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Los neutrófilos son liberados por la médula ósea en la

Mantener una vía aérea despejada de partículas circulación y tienen una vida relativamente corta, pero
inhaladas, patógenos y restos celulares es primordial responden a señales específicas que los reclutan en
para la homeostasis pulmonar. En individuos sanos, los sitios de invasión o daño. Los macrófagos son células
fagocitos del sistema inmune innato actúan como de vida más larga derivadas de monocitos circulantes
centinelas para patrullar las vías respiratorias y que migran al tejido pulmonar desde el torrente
garantizar la esterilidad. Sin embargo, en las sanguíneo y que posteriormente se diferencian con
enfermedades de las vías respiratorias, como el asma, poca o ninguna proliferación local.
la EPOC y la fibrosis quística, existe una propensión a la Juntas, estas células fagocíticas actúan con proteínas
colonización bacteriana que puede contribuir al solubles que se unen a los productos microbianos para
empeoramiento de la enfermedad. La evidencia mantener la esterilidad de las vías respiratorias y
sugiere que esto puede deberse a una fagocitosis eliminar los patógenos y partículas invasores
disfuncional. En pacientes con EPOC, la fagocitosis de perjudiciales. Las infecciones bacterianas contribuyen a
varias especies bacterianas y la eliminación de células la fisiopatología de una serie de afecciones
apoptóticas (eferocitosis) por los macrófagos pulmonares, como la EPOC, el asma y la fibrosis
alveolares se reducen significativamente; sin embargo, quística (FQ).
estas células pueden eliminar perlas inertes Actualmente se están acumulando pruebas de que los
normalmente. La fagocitosis atenuada también es defectos en la capacidad del sistema inmunitario
evidente en los macrófagos derivados de monocitos de innato para contrarrestar los patógenos bacterianos en
los mismos pacientes, lo que sugiere un defecto estas condiciones parecen estar asociados con la
inherente en estas células. La expresión reducida de los disfunción macrófaga, lo que conduce a la persistencia
receptores de reconocimiento de la superficie celular de las bacterias en las vías respiratorias y a la invasión
se ha sugerido como un mecanismo para estas resultante de las mismas.
observaciones; sin embargo, la literatura actualmente Además, el engullimiento de bacterias por parte de los
es contradictoria y requiere más aclaraciones. En la macrófagos puede estar asociado con una mayor
fibrosis quística, también se observa un defecto similar liberación de mediadores inflamatorios a través de la
en neutrófilos y macrófagos de las vías respiratorias, lo activación y el reclutamiento de receptores similares a
que conduce a una absorción bacteriana ineficaz y los de peaje (TLR) en el fagosoma. Los macrófagos
posterior muerte. En el asma y otras enfermedades de también desempeñan un papel importante en la
las vías respiratorias, también hay informes de eliminación de las células apoptóticas (eferocitosis).
fagocitosis defectuosa de patógenos bacterianos, Esta vía comparte una serie de similitudes con la
aunque no se comprende la relevancia para la fagocitosis, y el fracaso de este proceso conduce a un
fisiopatología de la enfermedad. El estrés oxidativo aumento del material necrótico que daña el área
está emergiendo como un mecanismo común que circundante y contribuye a la patología.
puede estar alterando las funciones de los macrófagos Existen pruebas de que la piocianina liberada por
y los neutrófilos que pueden revertirse mediante Pseudomonas aeruginosa compromete la eferocitosis
diversas estrategias antioxidantes. macrófaga de los neutrófilos apoptóticos,
demostrando así que el entorno microbiano podría
suprimir aún más las funciones fagocíticas.
La eliminación de partículas y bacterias inhaladas es de En conjunto, la disfunción fagocitaria podría ser
máxima importancia en el mantenimiento de la significativa en la perpetuación de la colonización
esterilidad de los pulmones. Esto se logra a través de bacteriana y la destrucción del pulmón. Por lo tanto,
una serie de mecanismos, incluyendo la depuración se justifica una mejor comprensión de las vías
mucociliar y la secreción de proteínas antimicrobianas fagocíticas pulmonares y su contribución a la
de células epiteliales y leucocitos en las vías fisiopatología.
respiratorias.
Otros mecanismos esenciales son la fagocitosis de las 2.Mecanismos de la fagocitosis
partículas y los organismos invasores, siendo el
macrófago el fagocito más prominente en el pulmón, El proceso por el cual un fagocito reconoce y elimina
aunque, durante un agravio o infección específica, los una partícula extraña se denomina "fagocitosis". Hay
neutrófilos también se reclutan rápidamente y una serie de mecanismos por los que una partícula
contribuyen a este proceso de eliminación. puede ser engullida y eliminada por un fagocito, pero
primero la partícula debe ser reconocida como selectividad en estas respuestas. Por ejemplo, los
extraña. Lo más común es que las partículas y pacientes con EPOC son más comúnmente colonizados
organismos invasores estén recubiertos por proteínas con Haemophilus influenzae, Streptococcus
solubles que se encuentran en el suero. Este proceso, pneumoniae, y Moxarella catarrhalis , mientras que los
conocido como opsonización, suele implicar a las pacientes con FQ a menudo son colonizados con
inmunoglobulinas o complementos, que son Pseudomonas aeroginosa. El papel de las bacterias en
reconocidas por receptores específicos del el asma no es tan claro; sin embargo, se ha informado
complemento (RC) como C3b (grupo de diferenciación que tanto Mycoplasma pneumoniae como Chlamydia
[CD] 11b) o C3bi, o, alternativamente, por receptores pneumoniae están asociadas con el asma grave y con
de inmunoglobulinas como Fc g RIII (CD16). exacerbaciones del asma. En algunos casos, la
colonización se debe a los mecanismos de defensa
La activación de estos receptores genera inherentes a las especies bacterianas. Por ejemplo, las
reordenamientos citoesqueléticos, lo que lleva al especies de Mycobacterium evitan la eliminación y la
engullimiento de partículas. El engullimiento mediado matanza. En particular, Mycobacterium tuberculosis
por CR conduce a la fagocitosis por "hundimiento", en evita la destrucción de patógenos intracelulares al
la que la partícula se hunde en la membrana celular. subvertir la maduración del fagosoma y su fusión con
Esto contrasta con la fagocitosis mediada por el lisosoma. Esto permite que la bacteria sobreviva
receptores de inmunoglobulina, en la cual los dentro del macrófago y continúe colonizando el tracto
pseudopodos se extienden desde la superficie de la respiratorio. Aunque tales mecanismos pueden
célula y capturan la partícula. Ambos procesos llevan explicar la propensión de ciertas especies a colonizar
últimamente a la formación de un fagosoma, que luego las vías respiratorias, ahora hay evidencia emergente
se fusiona con los lisosomas, formando un de que los mecanismos inmunológicos innatos,
fagolisosoma. Acidificación - el catión del fagolisosoma incluyendo aquellos que median la fagocitosis y la
ocurre y el organismo invasor es destruido. Este eferocitosis, están fallando. Esto permite la
proceso ha sido el mecanismo de fagocitosis más colonización bacteriana persistente y la acumulación
estudiado hasta la fecha. Sin embargo, las vías de material necrótico, aumentando la frecuencia de
respiratorias no se consideran un ambiente rico en exacerbaciones y contribuyendo a los procesos
suero; por lo tanto, se cree que la fagocitosis a través inflamatorios y fisiopatológicos subyacentes.
de mecanismos sin opsonina predomina. La fagocitosis
sin opsonina puede ocurrir a través de una plétora de EPOC
receptores de búsqueda (SR); sin embargo, la SR Aproximadamente la mitad de las exacerbaciones de la
principal para los macrófagos alveolares ha sido EPOC se asocian con infección bacteriana con H
identificada como receptor de macrófagos con influenzae, S pneumoniae, M catarralis, H
estructura colágena (MARCO). Otros SRs implicados en parainfluenzae , y P aeruginosa, según se informó, en
la eliminación de partículas por macrófagos alveolares muestras de esputo obtenidas de pacientes con EPOC.
incluyen el receptor de manosa (CD206), CD136, Sin embargo, estudios microbianos más recientes han
CD163, y CD36.Sin embargo, un número de otras implicado la presencia de otras especies bacterianas,
moléculas de reconocimiento también contribuyen y aunque su contribución a las exacerbaciones y a la
son requeridas para impulsar el proceso fagocítico, progresión de la enfermedad no está clara. El número
incluyendo TLRs e integrinas. Todavía no se han de macrófagos alveolares en los pulmones de los
determinado los procesos precisos de señalización que pacientes con EPOC se multiplica por lo menos por 20
impulsan la internalización de las partículas después en comparación con los sujetos sanos. De manera
del reconocimiento por parte de los receptores de no similar, la neurofilia de las vías respiratorias es una
opsonina. característica clave de la EPOC, pero a pesar de la
presencia de fagocitos, las bacterias persisten dentro
Fagocitosis en la enfermedad de las vías respiratorias de las vías respiratorias. Esto sugiere que la capacidad
de los fagocitos de los pacientes con EPOC para
La persistencia de bacterias en las vías respiratorias de eliminar patógenos bacterianos está atenuada. Los
los pacientes con enfermedades pulmonares sugiere primeros estudios que examinaron la capacidad
un fracaso en la eliminación del organismo invasor. La fagocítica de los neutrófilos y monocitos circulantes de
prevalencia de especies bacterianas específicas en las pacientes con bronquitis crónica dieron resultados
enfermedades de las vías respiratorias sugiere cierta contradictorios. Algunos no mostraron deterioro de la
fagocitosis de las especies de Candida por la circulación invoca el estrés oxidativo como el conductor detrás de
de los fagocitos, mientras que otros reportaron estas alteraciones de la función de los macrófagos. Se
respuestas fagocíticas atenuadas y mortales de los ha demostrado que la exposición de la matriz
fagocitos circulantes a las especies de Candida que extracelular al extracto del humo del cigarrillo provoca
fueron corroboradas por estudios que utilizaron la modificación de las proteínas, lo que, al entrar en
macrófagos alveolares de pacientes con EPOC. contacto con los macrófagos, provoca la disminución
También se ha demostrado que tanto los neutrófilos de la regulación de los receptores necesarios para la
circulantes como los monocitos presentan una eferocitosis. En un modelo murino, el humo del
disminución de las respuestas fagocíticas a la cigarrillo también suprimió la eferocitosis mediante la
Escherichia coli, y se ha informado de un defecto activación de la vía de la RhoA-Rho cinasa, y este
similar en los macrófagos alveolares de pacientes con efecto podría ser atenuado por los antioxidantes.
EPOC. No existen mecanismos claros para estos También se ha informado de que el receptor de
defectos, pero se sabe que la exposición a las manosa, que puede estar implicado en la fagocitosis
partículas perjudica la fagocitosis de los macrófagos y, patógena, se ha reducido en los macrófagos alveolares
por lo tanto, los macrófagos alveolares de fumadores y de los pacientes con EPOC en comparación con los no
pacientes con EPOC podrían estar repletos, pero es fumadores. El reconocimiento de las bacterias
poco probable que esto explique la reducción de la gramnegativas requiere TLR4, mientras que las
fagocitosis en las células circulantes. Más bacterias grampositivas utilizan TLR2. Sin embargo, la
recientemente, los estudios se han centrado en la TLR2 se reduce en los macrófagos alveolares de la
respuesta fagocítica de los macrófagos a especies EPOC, pero se aumenta en los monocitos circulantes
bacterianas patógenas relevantes. Los macrófagos en los pacientes; por lo tanto, su función sigue siendo
alveolares aislados de pacientes con EPOC mostraron incierta. Un estudio ha demostrado que el aumento de
una reducción de la fagocitosis de la influenza H. Este la expresión del SR MARCO mejora la fagocitosis de la
efecto también se ha observado en los macrófagos H influenzae, aunque no se ha informado una
derivados de monocitos y utilizando S pneumoniae disminución de la expresión de este receptor en
como presa, apoyando además un defecto inherente macrófagos de pacientes con EPOC. Sin embargo, en
en las células fagocíticas de los pacientes con EPOC que los macrófagos derivados de monocitos en los que se
no se debe a la diferenciación local o a la exposición notificaron defectos en la fagocitosis bacteriana, no
ambiental de los macrófagos en el pulmón. Cabe hay diferencias en el número de moléculas de
destacar que los macrófagos alveolares de pacientes reconocimiento de la superficie celular, 40 lo que
con EPOC tienen una capacidad normal para fagocitar indica que se necesita más trabajo para comprender
las perlas de látex, lo que indica que los macrófagos las discrepancias en la bibliografía con el fin de
tienen la capacidad de fagocitar, pero cuando se comprender si la falta de expresión de moléculas
enfrentan a las bacterias su respuesta es roma. Los específicas importantes en el reconocimiento de
macrófagos alveolares de pacientes con EPOC también material extraño es el causante de la fagocitosis
muestran una disminución de la eferocitosis. Se cree defectuosa en la EPOC. El hecho de que diferentes
que estos defectos en la eliminación de patógenos y bacterias sean reconocidas por diferentes matrices de
materiales apoptóticos se deben a la reducción de los SR sugiere que es poco probable que un defecto en un
receptores de reconocimiento de la superficie celular. solo receptor sea crítico porque la fagocitosis de varias
La reducción de la eferocitosis por macrófagos en especies bacterianas es defectuosa. Aunque los
pacientes con EPOC y fumadores se correlacionó con primeros estudios indicaron defectos similares en los
distintas alteraciones en CD31, CD91, CD44 y CD71, lo neutrófilos, principalmente en relación con las especies
que sugiere que fumar cigarrillos en sí altera la función de Candida, ha habido poca investigación adicional. El
de los macrófagos. Sin embargo, otros estudios no han extracto de humo de cigarrillo suprime la fagocitosis
visto diferencias en la expresión de CD11b (CR3a), neutrófila de E. coli, lo que sugiere que podría haber
CD14, CD58, CD80, CD7, o antígeno leucocitario un mecanismo común para la disfunción de los
humano-DR (HLA-DR), pero han reportado una fagocitos en la EPOC. En conjunto, la incapacidad de los
reducción en la expresión de CD86 y CD11a, mientras fagocitos para eliminar los patógenos bacterianos y
que otros no han reportado diferencias en la expresión eliminar el material necrótico de los pulmones en la
de CD44, CD36, CD61, CD14, CD86, o CD40, pero sí EPOC podría contribuir a la persistencia de la
observaron una reducción en la expresión de HLA-DR y característica inflamatoria de esta enfermedad (Fig. 1).
CD80. Se ha propuesto un mecanismo putativo que La normalización de la fagocitosis en la EPOC
proporcionaría una nueva vía terapéutica que podría respiratorias de la fibrosis quística puede deberse a
romper el ciclo de colonización e inflamación y detener mecanismos defectuosos de eliminación de
la implacable progresión de la EPOC. macrófagos.

Asma
Fibrosis quística La colonización bacteriana no es característica del
La FQ se caracteriza por varias mutaciones genéticas de asma; sin embargo, los asmáticos estables tienen una
la proteína reguladora de la transmembrana de la FQ, propensión a desarrollar infecciones de las vías
que conducen a una reducción de la absorción del ión respiratorias inferiores de M pneumoniae y C
cloruro por el epitelio de las vías respiratorias, lo que pneumoniae, aunque su contribución a la patofisiología
resulta en la deshidratación de la capa líquida periciliar de la enfermedad es desconocida. El papel del
de las vías respiratorias. Esto contribuye a reducir el macrófago alveolar en el asma se ha pasado por alto
transporte mucociliar y, junto con la producción de en gran medida porque los números son similares a los
moco, proporciona un entorno propicio para la que se encuentran en individuos sanos. Sin embargo,
colonización bacteriana. La colonización de las vías ha habido algunos estudios en asmáticos leves que
respiratorias de la FQ conduce a un nuevo muestran respuestas fagocíticas reducidas a las
reclutamiento de neutrófilos, lo que contribuye al partículas de levadura Optonizadas por IgG, lo cual está
deterioro progresivo de la estructura pulmonar, a la asociado con la expresión de CD64 (Fc g RI) disminuida
disminución de la función pulmonar y a la insuficiencia y la presencia de eosinófilos en las vías respiratorias,
respiratoria en el 90% de los pacientes con FQ. Durante pero se ha demostrado que la captación de partículas
la infancia, los pacientes con FQ son colonizados con H coloidales y de zymo san optonizado aumenta tanto in
influenzae y Staphylococcus aureus; sin embargo, esto vivo como ex vivo en asmáticos leves en comparación
cambia durante la adolescencia a predominantemente con voluntarios sanos. Los macrófagos de los niños con
P aeruginosa. Sin embargo, también están presentes asma grave mostraron una disminución de las
otros patógenos, como las especies de Klebsiella y respuestas fagocíticas al S aureus, posiblemente
Burkholderia cepacia y hongos como las especies de debido a un desequilibrio en la homeostasis del
Aspergillus y Candida, todos los cuales están asociados glutatión en el pulmón. Otros estudios que utilizaron
con una mayor frecuencia de exacerbaciones agudas y lipopolisacáridos inhalados, han demostrado una
un aumento de la morbilidad. Se han propuesto reducción de la expresión de CD11b y fagocitosis del
numerosos mecanismos para la colonización ex-plana esputo y de los fagocitos circulantes en asmáticos
de las vías respiratorias de la FQ; sin embargo, la leves. De manera similar, la exposición de los
fagocitosis macrófaga es defectuosa en pacientes con macrófagos al rinovirus alveolar conduce a una
FQ. La acidificación del fagosoma se reduce fagocitosis de las bacterias, lo que sugiere que tanto la
significativamente en los macrófagos aislados de infección viral como la bacteriana pueden alterar por sí
ratones deficientes en el gen regulador de la mismas los estados de activación de los macrófagos
transmembrana de la FQ. Además, los glicolípidos para prevenir la eliminación de las bacterias de las vías
derivados de P aeruginosa reducen la fagocitosis tanto respiratorias. Otras enfermedades de las vías
de P aeruginosa como de Saccharomyces cerevisiae respiratorias La fagocitosis defectuosa ha sido
por macrófagos peritoneales de ratón y se asocian con implicada en un número de enfermedades de las vías
la fusión de lisosomas y fagosomas defectivas. Estos respiratorias, incluyendo la rinosinusitis crónica, en la
mecanismos sugieren que la persistencia de la cual los macrófagos derivados de tejidos eran
infección en la FQ se debe en parte a la ineficacia de la deficientes en su capacidad de fagocitar S aureus,
captación y eliminación de patógenos debido a una posiblemente debido al cambio del fenotipo de los
respuesta innata defectuosa de los macrófagos. Otros macrófagos. En pacientes con SDRA, los neutrófilos
estudios han demostrado que los macrófagos de circulantes muestran fagocitosis defectuosa y muerte
esputo de pacientes con FQ expresan una reducción de de S aureus y P aeruginosa, y este defecto tanto en
los niveles de MARCO y del receptor de manosa. La neutrófilos como en monocitos de pacientes con SDRA
eferocitosis por macrófagos alveolares también se ve se asocia con una mayor expresión de CD64 (Fc g RI).
afectada en la fibrosis quística y se asocia con la
división del receptor de fosfatidilserina de la superficie Mecanismos Comunes de Defectuosos
celular por la elastasa de los neutrófilos. Esto sugiere Fagocitosis
que la perpetuación de la inflamación en las vías
También se ha explorado el papel de la elastasa de antifúngica de los macrófagos alveolares. Más
neutrófilos en la regulación de las funciones de los recientemente, el factor nuclear eritroide-2
fagocitos. Esto es de particular importancia en la FQ, relacionado con el activador del factor-2 sulforafano,
donde se ha investido el papel de esta enzima en el que aumentó la expresión de antioxidantes endógenos,
gobierno de la respuesta fagocítica. Sin embargo, rectificó la fagocitosis defectuosa de la influenza H por
debido a que los niveles de neutrófilos y elastasa de los macrófagos de la EPOC a través de la regulación al
neutrófilos también son elevados en la EPOC, los alza del MARCO. De manera similar, la procisteína
efectos de esta potente proteasa sobre la fagocitosis mejora la eferocitosis por macrófagos de la EPOC, lo
también son relevantes. La elastasa de neutrófilos que sugiere fuertemente que la eliminación defectuosa
divide la CR1 en la superficie de los neutrófilos, lo que está asociada con la exposición al estrés oxidativo.
lleva a una menor captación de bacterias opsonizadas, Estos datos que implican la importancia de los
pero la enzima también divide el fragmento del antioxidantes están respaldados por estudios in vivo
complemento, C3bi, en Paeruginosa opsonizada, que utilizan modelos de disfunción de macrófagos en
previniendo así la captación a través de la CR3. En los ratas, en los que la administración oral tanto de
fagocitos aislados del BAL de pacientes con FQ, hay una procisteína como de N-acetilcisteína cisteína restauró
reducción de la expresión de CD14 y HLA-DR, que la fagocitosis de S aureus por macrófagos alveolares.
también parece deberse a la presencia de elastasa de La eferocitosis podría mejorarse mediante la inhibición
neutrófilos. La elastasa de neutrófilos también separa de la elastasa de los neutrófilos, pero se han
selectivamente el receptor de fosfatidilserina de la investigado otras posibilidades, incluida la mejora de la
superficie de la célula macrófaga y, por lo tanto, eferocitosis mediante la lovastatina, inhibidor de la
reduce la eferocitosis. Cabe destacar que la tasa de coenzima A reductasa, a través de un mecanismo
fagocitosis de los neutrófilos pulmonares es mayor que mediado por Rho A. De interés, el antibiótico
la de las células circulantes aisladas, pero los macrólido azitromicina mejoró la eferocitosis durante
neutrófilos pulmonares de pacientes con fibrosis 12 semanas en pacientes con EPOC mediante el
quística muestran una reducción de la fagocitosis de aumento del receptor de la manosa, aunque el
zymosan opsonizada con iC3b, lo que no se debe a la mecanismo preciso de este hallazgo aún no se ha
alteración de la expresión de CR3, sino posiblemente a aclarado.
la reducción del cebado o a un fenotipo de neutrófilos
disfuncional. En conjunto, estos estudios reportan
respuestas innatas defectuosas en la FQ que pueden 4. Conclusiones
no estar relacionadas con el defecto genético Muchas enfermedades pulmonares crónicas se ven
subyacente, pero que son consecuencia de la exacerbadas por la infección y esto, junto con la
infamación crónica y la neurofilia asociada con esta persistencia del material necrótico, contribuye a la
afección y, por lo tanto, también podrían tener respuesta inflamatoria subyacente y, en última
consecuencias funcionales en otras enfermedades con instancia, puede alterar la fisiopatología del proceso de
neutrofilia pronunciada de las vías respiratorias, como la enfermedad, lo que conduce a un aumento de la
la EPOC y el asma grave. morbilidad y la mortalidad. Ahora hay evidencia
emergente de que la inflamación crónica puede alterar
Implicaciones Terapéuticas la función y/o el fenotipo de los macrófagos y de que la
Comprender por qué los fagocitos no eliminan los neutrófago-primación también puede ser alterada. Las
patógenos y el material apoptótico podría investigaciones adicionales sobre estos mecanismos
proporcionar nuevas oportunidades terapéuticas para pueden revelar estrategias terapéuticas novedosas
el tratamiento de una serie de enfermedades para reforzar el sistema inmunitario innato que
pulmonares, en particular la EPOC y la FQ, en las que podrían mejorar muchos de los efectos perjudiciales de
estos defectos son evidentes. Un mecanismo las exacerbaciones de las enfermedades pulmonares
prometedor ha sido la inhibición del estrés oxidante crónicas como la EPOC, la FQ y el asma y, por lo tanto,
porque parece ser un mecanismo común para la mejorar la calidad de vida de los pacientes con estas
supresión de las moléculas de reconocimiento en la afecciones debilitantes.
superficie celular. El antioxidante N-acetil cisteína
mejoró la fagocitosis de especies de Candida por
monocitos de pacientes con EPOC, pero la
administración oral no logró mejorar la actividad