimicrob


Chemother 2008; 62 (Suppl 3):iii25-iii33.

Santiago, Julio del 2012