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Fenfluramina

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La fenfluramina , que anteriormente se vendía con la marca Pondimin, entre


otros, es un supresor del apetito que se usaba para tratar la obesidad y ahora
ya no se comercializa. [2] Se usó solo y, en combinación con fentermina , como
parte del medicamento contra la obesidad Fen-Phen . [2]
Usos médicos
La fenfluramina se usaba anteriormente como un supresor del apetito para
tratar la obesidad. [2] Estaba disponible solo y en combinación con fentermina ,
otro supresor del apetito. [2]
Efectos adversos
A dosis terapéuticas más altas, se han notificado dolores de
cabeza , diarrea , mareos , boca seca , disfunción
eréctil , ansiedad , insomnio , irritabilidad , letargo y estimulación del SNC con
fenfluramina. [1]
Ha habido informes que asocian el tratamiento crónico con fenfluramina
con inestabilidad emocional , déficits cognitivos , depresión , psicosis ,
exacerbación de psicosis preexistente ( esquizofrenia ) y trastornos del
sueño . [1] [3] Se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden estar
mediados por neurotoxicidad serotoninérgica / depleción de serotonina con
administración crónica y / o activación de receptores de serotonina 5-
HT . [3] [4] [5] [6]
Enfermedad de la válvula cardíaca
La anomalía valvular distintiva que se observa con la fenfluramina es un
engrosamiento del velo y de las cuerdas tendinosas . Un mecanismo utilizado
para explicar este fenómeno involucra a los receptores de serotonina de las
válvulas cardíacas, que se cree que ayudan a regular el crecimiento. Dado que
la fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina estimulan los receptores
de la serotonina, esto puede haber provocado las anomalías valvulares que se
encuentran en los pacientes que usan fenfluramina. En particular, la
norfenfluramina es un potente inhibidor de la recaptación de 5-HT en los
terminales nerviosos. [7] La fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina
afectan los receptores 5-HT, que son abundantes en las válvulas cardíacas
humanas. El mecanismo sugerido por el cual la fenfluramina causa daño es a
través de una estimulación excesiva o inapropiada de estos receptores que
conduce a una división celular de válvula inapropiada. El apoyo de esta idea es
el hecho de que esta anomalía valvular también se ha producido en pacientes
que usan otros fármacos que actúan sobre los receptores de 5-HT. [8] [9]
Según un estudio de 5.743 ex usuarios realizado por el cardiólogo experto de
un demandante, el daño a la válvula cardíaca continuó mucho después de
suspender el medicamento. [10] De los usuarios evaluados, el 20% de las
mujeres y el 12% de los hombres se vieron afectados. Para todos los ex
usuarios, hubo un aumento de 7 veces en las probabilidades de necesitar
cirugía para válvulas cardíacas defectuosas causadas por el medicamento. [10]
Sobredosis
En una sobredosis , la fenfluramina puede causar el síndrome de serotonina y
causar la muerte rápidamente. [2] [11]
Farmacología
Farmacodinamia
La fenfluramina actúa principalmente como un agente liberador de
serotonina . [12] [13] Aumenta el nivel de serotonina , un neurotransmisorque
regula el estado de ánimo, el apetito y otras funciones. [12] [13]
Lafenfluramina causa la liberación de serotonina al
alterar elalmacenamiento vesicular del neurotransmisor y revertir la función
del transportador de serotonina . [14] El fármaco también actúa como
un agente liberador de norepinefrina en menor medida, particularmente a
través de su metabolito activo norfenfluramina . [12] [13]En altas
concentraciones, la norfenfluramina, aunque no la fenfluramina, también actúa
como un agente liberador de dopamina , por lo que la fenfluramina también
puede hacerlo en dosis muy altas. [12] [13] Además de la liberación de
monoaminas, mientras que la fenfluramina se une muy débilmente a los
receptores 5-HT de la serotonina , la norfenfluramina se une y activa los
receptores de serotonina 5-HT y 5-HT con alta afinidad y la serotonina 5-HT
receptor con afinidad moderada [15] [16] El resultado del aumento
de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica es una sensación de
saciedad y apetito reducido.
La combinación de fenfluramina con fentermina , un agente liberador de
norepinefrina-dopamina que actúa principalmente sobre la norepinefrina, da
como resultado un agente liberador de serotonina-norepinefrina bien
balanceado con efectos más débiles de la liberación de dopamina. [12] [13]
Liberación de fenfluramina, fentermina y monoamina ( EC , nM)
Droga nordeste DA 5-HT Tipo Árbitro
Fenfluramina 739 > 10,000 79.3-108 SRA [17] [12] [13]
D -Fenfluramine 302 > 10,000 51.7 SNRA [17] [12]
L -Fenfluramine > 10,000 > 10,000 147 SRA [12] [18]
Norfenfluramina 168-170 1.900-1.925 104 SNRA [12] [13]
Phentermine 39.4 262 3,511 NDRA [17]
Farmacocinética
Se ha informado que la vida media de eliminación de fenfluramina varía entre
13 y 30 horas. [1] Se ha encontrado que las vidas medias de eliminación de sus
enantiómeros son de 19 horas para la dexfenfluramina y de 25 horas para la
levfenfluramina. [2] La norfenfluramina, el principal metabolito activo de la
fenfluramina, tiene una vida media de eliminación que es aproximadamente de
1,5 a 2 veces más larga que la de la fenfluramina, con valores medios de 34
horas para dexnorfenfluramina y 50 horas para la levnorfenfluramina. [2]
Química
La fenfluramina es una anfetamina sustituida y también se la conoce como 3-
trifluorometil-N-etilanfetamina . [2] Es una mezcla racémica de
dos enantiómeros , dexfenfluramina y levofenfluramina . [2] Algunos análogos d
e la fenfluramina incluyen norfenfluramina , benfluorex , flucetorex y fludorex .
Historia
La fenfluramina fue desarrollado en la década de 1960 y se introdujo
en Francia en 1963. [2] Aproximadamente 50 millones de europeos fueron
tratados con fenfluramina para la supresión del apetito entre 1963 y
1996. [2] La fenfluramina fue aprobado en los Estados Unidos en 1973. [2] La
combinación de fenfluramina y fentermina se propuso en
1984. [2]Aproximadamente 5 millones de personas en los Estados Unidos
recibieron fenfluramina o dexfenfluramina con o sin fentermina entre 1996 y
1998. [2]
A principios de la década de 1990, investigadores franceses informaron una
asociación de fenfluramina con hipertensión pulmonar primaria y disnea en una
pequeña muestra de pacientes. [2] La fenfluramina se retiró del mercado de
EE. UU. En 1997 después de informes de enfermedad de la válvula
cardíaca [19] [20] y constantes hallazgos de hipertensión pulmonar, incluida
una afección conocida como fibrosis cardíaca . [21] Posteriormente fue retirado
de otros mercados en todo el mundo. Fue prohibido en India en 1998. [22]
Sociedad y cultura
Marcas comerciales
La fenfluramina se comercializó anteriormente con las marcas Pondimin,
Ponderax y Adifax, entre otras.
Uso recreacional
A diferencia de otros derivados de anfetamina, se informa que la fenfluramina
es disfórica , "desagradablemente letárgica " y no adictiva a dosis
terapéuticas. [23] Sin embargo, se ha informado que se usa recreativamente a
altas dosis que oscilan entre 80 y 400 mg, que se han descrito como
productores de euforia , efectos similares a
las anfetaminas , sedación y efectos alucinógenos , junto
con ansiedad , náuseas , diarrea , y a veces ataques de pánico , así
como síntomas depresivos una vez que la droga había
desaparecido.[23] [24] [25] En dosis muy altas (p. Ej., 240 mg, o entre 200-600
mg), la fenfluramina induce un estado psicodélico parecido al producido por
la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). [25] [26] Indirecto (a través de la
inducción de la liberación de serotonina) y / o la activación directa del receptor
5-HT se espera que sea responsable de los efectos psicodélicos del fármaco
en dosis suficientes.
Investigación
Bajo el código de desarrollo ZX008 , la compañía farmacéutica Zogenix está
estudiando el potencial de fenfluramina para tratar las convulsiones . [27] Los
ensayos clínicos han estudiado el uso de fenfluramina en pacientes
con síndrome de Dravet . [28] Los resultados de un ensayoclínico de fase
III mostraron una reducción del 64% en las convulsiones. [29]
Referencias
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Otras lecturas

 Welch, JT; Lim, DS (2007). "La síntesis y la actividad biológica de análogos


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norfenfluramina". Química Bioorgánica y Medicinal. 15 (21): 6659 -
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enlaces externos

 RxList.com - fenfluramina
 Inchem.org - Fenfluramina
 circ.ahajournals.org