You are on page 1of 8

Metastase SOL

DEFINISI
Tumor otak metastasis merupakan neoplasma yang berasal pada jaringan diluar sistem
saraf pusat dan menyebar secara sekunder ke otak.

EPIDEMIOLOGI
Tumor otak metastasis merupakan tumor intraserebral yang paling sering dijumpai
walaupun insidensi pastinya tidak diketahui. Studi dari Percy et al menemukan insidensi
metastasis otak sebesar 11.1 per 100.000. Studi lain menemukan insidensi metastasis otak
sebesar 3.4 per 100.000. Metastasis otak dijumpai pada 20-40% pasien kanker dan memiliki
perbandingan 10:1 dengan tumor otak primer. Diperkirakan 98.000 hingga 170.000 pasien
didiagnosis dengan tumor otak metastasis setiap tahunnya di Amerika Serikat. Jenis kanker yang
paling sering bermetastasis ke otak adalah kanker paru, yaitu 30-60% dari seluruh metastasis
otak.

PATOFISIOLOGI
Metastasis merupakan proses dinamis yang melibatkan berbagai proses. Mekanisme
spesifik dan urutan kejadian yang menyebabkan metastasis otak belum sepenuhnya dimengerti.
Baik sel kanker yang bermetastasis ke otak maupun lingkungan pada otak itu sendiri memainkan
peranan yang penting. Agar sel metastatik dapat meninggalkan tumor primer, sel-sel ini harus
memiliki kemampuan untuk melepaskan diri, bersirkulasi dan menginvasi. Penyebaran sel tumor
terjadi melalui sistem vaskular atau limfatik. Sebagian besar sel tumor menyebar melalui
pembuluh darah atau limfatik (hipotesis hemodinamik) dan tertahan secara mekanik pada kapiler
atau nodus limfarik yang pertama kali dijumpai. Sel-sel ini kemudian menjadi lokasi
perkembangan tumor. Walaupun begitu, mekanisme ini tidak berlaku untuk seluruh fenomena
metastasis. Walaupun otot, ginjal dan kulit merupakan struktur dengan vaskularisasi yang
banyak, organ ini jarang menjadi tempat metastasis. Pada tahun 1889, Stephen Paget
menganalisa hasil autopsi dari 735 kasus kanker payudara dan menemukan bahwa walaupun
aliran darah ke ginjal dan limpa lebih banyak, namun organ hepar merupakan tempat metastasis
yang lebih sering. Ia menunjukkan bahwa tampaknya ada karakteristik organ host itu sendiri

epitel cadherin (E-chaderin) adalah protein penting yang terlibat dalam interaksi antar sel. sukses tidaknya sel-sel ini berkembang menjadi tumor bergantung pada kesesuaian ‘soil’. intravasation. Kaskade Metastatik Kaskade metastatik adalah rangkaian proses yang terjadi pada proses penyebaran kanker. Down-regulation E-chaderin dan up- . agar dapat bermetastasis sel tersebut pertama kali harus melepaskan diri sendiri dari massa tumor.yang mempengaruhi dimana sel-sel tumor ini akan berkembang. atau ke extracelluler matrix (ECM). pada dasarnya molekul ini merupakan ‘lem’ yang merekatkan sel-sel ini bersama-sama. Cadherins merupakan bagian dari kelompok protein permukaan sel yang disebut cellular adhesion molecules (CAMS). sitokin. CAMS adalah protein permukaan sel yang memungkinkan perlekatan sel satu sama lain. Banyak bukti yang mendukung hipotesis seed and soil atau molecular recognition. kolonisasi dan angiogenesis. sel-sel tumor mengaktifkan N-cadherin. Sel- sel tumor mencapai organ melalui jalur vaskular dan limfatik. fase penting pada detachment. Satu studi otopsi memprediksi bahwa hipotesis hemodinamik berperan pada 66% metastase. Seperti pada sel normal. transpor embolisasi. yang meningkatkan motilitas dan invasi dengan memungkinkan sel tumor untuk melekat dan menginvasi stroma di bawahnya. Setelah mencapai organ tertentu. Sel-sel tumor menonaktifkan E-chaderin. mediator imunologis dan jalur molekular tampaknya memainkan peran. Selain hilangnya E-chaderin. Dari berbagai jenis cadherins. Kehilangan adhesi adalah langkah penting pada epithelial-mesenchymal transition (EMT). ekstravasasi. sedagkan 20% mungkin disebabkan hipotesis molecular recognition. sedangkan penyebaran yang lebih jauh tampaknya disebabkan oleh molecular recognition antara sel-sel tumor dan host organ. Ini menghasilkan hipotesis “seed and soil”. namun sejumlah growth factors. Ia menyatakan bahwa sel-sel tumor (seed) hanya dapat berkembang jika berada pada organ yang tepat (soil). Metastasis lokal tampaknya disebabkan oleh proses hemodinamik.  Detachment Setelah sel normal mengalami perubahan genetik yang mengubahnya menjadi sel tumor. Tidak semua mekanisme dan faktor yang berperan telah teridentifikasi. Urutan kejadiannya meliputi: detachment. perlekatan antar sel sebagian besar dimediasi oleh cadherins.

Misalnya. sel dengan penurunan ekspresi E-chaderin memiliki potensi metastasis yang lebih tinggi. laminin dan fibronektin. MMPs adalah salah satu kekuatan pendorong EMT dan mereka juga dapat bertindak untuk menghancurkan E-chaderin. Studi dari Rojiani et al (2010) pada . MMPs menunjukkan keragaman fungsi dan dapat bekerja pada banyak tepat di sepanjang kaskade metastatik termasuk proliferasi . angiogenesis.9 dan 14. Beberapa bukti terakhir menunjukkan bahwa up-regulation dari N-cadherin dengan sendirinya dapat menyebabkan detachment dan motilitas. Selain meningkatkan degradasi membran basal. diferensiasi. namun juga terlibat dalam signaling. Urokinase plasminogen activator (UPA) merupakan protease aktif lainnya. kedua protease juga dianggap dapat mengaktifkan faktor pertumbuhan dan kemokin yang pada akhirnya mendorong tumorigenesis. yang dipecah menjadi plasmin. atau bisa langsung mencerna fibrin. MMP-2 dan MMP-9 dianggap yang paling menonjol dalam perkembangan metastasis. ini memungkinkan remodelling dari ECM untuk mengakomodasi sel progeni. terutama jenis 1. Dalam sel non-neoplastik yang secara aktif bermitosis. urokinase aktivator plasminogen reseptor (uPAR). UPA yang aktif mengkonversi zymogens lainnya menjadi protease aktif. Jika terikat ke molekul permukaan sel. dan apoptosis sel. sel-sel tumor yang bermetastasis akan bergerak menuju pembuluh darah kemudian menembus membran endotel dan ECM.3. ECM berfungsi tidak hanya sebagai penopang untuk sel atasnya. Plasmin kemudian dapat mengaktifkan MMPs lainnya. Yang paling penting dari ini adalah plasminogen.  Intravasasi Setelah memisahkan diri dari tumor primer.regulation N-chaderin merupakan dua peristiwa kunci yang terjadi selama EMT. Peningkatan ekspresi MMP-9 telah ditemukan pada metastasis otak dan tumor otak primer. Enzim-enzim ini diklasifikasikan sebagai gelatinases karena kemampuan khusus mereka untuk menghancurkan denaturated kolagen. migrasi. Sel-sel ini memulai proses dengan melepaskan beberapa faktor untuk menghancurkan membran basal. Matrix metalloproteins (MMPs) adalah salah satu enzim proteolitik kunci yang terlibat dan dirancang untuk menghancurkan sejumlah protein seperti kolagen.2. MMPs telah diklasifikasikan sesuai dengan kemampuan mereka untuk mendegradasi protein tertentu. Dengan demikian. kadar uPAR yang tinggi dapat menunjukkan perjalanan yang lebih agresif dan prognosis yang buruk. Seperti MMP-2. proliferasi dan mengkoordinasi migrasi.

platelet (P-selectin) dan sel endotel (E-selectin). distribusi aliran darah serebral sebagian besar adalah ke hemisfer otak (80%). karena itu tidak mengejutkan bahwa tumor paru-paru baik primer atau sekunder sering kali merupakan sumber metastasis otak.86% negatif. 10-15% di serebelum dan 3% di batang otak.14% tumor metastatik menunjukkan immunoreaktivitas untuk MMP-2. memungkinkan sel tumor untuk melekat pada trombosit dan leukosit.  Transpor dan Embolisasi Sel-sel kanker. Metastase otak yang paling ditemukan di perbatasan grey-white matter. Penyebaran melalui CSS dapat dijumpai pada beberapa kasus penyebaran leptomeningeal. seperti semua sel-sel lain. Sebagian besar metastase mencapai otak melalui pembuluh darah. Selectins. sel-sel ini mengalami apoptosis. begitu sel-sel berada dalam pembuluh darah dan tidak lagi terikat ke matriks yang mendasarinya. Untuk mengatasi ini. Sekitar 20% dari cardiac output adalah ke otak. Dengan demikian.28 kasus tumor otak metastasis menemukan bahwa 57. sel-sel tumor sering merekatkan dirinya dengan trombosit dan leukosit yang bertindak sebagai pendamping. yang disebut anoikis. dimana pembuluh darah menyempit hingga ke titik kritis untuk menjebak emboli tumor. sel tumor akan menetap di kapiler bed pertama kali dijumpai. Selain itu. bergantung pada kontak dengan elemen stroma agar dapat bertahan hidup. sehingga memudahkan transportasi mereka. yaitu paru-paru. TrkB adalah reseptor untuk beberapa protein faktor pertumbuhan yang menginduksi kelangsungan hidup dan diferensiasi sel populasi. bahasa Yunani untuk "tunawisma". dan metastasis dural atau parenkim dapat terjadi melalui ekstensi langsung dari tumor basis kranii. diperkirakan berkontribusi terhadap resistensi terhadap anoikis. Temuan ini mendukung penyebaran . suatu protein yang terlibat dalam down-regulation dari E-chaderin. subset lain dari CAMS milik leukosit (L-selectin). Biasanya. Setelah berjalan melalui sirkulasi vena dan melewati jantung. Sel-sel metastatik bersifat resisten terhadap anoikis. sedangkan 42. Dari sini mereka mengikuti sirkulasi ke jantung kiri dan kemudian ke organ lain. Sel-sel tumor yang terlepas juga harus menahan serangan dari sel natural killer. makrofag dan elemen lain dari sistem kekebalan tubuh serta bertahan dari kerusakan mekanik dari velocity- related shear forces. Over- ekspresidari integrin-linked kinase (ILK). yaitu menyebar hematogen. kemudian ke serebelum dan batang otak. Baru-baru ini sebuah molekul anti-apoptosis baru telah diidentifikasi. 85% dari metastase otak ditemukan dalam cerebrum.

terutama pada payudara. Sebuah fokus tumor yang kecil.hemodinamik sebagai mekanisme primer yang terlibat. Integrin. proses tertahannya ini berhubungan dengan untuk ukuran tumor. termasuk MMPs dan UPA. dapat mulai . subset lain dari CAMS. sekali tertahan di pembuluh darah. sekitar 50% dari metastase tunggal dari tumor ini dijumpai pada serebelum. Jadi. tumor gastrointestinal dan pelvis memiliki kecenderungan yang tidak biasa untuk bermetastasis kefosa posterior. Beberapa bukti menunjukkan mereka terlibat dalam adhesi sel tumor ke trombosit selama embolisasi. Molekul-molekul ini unik untuk kapiler organ tertentu. Kompleks UPA-uPAR juga aktif dalam restrukturisasi basement membran dan mengaktifkan protease lainnya. Protein ini bertindak sebagai berth untuk sel-sel tumor yeng bersirkulasi yang mengekspresikan protein pelengkap. tetapi juga dengan pengikatan sel tumor ke molekul permukaan pada endotel yang disebut addressins endotel. E-selektin yang diekspresikan pada sel endotel juga dapat membantu dalam adhesi sel tumor. CD44 adalah protein membran integral yang memediasi adhesi sel tumor ke endotel di lokasi sekunder. Hal ini tampaknya disebabkan oleh karena afinitas molekul antara sel-seltumor dan lingkungan. Namun. Sel tumor dapat memperoleh akses ke jaringan sekitarnya dengan gaya geser (shear force). untuk alasan yang tidak diketahui. Peran utamanya terkait dengan perlekatan sitoskeleton selular ke ECM serta transduksi sinyal dari ECM ke sel.  Adhesi Mikroemboli tumor yang bersirkulasi akhirnya berhenti di suatu vascular bed. di otak pola metastasis dapat dijelaskan dengan hipotesis hemodinamik dan molecular recognition.  Ekstravasasi Proses ini seperti halnya intravasasi membutuhkan degradasi ECM. adalah protein integral tertanam dalam membran plasma sel. tiroid dan melanoma. seperti integrin. juga terlibat di sini. Salah satu langkah yang lebih penting dalam ekstravasasi melibatkan degradasi proteoglikan heparan sulfat (HSPG) dalam membran basal dan ECM oleh endoglycosidase heparinase yang mencerna rantai HSPG. Ekspresinya meningkat pada hampir 50% dari metastase otak. serta induksi protease seperti MMPs selama intravasasi. heparinase juga dapat dihasilkan oleh sel termasuk astrosit dan kanker tertentu seperti prostat. Dengan demikian beberapa faktor yang sama yang terlibat dalam intravasasi. Normalnya diekspresikan oleh trombosit dan leukosit.

basic fibroblast growth factor (bFGF). VEGF juga disebut vascular permeabilitas factor (VPF). biasanya melalui angiogenesis. sel-sel . Beberapa bukti menunjukkan bahwa langkah awal dari metastasis relatif mudah dan langkah terakhir dari kolonisasi ini yang tidak mudah oleh karena itu. sel-sel kanker sekarang dapat tumbuh untuk membentuk massa. Satu penelitian menunjukkan bahwa 80% dari sel melanoma disuntikkan ke tikus bertahan sampai titik diman amereka mencapai ekstravasasi. Namun begitu kurang dari 3% mikrometastases. plateletderived growth factor (PDGF). dan epidermal growth factor (EGF). memainkan peran penting dalam edema otak yang berhubungan tumor. VEGF tampaknya adalah yang paling signifikan. Angiogenesis adalah proses dengan berbagai langkah.berproliferasi dan tumbuh menjadi massa yang memungkinkannya mendorong melalui lapisan sel endotel pembuluh darah untuk berkontak dengan membran basal. dan hanya 1% yang terus membentuk metastase klinis jelas yang jelas.  Angiogenesis Semua jaringan baik neoplastik atau tidak tergantung pada suplai darah yang cukup. Dapat dijumpai jumlah yang tak terhitung dari sel ini yang tersebar di seluruh tubuh tetap dorman sampai mereka mencapai kemampuan untuk berproliferasi. hal ini dianggap sebagai rate-limiting step dari kaskade ini. Ini adalah titik krusial yang menentukan nasib sel ini. Suatu tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1 sampai 2 mm3 jika tidak memperoleh suplai darah sendiri. Jika mereka tidak mampu tumbuh mereka akan tetap berada dalam keadaan dorman sebagai suatu micrometastasis. Micrometastasis didefinisikan sebagai fokus tumor kurang dari atau sama dengan 2 mm dalam dimensi terbesar. Hal ini juga tampaknya merupakan penanda untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor dan dapat berfungsi sebagai suatu penanda prognostik.  Kolonisasi Setelah berhasil menyerang jaringan parenkim. VEGF berikatan dengan reseptor pada selendotel dan menginduksi neovaskularisasi. Pertama. Sejumlah factor yang menyebabkan pembentukan pembuluh darah baru termasuk vascular endothelial growth factor (VEGF). meningkatkan permeabilitas dan mengaktifkan UPA.

Nyeri kepala merupakan gejala yang paling sering dijumpai dan lebih sering pada metastasis multipel. muntah dan confusion. GAMBARAN KLINIS Gejala dan tanda dari tumor metastase ke otak terdiri dari : tanda-tanda akibat peninggian tekanan intrakranial dan tanda-tanda dari iritasi/ destruksi fokal neuron. Tanda-tanda dari peninggian tekanan intrakranial meliputi : sakit kepala. HIF-1 terkait erat dengan oksigenasi jaringan. yang sering . Hypoxic ischemic factor (HIF) merupakan mediator penting lain pada angiogenesis. Tanda-tanda dari irritasi neuron meliputi: hemiparese. ukuran bervariasi. TGF-α. seperti yang terlihat pada sel tumor yang terlalu aktif metabolismenya. yang merangsang diferensiasi sel. Keuntungan dari neovaskularisasi dua kali lipat karena tidak hanya memungkinkan sel tumor untuk berkembang. serta makrofag host yang mengekspresikan beberapa faktor pertumbuhan seperti VEGF. Nyeri bersifat menekan dan sering berlokasi di bifrontal. dan memiliki orientasi yang tidak teratur. Terdapat edema yang cukup nyata di sekeliling metastasis. HIF-1 meningkat. Dalam kondisi sel hipoksia. Gejala dan tanda tumor otak metastasis tidak berbeda secara signifikan dengan tumor otak primer. Ini termasuk selendotel yang dapat mengeluarkan angiopoietin. Sel-sel stroma di sekitarnya juga dapat berfungsi sebagai faktor pro- angiogenesis. dan interleukin-8. dan memiliki tight junction yang jarang. mediator anti-angiogenesis mediator dihilangkan dan menyebabkan pertumbuhan metastasis jauh. tetapi pembuluh darah ini lebih permeabel memungkinkan sel untuk memasuki sirkulasi dengan mudah dan menyebabkan metastasis. Mereka tidak memiliki barrier endotel yang tipikal. Hal ini kemudian memicu up-regulation factor lain yang penting untuk meningkatkan oksigenasi termasuk VEGF dan eritropoietin. yang juga dapatmerangsang produksi protease. Kelemahan fokal adalah gejala tersering kedua. Pembuluh darah yang baru ini memiliki bentuk yang tidak normal. Migrasi dan transformasisel endoteldapat dimediasi oleh bFGF. Pertumbuhan mikrometastasis yang dorman tampaknya ditekan oleh factor anti-angiogenesis yang dilepaskan dari kanker primer. Saat tumor primer dibuang.endotel berproliferasi dan menembus ECM host. Mereka kemudian berkumpul menjadi pembuluh darah yang sangat ireguler dibandingkan dengan jaringan normal. kejang fokal dan ataxia. Seizure fokal atau umum dapat dijumpai pada 10% pasien. Faktor-faktor ini menyebabkan pembuluh darah baru menjadi lebih permeabel. Sel-sel endotel ini tidak kohesif.

Oleh sebab itu. Pasien dengan tumor metastasis multipel dapat mengalami penurunan kesadaran yang subakut tanpa tanda lateralisasi. Perbedaan utama tanda klinis tumor primer dan metastasis adalah bahwa metastasis biasanya tumbuh lebih cepat. Tumor metastasis multipel dapat menunjukkan gejala dan tanda yang unik. Beberapa tumor metastasis bahkan dapat tidak menunjukkan gejala. pasien ini menyerupai pasien dengan ensefalopati metabolik danhanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan neuro imejing. . pasien dengan kanker paru atau melanoma harus di evaluasi dengan pemeriksaan imejing. menimbulkan gejala yang berkembang selama beberapa minggu.menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial walaupun lesi nya masih kecil. Secara klinis.