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Profa

Mireille Campos

DOENÇAS
LINFOPROLIFERATIVAS
CRÔNICAS
Profa. Mireille Guimarães Vaz de Campos
Hematologia-Hemoterapia
Doutora em Ciências pela UNIFESP
Profa Mireille Campos

Epidemiologia
Linfoma Linfoma
Não de
Hodgkin Hodgkin LNH (C82-C85), Sobrevida em 1 ano de acordo com
período de diagnóstico - England & Wales 1971-2011
Estimativa novos
casos (INCA 2016) 10.240 2.470

Homens 5.210 1.460


Mulheres 5.030 1.010
Número de mortes
4.154 536
(SIM 2013)
Homens 2.303 291
Mulheres 1.851 245

LNH: Por razões ainda desconhecidas,


o número de casos duplicou nos últimos
25 anos, principalmente entre > 60 anos
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EPIDEMIOLOGIA

6ª causa
7ª causa

7ª causa
9ª causa
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11a causa
13a causa

9a causa

17a causa
INCA, 2016
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EPIDEMIOLOGIA
LINFOMA DE HODGKIN E HIV LINFOMA NÃO HODGKIN E HIV
HIV seropositive and HIV seronegative patients with HIV seropositive and HIV seronegative patients with
Hodgkin’s Lymphoma from 1990 to 2011 seen at Chris Non Hodgkin’s Lymphoma from 1990 to 2011 seen
Hani Baragwanath Academic Hospital at Chris Hani Baragwanath Academic Hospital

Não é definidor de AIDS É definidor de AIDS

http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/non-hodgkin-lymphoma
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FREQUÊNCIA DE LNH B
BL (0.8%)
High-grade B, NOS 
 Splenic MZ (0.9%)
(2.5%) Nodal MZ (2%)
PMBL (3%)
Lymphoplasmacytic (1.4%)

CLL/SLL 

(12%)
DLBCL (37%)
MCL (7%)

MALT (9%) BL = Burkitt’s lymphoma



MALT = mucosal associated lymphoid tissue

FL (29%) MZ = marginal zone
SLL = small lymphocytic leukaemia

NOS = not otherwise specified

PMBL = primary mediastinal B cell lymphoma

Swerdlow SH, et al. WHO Classification of Tumours of


Haematopoietic and Lymphoid Tissues 

(4 edition). Lyon, France: IARC Press, 2008.
th
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Fatores de Risco
● História familiar positiva
● Idade avançada
● Doenças congênitas ou
adquiridas associadas a
imunossupressão
● Exposição
● solventes orgânicos
● pesticidas
● radiação

● Agentes infecciosos

A grande maioria dos pacientes não


apresentam quaisquer destas causas
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FATORES DE RISCO
● A principal causa do linfoma é DESREGULAÇÃO IMUNE.

● Vírus e outros agentes infecciosos desempenham papel crítico no desenvolvimento do


linfoma
Patógenos
● Depressão Linfoma
da função do sistema associado
imune (HIV) Mecanismo que leva ao linfoma
HIV LNH DGCB, Burkitt, Depressão das funções imunes com
● Inibição de genes reguladores da apoptose (EBV, HTLV-1)
Doença de Hodgkin, ativação de c-MYC, inativação do p-53
Doença de Castleman e co-infecção com EBV
● Inflamação crônica (H. pylori)
HTLV-1 ATL (linfoma T adulto) Inativação de genes supressores
tumorais mediados pelo Tax
EBV Burkitt, Infecção latente crônica codificando
linfoma células T-NK (tipo nasal), DLPT proteínas que inibem apoptose (BHFR1
(pós transplante) e LMP-1)
HHV-8 Sarcoma Kaposi, linfoma de efusão Co-infecção com EBV, expressão de
pleural, doença de Castleman proteína viral
HCV Linfoma da zona marginal esplênica, L. Evidência não convincente
folicular
Helicobacter pylori Linfoma MALT gástrico Estimulação antigênica crônica seguido
de ativação da via NF-kappa beta

Borrelia burgdorferi Linfoma MALT cutâneo


Clamydia psittaci Linfoma de anexo ocular
Campylobacter jejuni DLP do intestino delgado
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RESPOSTA A ESTÍMULO ANTIGÊNICO



X LINFOMA

● Linfócitos sofrem dano em seu material genético


● Perdem o auto-controle
● Podem multiplicar-se desordenadamente - tumorações
● órgãos linfoides
● extranodais

● Linfoma não é uma única doença à grupo


heterogêneo com cerca de 50 subtipos.
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Fisiopatologia dos
Linfomas
• Maturação do Linfócitos

• Órgãos Linfoides

• Alterações genéticas
(translocações e mutações)
Burkitt
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Maturação do Linfócito
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LINFÓCITOS T
Timo Seleção
positiva e
negativa

Linfoblasto Pró-LT Pré-LT LT imaturo LT maduro


Tdt CD3 low CD3 CD3
TCR CD4 e CD8 CD4 ou CD8

CD3 Córtex Medula

Pró linfócito T Não tem TCR


Pré linfócito T Pré-TCR (CD3low) CD4- CD8-
LT imaturo CD3low CD4+ CD8+
LT maduro CD3+ CD4+ ou CD8+
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LINFÓCITOS B
Seleção positiva Órgão linfoide
e negativa secundário
Rearranjo Ig VDJ – cadeia Hipermutação somática
pesada à leve

Linfoblasto Pró-LB Pré-LB LB imaturo LB maduro Plasmócito


CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 Ig citop
Tdt Ig cito Ig sup Ig sup

IgM Isotipo específico


IgM ou IgA ou IgG ou IgE
Imunoglobulina
Pró linfócito B Não tem Ig
Pré linfócito B Imunoglobulina no citoplasma
LB imaturo Imunoglobulina na superfície
LB maduro Imunoglobulina na superfície
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Rearranjo VDJ Medula óssea LINFÓCITOS B


LB naive

Centro
Germinativo

Pós centro
germinativo
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Rearranjo VDJ Medula óssea LINFÓCITOS B


LB naive

Centro
Germinativo
Proliferação
Expansão clonal na zona escura
Hipermutação Centroblasto Hipermutação somáticas
somática

Pós centro
germinativo
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Rearranjo VDJ Medula óssea LINFÓCITOS B


LB naive

Centro
Germinativo
Proliferação

Hipermutação Centroblasto
somática
Seleção Centrócito
Mudança de classe
Diferencicação Zona clara

Pós centro
germinativo
Profa Mireille Campos

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Rearranjo VDJ Medula óssea


LINFÓCITOS B
LB naive

Centro
Germinativo

Proliferação

Hipermutação Centroblasto
somática
Seleção Centrócito
Mudança de classe
Diferencicação

Pós centro
germinativo

Plasmablasto
LB memória
Plasmócitos
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Rearranjo VDJ Profa Mireille Campos


FISIOPATOLOGIA DOS LINFOMAS B
Medula óssea

LB naive

Centro
Germinativo
Proliferação
Centroblasto
Hipermutação
somática
Centrócito
Seleção

Mudança de classe

Diferencicação

Pós centro
germinativo
Plasmablasto
LB memória
Plasmócitos
Rearranjo VDJ FISIOPATOLOGIA DOS LINFOMAS B
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Medula óssea Mais agressivos

LB naive

Centro
Germinativo
Proliferação
Centroblasto
Hipermutação
somática
Centrócito
Seleção

Mudança de classe

Diferencicação

Pós centro
germinativo
Plasmablasto
LB memória Mais indolente
Plasmócitos Profa Mireille Campos
Rearranjo VDJ FISIOPATOLOGIA DOS LINFOMAS B
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Medula óssea

LB naive

Mais agressivos
Centro
Germinativo
Proliferação
Centroblasto
Hipermutação
somática
Centrócito
Seleção

Mudança de classe

Diferencicação

Pós centro
germinativo
Plasmablasto
LB memória
Plasmócitos Profa Mireille Campos
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Órgãos linfoides secundários


• Locais onde as respostas imunes são iniciadas.
• Antígeno:
Se introduzidos diretamente na corrente sanguínea à baço.
Se porta de entrada nos tecidos à LN drenantes - células dendríticas
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ÓRGÃOS LINFÁTICOS
● distribuídos pelo corpo,

● produzem e armazenam
linfócitos.

Linfoma é um câncer
que compromete este
sistema.
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Linfonodos
✓ cápsula fibrosa
✓ vaso linfático aferente
✓ vaso eferente
✓ são constituídos por
▪ Córtex:
▪ folículos primários - LB
▪ região parafolicular - LT.
▪ Medula

Linfoma Folicular
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FOLÍCULO LINFÓIDE SECUNDÁRIO

● Zona marginal
CG
● mais pronunciada

● polpa branca do baço


● linfonodos
mesentéricos.

Linfoma da Zona Marginal


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FOLÍCULO LINFÓIDE SECUNDÁRIO

● Zona do manto
CG
● contem linfócitos naive

Linfoma do Manto
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OUTROS ÓRGÃOS LINFOIDES – BAÇO


• Subdivido em:
Linfoma Esplênico
• polpa branca: zonas de células B
(folículos) e zonas de células T.

• polpa vermelha: eritrócitos, células


dendríticas e macrófagos.
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OUTROS ÓRGÃOS LINFOIDES – 



S. IMUNE ASSOCIADO A MUCOSA
● mucosas dos tratos
gastrintestinal e respiratório.

● linfócitos e APCs
● migram para os linfonodos
para iniciar a resposta imune.

● Placas de Peyer:
conjuntos organizados de
linfócitos,
localizados logo abaixo do
epitélio mucoso

Linfoma associado a
mucosa - MALT
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OUTROS ÓRGÃOS LINFOIDES – SI CUTÂNEO

● Pele
Linfoma Cutâneo
● barreira física
● queratinócitos,
● células de Langerhans
● linfócitos intra-epiteliais
● primeira barreira de
vigilância.

● Derme
● macrófagos
● LT (CD4+, CD8+)
● podem entrar nos vasos
linfáticos e iniciar a
resposta imune nos
linfonodos.

Brown AF., Front. Immunol., 2014


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FISIOPATOLOGIA
DOS LINFOMAS B
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Tipos Histológicos

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TIPOS DE LINFOMAS
HODGKIN NÃO-HODGKIN
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TIPOS DE LINFOMAS
HODGKIN NÃO-HODGKIN
Células B (> no ocidente, 80-90%),
linfóide B (98%) ou raramente
Biologia da Células T (cerca de 10 a 20%)
T (2%).
Células NK (natural killer, raros).
célula
neoplásica Predominância linfocitária
Poucos exemplos de fenótipo null
nodular: origem linfóide B.
(não B-não T)

células neoplásicas são a


minoria (< 1%) em um fundo
células neoplásicas são a maioria
Histologia de células reativas (linfócitos,
(monotonia)
plasmócitos, eosinófilos), na
maioria dos casos.

Bimodal
Todas as faixas etárias
Distribuição - pico - crianças/adultos
etária jovens
diferentes subtipos histológicos
- pico menor nas idades mais
avançadas.
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TIPOS DE LINFOMAS
HODGKIN NÃO-HODGKIN

não se faz necessariamente por


linfonodos cervicais,
Progressão contiguidade
progredindo por
da doença contiguidade
- comprometimento sistêmico a frequente
- leucemização

Localização linfonodos órgãos extra-nodais: 40% dos casos


iniciais.
do tumor extra-nodais = tumor Sítios mais freqüentes: estômago, anel de
primário secundário Waldeyer e pele.

Estadio ao Indolentes e altamente agressivos: IV.


I e II.
diagnóstico Nos agressivos: I, II ou III.
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LINFOPROLIFERATIVAS 

CLASSIFICAÇÃO OMS (2016):

• Neoplasias Linfoides
• Neoplasias de células B maduras
• Linfoma de Hodgkin
• Neoplasias de células T ou NK
• Doença linfoproliferativa pós transplante
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LNH – SOBREVIDA CONFORME TIPO

http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/non-hodgkin-lymphoma
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Alterações Genéticas

Burkitt à t(8;14) à IgH + myc


(proliferação, diferenciação, adesão, apontose)

Folicular à t(14;18) à IgH + bcl-2


(apoptose)
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Linfonodomegalia
Periférica-EF: cervical, axilar, inguinal
Apresentação Clínica Profunda -Imagem: mediastinal, lombo-
aórtico, mesentérico, ilíaco

Linfoma

Sintomas associados à doença


Perda de peso, febre, astenia, sudorese noturna
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Sintomas gerais
● Sintomas associados a imunosupressão (infecções de
repetição)
● Sintomas relacionados a falência medular
(sangramento, petéquias, palidez, dor mmii, infecções)
● Infiltração de órgãos linfoides

SOBREPOSIÇÃO DE LINFOMA E LEUCEMIAS


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APRESENTAÇÃO CLÍNICA

● Linfonodomegalia (cadeia única ou generalizada)


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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Acometimento mediastinal em MASSA

Linfoblástico T Hodgkin, EN LNH DGCB mediastinal


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TIPO HISTOLÓGICO
● Esplenomegalia :

Linfoma da zona Tricoleucemia Linfoma T gama/delta


marginal esplênico
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Apresentação extranodal:
Linfoma B da zona marginal

Linfoma de Burkitt
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Apresentação extranodal

Efusão pleural MALT gástrico


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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Apresentação extranodal:

Doença linfoproliferativa pós-transplante

Figura 4. Menino de 3 anos apresentando massa bem definida no polo superior


do rim direito, com diagnóstico histológico de linfoma não-Hodgkin. A: US. B:
TC com contraste. C: Biópsia guiada por TC. D: TC com contraste após 3 meses do
tratamento evidenciando redução das dimensões da lesão.
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Apresentação extranodal: "LT gostam de pele”

Leucemia /linfoma de células T do adulto


(ATLL)
Micose Fungoide
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA

X HISTOLOGIA
● Apresentação extranodal:

Linfoma de Burkitt Linfoma B da zona marginal

ATLL

Micose fungóide
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Prurido
● Linfoma de Hodgkin
● Linfomas T
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Fenômenos auto-imune
● PTI
● AHAI
● ...
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CLASSIFICAÇÃO DOS LNH 



SEGUNDO ASPECTOS CLÍNICOS
● características clínicas e biológicas que dependem do
seu subtipo histológico

● divididas em três grupos


● Linfomas indolentes
● Linfomas agressivos
● Linfomas altamente agressivos
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CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DOS LINFOMAS


Sobrevida de
Tratar ou não
Categoria pacientes não Curabilidade
Tratar
tratados

Indolente
Geralmente Adiar se
(Baixo Anos
não é curável assintomático
Linfoma grau)
Não Agressivo
Hodgkin
Semanas a Curável em
Tratar
Muito meses alguns
Agressivo
Linfoma
Curável na
de todos Tratar
maioria
Hodgkin
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FREQUÊNCIA DOS LINFOMAS POR FAIXA ETÁRIA

0-5 5-20 20-30 30-40 > 40



anos anos anos anos anos

LINFOMA DE
+ +++ ++++ ++ +
HODGKIN

INDOLENTE - - raro +/- + ++++

LINFOMA AGRESSIVO +/- + ++ +++ ++++


NÃO-HODGKIN

ALTAMENTE
++++ ++++ + +/- +/-
AGRESSIVO
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LINFOMAS INDOLENTES
● Exemplos:
● linfoma linfocítico de pequenas células/leucemia linfocítica
crônica (SCL/LLC)
● linfoma folicular

● linfoma esplênico

● linfoma MALT

● micose fungóide/síndrome de Sézary

● linfoma de células do manto (este é o mais agressivo deste


grupo)

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LINFOMAS AGRESSIVOS
● Exemplos:

● linfoma difuso de grandes células B

● linfoma T anaplásico de grandes células CD30+

● fenótipo T/Null

● maioria dos linfomas de células de células T periféricas

● recidivas precoces
● pior prognóstico que os B

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LINFOMAS ALTAMENTE AGRESSIVOS


● faixa pediátrica
● altamente agressivo, extremamente rápido, podendo levar à
morte em poucas semanas ou meses
● MO freqüentemente positiva ao diagnóstico,
● freqüente leucemização
● Comprometimento SNC (terapia profilática)
● Responde a terapêutica altamente agressiva
● transplante de medula óssea é opção terapêutica;

● Exemplos:
● linfoma ou leucemia linfoblástica B ou T
● linfoma de Burkitt
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Diagnóstico
Necessária confirmação por anátomo-patológico com IH

CD20
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DIAGNÓSTICO
● Linfoma de Hodgkin

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Diagnóstico
• Quadro clínico

• Exame Físico

• Biópsia do órgão comprometido

• Determinação de fenótipo

• Imunofenotipagem

• Imunohistoquímica

• Hemograma
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Linfoma Leucemia
● Neoplasia de células clonais de ● Neoplasias clonais de células hemato-
linfócitos que formam tumores poéticas, incluíndo células linfóides,
(massas tumorais) que geralmente não formam massas
tumorais

Nas linfoproliferativas, termos podem se confudir


• Linfoma linfoblástico = LLA
• Linfoma de Burkitt = LLA L3 ou CD10+/-, CD 19+, sIg+
• Linfoma de pequenas células = LLC
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Diagnóstico
diferencial
Quadros infeciosos
CMV Leishmaniose Tb ganglionar Co-infecção
malária e
AIDS esquistossomose
Toxoplasmose ● Doenças inflamatórias
Tuberculose ● Sarcoidose
Histoplasmose ● Doenças auto-imunes
Faringite ● Kikushi (linfadenite histiocítica
necrotizante)
● Doenças neoplásicas
● Metástase ganglionar
● Mama
● Cabeça e pescoço
● Pulmão
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Exames de Estadiamento
Exames de imagem:
Tomografias de tórax, abdome superior e pelve
TC de pescoço pode ser necessário
Ressonâncias (se necessário)
PET-CT
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PET-TC
● Tomografia por emissão de pósitrons (PET)
● Quando acoplado à tomografia computadorizada (PET-TC) permite um
registro anatômico para as imagens funcionais e metabólicas

TC PET

● Fludesoxiglicose-18F
● mais utilizado no Brasil e
no mundo é o FDG
● Análogo da glicose
● marcada com o flúor-18
● pósitrons
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PET-CT
Profa Mireille Campos
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PET-TC
FDG não é tumor específico. Todas as células metabolizam a glicose!
• Captação de FDG
• Metabolismo aumentado
• Taxa glicolítica
• Número de transportadores (GLUT 1 e GLUT 3)
• Suprimento vascular preservado
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PET-TC

• Análise anatômica e
funcional (taxa metabólica)

• Alta acurácia –
acometimento linfonodal e
extranodal
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PET-TC
● Indicações
● Diagnóstico
● Estadiamento
● Reavaliação
● Seguimento após tratamento
● Escolha do melhor local de biópsia
● Planejamento de radioterapia

● alta acurácia – acometimento linfonodal


e extranodal

● Nem todos os linfomas


marcam bem com PET-TC
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PET-TC
● geralmente não apresentam atividade metabólica em PET-TC

● linfoma da zona marginal,

● micose fungoide,

● macroglobulinemia de Waldenstrom,

● linfoma linfocítico pequeno de células B.


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PET-TC
● Avaliação de doença na medula óssea

● Comprometimento de medula = estadio IV


● Ocorre em
● 5-15% dos Linfoma de Hodgkin
● 19-83% dos LNH
● 50-80% dos baixo grau

● 25-40% dos alto grau

● PET-TC detecta envolvimento focal e infiltrativo


Profa Mireille Campos

PET-TC – avaliação pós tto


Estadiamento

Após 1º ciclo

Feminina, 15 anos, há sete meses prurido cutâneo disseminado e crescimento


progressivo de massas cervicais bilaterais. Sem sintomas B
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Estadiamento
Maneira de identificar como o linfoma se espalhou
dentro do sistema linfático ou dentro do corpo.

Bx de medula
+ exames de imagem
+ dados clínicos
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ESTADIAMENTO ANN ARBOR (1971)


Estadio Descrição

I Uma única cadeia linfática

Duas cadeias linfáticas do mesmo


II lado do diafragma

Cadeias linfonodais dos dois lados


III do diafragma

Envolvimento difuso de um ou mais


sítios extranodais com ou sem
IV comprometimento linfonodal
(medula óssea, fígado)

E Comprometimento extranodal
A Ausência de sintomas
B Presença de sintomas
X Doença Bulky (> 10cm ou massa mediastinal > 1/3 do diâmetro do tórax)
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ESTADIAMENTO LUGANO (2014)


Grupo Estadio Descrição

Limitado I 1 única região linfática, ou estrutura linfoide,


ou um único local extralinfático sem envolvimento nodal
II 2+ regiões linfáticas do mesmo lado do diafragma

estádio nodal I ou II com envolvimento extranodal


contíguo, limitado

Avançado III regiões linfáticas em ambos os lados do diafragma


ou linfonodos acima do diafragma com envolvimento do
baço

IV envolvimento extralinfático não contíguo adicional

LH: > 10cm ou > 1/3 do diâmetro do tórax


Doença volumosa LNH: > 6-10cm
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ESTADIAMENTO LUGANO (2014)


● Amígdalas, anel de Waldeyer e baço - estruturas linfoides.
● Esplenomegalia - baço > 13 cm.
● Sintomas B à apenas para LH (não muda a conduta nos demais).
● Os termos E (doença extranodal) e X (doença volumosa) foram
abolidos, devem ser documentadas.

● PET-TC ou TC de tórax e abdome total (superior + pelve) - TC do


pescoço se alterações ao exame físico.
● aumenta a acurácia do estadiamento
● é capaz de modificar o estadiamento clínico em 10-30% dos
pacientes.
● pode mudar o plano terapêutico
● pode detectar sítios de doença não vistos na TC convencional,
principalmente sítios extranodais, como lesões ósseas.
Profa Mireille Campos

ESTADIAMENTO LUGANO (2014)


● Biópsia de medula óssea (BMO)

Apenas para LH e LNH DGCB


● Caso TC seja utilizada no estadiamento:
● sempre realizar a biópsia de medula a fim de complementá-lo
(bilateral em LH).

● Se PET-TC for utilizado no estadiamento:


● Unilateral
● LH ou linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) podem
dispensar a BMO
● Se PET-TC negativo, mas outras características que sugere
envolvimento da MO.
Profa Mireille Campos

O que o linfoma de Dilma


tem que o SUS não tem?

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