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Dissertação - Artigo de Revisão Bibliográfica

Mestrado Integrado em Medicina


2012/2013

NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES


ONCOLÓGICOS
Isaura Marina Soares Venâncio

Orientador:

Dr. Franklim Peixoto Marques

PORTO 2013
Dissertação - Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
2012/2013

NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES


ONCOLÓGICOS
Isaura Marina Soares Venâncio1

1
aluna do 6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina, nº071001034.
imarinavenancio@gmail.com

Orientador:

Dr. Franklim Peixoto Marques2


2
Professor Auxiliar Convidado do ICBAS

Assistente Hospitalar Graduado do Centro Hospitalar do Porto – Hospital de Santo António

PORTO 2013
“A força do querer não tem limites conhecidos. Não é previsível o que
se consegue quando se quer atingir as coisas. O querer leva-nos até
onde ninguém sabe, nem o próprio.”

Professor Nuno Grande


NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Resumo

A neutropenia é uma das complicações mais comuns decorrentes do uso de quimioterapia


em doentes oncológicos. A ocorrência desta situação pode ter como consequência
alterações no regime terapêutico preconizado, conduzir a redução de doses, levar ao atraso
da administração de ciclos ou mesmo ao abandono da terapêutica inicialmente proposta
com óbvias implicações nos resultados finais. O risco de neutropenia febril em doentes sob
tratamento oncológico depende de múltiplos fatores como idade do doente,
comorbilidades, tipo de tumor e regimes de quimioterapia utilizados. A estratificação dos
doentes permite orientar a estratégia terapêutica de forma individualizada. Geralmente, os
doentes de alto risco são internados para antibioterapia endovenosa e os de baixo risco são
tratados em ambulatório com antibioterapia oral após um breve período de observação ou
internamento curto. Tendo em conta que em situação de neutropenia as infeções se
desenvolvem mais rapidamente, está preconizada a administração o mais precocemente
possível de antibioterapia de largo espectro mesmo que estejam presentes outras possíveis
causas para a febre, como a própria doença, fármacos e trombose venosa profunda. A
profilaxia antibacteriana, anti-fúngica e anti-vírica está sobretudo indicada em doentes de
alto risco. Perante infeções relacionadas com o cateter poderá estar indicada a sua
remoção. Os fatores de crescimento granulocitários são frequentemente utilizados tanto no
tratamento como na profilaxia. Estes fármacos aceleram a recuperação da mielossupressão
induzida pela quimioterapia minimizando, deste modo, os efeitos tóxicos da mesma.

Palavras chave: neutropenia, febre, cancro, quimioterapia, infeção, antibióticos, fatores


crescimento.
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Abstract:

Neutropenia is one of the most common complications of the use of chemotherapy in


cancer patients. This situation may result in changes in the recommended therapeutic
regimen, dose reduction, delay of cycles administration or even abandonment of therapy
originally proposed with obvious implications on outcomes. The risk of febrile neutropenia
in patients receiving cancer treatment depends on multiple factors such as patient’s age,
comorbidities, tumor type and chemotherapy regimens. Patient’s stratification allows
guiding an individually therapeutic strategy. Generally, high-risk patients are admitted for
intravenous antibiotic therapy and low-risk patients are treated as outpatients with oral
antibiotics after a brief period of observation or short hospitalization. Given that infections
develop faster in a neutropenic patient, it’s recommended the administration, as soon as
possible, of broad-spectrum antibiotics even if other possible causes of fever are present,
like the disease itself, drugs and deep vein thrombosis. Antibacterial, anti-fungal and anti-
viral prophylaxis are mainly indicated in high risk patients. In some catheter-related
infections cateter removal may be indicated. Hematopoietic growth factors are also
frequently used in treatment as well as in prophylaxis. These drugs accelerate recovery
from chemotherapy-induced myelosuppression ando so they minimize toxic effects.

Key-words: neutropenia, fewer, cancer, chemotherapy, infection, antibiotics, growth


factors
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Introdução A ocorrência desta situação, além de


Nas últimas décadas verificou-se um poder pôr em perigo a vida do doente,
notável progresso ao nível da sobrevida pode ter como consequência alterações
dos doentes oncológicos essencialmente à no regime terapêutico preconizado,
custa de diagnósticos cada vez mais conduzir a redução de doses, levar a
precoces e melhores opções de adiamento do ciclo ou mesmo ao
tratamento cirúrgico e médico. Não abandono da terapêutica inicialmente
obstante os avanços na área do tratamento proposta com óbvias implicações nos
biológico, a quimioterapia (QT) continua resultados finais.
a ocupar um papel central na abordagem
Evolução histórica
adjuvante e paliativa destes doentes.1 A
Em 1966, Bodey e seus
maioria dos protocolos de QT promove
colaboradores descreveram a NF como
supressão da imunidade inata e/ou
uma “síndrome iatrogénica e autolimitada
adquirida. A neutropenia, em particular,
decorrente de terapêutica citotóxica” e
constitui uma consequência importante
demonstraram que o risco de infeção
desta imunossupressão e representa um
bacteriana e fúngica aumentava à medida
dos principais fatores de risco para
que diminuía a contagem de neutrófilos e
infeção nos doentes oncológicos.2 A
aumentava o período de tempo em que o
neutropenia febril (NF) surge como uma
doente se encontrava neutropénico.4 Estes
possível complicação da neutropenia
autores verificaram que nos doentes com
induzida pela QT e é definida pelo
contagem de neutrófilos inferior a
aumento de um valor isolado da
1000/mm3 o risco de infeção era de 14%
temperatura axilar superior a 38,3˚C ou
e aumentava para próximo de 100%
valores sustentados superiores a 38,0˚C
quando a contagem se tornava inferior a
durante mais de uma hora, associado a
100/mm3. Em situações em que a
uma contagem absoluta de neutrófilos
neutropenia persistia por 3 semanas, o
inferior a 0,5×109/L ou inferior a
risco de infeção rondava os 60%. No
1,0×109/L, com provável diminuição para
início da década de 70, era comum iniciar
valores inferiores a 0,5×109/L num curto
o tratamento dos doentes com
espaço de tempo (menos de 48 h).3
neutropenia febril (NF) apenas após o
Na América, anualmente são
isolamento do agente microbiano ou
internados 60.000 doentes oncológicos
melhor definição do foco infeccioso.
por NF e infeção associada. A taxa de
Atualmente sabe-se que a febre pode ser
mortalidade ronda os 6,8%.3

1
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

o único sinal de infeção no doente Etiologia


neutropénico.4 Ao verificar que a taxa de A ausência ou diminuição marcada
mortalidade variava entre os 50% e 80% de granulócitos, a diminuição de acção de
nas primeiras 72h nestes doentes e que, barreiras mucosas e mucociliares e a
na maioria dos casos não era possível alteração da flora microbiana (decorrente
identificar um foco e que as culturas eram de doença grave) predispõe o doente
negativas, Shimpff e os seus neutropénico para potencial infecção e
colaboradores propuseram, em 1971, o sépsis.9
uso imediato de antibioterapia empírica Inicialmente os principais agentes
de largo espectro, independentemente de isolados eram gram-negativos,
existir ou não isolamento microbiano destacando-se a E.coli, Klebesiella sp e
prévio.5 A taxa de mortalidade associada Pseudomonas aeruginosa. Contudo, ao
a NF diminuiu assim para 10% a 40%.5,6 longo do tempo, estes agentes
Os protocolos iniciais utilizavam microbianos da flora endógena tornaram-
geralmente cefalosporinas de primeira se menos evidentes e, a partir de 1980,
geração ou penicilina associada ou não a verificou-se um aumento da taxa de
aminoglicosídeos. infeção por bactérias gram-positivas,
Ao longo de várias décadas o como Staphylococcus epidermidis,
tratamento de eleição para a NF baseou- Staphylococcus aureus e
se na administração de antibioterapia de Corynebacterium sp. Uma das principais
largo espectro a todos os doentes. causas desta alteração deveu-se ao uso
Atualmente sabe-se que os doentes com crescente de cateteres venosos centrais
NF constituem uma população muito (CVC), inibidores da bomba de protões e
heterogénea e que apenas uma minoria profilaxia com quinolonas.10
desenvolve complicações sérias.8 Neste
Avaliação do doente
contexto, foram desenvolvidos esforços
A avaliação inicial deve focar-se na
no sentido da uniformização de linhas
pesquisa de potenciais focos e
orientadoras de identificação e
organismos causadores de infeção assim
estratificação/classificação de risco de
como na estratificação do risco de
complicações decorrentes que permitam
complicações decorrentes da NF com
uma abordagem mais personalizada e
vista à melhor orientação terapêutica de
objetiva a cada doente.
cada doente.4

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NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

A colheita de uma história clínica sistémica), sepsis (SIRS com evidência


completa tem importância fulcral. É de foco infeccioso), sepsis severa (sepsis
fundamental prestar particular atenção ao com nova disfunção orgânica tal como
tipo e data do último protocolo de QT alteração do estado mental, hipoperfusão,
administrado, às comorbilidades, hipoxia ou oligúria) e choque sético
antibioterapia prévia, corticoterapia ou (sepsis severa com hipotensão refratária a
outros imunossupressores, história de fluidoterapia adequada). Todos os
infeção recente, procedimentos cirúrgicos doentes submetidos a QT nas últimas 6
recentes e alergias medicamentosas.11 semanas e que se apresentam com SIRS
Os sinais e sintomas de infeção devem ser tratados como portadores de
podem ser mínimos ou ausentes, pelo que uma síndrome de sepsis neutropénica até
um alto índice de suspeição se torna prova em contrário.13
essencial.4 A febre, embora inespecífica, A avaliação laboratorial inicial deve
continua a ser um sinal precoce de incluir hemograma completo com
infeção e está presente em cerca de 60% contagem diferencial leucocitária, função
dos doentes. Contudo, em doentes idosos renal (creatinina, ureia) e hepática
e a realizar corticoterapia concomitante, (transaminases, bilirrubina total,
este sinal poderá também estar albumina), ionograma, estudo de
ausente.12,13 coagulação e PCR.4,15 Na interpretação
A diminuição ou até a ausência de dos resultados laboratoriais nestes
resposta inflamatória pode tornar doentes é de extrema importância
extremamente difícil a deteção de infeção relembrar que a ausência de achados
pelo que é imprescindível a realização de analíticos típicos de infeção não serve
um exame físico dirigido a sinais e como critério de exclusão de um processo
sintomas mais subtis. Este deve focar-se infecioso em curso.4
na avaliação cuidadosa dos sistemas É recomendado a realização de duas
respiratório, gastrintestinal, génito- hemoculturas podendo estas ser obtidas
urinário, pele, orofaringe e sistema de três formas: uma de sangue de veia
nervoso central, assim como verificar a periférica e outra do CVC, ambas de
presença de cateteres, cicatrizes sangue de veia periférica ou ambas de
cirúrgicas e locais de biópsias.4 sangue do CVC. As duas hemoculturas
É fundamental que na abordagem devem ser repetidas diariamente em
inicial sejam despistados critérios de doentes com febre persistente ou arrepios
SIRS (Síndrome de resposta inflamatória de frio, pelo menos nos primeiros dois

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NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

dias após o início de antibioterapia indicada a realização de urina tipo II e


empírica.4,15 A cultura obtida a partir do Urocultura.11 A radiografia de tórax deve
cateter central apresenta menor valor ser realizada em todos os doentes de
preditivo positivo que a cultura periférica. baixo risco com sinais e sintomas
A obtenção de sangue para hemocultura respiratórios. Nos doentes de alto risco,
do cateter central e de veia periférica deve realizar-se uma TC de tórax.11
pode ajudar a determinar se o cateter Contudo, deve sempre ter-se em conta
central é a origem da infeção sanguínea que os achados radiológicos podem não
baseada nos diferentes tempos para estar presentes em doentes neutropénicos
positividade. com infeção respiratória.4 A gasimetria
Em doentes com diarreia deve ser de sangue arterial também pode estar
investigada a presença de Clostridium indicada nestas situações. Outros exames
difficile e de outros agentes patogénicos (punção lombar, biópsia) podem ter
entéricos, incluindo o rotavirus e indicação dependendo do estado clinico
norovirus, sobretudo nos meses de do doente.
inverno e perante surtos.13 Na presença A tabela 1 resume os aspetos
de sinais e sintomas urinários está essenciais da avaliação inicial.

Tabela 1: Avaliação inicial do doente com NF


Pesquisa de sinais e sintomas ao nível do sistema respiratório, trato gastrintestinal, génito-
urinário, região perineal, pele, orofaringe, sistema nervoso central
Verificar a presença de cateteres
Verificar nos registos se existem microbiologias prévias
Investigação
- Hemograma completo e bioquímica para avaliar função renal, hepática e resposta medular
- Estudo da coagulação
-PCR, VS
-Hemoculturas
-Urina tipo II e Urocultura
-Microscopia e cultura de expetoração
-Microscopia e cultura de fezes
-Aspiração/biópsia/zaragatoa de lesões cutâneas
- Radiografia de tórax
Investigação adicional (se neutropenia profunda/prolongada)
- TC tórax (se persistência de febre apesar de 72h de antibioterapia apropriada)
- Lavado bronco-alveolar
Adaptado de “Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines”15

4
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Estratificação do risco:  Fatores relacionados com a


Tradicionalmente, o tratamento doença: LDH elevada em doentes
padrão da NF implicava hospitalização com doença linforeticular,
dos doentes com administração de mieloftise, linfopenia e
antibioterapia endovenosa até à resolução malignidade;
da febre e recuperação da contagem  Fatores relacionados com o
neutrofílica. Mais recentemente vários tratamento: Protocolos de
estudos evidenciaram que a grande quimioterapia com alto risco de
maioria dos doentes têm um curso clínico neutropenia, não uso de factores
favorável levando ao desenvolvimento de de crescimento hematopoiéticos
métodos de estratificação dos doentes profilácticos em doentes de alto
tendo por base o risco de desenvolver risco.
complicações.15
2 Risco de desenvolver compli-
Definem-se três categorias de risco:
cações resultantes da NF
 Fatores de risco para desenvolver A avaliação do risco é de extrema
NF; importância na medida em que auxilia a
 Risco de desenvolver decidir o tratamento do doente: em
complicações resultantes da NF; internamento ou ambulatório,
 Risco de resistência à antibioterapia endovenosa ou oral e a
antibioterapia empírica. duração do tratamento.11
As guidelines da IDSA (Infection
1 Fatores de risco para neutropenia Diseases Society of America) e da NCCN
febril (National Comprehensive Cancer
São várias as condições que aumentam a Network) recomendam que a
suscetibilidade ao desenvolvimento de estratificação do risco deve ser realizada
NF: durante a avaliação inicial do doente com
 Fatores relacionados com o NF.
doente: idade (mais de 65 anos), A IDSA define doentes de alto risco,
sexo feminino, IMC alto, mau aqueles que apresentam: contagem de
estado geral e mau estado neutrófilos inferior a 0,1×109/L e nos
nutricional; quais se espera que esta se prolongue
durante mais de 7 dias; evidência de
insuficiência hepática; insuficiência
5
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

renal; presença de comorbilidades tais A maioria dos doentes com tumores


como instabilidade hemodinâmica, sólidos e linfomas comportam-se como
mucosite oral ou de outras localizações doentes de baixo risco.16
no trato gastrintestinal capaz de A NCCN definiu critérios similares e
condicionar a deglutição ou provocar entra em conta com o resultado do índice
diarreia severa; sintomas gastrintestinais MASCC. Incluiu ainda um grupo de risco
como dor abdominal, náuseas, vómitos intermédio definido pela presença de um
ou diarreia; alterações do estado mental dos seguintes critérios: TCH autólogo,
de instalação de novo; infeção do cateter; linfoma, leucemia linfocítica crónica,
infiltrado pulmonar de novo ou hipóxia e mieloma múltiplo, terapia com análogos
doença pulmonar crónica subjacente. das purinas e previsão da duração da
Doentes de baixo risco são aqueles neutropenia entre 7 a 10 dias.4
em que é esperado que a neutropenia O índice MASCC inclui a história do
tenha duração igual ou inferior a 7 dias, doente, idade, estado clínico e
sem comorbilidades ou evidência de comorbilidades e atribuí uma
disfunção hepática ou renal significativa. classificação a cada doente (tabela 2).

Tabela 2: Índice MASCC


Sem sintomas 5
Extensão da doença Sintomas ligeiros 5
Sintomas moderados 3
Ausência de hipotensão 5
Tumor sólido ou ausência de infeção fúngica 4
Ausência de DPOC 4
Ausência de desidratação 3
Febre de início em ambulatório 3
Idade inferior a 60 anos 2
15
Adaptado de “Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines”

A pontuação máxima possível do “subjetividade” do ponto “extensão da


índice de MASCC é 26. Definem-se doença”. De facto, a ausência de critérios
como doentes de alto risco aqueles com para classificar os sintomas em ligeiros
índice MASCC inferior a 21 pontos e de ou moderados pode levar a diferentes
baixo risco com pontuação igual ou interpretações por parte do médico. Outro
superior a 21.15 ponto importante é que o índice MASCC
Uma das principais críticas não inclui a duração da neutropenia nos
apontadas a esta escala é a
6
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

seus critérios, apesar de ser considerado estáveis, tendo sido calculado neste
um importante fator preditivo de risco.11 último grupo a taxa de complicações. Foi
A estratificação dos doentes permite demonstrado que o índice MASCC
orientar a estratégia terapêutica de forma apresenta uma baixa sensibilidade para
individualizada. Regra geral, os doentes prever complicações no grupo de doentes
de alto risco são internados para aparentemente estáveis.19 Tal conclusão
antibioterapia endovenosa ao passo que reforça a importância de que é necessária
os doentes de baixo risco são tratados em cautela ao aplicar métodos de
ambulatório com antibioterapia oral estratificação de risco fora da população
depois de um breve período de de doentes em que foi validada.16,20
observação ou internamento curto.4,15-18
3 Risco de resistência à
Os estudos que envolveram a
antibioterapia empírica
determinação do risco evidenciaram que
O risco de falência de resposta ao
uma proporção de doentes avaliados
tratamento empírico define-se pela
como baixo risco acabaram por
ocorrência de um ou mais dos seguintes
desenvolver complicações sugerindo que,
eventos nos primeiros trinta dias após
apesar da segurança do tratamento em
início do tratamento: morte, persistência
ambulatório, é importante melhorar as
de febre, progressão ou recrudescência de
formas de estratificação de risco dos
sinais e sintomas de infeção, necessidade
doentes com NF.15 Foi neste contexto que
de modificação do esquema antibiótico
Carmona-Bayonas e colaboradores
inicialmente instituído ou internamento
tentaram refinar este processo.19
no caso de doentes tratados em
Observam que parte considerável dos
ambulatório.19 O risco de resistência é
critérios MASCC visa a identificação dos
maior em doentes com infeção
doentes que estão claramente mal na
documentada do que em doentes com NF
avaliação inicial. O objetivo principal do
inexplicada, doentes de alto risco e, entre
estudo destes autores foi tentar identificar
os doentes de baixo risco, a falência da
fatores que permitissem o
resposta é maior em adultos que em
reconhecimento dos doentes que parecem
crianças.16
bem/estáveis no momento do diagnóstico
e que posteriormente desenvolvem Tratamento da Neutropenia febril
complicações. Neste estudo, os doentes A presença de febre num doente
com NF foram classificados em neutropénico deve ser sempre
claramente instáveis e aparentemente considerada uma emergência médica.20

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NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Neste contexto, deve ser instituída (ambulatório/internamento) dependem de


antibioterapia de largo espectro logo após vários fatores. Os doentes claramente de
a colheita das hemoculturas e antes de baixo risco podem ser tratados com
outros procedimentos.17,21 Apesar das antibioterapia oral em ambulatório, após
bactérias gram-positivas serem os agentes um breve período de observação ou
patogénicos mais frequentemente internamento hospitalar de curta
envolvidos, é importante cobrir duração.4,15,24
igualmente agentes gram-negativos, dada O esquema inicial recomendado pela
a sua virulência e associação a sépsis.22 A IDSA para doentes de baixo risco é a
atividade contra P. aeruginosa é um fator combinação de uma fluoroquinolona
importante na seleção dos antibióticos a (ciprofloxacina ou levofloxacina) e um
administrar no esquema terapêutico agente beta-lactâmico, como
inicial por causa das elevadas taxas de amoxicilina/ácido-clavulânico (tabela 3).
mortalidade associadas a esta infeção. O Em dois estudos realizados com doentes
tratamento é geralmente empírico, de baixo risco em regime de internamento
contudo é fundamental tratar verificou-se que a combinação de
adequadamente infeções clinicamente ciprofloxacina e amoxicilina/ácido-
visíveis ou suspeitas. A antibioterapia de clavulânico por via oral apresentou
largo espectro deve ser sempre a opção, eficácia semelhante ao regime
mesmo que o agente patogénico seja endovenoso.25,26 Num destes estudos, não
conhecido, de forma a cobrir outros houve necessidade de proceder a
possíveis agentes. A história clinica, modificações do regime oral em 71% dos
alergias, sinais, sintomas, antibioterapia casos, em comparação com 67% dos
recente, resultados das culturas assim casos tratados inicialmente com
como agentes frequentemente ceftazidima por via endovenosa.25 Não é
responsáveis por infeções nosocomiais apropriado a ciprofloxacina em
são aspetos a ter em conta na seleção do monoterapia, em virtude da sua reduzida
fármaco.23 Idealmente, o antibiótico ação contra agentes gram-positivos. A
deverá ser bactericida. levofloxacina cobre bem os gram-
positivos, contudo tem menor atividade
1 Tratamento da Neutropenia febril
contra P. aeruginosa. Na prática muitos
em doentes de baixo risco
oncologistas prescrevem levofoxacina em
O esquema antibiótico inicial e o
monoterapia, contudo ainda nenhum
local da sua realização
estudo comprovou a sua eficácia em

8
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

definitivo.27 Um estudo recente mostrou modificação do esquema apenas está


que a monoterapia com moxifloxacina recomendada para aqueles que
está associada a melhor tolerância apresentam instabilidade hemodinâmica,
gastrintestinal e apresenta eficácia e sendo nestes casos aconselhado o
segurança sobreponível à combinação de internamento para a realização de
ciprofloxacina com amoxicilina/ácido antibioterapia endovenosa de largo
clavulânico.28 A moxifloxacina é uma espectro.4
fluoroquinolona de quarta geração, com Os doentes que estavam a fazer
maior biodisponibilidade oral e maior profilaxia com fluoroquinolona não
atividade contra gram-positivos e devem ser tratados posteriormente com
anaeróbios mas menor contra P. este fármaco por via oral, sendo
Aeruginosa. As taxas de prevalência aconselhado um esquema para doentes de
locais de resistência às fluoroquinolonas alto risco, em regime de internamento,
e as taxas de infeção por P. Aeruginosa com atividade contra a P. Aeruginosa.15,24
são fatores a ter em consideração antes de Nos doentes com história de
se optar por este esquema terapêutico.29 hipersensibilidade à penicilina, a
O esquema empírico inicialmente amoxicilina/ácido clavulânico pode ser
administrado deve ser modificado de substituída por clindamicina, ou cefixime,
acordo com os resultados das culturas. em associação à ciprofloxacina. Outra
Em doentes sem foco infeccioso detetável alternativa é o aztreonam em combinação
e, portanto, com febre inexplicada, a com vancomicina.24

Tabela 3: Posologias recomendadas para o esquema inicial


Ciprofloxacina 750 mg, po q12h
Levofloxacina 750 mg, po, q24h
Amoxcilina/Ácido-Clavulânico 500 mg/125mg, po, q8h
Clindamicina 300 mg, po, q6h
Cefixime 400 mg, po, q24h
Vancomicina 1g, ev, q12h
Aztreonam 2g, ev, q8h

O tempo médio para a resolução da monitorização frequente dos sinais vitais


febre em doentes de baixo risco a fazer e a avaliação da tolerância oral na
antibioterapia empírica é de, presença de mucosite oral ou
aproximadamente, 2 dias.11 Nos gastrintestinal. É igualmente importante
primeiros 2/3 dias é fundamental a estar atento ao equilíbrio hidro-

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NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

eletrolítico devido à potencial doente permanecer neutropénico, poderá


desidratação provocada pela febre, estar indicada profilaxia com
vómitos e/ou diarreia. É essencial a fluoroquinolona oral.24
realização diária de exame físico e A segurança e eficácia do tratamento
revisão por aparelhos e sistemas de forma em ambulatório em doentes de baixo
a detetar novos sinais e sintomas, risco foram avaliadas em estudos que
podendo ser necessário realizar culturas compararam os esquemas orais com
de locais suspeitos ou recorrer a outros endovenosos. Numa meta-análise de 8
meios auxiliares de diagnóstico como estudos que envolveu 857 episódios de
técnicas de imagem ou exames neutropenia febril, verificou-se não haver
laboratoriais. Avalia-se também a qualquer relação entre a via de
resposta ao tratamento e possíveis efeitos administração do antibiótico e as taxas de
adversos, emergência de infeções falência do tratamento.30 Contudo, outra
secundárias e microrganismos meta-análise mostrou que as taxas de
resistentes.4 Em doentes a fazer efeitos adversos com necessidade de
quimioterapia, deve ser considerada a sua descontinuação do esquema foi maior nos
suspensão temporária até que o doente doentes a fazer terapêutica por via oral
recupere. 24 (4,3% vs 0,2%).31
A duração do tratamento antibiótico Apesar das óbvias vantagens do
com infeção clínica ou tratamento oral, nomeadamente menor
microbiologicamente documentada custo, não necessidade de acesso
depende do quadro clínico e do agente endovenoso, maior aceitação por parte do
patogénico. Em geral, a terapêutica é doente e menor toxicidade, ainda poucos
continuada até que seja reconstituída a estudos estimaram a viabilidade
função medular, definida pela definitiva do tratamento exclusivo em
recuperação da contagem absoluta de ambulatório.32,33 Na maioria dos estudos,
neutrófilos ≥0,5×109/L.11,14,15 Na maioria os doentes foram observados em meio
das infeções documentadas, tal como hospitalar durante as primeiras 24 horas
pneumonia e bacteriemias, o tratamento é de tratamento, contudo noutros tiveram
de 10 a 14 dias, correspondendo a tempo alta nas primeiras 6 horas após a
suficiente para a reconstituição medular. administração da primeira dose.32 O
Se após terapêutica adequada e resolução tratamento em ambulatório por via oral
completa de todos os sinais e sintomas o

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NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

ou endovenosa está recomendado após conta os agentes infeciosos mais comuns,


um breve período de admissão hospitalar nomeadamente bactérias, vírus e fungos.
durante o qual se inicia terapêutica
1.1.1 Profilaxia antibacteriana
empírica, procede à exclusão de infeção
Apesar de vários estudos
grave, avalia a estabilidade
randomizados terem demonstrado algum
hemodinâmica do doente, classifica o
efeito protetor da profilaxia
risco e se avalia o suporte familiar.34 O
antibacteriana, verificou-se que o número
tratamento oral em ambulatório em
de doentes de baixo risco a precisar de
doentes de baixo risco é bem-sucedido
tratamento para prevenir uma única
em cerca de 80% dos casos, sendo
infeção era elevado.36 Tendo em conta os
necessário o internamento nos restantes
custos elevados, efeitos adversos
20% por febre persistente ou
associados, aumento da suscetibilidade a
complicações.
super-infeções (como Clostridium
No caso de se optar pelo tratamento
Difficile) e desenvolvimento de
em ambulatório é imprescindível garantir
resistências37, a profilaxia antibacteriana
o acesso imediato do doente (em menos
não está recomendada em doentes de
de uma hora) aos serviços médicos sete
4,15,24
baixo risco.24
dias por semana, 24 horas por dia.
1.1.2 Profilaxia anti-fúngica
Igualmente importante é alertar o doente
O risco de infeção fúngica invasiva
e seus cuidadores para sinais de alarme
por agentes oportunistas, como Candida
que o devem conduzir ao hospital para
spp ou Aspergillus spp é muito baixo
reavaliação e modificação do esquema
entre estes doentes. Não está
terapêutico, como febre persistente e
recomendada a profilaxia anti-fúngica em
novos sinais de infeção.35 Para muitos
doentes de baixo risco com tumores
doentes e várias instituições, o difícil
sólidos ou linfoma a realizar QT com ou
acesso aos cuidados de saúde é um
sem imunoterapia concomitante.
entrave à implementação do tratamento
em ambulatório.29,32 1.1.3 Profilaxia anti-virica
As medidas globais de prevenção de
1.1 Prevenção em doentes de baixo
transmissão da infeção, nomeadamente
risco
lavar das mãos e proteger de espirros ou
As estratégias de prevenção em
tosse com o cotovelo ou lenço, continuam
doentes de baixo risco devem ter em
a ser os métodos mais importantes para
impedir a transmissão de vírus

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NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

respiratórios. A profilaxia do vírus granulócitos em doentes de baixo risco é


Herpes Simplex e Varicela Zoster não discutido adiante.
está indicada por rotina, o contrário se
passa com a profilaxia do vírus Influenza. 2 Tratamento da Neutropenia febril
A imunização anual com vacina inativada em doentes de alto risco
trivalente está recomendada a todos os Doentes de alto risco implicam o
doentes com neoplasia. Embora a altura internamento para administração de
ideal para fazer a imunização ainda não antibioterapia de largo espectro pela via
esteja bem estabelecida, a vacina é endovenosa que cubra a P. Aeruginosa e
geralmente administrada cerca de 2 outros agentes gram-negativos
semanas antes do início da QT ou, se as potencialmente fatais. A IDSA
circunstâncias o exigirem, entre os ciclos recomenda, como tratamento de primeira
de QT e idealmente até sete dias após o linha, o uso empírico de um beta-
último ciclo.4 Está indicada também a lactâmico com atividade anti-
imunização anual de familiares e pseudomonas em monoterapia,
contactos próximos.24 nomeadamente cefepime, meropenem,
Os doentes com tumores sólidos e imipenem/cilastatina ou piperacilina-
linfomas a fazer QT e com história de tazobactam (tabela 4). Uma meta-análise
infeção prévia por vírus da hepatite B recente mostrou vantagem significativa
apresentam risco de reativação com do uso de um agente beta-lactâmico em
possível evolução para falência hepática. monoterapia em comparação com a sua
Os doentes com elevação dos níveis associação a um aminoglicosídeo, pois
circulantes de HBsAg ou de DNA do mostrou a mesma eficácia e menos
vírus, assim como aqueles que efeitos adversos e morbilidade.39 As taxas
desenvolveram anticorpos anti-HBc, de sobrevivência foram sobreponíveis. A
apresentam risco particularmente alto. ceftazidima em monoterapia, também se
Nestes doentes em risco de reativação mostrou efetiva e continua a ser usada em
está recomendada a profilaxia que deve algumas instituições. Porém, a
ser mantida, pelo menos, durante 6 meses diminuição da sua eficácia contra agentes
após terminar a QT.38 Esta estratégia gram-negativos por aumento da
permite uma redução do risco de 24 a resistência, aliada à limitada atividade
53% para 0 a 5%. O uso de fatores de contra as bactérias gram-positivas,
estimulação de crescimento dos nomeadamente Streptococcus, conduziu à
sua menor utilização em detrimento de

12
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

alternativas mais efetivas.40 Não está primeira linha tão válida quanto as outras.
recomendada a monoterapia com No que se refere à combinação de
aminoglicosídeos devido ao rápido antibióticos, nenhum dos estudos
desenvolvimento de resistências contra realizados mostrou eficácia superior à
esta classe de antibióticos. monoterapia. Uma meta-análise com 8
A utilização da monoterapia com estudos controlados e randomizados
cefepime tem levantado bastante comparou as combinações
discussão na comunidade científica. Uma ciprofloxacina/beta-lactâmico com
meta-análise levada a cabo por Yahav e aminoglicosídeo/beta-lactâmico e
seus colaboradores, que envolveu 19 demonstrou resultados similares em
estudos randomizados, demonstrou um termos de taxas de cura e de
aumento da mortalidade nos primeiros 30 mortalidade.44 A associação de dois beta-
dias com o uso de cefepime em lactâmicos não está indicada pela
comparação com outros beta- toxicidade excessiva.
lactâmicos.41 Esta preocupação levou a Uma das principais preocupações
FDA a realizar uma segunda meta-análise associadas à monoterapia prende-se com
onde foram incluídos cerca de 50 estudos o aumento das taxas de resistência aos
que utilizaram cefepime no tratamento de antibióticos.4 É de importância fulcral
doentes com NF, incluindo estudos não estar atento à possível emergência de
usados na meta-análise de Yahav. Esta resistências que podem levar à
investigação não demonstrou aumento necessidade de alterar os esquemas
estatisticamente significativo nas taxas de antibióticos. Neste contexto, está
mortalidade aos 30 dias associada a recomendado usar vancomicina,
utilização do fármaco.42,43 Neste contexto, linezolida ou daptomicina em doentes
cefepime continua a ser uma opção de com infeção por Staphylococcus aureus

Tabela 4: Posologias recomendadas


Cefepime 2g, ev, q8h
Meropenem 1-2g, ev, q8h
Imipenem/cilastatina 500mg, ev, q6h
Piperacilina/tazobactam 4,5g, ev, q6h
Ceftazidima 2g, ev, q8h
Vancomicina 1g, ev, q12h
Linezolida 600mg, ev, q12h
6mg/kg/dia, ev, se bacteriemia
Daptomicina
4mg/kg/dia, ev, se infeção da pele ou tecidos moles
Tigeciclina Dose de carga de100mg, seguida de 50 mg, q12h
Colistina 0,625mg-1,25mg/kg, ev, q6h
13
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

resistente à meticilina (MRSA), também fazem parte deste grupo


linezolida ou daptomicina em casos de especifico. A administração de
infeção por Enterococcus resistente à vancomicina nestes casos justifica-se pelo
vancomicina (VRE), um carbapenemo na risco acrescido de infeção pelo
infeção por microrganismos produtores Streptococcus viridans, podendo resultar
de beta-lactamases e tigeciclina ou em sepsis e ARDS (síndrome de
colistina em infeções por bactérias dificuldade respiratória aguda).24 No caso
produtoras de carbapenemases, incluindo de a vancomicina ser associada ao
Klebesiella pneumoniae carbapenemase esquema inicial, deve-se proceder à sua
(KPC).24 descontinuação 2 a 3 dias depois se não
A Vancomicina não faz parte do houver evidência de infeção por bactérias
tratamento inicial recomendado para estes gram-positivas.
doentes. Apesar do predomínio de Um estudo multicêntrico
agentes gram-positivos como principais randomizado, envolvendo 611 doentes
causas de bacteriemia, estudos com NF, comparou a eficácia e segurança
randomizados que compararam esquemas de vancomicina e linezolida em doentes
empíricos iniciais com e sem com infeção documentada ou suspeita por
vancomicina não demonstraram redução agentes gram-positivos durante 10 a 28
significativa na duração da febre ou dias. Verificou-se que as taxas de sucesso
mortalidade global.39,45 Este fármaco (ou e de mortalidade aos 7 e 16 dias, após a
outro agente com atividade contra gram- cessação da terapêutica, foram
positivos) apenas está indicado em similares.46 A daptomicina, outra
situações específicas, designadamente alternativa à vancomicina, não deve ser
doentes com suspeita de infeção utilizada em doentes com infeção
associada ao cateter, infeção da pele ou pulmonar pois é inativada pelo
tecidos moles, pneumonia, colonização surfactante.47
por MRSA, culturas positivas para Muitos doentes com alergia à
bactérias gram-positivas enquanto se penicilina mostram-se tolerantes às
aguarda o resultado dos testes de cefalosporinas, mas aqueles com história
suscetibilidade ou instabilidade de reações de hipersensibilidade imediata
hemodinâmica.24 Os doentes com não devem receber cefalosporinas nem
mucosite severa que realizaram profilaxia carbapenemos. Os esquemas empíricos
com fluoroquinolona ou a fazer alternativos para estes doentes incluem
ceftazidima como terapêutica empírica ciprofloxacina e clindamicina ou

14
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

aztreonam e vancomicina.24 Também Um estudo prospetivo randomizado,


doentes de alto risco que fizeram em que se procedeu à administração de
previamente profilaxia com vancomicina ou placebo ao esquema
fluoroquinolonas não devem incluir este inicial com piperacilina/tazobactam ao
fármaco no esquema terapêutico. fim de 60-72horas de febre persistente,
Devem ser consideradas mostrou não existirem diferenças no
modificações ao esquema antibiótico tempo de resolução da febre entre os dois
habitual em doentes com risco de infeção grupos.48
por agentes resistentes, clinicamente Febre persistente por mais de 3 dias,
instáveis ou com hemoculturas sugestivas apesar da administração adequada do
de infeção por microrganismos tratamento empírico, deve incitar uma
resistentes.11,24 Infeções conhecidas nova investigação minuciosa em busca de
devem ser tratadas com antibioterapia outras fontes infeciosas e realização de
dirigida, tendo em conta o resultado dos novas hemoculturas e outros meios de
testes de suscetibilidade. Os fatores de diagnósticos considerados adequa-
risco para infeção por agentes resistentes dos.4,15,24 Diarreia provocada por
incluem infeção prévia ou colonização Clostridium difficile, infeção associada ao
por microrganismo resistentes e cateter e bacteriemias não são incomuns
tratamento num hospital com altas taxas devendo estas hipóteses ser tidas em
de resistência. É aconselhada a cobertura consideração. Igualmente importantes e
de agentes anaeróbios se houver que não devem ser esquecidas são as
evidência de mucosite ou sinusite causas não infeciosas, como febre
necrotizante, celulite periodontal ou relacionada com o fármaco,
perirectal, infeção intra-abdominal, tromboflebites e a própria neoplasia. Na
infeção pélvica ou bacteriémia por maioria dos casos nenhuma causa é
anaeróbios.4 encontrada para a febre e, mesmo assim,
O tempo médio para a resolução da verifica-se resolução do quadro febril
febre em doentes de alto risco, incluindo quando a contagem absoluta de
9 11
recetores de transplante de células neutrófilos é ≥0,5×10 /l.
hematopoéticas, é de cerca de 5 dias, em Nos doentes com persistência da
contraste com 2 dias no caso de doentes febre e que se encontram com
de baixo risco.11,15 A persistência da instabilidade hemodinâmica é prudente
febre, por si só, não é razão suficiente alterar o esquema terapêutico de forma a
para alterar o esquema terapêutico. expandir o espectro de ação e cobrir

15
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

bactérias gram-positivas, gram-negativas, neutropénicos.50 Logo que o doente


anaeróbios e fungos.14 Está recomendada estabilize e as taxas de suscetibilidade
a substituição da cefalosporina inicial por sejam conhecidas, o tratamento
um carbapenemo com ação anti- antibiótico pode ser reduzido a
pseudomonas, tal como imipenem ou monoterapia adequada à situação
24
meropenem, associada a um clínica.
aminoglicosídeo, ciprofloxacina ou As pneumonias em doentes
aztreonan e vancomicina. A adição de neutropénicos devem ser tratadas como
fluconazol ou outro agente com atividade infeção nosocomial. Doentes
contra fungos (Candida albicans), imunossuprimidos, recentemente
também é prudente em doentes com hospitalizados ou que realizaram
SIRS.24 antibioterapia nos 90 dias precedentes são
considerados de alto risco para o
2.1 Tratamento de infeções
desenvolvimento de pneumonia com
conhecidas
agentes multirresistentes. Nestes doentes
A identificação clínica ou
está indicada o uso do mesmo esquema
microbiológica de um foco infecioso é
antibiótico recomendado para as
indicação para alterações no esquema
bacteriemias por gram-negativos. Em
terapêutico de acordo com o agente
casos graves, com hipóxia, infiltrados
identificado ou suspeito e as taxas de
extensos ou na suspeita de colonização
suscetibilidade e resistência locais.
por MRSA, recomenda-se a adição de
Bacteriemias provocadas por agentes
vancomicina ou linezolida. A realização
gram-negativos devem ser inicialmente
de um esquema inadequado constitui um
tratadas com um beta-lactâmico ou
fator de risco major para aumento da
carbapenemo em combinação com um
mortalidade e prolongamento do tempo
aminglicosídeo ou uma
49
de internamento.51
fluoroquinolona. Um estudo recente
A presença de úlceras orais ou
demonstrou que um atraso na utilização
sintomas de esofagite podem representar
de um agente com atividade anti-
infeção pelo vírus Herpes simplex ou por
pseudomonas durante 2 ou mais dias está
Candida albicans, pelo que a adição
associada a uma duplicação das taxas de
empírica de aciclovir ou fluconazol é
mortalidade a 30 dias em doentes não
apropriada (tabela 5).4

16
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Tabela 5: Posologias recomendadas


Fluconazol 400mg, q24h, (po ou ev)
Aciclovir 5-10 mg/kg, q8h, ev
Metronidazol 500mg, q6-q8h, po

A instalação súbita de dor tornar igual ou superior a 0,5×109/L.24 A


abdominal, tipicamente no quadrante maioria das bacteriémias, infeções de
superior direito, é sugestiva de tecidos moles e pneumonias necessitam
enterocolite neutropénica (também de tratamento apropriado durante 10 a 14
designada tifilite), devendo nestes casos dias, podendo ser mais prolongado
14
ser obtida uma TC para investigação. dependendo da resolução da febre e da
Estes doentes devem ser tratados com neutropenia.4 Na ausência de disfunção
antibioterapia de largo espectro, contudo gastrintestinal significativa (intolerância
as recomendações ainda não são oral, náuseas, vómitos, diarreia) é
unânimes e o esquema mais eficiente possível completar o esquema de
ainda permanece desconhecido. Como os antibioterapia pela via oral. Se o doente
microrganismos predominantemente permanecer neutropénico após o término
envolvidos são anaeróbios e gram- do esquema terapêutico e se se verificar
negativos, esquemas como resolução de todos os sinais e sintomas de
piperacilina/tazobactam ou carbapenemos uma infeção documentada, é seguro
em monoterapia ou uma combinação de realizar profilaxia com fluoroquinolona
cefalosporina anti-pseudomonas com até reconstituição medular. Em casos de
metronidazol constituem regimes febre inexplicada, deve ser continuado o
apropriados. A adição de vancomicina ou tratamento até à reconstituição medular.
de um anti-fúngico por rotina é mais
controverso. É apropriado que estes 2.2 Profilaxia anti-bacteriana
doentes sejam observados por um As guidelines atuais recomendam
cirurgião para avaliar a necessidade de profilaxia antibiótica em doentes de alto
proceder a resseção de partes ou de todo risco nos quais se espera que ocorra
o intestino por sepsis, hemorragia ou neutropenia profunda e prolongada
isquemia.52 (contagem absoluta de neutrófilo igual ou
Tradicionalmente, o tratamento inferior a 100 células/mm3 durante mais
antibiótico é para manter pelo menos até de sete dias).4,24,53
2 dias após o doente se tornar apirético e De entre as fluoroquinolonas, os
a contagem absoluta de neutrófilos se estudos mostram que a levofloxcina e a

17
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

ciprofloxacina são de eficácia recomendada a adição de um agente anti-


semelhante. Num estudo prospetivo, gram-positivo.57 Ainda não há grande
randomizado, duplamente cego, consenso relativamente ao momento ideal
controlado com placebo, levado a cabo para a sua iniciação e término. Muitos
exclusivamente em doentes em que se clínicos optam por iniciar a profilaxia no
esperava uma contagem absoluta de primeiro dia do ciclo de QT ou no dia
neutrófilos igual ou inferior a 100 seguinte à administração da última dose,
células/mm3, verificou-se que a profilaxia terminando quando o doente já não se
com levofloxacina estava associada a apresentar neutropénico ou, se
diminuição significativa dos episódios desenvolver febre, aquando o início da
febris e de infeções, sobretudo por gram- terapêutica antibiótica empírica.24
negativos.54
2.3 Profilaxia e tratamento anti-
A principal preocupação ligada à
fúngico
profilaxia com fluoroquinolonas é a
Os doentes de alto risco sujeitos a
resistência. A sua utilização tem vindo a
QT intensiva estão mais suscetíveis ao
ser associada a taxas mais elevadas de
desenvolvimento de infeção fúngica
infeção por E.coli resistente e de
invasiva. Esta manifesta-se tipicamente
enterocolite por C.difficile, contudo meta-
por febre persistente ou recorrente em
análises recentes não corroboram esta
doentes com neutropenia prolongada.
afirmação.55,56 Agentes como
Como a Candida albicans é um
Stafilococcus e Streptococcus do grupo
colonizador natural das superfícies
viridans estão frequentemente presentes
mucosas, a rotura da sua integridade pode
em doentes que receberam profilaxia com
conduzir a uma bacteriémia. A profilaxia
este fármaco pelo que várias instituições
com o fluconazol, diminui
sugerem a administração concomitante no
significativamente a incidência deste tipo
regime profilático de um antibiótico com
de infeções. Contudo, a falta de atividade
atividade contra agentes gram-positivos,
contra leveduras (como aspergilose)
como uma penicilina ou um macrólido.
limita a sua utilização. Na era prévia à
Contudo, não se verifica alteração das
profilaxia com fluconazol, a candidíase
taxas de mortalidade. Para além disso, o
invasiva era a principal infeção fúngica
aumento das taxas de infeções resistentes
documentada. Atualmente, a aspergilose
por gram-positivos e as alterações
invasiva, entre outras, são responsáveis
gastrintestinais limitam este tipo de
associação, pelo que atualmente não está

18
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

pela maioria das mortes por infeção C. glabrata e C. krusei, assim como a
fúngica nestes doentes.58 aspergilose.14
As manifestações clínicas são muitas Nos doentes que não fizeram
vezes inespecíficas pelo que a infeção profilaxia anti-fúngica e que não
fúngica pode ser difícil de diagnosticar. apresentam foco infeccioso suspeito,
Em doentes neutropénicos, com febre como nódulos pulmonares, está indicada
persistente ou recorrente por mais de 4 a a caspofungina (tabela 6). Nos doentes
7 dias após o início da antibioterapia, e com febre persistente e nódulos ou
nos quais se presuma que a neutropenia infiltrados pulmonares deve-se suspeitar
persista, está recomendada a investigação imediatamente de uma aspergilose e
de infecções fúngicas invasivas e a proceder à sua investigação, com
administração empírica de um anti- broncoscopia e lavado bronco-alveolar
fúngico. Se o doente se apresentar com para culturas e pesquisa do antigénio
instabilidade hemodinâmica ou se houver (galactomanana) do Aspergillus por
suspeita de infeção fúngica, o tratamento ELISA, de forma a fazer o diagnóstico
deve ser iniciado mais precocemente. diferencial entre infeção bacteriana e
Uma questão que se coloca é se todos os fúngica. Em simultâneo está indicado
doentes de alto risco com febre iniciar terapia antibiótica e anti-fúngica,
persistente e sem infeção fúngica até que o agente específico seja
documentada devem realizar esta terapia identificado. Perante a suspeita de uma
empírica. Num estudo que envolveu a aspergilose, o voriconazol parece ser
realização de autópsias em doentes que mais efetivo que a caspofungina, a qual
faleceram com NF prolongada entre 1966 apresenta altas taxas de insucesso na
e 1975, verificou-se que 69% tinham prevenção e tratamento da aspergilose
evidência de infeção fúngica invasiva.59 invasiva. Se a suspeita recair mais sobre
A escolha do antifúngico depende de uma mucormicose, está recomendado
vários fatores, nomeadamente dos fungos uma das fórmulas de anfotericina B, já
mais frequentes, dos perfis de toxicidade que o voriconazol se mostra inativo.
e dos custos. Nos doentes que não Em doentes que receberam profilaxia
fizeram profilaxia com fluconazol, a com voriconazol ou posaconazol, deve-se
candidíase é o agente mais frequente. Nos optar pela anfotericina B
doentes que fizeram profilaxia, os agentes (preferencialmente o complexo lipídico,
mais frequentes são as espécies de uma vez que apresenta menor toxicidade
Candida resistentes ao fluconazol, como que a anfotericina B desoxicolato).24

19
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Tabela 6: Posologias recomendadas


Caspofungina Dose de carga de 70mg, ev, seguida de 50 mg, ev, q24h
Voriconazol Dose de carga de 6mg/kg, q12h, ev, no primeiro dia, seguida de 4mg/kg ev, q12h
Anfotericina B Complexo lipídico - 5mg/kg, q24h, ev; Fórmula lipossomal - 3 a 5mg/kg, q24h ev)

2.4 Profilaxia anti-vírica Infeções relacionadas com o cateter


Doentes seropositivos para o vírus As infeções do CVC são comuns em
Herpes simplex e que vão ser sujeitos a doentes com NF, sendo o lúmen do
transplante alogénico de células cateter o principal local de colonização.24
hematopoiéticas ou terapia de indução na Se as hemoculturas colhidas pelo CVC se
leucemia, devem realizar profilaxia com tornarem positivas 120 minutos antes das
aciclovir.24 A pesquisa de vírus obtidas pela veia periférica, colhidas ao
respiratórios (influenza, vírus sincicial mesmo tempo, é muito provável que o
respiratório, adenovírus, parainfluenza e ponto de partida da bacteriemia seja o
metapneumovírus) e a radiografia de CVC. Este facto baseia-se no pressuposto
tórax deverão ser feitos na presença de de que a concentração de patogenes é
sintomas respiratórios superiores (ex. mais elevada no lúmen do cateter, pelo
coriza) e/ou tosse. A vacinação anual da que o crescimento na hemocultura será
gripe (vacina inativada) deve ser mais rápido.61 A decisão de manter ou
realizada em todos os doentes sob remover o cateter depende muito do tipo
tratamento anti-neoplásico.60 A infeção de microrganismos envolvidos e estado
pelo vírus influenza poderá ser tratada hemodinâmico do doente. A bacteriemia
com inibidores da neuraminidase por Stafilococcus coagulase-negativo é
14
(oseltamivir, zanamivir). Na exposição relativamente comum em doentes
direta ao vírus ou em situações neutropénicos, mas como este agente
epidémicas, os doentes devem receber apresenta baixa virulência, geralmente
tratamento empírico. Nos doentes que se não é necessário remover o cateter,
apresentam com infeção do trato procedendo-se apenas à infusão de
respiratório superior pelo vírus sincicial vancomicina através do cateter infetado.24
respiratório não está recomendado o Nas infeções do CVC causadas por S.
tratamento por rotina. aureus, bacilos gram-negativos (P.
Aeruginosa), Candida ou micobactérias
não tuberculosas, para além da

20
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

antibioterapia, está recomendada a cateter, mesmo que os agentes


retirada do cateter, pois está demonstrado patogénicos não sejam os mais
benefício em termos de taxas de virulentos. Regra geral, a antibioterapia
mortalidade. Num estudo que envolveu deve ser mantida, no mínimo, até 14 dias
doentes oncológicos com bacteriemia por após a remoção do CVC, a não ser que a
micobactérias não tuberculosas verificou- infeção seja causada pelo Stafilococcus
se que a retirada do CVC está associada a coagulase-negativo, situações em que
redução significativa das taxas de deve ser mantida mais tempo. Se
recidiva da infeção.62 ocorrerem complicações (persistência de
Na infeção do túnel ou porta do bacteriemia ou fungémia por mais de 72
cateter, endocardite, trombose sética, horas após remoção do cateter,
sepsis com instabilidade hemodinâmica e endocardite, trombose sética, infeção dos
bacteriemia persistente apesar de tecidos profundos) num doente sob
antibioterapia adequada por mais de 72 tratamento apropriado, aconselha-se o seu
horas, também está indicado remover o prolongamento por 4 a 6 semanas.4,24

21
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

O seguinte algoritmo resume a abordagem inicial em doentes com neutropenia febril:

Febre (≥38,3˚C) +
Neutropenia (≤0,5×109
cél/L)

BAIXO RISCO (Previsão ALTO RISCO (Previsão


de neutropenia ≤7 dias + de neutropenia ≥7 dias ou
estabilidade hemodinâmica instabilidade hemodinâmica
+ ausência de co- ou presença de co-
morbilidades) morbilidades)

Tratamento em Tratamento em Tratamento em internamento


ambulatório internamento Monoterapia (via ev) com:
(Tolerância oral, (Intolerância oral,
dificuldade no acesso - Piperacilina/Tazobactam ou
Acesso imediato aos aos serviços médicos, - Carbapenemo ou
serviços médicos, infeção com necessidade
decisão - Caftazidime ou
de tratamento ev,
médico+doente) decisão médico+doente) - Cefepime

Ajuste do esquema terapêutico


Ciprofloxacina de acordo com os dados clinicos,
Se resposta adequada e laboratoriais e imagiológicos:
+ reunião de critérios para
Amoxicilina/Ácido- tratamento em ambulatório - Vancomicina ou Linezolide se
clavulânico (via oral) celulite ou pneumonia
- Adicionar Aminoglicosídeo e
trocar para carbapenemo se
bacteriemia por gram-negativo
- Metronidazol se sintomas
abdominais ou infeção por Cl.
Difficile
Observação 4-24h em meio
hospitalar de forma a
assegurar tolerância oral e
estabilidade hemodinâmica.
Alta para ambulatório.

Adaptado de Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with
cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america”24

22
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Fatores de crescimento dos significativa das taxas de infeção e NF,


granulócitos mas não nas taxas de mortalidade por
Os fatores de crescimento dos todas as causas e nas taxas de
granulócitos (G-CSF) foram estudados na mortalidade por infeção.66
profilaxia primária, secundária e no Em doentes com risco estimado de
tratamento da neutropenia sem febre. 10 a 20% de vir a desenvolver NF, a
A profilaxia primária consiste na decisão de realizar ou não profilaxia
utilização destes fatores logo no primeiro primária com G-CSF deve ser
ciclo de QT com o objetivo de prevenir individualizada. A presença de certos
complicações da neutropenia, fatores aumenta o risco de complicações
nomeadamente diminuir a incidência de e poderá justificar a profilaxia primária
NF e as necessidades de hospitalização, nestes doentes: idade igual ou superior a
resguardando, em ultima instância, a 65 anos, má performance, episódios
intensidade de doses da QT e duração dos prévios de NF, irradiação prévia com
ciclos previamente definidos. Várias grandes campos, citopenias por
sociedades recomendam, de forma envolvimento medular, disfunção renal
unânime, a realização de profilaxia ou hepática, mau estado nutricional,
primária com G-CSF quando se prevê lesões abertas ou infeção ativa, neoplasia
que a incidência de NF seja igual ou em estadio avançado ou comorbilidades
superior a 20%.4,15,24,63,64 Uma meta- importantes.63,64 Se o risco for inferior a
análise, que incluiu 17 estudos 10%, não está indicada a profilaxia
randomizados com 3493 doentes primária com G-CSF.4,15,24,63,64
submetidos a profilaxia primária com G- O uso concomitante com
CSF, demonstrou haver diminuição de quimioradioterapia é mais controverso, já
46% do risco de NF, 45% da taxa de que tem vindo a ser associado a efeitos
mortalidade por infeção e 40% da taxa de adversos como aumento da incidência de
mortalidade por todas as causas.65 Outra trombocitopenia.
meta-análise com 148 estudos A profilaxia secundária consiste na
envolvendo profilaxia primária em utilização de G-CSF nos ciclos de QT
doentes com cancro ou que iam ser subsequentes após desenvolvimento de
submetidos a transplante de células NF num ciclo prévio. Um episódio prévio
hematopoiéticas revelou diminuição de NF constitui um fator de risco para a

23
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

sua repetição em ciclos seguintes, recomendam que a profilaxia secundária


ocorrendo em 50 a 60% dos doentes.67 seja limitada a doentes que
Com a profilaxia secundária, verifica-se experienciaram complicações da
uma redução deste risco para metade. O neutropenia (febre, adiamento de ciclos)
conceito de profilaxia secundária inclui num ciclo prévio de QT e a redução das
também a utilização dos G-CSF para doses possa pôr em causa os resultados
acelerar a recuperação da neutropenia do tratamento.63,64
induzida por um ciclo prévio de Uso terapêutico dos factores de
quimioterapia, evitando assim atrasos nos crescimento dos granulócitos consiste
ciclos subsequente. Porém, não há dados na sua administração em doentes com
que comprovem o seu benefício neste neutropenia estabelecida, com ou sem
cenário, e não está claro se são realmente febre. Não está ainda claro o seu papel
uteis. em doentes apiréticos que desenvolveram
O principal objetivo da profilaxia neutropenia após realização de QT. Num
secundária é evitar a redução das doses estudo randomizado com 138 doentes,
de QT e o adiamanto de ciclos. A apiréticos e com neutropenia severa
primeira opção após um episódio severo induzida pela QT, foi-lhes administrado
de neutropenia deve passar pela aleatoriamente G-CSF ou placebo até à
diminuição das doses, a menos que a QT recuperação da contagem neutrofílica. No
tenha intuito curativo, como no caso de grupo que recebeu os G-CSF, verificou-
linfomas, cancro de células germinativas se uma ligeira diminuição da duração da
e cancro da mama em estadio precoce.68 neutropenia em comparação com o grupo
Teoricamente, o benefício em termos de placebo (2 dias vs 4 dias), porém não
sobrevida com a QT curativa é houve diferença significativa nas taxas de
preservado desde que as doses se internamento ou no número de culturas
mantenham acima do nível crítico. positivas.69
Contudo, nenhum estudo mostrou ainda O uso de G-CSF com fins
melhoria nos tempos livres de doença ou terapêuticos é controverso. Alguns
na sobrevida global com a profilaxia estudos mostraram uma ligeira
secundária com G-CSF e manutenção das diminuição na duração da neutropenia, da
doses de QT. A ASCO (American febre e do tempo de internamento, mas
Society of Clinical Oncology) e a uma meta-análise concluiu não haver
EORCT (European Organisation for benefício em termos de sobrevida.70
Research and Treatment of Cancer)

24
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

A IDSA não recomenda a pegfilgastrim (formula pegilada do G-


utilização de G-CSF na NF estabelecida CSF) tem uma semi-vida longa, podendo
pela falta de evidências clínicas do seu ser administrado em dose única, 24 horas
benefício, efeitos laterais e custos.24 A após a QT e, pelo menos, 14 dias antes do
ASCO e a ESMO (European Society for próximo ciclo.74
Medical Oncology) também não os
Tabela 7: Posologias recomendadas
recomendam por rotina contudo sugerem-
Filgastrim (FCG) 5µg/kg/dia, sc
nos em doentes de alto risco de Sargramostim (FCG-M) 250µg/m2/dia, sc
complicações ou que apresentam fatores Pegfilgastim 6 mg, dose única, sc
de mau prognóstico (neutropenia
profunda ou prolongada, idade superior a
As células mielóides em divisão
65 anos, doença primária não controlada,
rápida são extremamente sensíveis à QT
pneumonia, hipotensão, disfunção
pelo que os fatores de crescimento devem
multiorgânica, infeção fúngica invasiva e
ser descontinuados 2 a 3 dias antes do
necessidade de internamento).15,63 A
próximo ciclo e não devem ser
NCCN recomenda a sua manutenção em
75
administrados concomitante com a QT .
doentes que estavam a fazer profilaxia
com G-CSF no momento da apresentação Conclusão
da NF e nas mesmas indicações A neutropenia febril é muitas
67
aconselhadas pela ASCO e ESMO. vezes responsável por necessidade de
O GM-CSF (fator de crescimento alterações nos esquemas terapêuticos
dos granulócitos macrófagos) é uma condicionando redução das doses ou
alternativa ao G-CSF. Um estudo mesmo atrasos nos ciclos de QT. Para
prospetivo encontrou eficácia, tolerância além disso, pode pôr em risco a vida do
e segurança semelhantes entre os dois.71 doente, levar ao aumento dos custos e
Dois estudos retrospetivos reportaram frequentemente implica internamento. É
mais efeitos adversos e incidência de NF fundamental a existência de protocolos de
72,73
com os GM-CSF. atuação baseados em evidências
As doses recomendadas para a científicas e sujeitos a revisão
profilaxia primária e secundária são sistemática, de forma a garantir que estes
apresentadas na tabela 7. Geralmente doentes sejam avaliados e tratados de
iniciam-se 24 a 72 horas após a QT e forma adequada, consistente, segura e
mantém-se até recuperação da medula rápida.
óssea (neutrófilos > 0,5 a 1×109/L). O

25
NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS

Lista de abreviaturas:
ASCO- American Society of Clinical
QT- Quimioterapia
oncology
NF- Neutropenia febril
EORCT- European Organization for
IDSA- Infection Diseases Society of Research and Treatment of Cancer
America
ESMO- European Society for Medical
NCCN- National Comprehensive Cancer Oncology
Network
TCH- Transplante de células
Agradecimentos:
hematopoiéticas
- Agradeço especialmente ao Dr.
MRSA- Staphylococcus aureus resistente
à meticilina Franklim Marques pelo contributo
científico, disponibilidade, apoio e
VRE- Enterococcus resistente à
vancomicina dedicação.
KPC- Klebesiella pneumoniae
- Agradeço à Dra. Fátima Farinha pela
carbapenemase
revisão, disponibilidade e dedicação.
ARDS- Síndrome de dificuldade
respiratória aguda
- Agradeço ao Anselmo pela paciência e
G-CSF- Fatores de crescimento dos apoio na formatação.
granulócitos
GM-CSF- Fatores de crescimento dos
granulócitos macrófagos

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