You are on page 1of 6

GASTROINTESTINALNI TRAKT (GIT) KAO ENDOKRINI ORGAN

Prof. dr Ljiljana Šćepanović
Institut za medicinsku fiziologiju „ Rihard Burjan“, Medicinski fakultet, Beograd

Duž celog digestivnog trakta, od želuca do debelog creva, u epitelu i vezivnom
tkivu se nalaze specijalne ćelije koje se odlikuju prisustvom sekretornih granula u
bazalnom delu i sposobnošću sekrecije ovih granula u intersticijum. To su
enteroendokrine ćelije. Najveći broj ovih ćelija ima endokrinu ulogu i oslobađa svoje
hormone u toku nervne, humoralne i hemijske stimulacije. Ovi hormoni deluju na
sekretorne, motorne i apsorptivne funkcije GIT-a. Neki od njih deluju trofički, stimulišući
rast i razvoj eptelnih ćelija.

Prva saznanja o endokrinoj funkciji GIT-a potiču sa početka prošlog veka. Još
1902. god. Baliss i Starling su otkrili sekretin, Edkins je 1905. god. otkrio gastrin, a Ivy i
Oldberg 1928. god holecistokinin.
U poslednje tri decenije otkriveno je više od 40 peptida u digestivnom traktu, u
različitim tipovima ćelija i one su svrstane u difuzni neuroendokrini sistem.
Difuzni neuroendokrini sistem (DNES) obuhvata endokrine ćelije raspoređene
pojedinačno ili u grupama i peptidergične i aminergične neurone i/ili vlakna, u epitelnom
i vezivnom tkivu mnogih organa. Komponente DNES stvaraju peptidne hormone
(regulatorne peptide) i biogene amine, koji endokrinim, neuroendokrinim, parakrinim,
autokrinim, jukstakrinim, neurotransmiterskim, neuromodulatornim i egzokrinim
dejstvom utiču na brojne funkcije u organizmu.

Najvažniji peptidi čija je endokrina uloga nesumnjivo dokazana su: gastrin,
sekretin, holecistokinin, gastrični inhibitorni polipeptid (GIP), somatostatin, motilin i
glukagonu-sličan peptid (GLP) 1. Drugi važni GI hormoni koji su takođe i
neurotransmiteri: neurotenzin, peptid YY, enteroglukagon i glukagonu-sličan peptid 2
su peptidi koje sekretuju tipične endokrine ćelije.
U enteričkom nervnom sistemu su i sledeći neuropeptidi: holecistokinin, neuropeptid Y,
neurotenzin, peptid YY, somatostatin, supstanca P, vazoaktivni intestinalni polipeptid
(VIP).
S obzirom da je više od 40 peptida indentifikovano u gastrointestinalnom traktu, on
predstavlja najveći endokrini organ našeg organizma. Veliki napedak u upoznavanju
njihove uloge načinjen je u poslednjoj deceniji.
Prema sličnosti u hemijskoj građi peptidni hormoni su podeljeni u više grupa (familija):
- gastrinska familija: gastrin, holecistokinin(CCK)
- sekretinska familija: sekretin, vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), glukagon,
gastrični inhibitorni peptid (GIP), peptid histidil izoleucin (PHI)
- familija pankreasnih polipeptida: PP, PYY, NPY
- bombesinska familija: bombesin, GRP, neuromedin B
- ostali individualni peptidi
GASTRIN
Gastrin sintetišu i sekretuju G ćelije. Najveći broj ovih ćelija, oko dve trećine, se nalazi u
piloričnim žlezdama želuca, a jedne trećina se nalazi u sluzokoži duodenuma. Gastrin se
sintetiše kao proenzim, a egzistira u dve aktivne forme: G-34 (veliki gastrin) i G-17 (mali
gastrin). Biološko dejstvo obe forme vezano je za C-terminalni tetrapeptid. Ove dve
forme gastrina imaju različitu distribuciju u digestivnom traktu, G-17 dominira u
antrumu, a G-34 u duodenumu. Poluživot G-17 iznosi 3 min, a G-34, 9-15 min.
Gastrin se oslobađa u krvotok kada se unese u želudac obrok bogat peptidima, a posebno
nekim aminokiselinama (aromatične aminokiseline). Vagusna stimulacija takođe dovodi
do oslobadjanja gastrina. Visok aciditet u želucu inhibiše dalje lučenje gastrina (čim pH
padne ispod 3). Somatostatin takođe inhibiše oslobađanje gastrina.
Gastrin aktiviše receptore na ćelijskoj membrani ciljnih tkiva, dolazi do aktivacije
fosfolipaze C, preko G proteina, te dolazi do povećanja produkcije IP3 (koji oslobađa
Ca2+ iz intracelularnih depoa) i diacilglicerola (koji aktiviše protein kinazu C).Gastrin
ispoljava sledeće efekte:
-deluje direktno na parijetalne ćelije i izaziva sekreciju HCl, mnogo je potentniji od
histamina, mada su mu efekti blokirani u prisustvu blokatora H2 receptora
- dovodi do sekrecije pepsinogena iz glavnih ćelija želudačnih žlezda
-deluje na gastrinske receptore na glatkim mišićnim ćelijama distalnog želuca i povećava
snagu i frekvenciju peristaltičkih kontrakcija želuca
- deluje kao trofički hormon, stimuliše rast epitela u želucu i duodenumu. Iz tih razloga
kod pacijenata kojima je urđena hiruška resekcija antruma dolazi do atrofije sluznice.
Nasuprot tome, kod tumora G ćelija, koji sekretuju ogromne količine gastrina dolazi do
hipertrofije mukoze.
-stimuliše sekreciju egzokrinog pankreasa i sekreciju žuči.
Ahlorhidrija i Zollinger-Ellisonov sindrom. Kliničko stanje nazvano ahlorhidrija je stanje
u kome se u želucu ne sekretuje HCl, a udruženo je sa povećanim vrednostima gastrina u
krvi. Parijetalne ćelije atrofišu i ne mogu da reaguju na stimulaciju gastrinom, tako da se
gubi kontrola putem mehanizma negativne povratne sprege između oslobađanja HCl i pH
u lumenu antruma. Kod Zollinger-Ellison-ovog sindroma uzročnik je tumor G ćelija.
Karakteriše se visokim nivoom sekrecije gastrina i povećanom produkcijom HCl u
parijetalnim ćelijama. Ovako visok nivo sekrecije HCl dovodi do oštećenja slunice
želuca, malapsorpcije i dijareje (HCl inaktiviše pankreasnu lipazu i dovodi do taloženja
žučnih soli).

HOLECISTOKININ (CCK)
Holecistokinin sintetišu I ćelije u epitelu tankog creva, posebno u duodenumu i jejunumu.
Sintetiše se u vidu pro-CCK. U cirkulaciji se javlja u dve forme: CCK-58 i CCK-33, a C-
terimalni oktapeptid (CCK-8) se javlja kao neurotransmiter u nervnom tkivu.
Maksimalno biološko dejstvo svih formi pokazuje C-terminalni oktapeptid. C-terminalni
pentapeptid CCK je identičan sa C-terminalnim pentapeptidom gastrina.
CCK se oslobađa kada u duodenum dospe himus bogat masnim kiselinama, peptidima i
aromatičnim aminokiselinama. I prisustvo glukoze u duodenumu izaziva sekreciju CCK.
Povećano prisustvo slobodnog tripsina u duodenumu inhibiše oslobadjanje CCK.
CCK, kao i gastrin ispoljava svoje efekte posredstvom fosfolipaze C.
CCK ima sledeća dejstva:
- deluje na pankreasne acinusne ćelije i izaziva sekreciju neutralnog soka bogatog
pankreasnim enzimima.
- deluje na ćelije pankreasnih kanalića, potencira dejstvo sekretina i dovodi do sekrecije
alkalnog, bikarbonatima bogatog pankreasnog soka.
- deluje na žučnu kesu, snažno je kontrahuje, relaksira Odijev sfinkter pa tako žuč
dospeva u duodenum.
- posreduje u osećaju sitosti preko CCK receptora koji su široko rasprostranjeni u
centralnom nervnom sistemu. U suprimiranju osećaja gladi igra ulogu i usporeno
pražnjenje želuca koje CCK izaziva. CCK stimuliše vagusne nervne završetke.

SEKRETIN
To je polipeptid od 27 aminokiselina.Sekretuju ga S ćelije u duodenumu kada se izlože
kiselom sadržaju koji dospeva iz želuca ( između 4 i 4.5).
Sekretin stimuliše egzokrini pankreas da sekretuje sok bogat bikarbonatima da bi se
neutralisao sadržaj u duodenumu. Na taj način uspostavlja poželjan pH za delovanje
enzima za varenje, a sprečava i pojavu gorušice.
Ispoljava sledeća dejstva:
- stimuliše sekreciju žuči u jetri
- povećava sekreciju vode i bikarbonata iz pankreasa, a takođe i iz Brunerovih žlezda, pa
i na taj način neutrališe kiseli sadržaj koji dosteva iz duodenuma
- povećava efekte CCK na stimulaciju enzimske sekrecije iz pankreasa.
- sprečava nagle skokove glikemije nakon unosa hrane tako što dovodi do povećanja
lučenja insulina.
- redukuje sekreciju HCl iz želuca tako što inhibiše osobađanje gastrina iz G ćelija. Na taj
način takođe pomaže u stvaranju povoljnog pH u duodenumu za delovanje pankreasnih
enzima
- stimuliše sekreciju pepsina i na taj način potpomaže razlaganje proteina
- stimuliše oslobađanje glukagona, pankretičnog polipeptida i somatostatina
- Sekretin reguliše osmolalnost telesnih tečnosti delujući na sekreciju vode i elektrolita u
digestivnom traktu, ali pokazuje i centralne efekte. U toku povećane osolalnosti telesnih
tečnosti on stimuliše lučenje vazopresina iz hipotalamusa.

SOMATOSTATIN
Somatostatin (poznat pod imenom GHIH- growth hormone inhibiting hormone) je
peptidni hormon koji reguliše endokrini sistem, deluje na neurotransmisiju i ćelijsku
proliferaciju, inhibiše lučenje velikog broja digestivnih hormona.
To je mešavina peptida, od 14 i 28 aminokiselina.
Sekretuje se u digestivnom traktu i mozgu (hipotalamusu naročito).
U digestivnom traktu luči se u želucu, crevima i delta ćelijama pankreasa.
Deluje na:
- želudac i dovodi do ihibicije oslobađanja gastrina
- duodenum i dovodi do inhibicije oslobađanja sekretina i
holecistokinina
- pankreas i dovodi do inhibicije oslobađanja glukagona
- smanjuje motilitet želuca i tankog creva
- sva ova dejstva dovode do redukcije apsorpcije hranljivih materija iz creva.
Zbog svojih fizioloških dejstava somatostatin je našao kliničku primenu kod nekih
gastrointestinalnih obolenja. Vrlo je efikasan kod akutnog krvarenja iz variksa jednjaka i
povećava uspešnost sklerozirajuće terapije. Smanjuje komplikacije u toku nekih hirurških
intervencija na pankreasu. Analozi somatostatina (Sandostatin i drugi) se koriste u terapiji
endokrinih tumora creva.

GRELIN
To je peptid od 28 aminokiselina.
Sekretuju ga P/D1 endokrine ćelije fundusa želuca kada je osoba gladna i elipsoidne
ćelije pankreasa. Nivo grelina raste pre uzimanja hrane, a smanjuje se nakon uzetog
obroka.
Deluje na hipotalamus i stimuliše unos hrane.
Njegovo dejstvo se suprotstavlja inhibitornom uticaju leptina i PYY na centar za glad.
Grelin se takođe stvara u hipotalamusu (nukleus arkuatus) i stimuliše sekreciju hormona
rasta iz adenohipofize.
Kliničke studije su pokazale da je nivo grelina u plazmi kod gojaznih osoba snižen, a
povišen kod osoba koje pate od anoreksije nervoze.
Velike nade se polažu u grelin u borbi protiv gojaznosti, koja poprima epidemijske
razmere u razvijenom svetu.

GASTRIČNI INHIBITORNI POLIPEPTID (GIP)
Naziva se još i glukozo-zavisni insulotropni polipeptid.
Luče ga K ćelije u mukozi duodenuma i jejunuma nakon unosa obroka bogatog
mastima.
Naziv je dobio jer se tradicionalno smatralo da neutrališe želudačnu kiselinu, sprečava
oštećenje tankog creva kiselim želudačnim sadržajem, da usporava pražnjenje želuca i
inhibiše sekreciju kiseline. Međutim, ovi efekti se ne dobijaju kada se primene fiziološke
doze GIP-a, već samo sa dozama znatno većim od normalnih.
Glavno dejstvo GIP-a je da potencira osobađanje insulina, a primarni stimulus je
hiperosolarnost u duodenumu izazvana glukozom. Tako je i dobio drugo ime glukozo-
zavisni insulotropni peptid.
GIP takođe ima značajne efekte na metabolizam masnih kiselina tako što stimuliše
lipoproteinsku lipazu u adipocitima.

VAZOAKTIVNI INTESTINALNI PEPTID (VIP)
Luče ga endokrine ćelije duž celog GIT-a, zatim u pankreasu, takođe se luči u mozgu.
U digestivnom traktu pokazije sledeće efekte:
- relaksira muskulaturu digestivnog trakta, posebno donjeg ezofagealnog sfinktera, želuca
i žučne kese
- stimuliše sekreciju vode i elektrolita u pankreasni sok i žuč
- inhibiše sekrciju hlorovodonične kiseline u želucu
- inhibiše apsorpciju iz tankog creva
- dilatira periferne krvne sudove.
- svi ovi efekti dovode do povećanog motiliteta creva.
VIP se takođe nalazi i u mozgu i nekim autonomnim nervima.

SUPSTANCA P
To je prvi peptid koji je otkriven i u digestivnom traktu i u mozgu.
U digestivnom traktu luče je endokrine ćelije i neuroni GIT-a. Nalazi se u svim nervnim
vlaknima u zidu digestivnog trakta, od njedovog početka pa do kraja. Oslobađa se u toku
stimulacije vagusnih nerava.
Uloge supstance P:
- snižava krvni pritisak i predstavlja jedan od najjačih vazodilatatora
- povećava motilitet creva.
- stimuliše kontrakciju žučne kese.
- povećava pankreasnu sekreciju.

MOTILIN
Motilin sekretuju M ćelije, koje su zastupljene u velikom broju u kriptama tankog creva,
posebno u duodenumu i jejunumu. Sastoji se od 22 aminokiseline. Ime je dobio zbog
svoje sposobnosti da stimuliše motilitet želuca.
Alkalni pH u duodenumu stimuliše oslobađanje ovog hormona.
Glavna uloga motilina je da stimuliše motorni mioelektrični kompleks koji se javlja svaka
2 sata i prazni crevni sadržaj. Motili se još naziva i „kućna pomoćnica creva“ jer pojačava
peristaltiku tankog creva, pa tako čisti digestivni trakt i priprema ga za sledeći obrok.
Visok nivo motilina između obroka stimuliše kontraktilnost fundusa i antruma želuca i na
taj način ubrzava pražnjenje želuca.
Motilin izaziva kontrakciju žučne kese, povećava pritisak u nivou donjeg ezofagealnog
sfinktera.
Pored toga, motilin povećava oslobađanje pankreatičnog polipeptida i somatostatina.

ULOGA GASTROINTESTINALNIH HORMONA U REGULACIJI UNOSA HRANE

Učestalost gojaznosti je iz dana u dan sve veća u razvijenim zemljama, a poznato je da
gojaznost povećava mortalitet 2.5 puta. Količina i sastav unete hrane deluju na sintezu i lučenje
GI hormona i na taj način regulišu gastrointestinalne funkcije, apetit, intermedijerni
metabolizam. Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu šalje signale u mozak putem nervnih
i endokrinih mehanizama i na taj način učestvuje u kratkotrajnoj regulaciji apetita i sitosti. GIT
hormoni imaju posebnu fiziološku ulogu u osećaju postprandijalne sitosti. Poremećaji u
lučenju GI hormana se sreću kod dijabetes melitusa i u gojaznosti.
GI hormoni koji su uključeni u regulaciju unosa hrane su: CCK, grelin, pankreasni
polipeptid (PP), peptid YY, GLP-1 i 2, GIP, CRF, oxyntomodulin.

Literatura:
1. Feldman: Sleisenger & Fordtran's .Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed.
Saunders, Philadelphia, Elsevier, 2006.
2. Van Op den Bosch J, Adriaensen D, Van Nassauw L, Timmermans JP. The role(s) of
somatostatin, structurally related peptides and somatostatin receptors in the
gastrointestinal tract: a review. Regul Pept. 2009, 7;156,1-8.
3. Guyton and Hall: Medicinska fiziologija, 11 izdanje, Savremena
administracija, Beograd, 2008.
4. Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed., Saunders, Philadelphia,
2003.
5. Berne & Levy: Principles of Physiology, 4th ed., Elsevier-Mosby,
Philadephia, USA, 2006.
6. Graham J. Dockray .Cholecystokinin and gut–brain signalling. Regul Pept .2009, 6;
155, 6–10.