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16-05-2015

Introducción
• De acuerdo a la OMS las enfermedades mentales
están entre las principales causas de discapacidad
Sistema Nervioso Central en el mundo.
• Dentro de las enfermedades mentales de alta
- Ansiolíticos prevalencia se encuentran:
- Hipnóticos – Trastornos de ansiedad.
– Depresión.
Dr. Igor Lemus – Insomnio.
• Para su tratamiento se utilizan medicamentos
conocidos como PSICOFÁRMACOS

Introducción Patologías Mentales


• Psicofármacos o psicotrópicos: • Considerando que la comunicación interneuronal del
SNC se realiza a través de neurotransmisores.
“Son sustancias cuya acción principal se ejerce sobre los • Se puede establecer una relación neurotransmisor-
procesos mentales o emocionales, modificando la patología de tal forma:
actividad psíquica y por ello son empleados en el
tratamiento de las enfermedades mentales."

• En UK, en el año 2000 se realizaron 103 millones de


prescripciones de Fármacos de acción central.
• Son los fármacos en los que es mayor la proporción
de “AUTOMEDICACIÓN”.

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Patologías Mentales
• La co-morvilidad de las patologías mentales es frecuente, es
por ello que las familias farmacológicas poseen diversas
indicaciones: Fármacos Ansiolíticos
BZD.
Derivados no barbitúricos-no benzodiazepínicos.
Melatonina.
• Benzodiazepinas (BZD).
• Barbitúricos.
Insomnio
• Agonistas parciales de los receptores 5-HT1A.
Antidepresivos
BZD. • Bloqueantes del SNA.
Depresión Ansiedad Barbitúricos.
Agonista parcial 5-HT1A.

Ansiedad Ansiedad
• La ansiedad puede ser una emoción normal o un trastorno • Son trastornos de ansiedad (DSM IV):
psiquiátrico, dependiendo de su repercusión sobre la persona. 1. Trastorno de Angustia sin Agorafobia.
2. Trastorno de Angustia por Agorafobia.
• Ansiedad: 3. Agorafobia.
4. Fobia social.
“Anticipación aprensiva de un daño o desgracia futuros, 5. Fobias específicas.
acompañada de un sentimiento de disforia o de síntomas 6. Trastornos obsesivo-compulsivos.
somáticos de tensión. El objetivo del daño anticipado puede 7. Trastorno por estrés agudo.
ser interno o externo”. 8. Trastorno por estrés post-traumático.
9. Trastorno de ansiedad generalizado.
• De acuerdo a la clasificación del DSM IV, texto empleado por 10. Trastorno de ansiedad debido a enfermedad médica.
los especialistas en enfermedades mentales, existen 12 tipos 11. Trastorno por ansiedad inducido por sustancia.
de trastornos de ansiedad. 12. Trastorno de ansiedad no especificado.

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Patogenia de la Ansiedad Fármacos Ansiolíticos


• Aumento: “Son aquellos que alivian o suprimen el síntoma de
1. Tono simpático. ansiedad, sin producir sedación o sueño”.
2. Catecolaminas.
• Alteración de • Durante mucho tiempo existió una clara tendencia a
neurotransmisores: considerar el efecto ansiolítico como el primer paso
1. GABA disminuido. de una línea continua de efectos progresivos:
2. 5-HT aumentada.
3. Dopamina aumentada.
• Alteración de período
REM y etapa 4 del sueño. Ansiolíticos Sedante Hipnóticos

Fármacos Ansiolíticos Fármacos Ansiolíticos


• Ansiolítico Ideal: • Se clasificaron de la siguiente manera:
– Efecto sedante-hipnótico:
– Específico. 1. Benzodiazepinas.
– Modesta acción sedativa. 2. Barbitúricos.
3. Meprobamato.
– Rapidez de acción.
– Agonistas parciales de los receptores 5-HT1A: Buspirona,
– Vida media óptima. Ipsapirona y Gepirona.
– Buena tolerancia biológica. – Bloqueo de algún componente vegetativo (SNA):
1. Antihistamínicos
– Ausencia de Tolerancia y Dependencia. 2. Neurolépticos
3. Antidepresivos
4. Bloqueantes β-adrenérgicos

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Ansiolíticos con efecto Ansiolíticos con efecto


Sedante e Hipnótico Sedante e Hipnótico
• Se unen a sitios estrechamente relacionados • Receptor GABA
con el receptor GABA. – El receptor GABA es un neutransmisor
inhibitorio, que incrementa el flujo de Cl- al
• Dentro de este grupo se consideran a las: interior de la célula.
1. Benzodiazepinas.
2. Barbitúricos. “Influjo de Cl- provoca una hiperpolarización de la
célula y reducen la excitabilidad”

ácido γ-aminobutírico

Ansiolíticos con efecto Mecanismo de Acción de las


Sedante e Hipnótico Benzodiazepinas y Barbitúricos
• Existen dos tipo de receptores GABA: • Receptor GABAA
1.GABAA está asociado al canal de Cl- y permite la
acción alostérica de numerosos fármacos.
2.GABAB está asociado a proteínas Gi/o.
• Su acción puede tener lugar en múltiples sitios
de la neurona, de acuerdo con el tipo de
sinapsis que se establezca.

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Mecanismo de Acción de las


Benzodiazepinas y Barbitúricos
BENZODIAZEPINAS
• Receptor GABAA-receptores benzodiazepínicos: • Son el grupo mas importante
– Glucoproteína heterooligomérica. de los ansiolíticos e hipnóticos.
– Compuesto por 4 tipos de subunidades: “α”, “β”, “γ” y “δ”. • Las diferencias entre ellas no
• GABA se fija en la interfase entre las subunidades “α” y “β”. son sustanciales.
• BZD se fija en la interfase entre “α” y “γ” (receptores • Dependiendo de las diversas
benzodiazepínicos)
“SUSTITUCIONES” provocan un
• Receptores benzodiazépinicos: cambio en el:
– Tipo I en la sustancia negra, capa molecular del cerebelo y – Efecto Farmacológico
lámina IV de la corteza. – Propiedades Farmacocinéticas
– Tipo II se encuentran preferentemente en el hipocampo, el
tubérculo cuadrigémino superior y las láminas I-III de la
corteza. “Las benzodiazepinas se acercaron al ansiolítico ideal porque,
aunque a dosis elevadas producen sedación y sueño, es
posible manejarlas con mayor eficacia y menor riesgo”.

BENZODIAZEPINAS BENZODIAZEPINAS
• Acciones Farmacológicas:
1. Reduce Ansiedad y Agresión
2. Sedación e hipnosis
3. Anticonvulsivo (antiepiléptico)
4. Relajación Muscular (miorelajante)
5. Otras acciones: amnesia anterógrada y
depresión ligera del centro respiratorio.

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BENZODIAZEPINAS BENZODIAZEPINAS
• Mecanismo de Acción: • Usos terapéuticos:
– Incrementa la afinidad del Receptor GABAA por el 1. Desordenes Ansiedad (tranquilizantes menores).
neurotransmisor GABA. 2. Desórdenes del Sueño.
3. Desórdenes Musculares.
– Aumentando la frecuencia de abertura del canal. 4. Ataques Epilépticos.

• Efectos Adversos:
1. Dependencia.
2. Confusión.
3. Ataxia.
4. Desórdenes Cognitivos.
5. Tolerancia.

BENZODIAZEPINAS BENZODIAZEPINAS
• Farmacocinética • División clásica entre BZD:
1. Absorción: gastrointestinal (liposolubles). 1. Acción Corta.
2. Distribución: 2. Acción Intermedia.
• Modelo Bicompartimental: 3. Acción Prolongada.
SNC Músculo, grasa.
• Se unen en elevada proporción al sitio II de la albúmina humana.
3. Metabolismo: Hepático (metabolitos activos). • Mayor potencia y menor t1/2
• Fase I: Oxidaciones y Nitroreducción. presentan mayor
• Fase II: Conjugación con ácido glucorónico. TOLERANCIA
4. Eliminación: Renal.

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BENZODIAZEPINAS BENZODIAZEPINAS
• Intoxicación Aguda (Sobredosis) • Flumazenilo.
– Primer antagonista
introducido en el arsenal
Depresión SNC terapéutico.
– Se trata de un agonista
parcial con una mínima
actividad Intrínseca.
Leve Grave
– Indicado:
1. Diagnóstico diferencial de la
intoxicación por BZD.
Ataxia Depresión Respiratoria 2. Tratamiento intox. Por BZD. Flumazenilo
Obnubilación Hipotensión
3. Invierte sedación por BZD.
Hiporeflexia
Hipotonía

BARBITÚRICOS BARBITÚRICOS
• Son considerados Depresores del SNC No- • Uso terapéutico:
específicos.
1. Sedantes e hipnóticos : Secobarbital (han sido
• Interactúan con el receptor GABAA en un sitio
reemplazados por BZD).
distinto del Benzodiazepinas.
1. A bajas dosis, incrementa la potencia de GABA abriendo el 2. Anestesia quirúrgica: Tiopental.
canal de Cl-- 3. Antiepiléptico: Fenobarbital
2. A altas dosis abre los canales de Cl- independiente de
GABA.

“Causa de la mayor toxicidad de los barbitúricos


respecto a las benzodiazepinas.”

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BARBITÚRICOS Relación Dosis-Respuesta


• Efectos Adversos:
1. Depresión SNC.
2. Depresión Respiratoria y Cardiovascular (causa
de muerte por sobredosis).
3. Incrementa el metabolismo de Fármacos
(interacción de medicamentos).
4. Adicción Física (Abstinencia es severa).

“Método utilizado en suicidios hasta los 90’s”

Agonistas Parciales de los receptores 5- Agonistas Parciales de los receptores 5-


HT1A HT1A
• Aumentan la actividad Serotoninérgica son útiles en • Receptor 5HT1A
el tratamiento de los desórdenes de ansiedad. – Se encuentran en alta densidad en el hipocampo, en el
– Buspirona. septum, amígdala y en el núcleo dorsal.
– Ipsapirona. – Están involucrados en las respuestas de temor y
– Gepirona. ansiedad.
Neurona Neurona
Pre-sináptica Post-sináptica
Receptor
5HT1A
Receptor
5HT1A

5-HT
Buspirona

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Agonistas Parciales de los receptores 5- Agonistas Parciales de los receptores 5-


HT1A HT1A
• Receptor 5HT1A presinápticos • Mecanismo de Acción
1. Son autorreceptores somatodendríticos. – Su efecto final sobre la transmisión
2. Ejercen un control inhibitorio de la liberación de serotonérgica no está aclarado por completo.
serotonina. 1. Receptor 5HT1A:
– Presináptico: agonistas.
3. Cuando disminuye su efecto se produce un – Postsináptico: agonistas o antagonistas.
aumento de la liberación de serotonina (down 2. El balance global entre los efectos facilitadores e
regulation). inhibidores sobre la transmisión 5-HT varía en las
• Receptor 5HT1A postsinápticos: diferentes áreas cerebrales.

Agonistas Parciales de los receptores 5- Agonistas Parciales de los receptores 5-


HT1A HT1A
• Uso Terapéutico: • Ventajas:
– Trastorno de ansiedad generalizado. 1. Eficacia ansiolítica es similar a la de las benzodiazepinas.
2. Menor incidencia de efectos secundarios (no se ha descrito el
desarrollo de dependencia física y abstinencia, por lo que no incitan
• Efectos Secundarios: al abuso).
– Por administración: Mareos, náuseas, nerviosismo,
excitación. • Desventaja:
– Por suspensión del tratamiento: mareos, insomnio, 1. Lentitud con que comienza su actividad terapéutica, tardando hasta
náuseas, trastornos gastrointestinales. 2 semanas en instaurarse la acción ansiolítica.
2. Aumenta la probabilidad de que aparezcan síntomas disfóricos que
• Interacciones: pueden llevar al abandono del tratamiento (pensamientos suicidas).
– Con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
pueden desencadenarse crisis hipertensivas.

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Bloqueantes del Sistema Nervioso Bloqueantes del Sistema Nervioso


Autónomo Autónomo
• Antidepresivos • Antihistamínicos:
1. Trastornos ansiosos cuyo síntoma principal consiste en – Como la Hidroxicina tienen cierta acción ansiolítica, pero a
ataques de pánico. dosis elevadas producen intensa sedación.
• Antidepresivos Tricíclicos: Imipramina.
• Inhibidores de la recaptación de 5-HT: fluoxetina, paroxetina,
sertralina y fluroxatina. • Los β-adrenérgicos:
• Inhibidores de la MAO. – Son útiles para controlar las manifestaciones somáticos de
2. Trastornos de Pánico: carácter adrenérgico (palpitación, sudoración, temblor,
• Imipramina: comenzar con la dosis más pequeña e ir etc) propias de la ansiedad.
aumentando. – Cuando los signos clínicos de la ansiedad tienen un
• Imipramina + Alprazolam o Clonazepam también minimiza el carácter vegetativo pronunciado puede asociarse un β -
problema.
• Los estudios con IMAO, con un perfil de efectos secundarios más
bloqueante a las BZD, por ejemplo el Propanolol a dosis
favorables, no han aportado resultados concluyentes. pequeñas (20 a 40 mg/día).
– Si bien a veces es necesario aumentar la dosis.

Bloqueantes del sistema nervioso


Autónomo
• Neurolépticos:
– En dosis diarias bajas tienen propiedades ansiolíticas.
– Dados sus importantes efectos secundarios, incluida la
Fármacos Hipnóticos
discinesia tardía, debe restringirse su uso a los:
• Individuos que no responden a otra medicación.
• Pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrénico
y a ancianos que padecen primariamente de agitación. • Barbitúricos.
• Benzodiazepínicos
• Derivados no barbitúricos-no
benzodiazepínicos.

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Insomnio Insomnio
• Sueño: • Se caracteriza por la existencia de trastornos
– Se caracteriza por ser un estado fácilmente nocturnos, que incluyen:
reversible de disminución de la conciencia, la
1. Latencia prolongada para el comienzo del sueño.
actividad motora y la capacidad de respuesta al
medio ambiente. 2. Disminución de su duración
– Se distingue: 3. Numerosos despertares.
• Vigilia.
• Sueño no-REM (sin movimientos oculares rápidos u
ortodoxo)
• Sueño REM o con ensueños.

Insomnio
• En general, se considera como un síntoma
secundario de una condición co-existente
(insomnio secundario) y menos
frecuentemente como un trastorno primario
(insomnio primario).
• En todo caso, constituye un trastorno
frecuente, que tiene impactos que indican la
necesidad de tratarlo adecuadamente

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Insomnio Fármacos Hipnóticos


• Tratamiento del Insomnio: • Se han utilizado como hipnóticos diversas clases de
medicamentos:
1. Higiene del sueño: constituye el tratamiento de 1. Barbitúricos (ya no se utilizan).
primera línea. 2. Benzodiazepínicos:
• Triazolam.
2. Otras terapias no medicamentosas, como • Midazolam.
terapia de restricción del sueño, relajación • Temazepam.
• Flunitrazepam.
muscular progresiva, terapia cognitiva. • Flurazepam.
3. Medicamentos según co-existencia de depresión 3. Derivados no barbitúricos-no benzodiazepínicos:
• Clásicos: hidrato de cloral, etclorvinol, glutetimida, metacualona y
y/o ansiedad. antihistamínicos H1.
• No clásicos: Zopiclona (ciclopirrolonas) y Zolpidem (imidazopiridinas).
4. Otros Hipnóticos: Melatonina

Fármacos Hipnóticos
Fármacos Hipnóticos que se unen receptor BZD
• Hipnótico Ideal: • Los fármacos hipnóticos que ejercen sus
– Induce el sueño en forma rápida y predecible. efectos sobre el SNC, uniéndose al receptor
– Mantiene el sueño por 7 a 8 horas. benzodiazepínico son:
– Evita despertares frecuentes. – Benzodiazepinas: receptores BZD de los tipos I y II.
– Preservará la arquitectura del sueño (sueño no- – Zopiclona: receptores BZD de los tipos I y II.
REM y el sueño REM).
– No generará efectos adversos inmediatos o – Zolpidem se unen más selectivamente al receptor
tardíos. BZD de tipo I.
– Eficacia no disminuirá durante su administración
prolongada.

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Fármacos Hipnóticos Fármacos Hipnóticos


que se unen receptor BZD que se unen receptor BZD
• Farmacocinética: • Farmacocinética:
– Hipnóticos se clasifican en: – La t1/2 adquiere relevancia clínica:
• Cuando se administran en forma frecuente y en intervalos
Hipnóticos t1/2 Potencia regulares por semanas o meses.
Farmacológica
• En especial los t1/2 de intermedia y prolongada).
Midazolam reducida elevada
Traizolam – La metabolización de los hipnóticos en el hígado:
Brotizolam • Fase I incluye reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis con
Zopliclona formación de metabolitos activos e inactivos.
Zolpidem
• Fase II comprende reacciones de conjugación con el ácido
Temazepam intermedia reducida
glucurónico.
Flunitrazepam intermedia elevada

Flurazepam reducida reducida

Fármacos Hipnóticos Fármacos Hipnóticos


que se unen receptor BZD que se unen receptor BZD
• Efectos Adversos:
– Benzodiazepínicos y no benzodiazepínicos:
“somnolencia y sedación, ataxia, disartria, diplopía, vértigo,
mareo, pérdida de la memoria reciente, reacciones de
hostilidad y depresión”
Zolpidem

Zopiclona
• Contraindicados:
– Pacientes con apnea de sueño.
– Pacientes de edad avanzada, con depresión o que
Zaleplón
consumen psicofármacos.
• La farmacocinética y farmacodinamia del zaleplón, zolpidem y la zopiclona
convierten a estos hipnosedantes en una alternativa ventajosa respecto de las – Conductores de medios de transporte.
benzodiazepinas en el tratamiento del insomnio.

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Fármacos Hipnóticos Hipnóticos no Barbitúricos – no BZD


que se unen receptor BZD clásicos
• Efectos de la administración prolongada: • Hidrato de cloral y tricloroetileno:
– El hidrato de cloral se convierte en el hígado, mediante una alcohol-
– Tolerancia al Hipnótico. deshidrogenasa, en tricloroetileno que tiene propiedades hipnóticas.
– Poseen acción hipnótica y anticonvulsivante en convulsiones de diversa
– Rebote de Insomnio. etiología, por mecanismos similares a los de los barbitúricos.
– Síndrome de Abstinencia. • Clometiazol:
– En ancianos: disminución del metabolismo – Acciones sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes.
– Se utiliza principalmente en el tratamiento del delirium tremens y de los
hepático y de la excreción renal. síntomas de abstinencia alcohólica, así como en estados de agitación y
confusión del anciano, en fases de manía y en cuadros convulsivos.

• Metacualona:
– Quinazolina con propiedades hipnótica, anticonvulsivante, antiespasmódica,
antitusígena y antihistamínica.

MELATONINA MELATONINA
• Hormona sintetizada y liberada por la glándula • Efectos Adversos:
pineal.
– Hipotermia.
• Síntesis:
– Se sintetiza a partir del triptófano y la serotonina. – Reducción de LH.
– La síntesis como la liberación presentan un ritmo – Aumento de prolactina.
circadiano: son estimuladas por la oscuridad e inhibidas
por la luz. • Los β-bloqueantes, los antiinflamatorios no
• Farmacocinética: esteroideos y las BZD suprimen su liberación
– Buena Biodisponibilidad Oral. endógena; no así la zopiclona ni el zolpidem.
– Metaboliza: hepática por hidroxilación y conjugación con
ácido glucurónico o sulfúrico.

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