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Las hembras son monoestrosas, generalmente no estacionales, poliocous, ovuladores

espontáneos y tienen una fase lútea espontánea similar en longitud o un poco más larga que la
fase lútea de 64 ± 1 días de los 65 ± 1 días de gestación seguida por un anestro obligado antes del
embarazo. siguiente período de "calor" de 2-3 semanas (Tabla 1). Los intervalos entre celos de 5 a
12 meses, generalmente de 6 a 7 meses, varían de muy variables a regulares dentro de las perras,
y los promedios no varían significativamente o de manera consistente entre los ciclos de gestación
y no preñez. El estro puberal ocurre de forma variable a los 6-14 meses en la mayoría de las razas,
con medias correlacionadas positivamente con el tamaño de la raza. El ciclo canino se divide
clásicamente en 4 fases (Evans y Cole, 1931), un proestro de 5 a 20 días, estros de 5 a 15 días, un
intervalo de 50 a 80 días (porción post-estro de la fase lútea) y anestro que dura típicamente 80 -
240 días. Estas fases reflejan, respectivamente, el aumento de la fase folicular en el estrógeno, el
aumento inicial de la fase lútea en la progesterona y la disminución del estrógeno, el resto de la
fase lútea y el intervalo entre la pérdida de la función lútea y el inicio del próximo ciclo. El tiempo
dentro del ciclo de 160-370 días se ha informado de forma variable en días posteriores al inicio del
proestro, comienzo del estro, comienzo del mésesto, pico preovulatorio de LH o aumento de LH.
Este último se usa como día 0 en esta revisión (Fig. 1) a menos que se indique lo contrario. Los
niveles de hormonas son principalmente los observados en el laboratorio del autor utilizando
ensayos previamente informados y estándares de gonadotropina canina.

Endocrinología

Los mecanismos endocrinos del ciclo canino no son diferentes a los de otros mamíferos según se
interpretan a partir de los perfiles hormonales y los resultados de las manipulaciones
experimentales. Los ensayos de esteroides establecidos para rumiantes y humanos se han
adaptado al suero y al plasma canino utilizando extracción de muestras o ensayos directos con
muestras de animales ovariectomizados que controlan la interferencia no específica. LH, FSH y
prolactina se analizan usando ensayos de heterol ogous basados en antisueros para hormonas
rumiantes o de roedores o ensayos homólogos, con preparaciones de hormonas caninas
purificadas como patrones.

La ovulación ocurre en respuesta a una oleada abrupta de gonadotropina en el extremo del


proestro, lo que resulta en una elevación de 1-3 días en LH y una elevación de 1-4 días en FSH. Se
ha programado que la ovulación ocurra aproximadamente 48-60 h después del pico de LH. En las
perras, y en contraste con la mayoría de los otros mamíferos, la maduración de los ovocitos ocurre
en los tubos uterinos distales ~ 2 días después de la ovulación, como en los zorros. En humanos y
muchos roedores, el aumento preovulatorio en la producción de progesterona folicular se
acompaña de un aumento en la progesterona periférica útil para cronometrar la ovulación y esto
es similar en la perra. Del mismo modo, las perras como para muchos roedores requieren
prolactina además de LH para luteotrofina. No existe un mecanismo luteolítico agudo y la
histerectomía no tiene efecto sobre la función CL (Olson et al., 1984).

La fase luteal prolongada da como resultado una dilatación mamaria detectable que en una
proporción de perras puede dar como resultado un cuadro clínico, pseudogestación manifiesta,
caracterizada por una ampliación mamaria macroscópica acompañada de lactogénesis y
lactopoesis. Los ciclos de embarazo se caracterizan por una mayor secreción de progesterona
efectuada por aumentos relacionados con el embarazo en la prolactina después de la
implantación, tal vez en respuesta al aumento de la relaxina; el parto ocurre en respuesta a un
aumento luteolítico abrupto en la PGF sistemática inmediatamente antes del parto.

Proestro

Proestro se produce cuando los signos externos de aumento de la estrogenización se observan por
primera vez como hinchazón de la vulva (edema) generalmente acompañada de secreción
vulcanosa serosanguinosa. Proestro tiene un promedio de 9 días y se caracteriza por aumentos
progresivos en: tamaño vulvar y turgencia; proliferación epitelial vaginal, cornificación y edema;
números de células epiteliales en frotis vaginales; y secreción vaginal de feromonas que atraen a
los machos. Los perfiles de células epiteliales de frotis vaginales cambian de ser dominados por
células parabasales (acompañados por números variables de neutrófilos), a ser dominados
sucesivamente por pequeñas células escamosas intermedias, intermedios grandes, y luego células
cornificadas grandes hasta que finalmente se componen por completo (98-100%) células
cornificadas y ausencia virtual de neutrófilos que ya no atraviesan el epitelio engrosado. Los picos
de cornificación varían de 1 a 6 días antes del pico de LH. La descarga serosanguinosa implica un
fluido seroso que contiene eritrocitos intactos y lisos y su hemoglobina originada por diapedesis
en el útero; no hay cambios característicos y fiables en su número o apariencia.
Vaginoscópicamente, la mucosa parece edematosa, cambiando progresivamente de rosado a
blanco, con líquido serosanguinoso en la superficie y en profundos pliegues vaginales que se
vuelven más prominentes en ambos ejes, produciendo una apariencia lisa de adoquines (Jeffcoate
y Lindsay, 1989).

Hay una disminución progresiva en la respuesta agresiva a los hombres interesados. Las negativas
de los intentos de montaje cambian progresivamente de agresivo a ambivalente a juguetón a
pasivamente acostado. La atracción masculina implica la secreción de feromonas, y el p-
hidroxibenzoato de metilo se identificó como un atrayente sexual en las secreciones vaginales de
las perras del estro. Pequeñas cantidades aplicadas a la vulva causan que los machos se exciten;
los estudios de bajas cantidades de ug fueron descontinuados debido a la hiperreactividad y la
interrupción de colonias (Concannon, inédito). El estradiol sérico aumenta en todo, de 5 a 15 pg /
ml (~ 20-55 pmol / l) inicialmente (Fig. 2), para alcanzar picos de 40-120 (media 70) pg / ml (~ 150-
450, media 255 pmol / l). Proestrus termina con el inicio del comportamiento receptivo que
típicamente ocurre 0.5-3 días después del pico en el estradiol y dentro del día del pico
preovulatorio de LH. Endocrinológicamente, el proestro fisiológico termina con la oleada
preovulatoria de LH.

Estro

El comportamiento de Estrus se caracteriza por una receptividad proactiva al crecimiento por


parte de los hombres y un mayor comportamiento de búsqueda de los hombres. Estrus dura un
tiempo variable, disminuye lenta o rápidamente después de 5-10 días (media 9 días) pero puede
persistir hasta cierto punto más allá del día 8 final del "estro fértil". Clínicamente definido, el estro
dura hasta que la anatomía vaginal y la citología ya no reflejen la cornificación completa o máxima
sino una extensa descamación regional, aparición de células subyacentes no cornificadas y
adelgazamiento epitelial con migración de neutrófilos a la luz, cambios que típicamente ocurren 6-
11 días (promedio 8 días) después del aumento de LH. El inicio fisiológico del estro no tiene
correlatos citológicos distintivos, pero anatómicamente se refleja en la arrugamiento inicial y la
crenulación de la mucosa vaginal vista endoscópicamente ± 1 día desde el pico de LH, como
respuesta a la fuerte disminución en la relación estrógeno: progesterona. La crenulación máxima
ocurre el día 4-5. En algunos casos, los ciclos fértiles con perfiles endocrinos normales pueden
ocurrir con el inicio del comportamiento del estro tan temprano como 2 días antes del pico de LH,
tan tarde como 6 días después del pico de LH, o no aparecer en absoluto. La falla del estro se ha
documentado en ciclos que de otro modo serían fértiles mediante el uso de IA adecuadamente
cronometrada y los embarazos resultantes. Algunas de las variaciones en la aparición o aparición
del estro conductual dentro y entre las perras implican variación en las respuestas a diferentes
machos, en el comportamiento anotado en ausencia vs. presencia de machos, y en las definiciones
de inicio del estro variando entre "reflejos receptivos", " de pie "," intromisiones "y" primera
cópula eyaculatoria o bloqueo de cópula ", que en algunos casos ocurren todos dentro de un día y
en otros ocurren completa o incompletamente en secuencia durante varios días. El estradiol
continúa su disminución desde valores pico de proestro tardío a valores intermedios de 10-20 pg /
ml (~40-90 pmol / l). La progesterona sérica aumenta rápidamente por encima de 1-3 ng / ml (3-6
nmol / l) durante el pico preovulatorio de LH, e inmediatamente (o después de una pausa de 1-3
días) aumenta rápidamente, llegando a 10-25 ng / ml (~ 30-80 nmol / l) para el día 10, en o poco
después del final del estro. El estro en la perra ocurre en respuesta a la disminución del estradiol
que normalmente comienza poco antes del aumento de LH y continúa durante todo el estro. El
inicio del estro se ve facilitado sinérgicamente por el rápido aumento de la progesterona como
resultado del aumento de LH. El comportamiento del estro objetivamente puntuado inducido por
la retirada de estrógenos en las perras ovariectomizadas tratadas con estrógenos se ha informado
que es más intenso, rápido y sincrónico cuando se administró progesterona en el momento de la
retirada del estrógeno (Concannon et al., 1979).

Metaestro

Metestrus, la porción post-estral de la fase lútea, inicialmente se definió conductualmente como


un comienzo cuando cesa el comportamiento estral. Usando criterios morfológicos, el métestro
comienza cuando se detecta por primera vez un día 6-11 un frotis vaginal "metestrus" o una
mucosa vaginal "metestrus". Se considera que Metestrus dura hasta que la evidencia de la fase
lútea en curso se vuelve mínima. El final del meteorito y el inicio del anestro se definen de forma
variable cuando el endometrio uterino se ha sometido a "reparación" histológica, cuando
disminuye el agrandamiento mamario en respuesta a la fase lútea de progesterona, y más a
menudo en las últimas décadas, cuando la progesterona sérica disminuye a niveles por debajo de
1 o 2 ng / ml (~3-6 nmol / l). La progesterona sérica aumenta a picos de 15-80 ng / ml (~50-250
nmol / l) entre los días 20 y 35 del ciclo, y luego disminuye lentamente, pasando por debajo de 1
ng / ml (~3 nmol / l) por día 55- 90 (media 70). El estradiol es variable a valores intermedios de 15-
30 pg / ml (~15-110 pmol / l) con perfiles en cierta medida paralelos a los de la progesterona, más
altos en la fase lútea media y luego disminuyendo. El término "diestro" se usa en algunos textos
veterinarios como sustituto y sinónimo de mestizaje en perras, aplicando así el "diestro" a través
de las especies para referirse en general al período de función lútea y evitar posibles ideas
erróneas a las que "metestro" podría referirse solo un corto período después del estro como en las
descripciones de artiodáctilos y ciclos de roedores. Con 'diestro' usado para perras en ese
contexto, a diferencia de otras especies, el estro y no el diestro (metaestro) todavía ocupa la
mayor parte de la fase de crecimiento de la CL canina, y un anestro interpuesto y no un diestro
inmediatamente precede al proestro.

Anestro

El anestro canino (ver Okkens y Kooistra, 2006) implica la ausencia de evidencia evidente de
actividad ovárica, se considera "obligado" con una duración mínima de 7 semanas después de que
la progesterona disminuye por debajo de 1-2 ng / ml, y promedia 18-20 semanas . Inicialmente,
puede ser importante para la reparación endometrial normal que se completa alrededor del día
120-130. El índice apoptótico y el porcentaje de células epiteliales degeneradas en el endometrio
son altos durante la fase lútea media, bajos en el anestro temprano y ausentes en el día 120 (Po-
yin et al., 2006). La citología vaginal muestra un número escaso de células parabasales (y
"escamas" degeneradas) y un número variable pero modesto de neutrófilos. La mucosa vaginal
parece delgada y roja con capilares visibles; la superficie se traumatiza fácilmente y la citología
vaginal es difícil de vigilar sin inducir hemorragia con eritrocitos espurios en los frotis. Se informa
que el estradiol sérico es variable, pero generalmente bajo a 5-10 pg / ml (~15-35 pmol / l)). La HL
basal es baja (<1-2 ng / ml) entre pulsos esporádicos, de altura variable y a menudo grandes (3-30
ng / ml) a intervalos de 7-18 ho más. La FSH es alta (50-400 ng / ml, media 140) entre pulsos
esporádicos ligeramente por encima de la línea base elevada que, cuando son detectables, son
típicamente concomitantes con los pulsos de LH. La progesterona sérica permanece por debajo de
1 ng / ml (por debajo de ~4 nmol / l), con un nadir cercano a 400 pg / ml (~1500 pmol / l) a los 30-
40 días antes del proestro (ver Concannon, en Concannon et al., 1993) .

Fase folicular

La fase folicular implica una cohorte de 2-8 folículos por ovario detectables como folículos antrales
grandes de 3 mm visibles pero que no sobresalen de la superficie a los 6-10 días antes del pico de
LH, y secretan estradiol suficiente para causar cambios en el tracto reproductivo descrito para
proestro Se inicia por un aumento precedente en la frecuencia del pulso LH (figura 3) a partir de
intervalos que promedian> 7h durante el anestesia hasta intervalos circorrales de menos de 2 h
(Concannon et al., 1993; Tani et al., 1999). La LH media diaria se eleva así durante
aproximadamente 6-10 días en las 1-3 semanas antes del proestro observado (Fig. 4). La duración
estimada se basa en mediciones diarias o más frecuentes en el período anterior al proestro,
incluida la determinación de intervalos de pulso en ventanas de muestreo de 7 h cada 15-20
minutos (figura 3), y en la duración de 8-9 días de GnRH- la administración agonista usualmente
necesitaba inducir proestro fértil en las perras durante el anestro (Concannon, 1993; Concannon
et al., 2006a). El aumento de la pulsatilidad de LH se acompaña de pulsos de FSH y de aumentos
menos prominentes en la FSH media que pueden no ser significativos. El aumento de LH es el
factor crítico que selecciona la onda ovulatoria de folículos. El proestro fértil precoz resultó de la
inyección de LH porcina purificada, no de FSH (Verstegen et al., 1997). GnRH en pulsos cada 90
min indujo "proestro fértil", es decir, uno que resulta en un aumento espontáneo de LH y una
ovulación fértil (Concannon et al., 1997a, b). Sin embargo, no se requiere pulsativamente; la
elevación persistente de LH durante 7-9 días o más a través de implantes de agonistas de GnRH de
liberación constante también induce proestro fértil (Concannon, 1989). Los diámetros foliculares
aumentan a 6-9 mm antes del pico de LH, y aumentan a 9-12 mm entre el pico de LH y la
ovulación; el crecimiento del folículo y la ovulación pueden controlarse por ultrasonido (England et
al., 2009a).

Ovulación

Determinar el momento de la ovulación es a menudo crítico en el manejo reproductivo, el tiempo


de IA, el monitoreo de la inducción de la ovulación y la experimentación reproductiva. Cuando el
acceso a los ensayos rápidos de LH no está disponible, la ovulación se calcula mejor 2 días después
del primer aumento abrupto de progesterona de> 0,5 ng / ml y que alcanza ≥ 0,9 ng / ml, un
evento que ocurre concomitantemente con el aumento súbito de LH. 95% de ciclos. Cuando no se
dispone de mediciones tempranas y frecuentes, el primer día con concentraciones ≥ 5 ng / ml a
menudo se considera indicativo de la ovulación en el manejo reproductivo. Una reducción rápida
en la turgencia vulvar debido a descensos preovulatorios en la relación E: P típicamente indica que
la ovulación es eminente o que acaba de ocurrir. Del mismo modo, la crenulación intensa de la
mucosa vaginal debido a la disminución del estradiol es informativa, ya que se vuelve máxima 2-3
días después de la ovulación, y retrocede a partir de entonces. La ecografía de los ovarios también
puede determinar el momento de la ovulación con una precisión considerable, basándose en el
incremento transitorio de 1-2 días en la ecogenicidad de los folículos anecoicos previos a la
ovulación, seguido de un retorno de las estructuras anecoicas, es decir, el día 4 CL "antral". (ver
Reynaud et al., 2007). No se sabe si la ecogenicidad en la ovulación se debe a hemorragia, colapso
del folículo o cambio en la composición del líquido folicular.

El intervalo de LH-oleada a ovulación se caracteriza por un rápido aumento en la luteinización de


células murales foliculares, en el crecimiento de la teca y los vasos sanguíneos, aumentos abruptos
en la progesterona y 17-hidroxiprogesterona sérica y, en general, disminuciones adicionales en
estradiol (Concannon et al., 2009 ) El aumento de la progesterona folicular es probable que
participe críticamente en la ovulación, como en otras especies. La participación de la progesterona
en cascadas de retroalimentación positiva que involucran producción de PGE y / o oxitocina y
aumentos en la metaloproteasa, como en la vaca (Fortune, 1994; Fortune et al., 2009), no se han
estudiado en perras. Los detalles de la maduración de los ovocitos (MII a las 48-54 h después de la
ovulación), la fertilización y el desarrollo embrionario temprano han sido reportados y revisados
elegantemente (ver Reynaud et al., 2006). Curiosamente, las células del cúmulo periférico
experimentan mucificación antes de la ovulación, pero la mucificación de las capas compactas del
cúmulo más interno y su expansión desde la zona se retrasan 24-36 horas o más después de la
ovulación y parecen indicar la maduración citoplásmica del ovocito.

Endcrinologia periovulatoria y preovulatoria acenso de LH.

El aumento del proestro en estradiol se acompaña de incrementos en androstenediona y


testosterona que alcanzan concentraciones máximas con un promedio de aprox. 300 y 800 pg / ml
(1100-3000 pmol / l), respectivamente, que presumiblemente aparece como exceso de precursor
de estrógeno (Fig. 1). Ya sea que causan comportamientos masculinos (por ejemplo, el montaje de
otras perras) a veces se observa en proestro es desconocido. La secreción folicular de estradiol en
el proestro tardío puede ser semiautónoma y autolimitada. Al mismo tiempo que aumenta el
estradiol, la LH y la FSH se suprimen progresivamente, a menudo hasta las concentraciones más
bajas del ciclo excepto inmediatamente después del pico de LH, que alcanza ≤ 1 ng / ml y <50 ng /
ml, respectivamente, debido al estradiol y la inhibina de la retroalimentación negativa . La inhibina
estudiada utilizando un ensayo no específico de b-INH típicamente en paralelo con los niveles de
estradiol en un estudio preliminar (Concannon, inédito). La progesterona sérica, que refleja
parches esporádicos detectables histológicos de luteinización folicular, aumenta muy levemente
durante la mayor parte del proestro, aumentando de 0.2-0.4 ng / ml para llegar a 0.6-0.8 ng / ml 1-
2 días antes del aumento de LH, quizás simplemente como exceso de esteroides precursor. La
liberación de oleada de LH preovulatoria se puede definir como el primer aumento detectable>
200% de las concentraciones medias precedentes y> 50% de las concentraciones máximas en
muestras recolectadas con frecuencia. El inicio del pico de LH fue concomitante con el día del pico
de LH (70-80%) o un día antes (20-30%), variando entre los estudios. Es probable que el aumento
de LH sea el parámetro más crítico, ya que la HL es lo suficientemente elevada como para causar la
ovulación independientemente de aumentos adicionales. Los picos de LH en los ciclos fértiles son
muy variables, típicamente varían de 3 a 40 ng / ml, promedian 13 ng / ml, y solo raramente son
indetectables y / o no cumplen los criterios antes mencionados. La HL es típicamente elevada por
encima de 2 ng / ml durante 1-3 días, promedio de 2 días, usualmente alcanzando su máximo en
las primeras 12-18 h. El aumento de FSH es igualmente prominente, las concentraciones
aumentan junto con LH desde <50 y alcanzan picos de 100-600 ng / ml 0-2 días después del pico
de LH, y disminuyen a partir de entonces con menos rapidez que la LH. El inicio de la aparición de
LH ocurre típicamente de 0 a 3 días (el promedio de 1 o 2 varía con el estudio) después del pico en
el estradiol. Por lo tanto, el estradiol inicialmente disminuye en promedio un día antes del pico de
LH, y en algunos ciclos se eleva a un pico secundario durante o después del pico de LH. En
muestras frecuentes, el inicio del pico de LH no puede separarse temporalmente del aumento
brusco inicial de la progesterona sérica (medida a intervalos de 6-8 h) o la progesterona 17-OH (a
intervalos de 12-24 h). La progesterona aumenta de 0.5-0.8 ng / ml a 0.9-2.2 ng / ml durante, o
unas horas antes, el inicio del pico de LH. El aumento concomitante de la 17-OH progesterona es
igualmente, si no más, robusto (Fig. 2). El aumento de 17-OH progesterona puede sinergizar con la
progesterona para facilitar el aumento de LH y el comportamiento del estro, ya que también es un
ligando para el receptor de membrana de progesterona informado en el hipotálamo y la hipófisis
de otras especies.

En la perra, la supresión del proestro de la LH parece ser sensible a la tasa de aumento del
estradiol y la oleada de LH se inicia por un descenso abrupto en la tasa de cambio en la relación
estrógeno a progestina. Los aumentos iniciales de las progestinas sirven para facilitar la rapidez y
la magnitud del aumento de LH (Concannon et al., 1979, 1993, 2009). En las perras
ovariectomizadas con implantes de estradiol en su lugar, las inyecciones en serie de benzoato de
estradiol que causan aumentos progresivos del estradiol sérico a valores 2-4 veces los valores
máximos normales continuaron suprimiendo la LH. La liberación súbita de LH por vía preovulatoria
ocurrió después de una disminución en el estradiol después del cese de las inyecciones (o en
algunas perras después de que se produjo un pico en el estradiol a pesar de la administración
continuada debido a un aclaramiento aumentado). En las perras tratadas de manera similar, la
progesterona administrada cuando se interrumpieron las inyecciones de estradiol ocasionó que
aparecieran picos de LH más temprano, más sincrónicamente, y hasta el doble de la magnitud
obtenida sin progesterona. La sinergia de la progesterona sugiere un papel facilitador para
aumentar la progestina inmediatamente antes y durante el aumento de LH (figura 2) en el
proestro tardío. Tanto en perras como en ovejas, el aumento de estradiol puede causar una
supresión dependiente de la dosis de la secreción hipotalámica de GnRH que implica una gran
disminución en la amplitud del pulso a pesar del aumento en la frecuencia del pulso y resulta en la
supresión de la LH media (Evans et al., 1994). La supresión directa de la liberación de
gonadotropina LH también puede jugar un papel. La disminución en la tasa de aumento de
estradiol en el proestro tardío que inicia la liberación repentina de LH (Fig. 2) probablemente se
deba al aumento del aclaramiento de estradiol periférico y a los folículos que alcanzan la
maduración terminal (Concannon et al., 2009).

Fase luteal y secrecion de progesterona

El patrón canino de crecimiento lúteo y regresión lenta no es diferente al observado en individuos


histerectomizados de especies poliestriales en los que la luteólisis rápida depende de la
producción de PGF uterina. En ambos, la fase lútea se extiende hacia o cerca de la duración del
embarazo normal. Hoffmann y sus colegas en Giessen han caracterizado ampliamente la biología
lútea canina (ver Kowalewski et al., 2007). La fase de crecimiento implica la regulación positiva de
PG sintetasa, COX2 y producción de PGE. El aumento de PGE es presumiblemente mitogénico,
angiogénico, antiapoptótico, vasodilatador, luteo-protector y luteotrófico como en otras especies.
El estudio histológico de folículos caninos periovulatorios y CL temprana sugiere cambios que
implican una pérdida de granulosa y un crecimiento rápido de las células y vasos sanguíneos de la
teca interna durante y después del pico de LH (Concannon, inédito), y la medida en que la
granulosa y theca contribuir a la formación de CL no se conoce. Los diámetros de las células de
Luteal son de 25-55 m (promedio de 36) a mitad del estro, a la progesterona pico o poco después
(Dore, 1989). Ultraestructurales, aparentemente hay solo un tipo de célula esteroidogénica, con
características no muy diferentes a las de las células lúteas grandes de los rumiantes, incluida la
abundancia de retículo endoplásmico liso, alto contenido mitocondrial y Golgi prominente. Las
células lúteas caninas pueden ser más parecidas a las descritas para ratas (Stocco et al., 2007)
donde las células lúteas más pequeñas y grandes difieren poco, si es que lo hacen, en el origen y
función celular y no presentan las diferencias observadas en rumiantes y primates. En ratas, como
en perros, el origen de las células lúteas como granulosas vs. células lúteas tampoco está claro, y
las células lúteas más grandes de las ratas se distinguen por su expresión de PRAP (proteína
asociada al receptor de prolactina) que, curiosamente, solo se expresa en células theca de folículos
maduros. En las perras theca probablemente contribuye significativamente a la CL, y las CL son
dependientes de la prolactina. La LH y la prolactina, y potencialmente la progesterona, son
luteotróficas. La PGF es luteolítica, pero no se secreta en cantidades que afectan la función CL en
el ciclo normal. PGF administrado b.i.d. durante 4-8 días puede afectar una luteólisis funcional
transitoria o permanente y la terminación del embarazo. La regresión lútea lenta durante 1-2
meses parece implicar funciones constitutivas de células lúteas, y no implica ninguna disminución
de LH o prolactina o sus receptores (Fernandes et al., 1987). Implica una actividad apoptótica baja
pero evidente sin aumento aparente en la producción endógena de PGF de bajo nivel (Luz et al.,
2006; Concannon, 2009). Las células de LC canino regresivo son células gigantes sincitiales
multinucleares (Dore, 1989).

Luteortropinas

La LH y la prolactina son luteotróficas en la semana 2, y probablemente antes. Ambas son


necesarias: luteotropinas el día 25 y, a partir de entonces, tanto en ciclos de gestación como de
gestación (Concannon et al., 1993, 2009). La supresión de LH por el antagonista de GnRH tiene un
impacto negativo sobre las CL y la secreción de progesterona desde el día 10 (ver Concannon et
al., 2009; Valiente et al., 2009). Las dosis reductoras de prolactina del agonista dopaminérgico
reducen drásticamente la progesterona sérica tan pronto como en el día 13. Después del día 27,
las dosis reguladoras de LH-down del agonista de GnRH o las dosis supresoras de prolactina de
agonistas dopaminérgicos causan el cese transitorio o permanente de la función luteal,
manteniendo las concentraciones séricas de progesterona por debajo de 1-2 ng / ml durante todo
el tratamiento continuo y a menudo después. En el día 42, el LHantiserum altamente potente
suprimió transitoriamente las concentraciones séricas de progesterona. Continua expresión de
StAR y 3BHSD a lo largo de la fase lútea en perras está documentada (Kowalewski et al., 2008) y
probablemente estimulada por LH a través de las vías de adenil ciclasa y proteína quinasa A como
en otras especies. In vitro, las células lúteas dispersadas enzimáticamente en fase lútea canina
aumentaron su producción de progesterona con la adición de LH o db-cAMP (ver Concannon et al.,
1993) pero no con la adición de prolactina o FSH (Concannon y Milvae, datos no publicados). El
éster de colesterol y el plasma homólogo fueron ambos estimulantes como LH in vitro con efectos
aditivos a los de LH. Esto sugiere que el colesterol exógeno es un factor limitante de la velocidad
crónica. Tal vez el aumento de la absorción de colesterol es un mecanismo por el cual la prolactina
es estimulante in vivo. La prolactina aumenta la captación de lipoproteína lútea en roedores. La
falta de pronunciados efectos in vivo de las administraciones de prolactina o LH sugiere que las
células lúteas funcionan casi al máximo en todo momento, sujetas a supresión pero no a
estimulación. Como en los roedores, otros efectos luteotróficos de la prolactina pueden incluir
aumento de LHR, receptores de membrana de progesterona (con progesterona endógena
luteotrófica), expresión de enzimas esteroidogénicas y proteína transportadora de esterol, y
disminución de los receptores de PGF, pero estos efectos quedan por dilucidar en células lúteas
caninas .

Progesterona

La progesterona es un esteroide excepcionalmente potente en perras. Puede, sin pretratamiento


con estrógenos, causar proliferación endometrial e hiperplasia mamaria durante el anestro o en
perras ovariectomizadas casi tanto como se obtiene con el pretratamiento con estrógenos.
Aparentemente, se produce un nivel significativo de expresión constitutiva de los receptores de
progesterona en los tejidos mamarios caninos. La progesterona durante el ciclo en perras mayores
puede causar síntomas similares a los acromegálicos, incluyendo hipertrofia de la piel y otros
tejidos blandos y sobrecrecimiento de algunos huesos y cartílagos, que ocurren en respuesta a la
hipersecreción de hormona de crecimiento inducida por progesterona en el tejido mamario y la
hipófisis. dando como resultado concentraciones séricas incrementadas de IGF-1 (Concannon et
al., 1980; Mol et al., 1996, Stovring et al., 1997). Las elevaciones en la progesterona en suero
también pueden causar resistencia a la insulina diabética, actuando directamente o a través de
una mayor producción de GH. Las perras diabéticas a menudo necesitan un aumento en la
administración de insulina en respuesta a los ciclos ováricos y el embarazo puede causar un estado
diabético en las perras predispuestas. Las progestinas sintéticas pueden causar tumores
mamarios, acromegalia y estados diabéticos en perras, en algunos casos dentro del rango de dosis
recomendado como anticonceptivo. Las dosis excesivas o la administración a largo plazo de
algunas progestinas han causado adenocarcinoma mamario.

ciclos de embarazo
La progesterona es completamente de origen lúteo en el embarazo. La media de progesterona en
los ciclos de embarazadas frente a no embarazadas rara vez difiere significativamente entre los
estudios, aunque es numéricamente más alta en el embarazo después del día 25-30 en la mayoría
de los casos. Los aumentos secundarios obvios después del día 25 ocurren en la mayoría de los
embarazos, pero no en los ciclos no prenatales. Otras observaciones indican que la secreción de
progesterona aumenta mucho durante el embarazo. Las concentraciones medias después del día
25 son numéricamente más altas en los ciclos de gestación a pesar de un aumento del volumen
plasmático de distribución suficiente para causar una anemia normocrómica, normocítica
comparable a la de los humanos. Los hematocritos comienzan a disminuir entre los días 25 y 30,
alcanzando un nadir cercano o inferior al 40% a término, y la anemia no se resuelve hasta 1-2
meses después del parto. La progesterona durante el embarazo también sigue siendo alta a pesar
del aumento del metabolismo y del aclaramiento hepático que causa progesterona fecal dos veces
mayor que en los ciclos no prenatales (Gudermuth et al., 1998). La testosterona fecal y el
estrógeno también aumentan, lo que sugiere una mayor secreción luteínica de estos esteroides
durante el embarazo. Es probable que el aumento de la secreción de progesterona sea resultado
de una mayor secreción de prolactina, que comienza en los días 25-28 del embarazo, la prolactina
media es significativamente mayor el día 32. La prolactina aumenta simultáneamente con el inicio
de concentraciones detectables y crecientes de relaxina en el plasma los días 25-27 . La relajación
alcanza su punto máximo a mitad del embarazo, permanece elevada hasta el término, disminuye
al momento del parto y aparece por completo de origen placentario. Varios cambios endocrinos y
no endocrinos en ciclos de gestación han sido revisados en otros lugares, incluido el aumento de la
resistencia a la insulina (Concannon et al., 1989), aumento de fibrinógeno y proteína c reactiva,
otras alteraciones en factores inflamatorios y de coagulación, embarazo tardío aumenta en FSH,
preparto picos en cortisol, PGF y prolactina, y liberación de oxitocina intraparto (ver Concannon et
al., 1989, 2006b; Günzel-Apel et al., 2006, 2009).

Tracto reproductivo, desarrollo mamario y pseudopreñez

El ovario, completamente encerrado en una membrana bursal con una pequeña hendidura bursal,
es típicamente transmembrana visible en animales jóvenes, pero a menudo no en animales viejos
debido a la grasa bursal. Los largos cuernos uterinos se vuelven serpentinos durante el crecimiento
rápido en celo y la fase lútea temprana. El fundus corto proporciona la translocación de óvulos en
celo. El único cuello uterino está orientado con el orificio casi ventral en la vagina anterior, craneal
a un pliegue dorsal-mediano a menudo prominente (dmf) pero visible vaginiscópicamente, y
susceptible de inseminación transcervical con dificultad variable. El aspecto caudal del dmf puede
presentarse como un "falso cuello uterino", con el lumen vaginal ocluido que aparece como el
cuello uterino de algunas especies. Las respuestas del oviducto y el endometrio al estrógeno y la
progesterona son similares a las descritas en los roedores, y el desarrollo máximo del endometrio
requiere una exposición secuencial al estrógeno y la progesterona, como ocurre en los ciclos
normales. Los cambios del receptor de esteroides sexuales en los tejidos reproductivos muestran
cambios cíclicos similares a otras especies; recientes análisis detallados de células endometriales
caninas han sido extensos (ver Van Cruchten et al., 2004; Ververidis et al., 2004). La ER y la PR
endometriales aumentan en proestro, disminuyen en celo y mesestro, y se reponen en anestro.
Los índices mitóticos de estroma endometrial, vasos sanguíneos y epitelio superficial son máximos
bajo la influencia del estrógeno en el proestro y disminuyen a partir de entonces, mientras que los
índices para el epitelio glandular basal alcanzan su máximo en celo y estro durante la influencia
temprana de la progesterona. La enfermedad mamaria y uterina es más común en perros que en
otras especies domésticas, tal vez debido a la sensibilidad a la progesterona, la ausencia de
embarazo de rutina y el uso de progestinas para la anticoncepción.

La progesterona luteínica, o progesterona exógena sola, puede causar hiperplasia endometrial


extensa e incluso hiperplasia endometrial quística (CEH) que puede apoyar la infección oportunista
y la piometra. Investigadores en Osaka descubrieron que la progesterona suprime la inmunidad
celular periférica en el métestro (Sugiura et al., 2004). La CEH que progresa a piometra es el
problema médico más común de las perras domésticas y generalmente se trata quirúrgicamente
(ovariohisterectomía). El manejo médico en las perras de cría implica efectos uterotónicos y
luteolíticos de las inyecciones de PGF, usando PGF solo, o combinadas con dosis de agonista de
dopamina reductoras de prolactina sinérgicas para inducir luteólisis o con tratamiento con
antiprogestina que mejora la abstinencia de progesterona. Este último causa cambios en el
preparto, incluida la apertura del cuello uterino, y de ese modo facilita la evacuación del contenido
uterino en respuesta a la PGF.

En todos los ciclos normales, la exposición secuencial a estrógenos y progesterona causa


crecimiento mamario significativo y aumento de tamaño detectable por palpación (Fig. 1), pero
por lo general no es obvio. Una afección clínica, pseudopreñez "abierta" o "clínica", implica una
hiperreacción mamaria que incluye lactogénesis y lactopoesis y, a veces, lactación. Hay un
aumento en la fase luteínica media-tardía en la estimulación dependiente de la prolactina de los
tejidos mamarios que se asemeja a la del embarazo. La incidencia de un cierto grado de
pseudogestación abierta mal definida puede alcanzar el 10-20% o más en algunas razas, pero es
casi despreciable en otras (por ejemplo, los beagles). En muchos casos es probable que se
precipite una disminución prematura de la progesterona que estimula la liberación de prolactina o
aumenta la capacidad de respuesta de la prolactina mamaria. La prolactina media es más alta y la
progesterona media es más baja en los ciclos afectados que en los ciclos normales (Tsutsui et al.,
2007). Durante la fase lútea, la ovariectomía a menudo precipita una pseudopregancia evidente, y
la ovariectomía, la luteólisis inducida por PGF o la administración de antiprogestina pueden
aumentar la prolactina (ver Concannon, 2009). La pseudopreñez clínica a menudo va acompañada,
y algunas veces se manifiesta principalmente en cambios de comportamiento que imitan a los de
la perra preparto (por ejemplo, rodear, cavar, anidar y comportamientos defensivos). El manejo
clínico es mediante dosis de reductores de la prolactina de los agonistas dopaminérgicos. La
administración de progestágeno está contraindicada ya que los resultados posteriores de
abstinencia de progestina vuelven a aparecer en los síntomas. La terminología se confunde porque
la fase lútea larga de los ciclos normales se ha denominado "pseudogestación fisiológica" y
análoga a la de los roedores.

Contracepcion e induccion del estro

Gran parte de la investigación reproductiva canina se dirige hacia la anticoncepción o la inducción.


Los ciclos son suprimidos por bajas concentraciones de progesterona desde el s.c. implantes;
ninguno está disponible comercialmente El acetato de megestrol oral se utiliza en todo el mundo,
con 2-4 semanas de administraciones en proestro temprano o anestro alternante con 3-4 meses
sin tratamiento, con un primer y máximo número de tratamientos que varían según la jurisdicción.
El acetato depo-medroxiprogesterona está aprobado para la anticoncepción canina en algunos
países, pero no en otros debido a complicaciones tales como piometra, acromegalia, diabetes y un
riesgo significativamente mayor de hiperestimulación mamaria, que conduce a nódulos mamarios
y cáncer de mama.

Todas las progestinas actúan para suprimir la ciclicidad ovárica en perros al prevenir aumentos en
la pulsatilidad de LH que normalmente resultan en proestro, quizás actuando como
antiestrógenos. No suprimen las concentraciones basales de LH ya bajas, sino que permiten que la
LH basal aumente por encima de las concentraciones normalmente observadas en el anestro. La
regulación negativa de LH y FSH por la administración crónica de agonistas de GnRH proporciona
una prevención de estro continua pero reversible. Las formulaciones agonistas comerciales (por
ejemplo, deslorelina y azagly-nafarelina) se han aprobado para ese uso, la anticoncepción
masculina o el tratamiento de endocrinopatías seleccionadas, en algunos países. El efecto
secundario adverso de la inducción aguda del estro fértil tras la administración se evita con el
tratamiento de perras prepúberes jóvenes, perras con alta progesterona o con pretratamiento con
progestina. Las modalidades inmunológicas y citotóxicas para la anticoncepción canina están bajo
investigación extensa.

La inducción del proestro y estro prematuros se ha logrado con tasas de éxito muy variables
utilizando estradiol, FSH, FSH más LH o eCG, y se complica típicamente por luteinización folicular,
falla de la ovulación, fases lúteas cortas o implantación fallida. Sin embargo, la gonadotropina
menopáusica humana, que tiene más potencia de LH que de FSH, puede producir mejores
resultados (Wanke et al., 1997). Las dosis reductoras de prolactina de agonistas de dopamina
administradas durante 7-30 días en perras anestrocas a menudo resultan en proestro prematuro
pero normal, incluyendo aumentos preestrés normales en la pulsatilidad de LH (Concannon, 1993,
Spattini et al., 2007). La administración pulsátil de GnRH puede inducir proestro que progresa
hacia el estro fértil espontáneo. De manera similar, si se administra a dosis que regulan
positivamente la LH a las concentraciones normalmente vistas antes del proestro y no regula
demasiado rápidamente la LH y previene un aumento espontáneo de LH ovulatoria en respuesta a
la excursión de estradiol del proestro inducido, es crónico s.c. Administración de agonistas de
GnRH a través de una bomba osmótica o un implante patentado por 7 a 14 días. En una serie de
estudios, la regulación del ciclo se efectuó al extremo utilizando un GnRH-A con bio-potencia en
vivo 150 × GnRH nativa en dosis de 0,6-1,8 μg / kg / día; Los intervalos entre celos de solo 120 días
se obtuvieron rutinariamente usando tratamientos agonistas de 12 días comenzando 60 días
después de la luteólisis inducida por PGF en la fase lútea media. Los intervalos de ciclo de 320 días
se obtuvieron rutinariamente suprimiendo primero estro con implantes de progesterona desde el
día 160-252 y luego administrando GnRH-A el día 305. En comparación, los intervalos del ciclo de
control promediaron 211 días (Concannon et al., 1989, 2006a). Las inducciones exitosas de celo
fértil en perras por infusión de GnRH-A pueden estar relacionadas con el hecho de que dosis
moderadas a grandes requieren alrededor de 3 semanas para regular completamente por
disminución los valores basales de la LH (ver Concannon et al., 2006b, 2009).

Intervalos de ciclo canino y regulación del ciclo

La razón por la cual el anestro es tan variable en algunas perras y no en otras no está claro. Del
mismo modo, los factores que conducen al anestro tardío aumentan en la pulsatilidad de GnRH y
LH y en el inicio del proestro no se conocen bien. Se ha documentado una mayor actividad
hipotalámica de liberación de GnRH en el anestro tardío (Tani et al., 1996). Los factores que
pueden estar involucrados incluyen (1) proximidad a otras perras, ya que las feromonas de una
perra de estro pueden facilitar el inicio del proestro en otras perras; (2) interacciones sociales,
considerando los efectos de las hembras dominantes en las manadas de lobos; y (3) efectos
subliminales de un ciclo circanual endógeno. Los ciclos circensales endógenos fotograbados
observados en cánidos estacionalmente monóseos y en perros basenji de cría en otoño
presumiblemente persisten como ciclos libres en razas domésticas no capturadas, del mismo
modo que persisten en la mayoría de las especies de reproductores estacionales cuando se ven
privados de señales normales de fotoperíodo. Sin embargo, los ciclos endógenos en perros no
están bien documentados. Se informan ciclos anuales de nadirs invernales en la prolactina media
en perros machos, pero el estudio de perros individuales sugiere que los ritmos de prolactina
pueden ser circanuales en ciclos que van de 6 a 14 meses (Verstegen et al., 2008). Por lo tanto, se
sugiere que los ciclos circanuales correspondientes a las sensibilidades de las rutas hipotalámica
dopaminérgica, serotoninérgica y / o opioide desempeñan un papel en la generación de los
intervalos de ciclos de 7 a 12 meses de la perra (Concannon, 2009). Los cambios durante los 1-3
meses previos al aumento de la pulsatilidad de LH poco antes del proestro incluyen (1) FSH sérica
aumentando de concentraciones altas a incluso mayores (Okkens y Kooistra, 2006); (2) aumentar
la capacidad de respuesta pituitaria a GnRH; (3) aumento de la liberación de LH en respuesta al
antagonista opioide naloxona (Concannon, 1989); (4) un número creciente de folículos antrales
pequeños detectables (2 mm) de 2 por ovario a los 30-40 días de preestrés (England et al., 2009b);
(5) aumentar la expresión ER hipotalámica y pituitaria; y (6) aumento en la expresión de
aromatasa hipotalámica. La evidencia de ondas subliminales de folículos dominantes durante el
anestro es modesta, y si son distintas, es probable que se superpongan, produciendo un conjunto
casi constante de folículos dominantes receptivos. Más del 80% de las perras en cualquier etapa
de anestro ingresarán rápidamente a un proestro inducido en respuesta a dosis fisiológicas de
GnRH administradas de forma circular o de administración constante de GnRH-A, aunque estas
últimas dan como resultado estrógeno fértil con mayor frecuencia en el anestro tardío vs.
temprano. Los roles de las vías serotonérgicas, dopaminérgicas y opioidérgicas no se han
documentado completamente. La naloxona opioide-antagonista causa aumentos agudos de LH en
cualquier momento, pero especialmente en el anestro tardío. Los agonistas de la dopamina en
dosis que disminuyen la prolactina pueden causar un proestro prematuro que implica un aumento
preprocestral normal de la pulsatilidad de LH, con respuestas más rápidas en el anestro tardío
frente al anestro temprano. Una falla de respuesta en una perra que normalmente se ciclaba se
asoció con la falta de disminución de la prolactina, lo que sugiere que los cambios endógenos en la
sensibilidad a la dopamina pueden ser importantes y / o que la prolactina puede desempeñar un
papel inhibidor. Un antagonista de serotonina indujo proestro precoz en un estudio pero no en
otro. El cebado por estradiol a partir de una onda folicular subliminal que produce elevaciones en
estrógenos o andrógenos podría estar involucrado teniendo en cuenta los cambios mencionados
en ER y aromatasa (Hatoya et al., 2003), y un informe de un aumento transitorio de estrógenos
alrededor de 40-50 días antes proestro ER aumenta durante el anestro tardío, al igual que la
aromatasa hipotalámica. En las perras administradas previamente prostaglandina para acortar la
fase lútea, el tratamiento con estrógenos produjo un falso proestro que progresó a un proestro
fértil con estro avanzado en comparación con las perras que no recibieron estrógeno (Bouchard et
al., 1993). También existe la posibilidad de que existan mecanismos ováricos u otros sensibles a los
cambios en la disponibilidad de progesterona u otras hormonas ováricas, ya que la progesterona
disminuye desde 1 ng / ml en el anestro temprano hasta niveles de 0.2-0.4 ng / ml alrededor de 30
días antes del proestro. (Concannon, 1993). Se necesita un estudio adicional del anestro canino
para explicar los patrones temporales de los ciclos del estro canino.

La endocrinología básica del ciclo del estro canino parece ser similar a la de muchas otras especies,
incluido el papel del aumento de la pulsatilidad de GnRH y LH en desencadenar la fase folicular de
1 a 2 semanas, el efecto sinérgico de la progesterona para iniciar y mejorar la liberación de oleadas
preovulatorias de LH y el comportamiento del estro después de la excursión de fase folicular en
suero estradiol, y la formación espontánea de cuerpos lúteos que desarrollan un requisito
absoluto para los efectos luteotróficos de prolactina y LH como en roedores. El proestro
relativamente largo refleja una fase folicular de 1 a 2 semanas como ocurre en los primates. El
inicio y la duración de la semana relativamente larga de celo reflejan el efecto estimulante de la
disminución asociada de la relación estrógeno-progesterona y la aparente ausencia de un
mecanismo para interrumpir abruptamente el comportamiento del estro. La fase luteal
espontáneamente prolongada de aproximadamente dos meses parece comparable a la de los
individuos histerectomizados de la mayoría de las especies poliestro y refleja la ausencia de un
mecanismo luteolítico uterino agudo. Si bien es poco probable que los mecanismos celulares
involucrados sean específicos de una especie, se necesitan estudios adicionales de animales
enteros y moleculares para confirmar el valor de la perra como modelo de los fenómenos
reproductivos básicos. Poco comprendidos y en necesidad de estudio son el papel de un ciclo
endógeno que afecta la duración del anestro y los intervalos interestrolares de 6-12 meses, las
relaciones causales y la secuencia de los eventos requeridos que terminan anestro, la base
molecular del retraso en la maduración de los ovocitos hasta 2-3 días después de la ovulación, y la
base endocrina de la duración del estro más larga y más variable que en la mayoría de las especies
no candidas.