Definición

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un grupo de medicamentos

ampliamente usados para tratar el dolor, la inflamación y la fiebre. Incluye medicamentos tan
conocidos y usados como el ácido acetil-salicílico (Aspirina®), ibuprofeno, indometacina,
diclofenaco, piroxicam, etc.

Los AINE se consideran como analgésicos no opioides y a diferencia de los analgésicos opiodes,
no producen dependencia y tolerancia. Los AINEs poseen un “techo analgésico” por encima
del cual no pueden aumentar su acción analgésica, es decir, por más AINEs que usemos para
el dolor no aumentamos el efecto, todo lo contrario, aumentamos las posibles RAMs.

 Aspirina
 Celecoxib
 Diclofenaco
 Ibuprofeno
 Indometacina
 Meloxicam
 Naproxina
Acciones farmacológicas:
 Acción analgésica: La actividad antálgica de los AINEs es de intensidad moderada o
media, por lo cual son útiles en dolores de intensidad leve a moderada. Son
especialmente útiles en dolor somático o segmentario. No alivian el dolor originado en
una víscera hueca. El mecanismo está dado porque los AINEs inhiben la formación de
prostaglandinas a nivel periférico, las cuales sensibilizan a los nociceptores a
mediadores del dolor como la histamina o la bradicidina.

 Acción antitérmica: este efecto tiene lugar a nivel central, inhibiendo la síntesis de
prostaglandina E2, principal prostaglandina involucrada en la fisiopatología de la
fiebre. Paradójicamente, la intoxicación por salicilatos produce un aumento de la
temperatura corporal. ASS y el paracetamol son los fármacos con mayor eficacia
antipirética, mientras que el difunisal carece de ésta acción.

 Acción antiinflamatoria: Las 2 prostaglandinas más importantes en los mecanismos

inflamatorios son la PGE2 y PGI2, las cuales producen vasodilatación y aumento de la
 permeabilidad vascular. Tales efectos, desde el punto de vista clínico se reflejan como
calor, rubor y edema.

 Acción antiagregante plaquetaria: Recordemos la participación de las ciclooxigenasas

en la agregación plaquetaria:
 Las plaquetas solo contienen COX-1, que cataliza la producción de tromboxano A2,
el cual actúa como agregante plaquetario, vasoconstrictor y propulsor de la
proliferación del músculo liso vascular.
 En el endotelio existe COX-2 que cataliza la producción de prostaciclina PGI2, con
efectos opuestos al tromboxano

Clasificación

Mecanismo de acción

Es el mecanismo principal, es evitar la producción de prostaglandinas, que actúan como

mediadores de la inflamación a nivel periférico y central. Inhiben la prostaglandina-sintetasa,
afectando a la transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas, prostaciclina y
tromboxano. Se conocen 2 formas de la enzima COX: COX-1 y COX-2:
a) COX-1. Es una enzima constitutiva que se encuentra en la mayoría de los tejidos. Se
encarga de regular procesos como la protección gástrica, agregación plaquetaria, función
renal y la homeostasis vascular. Por tanto su inhibición puede provocar efectos secundarios a
estos niveles.
b)COX-2. Esta enzima habitualmente no se detecta en los tejidos y aparece de forma inducida
en estados de inflamación. Su expresión se inhibe por todos los AINE y también por los
corticoides. En estos casos, los llamados AINE selectivos, al inhibir preferentemente la COX-2,
consiguen una acción antiinflamatoria sin los efectos secundarios, especialmente gástricos, al
no inhibir la enzima COX-1.

FAR,ACOCINETICA

Reacciones adversaS
ALTERACIONES. DIGESTIVAS:
•Las más frecuentes
•Daño superficial en la mucosa gastrointestinal
•Manifestaciones menores : pirosis, dolor gástrico,
gastritis, diarrea, estreñimiento, dispepsia, nauseas y
vómitos
•Las más graves: úlceras gastrointestinales y capacidad de perforar mucosa gástrica y
duodenal.

ALTERACIONES RENALES

􀁺Disminución del flujo renal y la filtración glomerular,

provocando retención de
sodio, agua y potasio.
􀁺Insuficiencia renal aguda en los pacientes que consumen
AINES en forma crónica.

REACCIONES ALÉRGICAS
􀁺Diferentes tipos de reacciones, desde una leve urticaria o rinitis hasta cuadros graves
en forma de asma, shock anafiláctico.
􀁺Aspirina

ALTERACIONES HEPÁTICAS:
􀁺Toxicidad por aspirina y paracetamol.

ALTERACIONES DEL SNC:

􀁺Pueden producir cefalea, mareo, insomnio y a veces depresión y confusión.

Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias de carácter lipídico derivadas de

los ácidos grasos de 20 carbonos (eicosanoides), que contienen un
anillo ciclopentano y constituyen una familia de mediadores celulares, con efectos
diversos, a menudo contrapuestos. Las prostaglandinas afectan y actúan sobre
diferentes sistemas del organismo, incluyendo el sistema nervioso, el tejido liso, la
sangre y el sistema reproductor; juegan un papel importante en regular diversas
funciones como la presión sanguínea, la coagulación de la sangre, la respuesta
inflamatoria alérgica y la actividad del aparato digestivo.

La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la síntesis de las prostaglandinas, a través

de la oxidación del ácido araquidónico. Las prostaglandinas realizan tanto funciones

relacionadas con la homeostasis de diversos órganos como con el dolor, la inflamación

y el desarrollo de neoplasias. En 1971, sir John Vane sugirió que el mecanismo más

importante de acción de los medicamentos parecidos a la aspirina era la inhibición de la

biosíntesis de las prostaglandinas. Hoy sabemos que la aspirina y otros antiinflamatorios

no esteroides interfieren con la acción de la COX1. Los estudios iniciales demostraron

que la actividad de la COX se puede incrementar en células activadas, y que esta

actividad no es inhibida totalmente por los corticosteroides2. Esta evidencia llevó al

descubrimiento de la existencia de dos isoformas de la COX, denominadas COX-1 y

COX-2. Aunque ambas ciclooxigenasas tienen similar afinidad por el ácido araquidónico,
y son homólogas en un 90%, presentan diferente afinidad por el sustrato y se

encuentran en distintos lugares dentro de la célula. También hay diferencias en los

genes que codifican las dos enzimas.

Ciclooxigenasa-1 (COX-1)

La COX-1 desempeña un papel importante en la síntesis de los prostanoides para

propósitos fisiológicos y regula funciones como la protección gastrointestinal, la
homeostasis vascular, la hemodinámica renal y la función plaquetaria. El gen de la COX-
1 mide aproximadamente 22 kb, tiene 11 exones y procede de una duplicación de un
gen común muy ancestro. Se encuentra en el cromosoma 9 y su región promotora no
tiene caja TATA pero sí que contiene muchos lugares de transcripción, lo que sugiere
que su gen es del tipo de «genes de mantenimiento». En la célula, generalmente la
COX-1 se encuentra en el citoplasma o cerca del retículo endoplásmico. Aunque la COX-
1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, sus valores cambian durante el
desarrollo. La estructura proteica de ambas enzimas es similar, con una homología
superior al 90%. El peso molecular de la COX-1 es aproximadamente de 69,05 kD, y los
exámenes cristalográficos han demostrado diferencias estructurales derivadas de la
secuencia de aminoácidos. Su estructura presenta dos dominios, el que se une a las
membranas está constituido por cuatro hélices que forman un canal que permite la
entrada del ácido araquidónico de la membrana al lugar con actividad enzimática. En
esta región hay dos lugares activos, uno que cataliza la ciclooxigenación y otro la
perooxidación3,4.

Ciclooxigenasa-2 (COX-2)

Aunque la existencia de varias isoformas de la COX había sido postulada a mediados de

los años setenta, no fue hasta comienzo de los noventa cuando se obtuvieron
evidencias concretas de una segunda isoforma de la COX, que no se encuentra presente
normalmente en la célula pero aparece rápidamente tras la exposición de la célula a
agentes como lipopolisacáridos o citocinas proinflamatorias, y regula la producción de
los prostanoides que participan en la inflamación y en otros procesos no inflamatorios,
tanto fisiológicos como patológicos3,5. Por este motivo se denominó a la COX-2 forma
inductible, y a la COX-1 forma constitutiva6. La COX-2 tiene un gen de menor tamaño,
localizado en el cromosoma 1, mide aproximadamente 8,3 kb y contiene 10 exones. Su
región promotora tiene lugares de ligadura que se sabe que reconocen a los
glucocorticoides, a la interleucina-6 y a otras citocinas7. En la célula, la COX-2 se
encuentra fundamentalmente en la región perinuclear y en la membrana nuclear4. Su
aparición en las células puede ser estimulada o inducida en muchos tipos de ellas 4,
incluidas las relacionadas con la respuesta inflamatoria, aunque estudios recientes han
demostrado que se expresa constitutivamente en diferentes puntos del aparato genital
masculino y femenino y durante los procesos relacionados con la ovulación, la
implantación ovular, la inducción del parto y la reproducción. También se expresa en
diferentes tipos de neuronas y participa en la transformación cancerosa, en este caso a
través de mecanismos de resistencia a la muerte programada (apoptosis). El mecanismo
de acción en estos casos no es simplemente el de la inhibición de las prostaglandinas
sino también el acoplamiento o la interferencia con las funciones de otras proteínas. Su
peso molecular es de 69,09 kD. Estructuralmente la COX-1 y la COX-2 son parecidas,
pero el sitio de unión para el ácido araquidónico es diferente. La COX-2 presenta un
canal más amplio, que le permite el acceso a AINE de gran tamaño que no penetrarían
en el canal de la COX-1. Su estructura tridimensional consta de tres unidades
independientes: una similar al factor de crecimiento epidérmico 2, otra en la membrana
y otra en la que contiene los dominios enzimáticos.

Además de las diferencias génicas comentadas, de distribución, regulación, expresión y

estructura, ambas enzimas se activan por diferente estímulo, usan diferentes pooles de
sustrato y se acoplan a diferentes fosfolipasas A2. En células murinas, cuando la
actividad de la COX-2 se bloquea, el ácido araquidónico liberado por ciertos estímulos
no se puede convertir en prostaglandinas, aunque exista actividad de COX-1 en la célula.

FARMACOCINETICA

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que

un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué
sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total
eliminación del cuerpo.
Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos
procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aun cuando dentro de los
mismos el modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, la
complicación que conlleva ha hecho que sean los modelos monocompartimental y
en todo caso el bicompartimental los más usados. Desde esos prismas, el estudio
detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se
agrupan con el acrónimo LADME:

 Liberación del producto activo,

 Absorción del mismo,
 Distribución por el organismo,
 Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia
extraña al mismo, y
 Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.
Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para
comprender la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan
como excipientes, las características de las membranas biológicas y la forma en que
las sustancias pueden atravesarlas, o las características de las reacciones
enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario conocimiento para la correcta
comprensión de la cinética del fármaco.
FARMACODINAMIAA

En farmacología, la farmacodinámica o farmacodinamia, es el estudio de los

efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la
relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo.
Dicho de otra manera, es el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de
un fármaco. Desde este punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocinética,
la cual estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por
el organismo.
La farmacodinámica puede ser estudiada a diferentes niveles, es decir, sub-molecular,
molecular, celular, a nivel de tejidos y órganos y a nivel del cuerpo entero, usando
técnicas in vivo, post-mortem o in vitro.1
Los estudio de los modelos de farmacodinámica se abrevian modelos "FD" mientras
que los modelos de farmacocinética se abrevian "FC", generalmente son estudiados
en conjunto en los modelos FD/FC.
La farmacodinamia incluye la interacción del fármaco con su receptor específico; estos
receptores pueden ser acoplados a proteínas G, intracelulales, citoplasmáticos e
iónicos. Dependiendo de las características del receptor y del fármaco es la respuesta
que se esperará, por lo que, en los receptores iónicos, tienen una respuesta más
rápida, y este tipo de receptores puede ser encontrado en sistema nervioso, corazón,
músculo. Los receptores que son intracelulares son los que tienen un mecanismo de
acción lento, ya que son los que ocasionan un cambio en la conformación de la célula
o un cambio en su metabolismo.