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CAPITULO 53

FARMACOS HEMATOPOYETICOS

Factores del crecimiento, minerales y vitaminas

Robert S. Hillman

El breve lapso de vida de los eritrocitos maduros requiere su reposición continua; un proce­
so denominado hematopoyesis. La producción de células nuevas debe tener capacidad de
respuesta a las necesidades basales y a situaciones de incremento de la demanda. Por. ejem­

r
plo, la producción de eritrocitos puede variar más de cinco veces en condiciones de anemia

.a
o hipoxia, la de leucocitos aumenta en grado notorio en casos de infección sistémica, y la de
plaquetas puede incrementarse varias veces cuando la destrucción de éstas origina trombo­

om
citopenia.
La regulación de la hematopoyesis es compleja y comprende interacciones entre una cé­
lula y otra dentro del microambiente de la médula ósea, lo mismo que factores del creci­

s.c
miento tanto hematopoyéticos como /infopoyéticos. Se han identificado y caracterizado va­
rias de esas glucoproteínas "de tipo hormona ", y la tecnología de DNA recombinante ha
ico
permitido la clonación de sus genes y la producción de proteínas en volúmenes que bastan
para su uso terapéutico. Se están creando aplicaciones clínicas que varían desde el trata­
miento de enfermedades hematológicas primarias hasta su uso como medicamentos coad­
ed
yuvantes en el tratamiento de infecciones graves y en el de pacientes que reciben quimiote­
rapia o trasplante de médula ósea.
sm

La hematopoyesis también requiere aporte adecuado de minerales, principalmente hierro


y cobre, y diversas vitaminas, entre ellas ácido fó/ico, vitamina B1" piridoxina, ácido ascór­
bico y ribojlavina. Las deficiencias de esos minerales y vitaminas por lo general originan
te

anemias características y, con menor frecuencia, insuficiencia general de la hematopoyesis.


La corrección de un estado de deficiencia especifico depende del diagnóstico exacto del
un

estado de anemia, y del conocimiento de la dosis correcta, el uso de esos compuestos en


diversas combinaciones, y la respuesta esperada.
ap

En este capítulo se abordan los factores del crecimiento, las vitaminas, los minerales y los
fármacos que afectan la sangre y los órganos que la forman.
w.
ww

l. FACTORES DEL CRECIMIENTO Bradley, Metcalf y otros pusieron en claro la función de los
HEMATOPOYETICO factores del crecimiento en la hematopoyesis utilizando técni­
cas de cultivo de médula ósea (Bradley y Metcalf, 1966). Esas
Historia. Los conceptos modernos acerca del crecimiento técnicas pennitieron estudiar la influencia de medios condicio­
de las células hematopoyéticas y su diferenciación surgieron a nados obtenidos de diversos tejidos, y aislar factores del creci­
partir del decenio de 1950, con el trabajo de Jacobsen, Ford miento individuales (Metcalf, 1985; Moore, 1991). También se
y otros (Jacobsen y col., 1949; Ford y col., 1956). Esos investi­ han identificado las células blanco de esos factores. La célula
gadores demostraron la participación de células del bazo y la madre pluripotencial da lugar a progenitores comprometidos, que
médula ósea en la restitución del tejido hematopoyético en ani­ pueden identificarse como unidades fonnadoras de colonias úni­
males sometidos a radiación. En 1961 Till Y McCulloch logra­ cas, y a células cada vez más diferenciadas.
ron mostrar que las células hematopoyéticas individuales po­ La aparición de un factor del crecimiento circulante, que con­
drían formar nódulos hematopoyéticos macroscópicos en los trola la eritropoyesis, se vislumbró por vez primera en experi­
bazos de ratones radiados. Su trabajo condujo al concepto de mentos efectuados por Paul Camot en 1906 (Camot y Deflandre,
células madre fonnadoras de colonias. También condujo a la 1906). Este investigador observó incremento del recuento eri­
demostración subsecuente de que las células madre presentes trocítico en ratones a los que se había inyectado suero de anima­
en la médula ósea humana son pluripotenciales; es decir, dan les anémicos, y postuló la existencia de un factor que él denomi­
lugar a granulocitos, monocitos, linfocitos, megacariocitos y eri­ nó hemapoyetina. Sin embargo, no fue hasta el decenio de 1950
trocitos. cuando Reissmann (1950), Erslev (1953) y Jacobsen y colabo-
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1392 Sección Xli Fármaco.\' con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

radores (1957) definieron el origen y los efectos de la hormona, regular sobre más de una línea de células comprometida.
llamada hoy eritropoyetina. Más tarde se llevaron a cabo estu· Casi todos muestran interacciones sinérgicas con otros fac­
dios extensos acerca de esta sustancia en pacientes con anemia tores, asi como "formación de redes", en las cuales la esti­
y policitemia, que culminaron en 1977 con la purificación de la mulación de una línea de células por un factor del creci­
eritropoyetina a partir de la orina por Miyake y colaboradores.
miento induce la producción de otros factores. Por último,
En la actualidad, el gen que codifica la proteína ha sido objeto
éstos por lo general ejercen efectos en varios puntos del
de clonación y se ha expresado a un nivel alto en un sistema de
células de mamífero (Jacobs y col., 1985; Lin y col., 1985); de
proceso de la proliferación y la diferenciación celulares, y
este modo, se cuenta con una honnona recombinante que es in­ en la función de células maduras (Metcalf, 1 985). Algu­
distinguible de la eritropoyetina urinaria humana. De igual modo, nos de los defectos que se superponen de los factores del
se han aislado DNA complementario y clonas genómicas para crecimiento hematopoyéticos de mayor importancia se ilus­
factores estimulantes de colonias de granulocitos, macrófagos tran en la figura 53-1 y se enumeran en el cuadro 53-1.
y, en fecha más reciente, megacariocitos, y se han producido
volúmenes suficientes de factores del crecimiento con actividad

r
biológica para investigación clínica (Kawasaki y col., 1985; Lee ERITROPOYETINA

.a
y col., 1985; Wong y col., 1985; Yang y col., 1986; Lok y col.,
1994; de Sauvage y col., 1994).
Si bien la eritropoyetina no es el único factor del creci­

om
miento del cual depende la eritropoyesis, es el regulador
Fisiologia de los factores del crecimiento. La hemato­ de mayor importancia en la proliferación de progenitores

s.c
poyesis de equilibrio dinámico ("estado estable") compren­ comprometidos (BFU-E y CFU-E). En su ausencia, siem­
de la producción de más de 200 000 millones (2 X 1011) de pre hay anemia grave. La eritropoyesis está controlada por
células sanguíneas cada día. Esta producción se encuentra un sistema de retroalimentación con alta capacidad de res­
bajo control delicado, y ante un incremento de la demanda
la tasa puede aumentar varias veces. Los órganos hemato­
ico
puesta, en el cual un detector en los riñones percibe cam­
bios en el aporte de oxígeno para aumentar la secreción de
poyéticos también se distinguen en que varios tipos de cé­ eritropoyetina, la cual estimula entonces una expansión
ed
lulas maduras derivan de un número mucho menor de cé­ rápida de los progenitores eritroides.
lulas madre pluripotenciales que se forman en etapas La eritropoyetina se produce primordialmente en las
sm

tempranas de la vida embrionaria. Esas células madre son células peritubulares de la corteza renal, aunque un pe­
capaces tanto de conservar su propio número como de di­ queño volumen de la proteína se sintetiza también en el
ferenciarse bajo la influencia de factores celulares y hu­ hígado. El producto de gen primario es una proteína que
te

morales [factor de células madre (SCF), interleucina-3 (IL- contiene 1 93 aminoácidos, de los cuales los primeros 27
3), lL-6, Y factor estimulante de colonias de granulocitos/ se dividen durante la secreción (Jacobs y col., 1985; Lin y
un

macrófagos (GM-CSF)], para producir diversas células col., 1985). La proteína madura final está densamente
hematopoyéticas y linfopoyéticas. glucosilada, y tiene un peso molecular de 30 400. La glu­
ap

La diferenciación de células madre también puede des­ cosilación tiene importancia para prolongar el lapso de vida
cribirse como una serie de pasos que producen las deno­ de la eritropoyetina en la circulación, pero no para su acti­
minadas unidades eritroaceleradoras (BFU), y unidades for­ vidad biológica. Siempre hay volúmenes de eri!ropoyetina
w.

madoras de colonias (CFU) para cada una de estas líneas susceptibles de medición en el plasma. Ante anemia o hi­
de células importantes (Quesenberry y Levit!, 1 979). Si poxemia, la síntesis y secreción renales de eritropoyetina
ww

bien esos progenitores tempranos (BFU y CFU) no son pueden aumentar con rapidez hacia 100 veces o más. La
morfológicamente identificables como precursores de un hormona liberada actúa en las células progenitoras tardías
tipo de célula específico, tienen capacidad de prolifera­ (CFU-E) para incrementar su supervivencia y maduración
ción y diferenciación adicionales, lo que incrementa su terminal. El asa de retroalimentación puede interrumpirse
número en unas 30 veces. Después se forman colonias de en cualquier punto: por nefropatía; daño estructural de la
células distintas desde el punto de vista morfológico, bajo médula ósea, o deficiencia de hierro, vitaminas o minera­
el control de un grupo que se superpone de otros factores les. Un aporte inadecuado de hierro suprimirá la respuesta
del crecimiento (G-CSF, M-CSF, IL- 1 1 , Y eritropoyetina). de la médula ósea en concentraciones aitas de eritropoye­
La proliferación y la maduración de la CFU para cada lí­ tina. En personas con infección o un estado inflamatorio,
nea de células puede amplificar más el producto de célula la secreción de eritropoyetina, la liberación de hierro, y la
madura en otras 30 veces o más, lo que da por resultado la proliferación de precursores eritroides quedan suprimidas
producción de más de 1 000 células maduras por cada cé­ por citocinas inflamatorias (factor de necrosis'tumoral [tu­
lula madre comprometida (Lajtha y col., 1969). mor necrosis factor, TNF], IL-l e interferones a y y).
Diversas células de la médula ósea y de los tejidos peri­ La eritropoyetina se une a un receptor sobre la superfi­
féricos producen factores del crecimiento hematopoyéticos cie de células precursoras eritroides (Youssoufian y col.,
y linfopoyéticos. Dichos factores, que son glucoproteínas, 1 993). Esta proteína parece tener un dominio único que
se muestran activos en concentraciones muy bajas, por lo abarca la membrana (O' Andrea y col., 1 989). Los cam-
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Capitulo 53 Farmacos J¡ematopoyé{lco� 1393

ERITROPOYETINA
: BFU-ElCFU-E ,

GM-CSF IIL-3
.··--------------------- t -
,
,

SCF IIL-3
,
,
,
� ---
, , __� E rit ro- :
....:--r
-------- ------------------

,
,
,
,
citos :
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, ,
, , ,
,
1
C lu las madre totipotencialesl I ,
1_,.. _- -------______1
pluripotenciales : : GM-CSF I G-CSF
, �,--------------------

: I Granulocitos :
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CFU·GM ' ,
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Células e/ '-......Células NK -�.�
Plaquetas
" .
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••
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••
Células T •
ed
I
,
------ -------------- ------ ,
,
IL-1 IIL-2/IL-3/IL-4/IL-6 ----
Megacariocito
-- -------- - -- - -----
,

IL-6/IL·11/TROMBOPOYETINA
m

jg. 53-l. Sitios de acción de/actores del crecimiento hematopoyiricos en la diferenciación y maduración de IlnetlS de cllulas de la médula ósea.
es

Un fondo común autosostenido de células madre de la médula óse¡¡. se diferencia bajo la inOuencia de factores del crecimiento hematopoyéticos
específicos, para formar diversas células hematopoyéticas y Iinfopoyéticas. El factor de células madre (SCF), la interleucina-3 (IL-3), y el factor
t

estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos ( OM-CSF), junto con interacciones entre células de la médula ósea, estimulan a las células
un

madre para formar una serie de unidades foonadoras de brote (BFU) y unidades formadoras de colonias ( CFU): CFU-OEMM, CFU-QM, BFU­
Meg, BFU-E y CFU-E (GEMM, granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; GM, granulocitos y macrófagos; Meg, megacariocitos; E,
eritrocitos). Después de proliferación considerable, se estimula una mayor diferenciación mediante interacciones sinérgicas con factores del
ap

crecimiento para cada una de las principales lineas de células: factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de
monocitos/macr6fagos (CSF-l), trombopoyetina y eritropoyetina. Cada uno de esos factores influye también en la proliferación, maduración y.
veces, la función de la línea celular derivada (cuadro 53-1).
w.

a
ww

bios de la fosforilación intracelular se relacionan con acti­ anémicos en diálisis sugiere que la dosis promedio necesaria
vidad del receptor, pero aún no se comprenden los detalles para conservar el hematócrito entre 30 y 36% es de 75 Ulkg
del proceso de transducci6n de señales. administradas tres veces a la semana. Con todo, algunos enfer­
mos requieren una dosis menor que ésta, y otros necesitan dosis
de hasta 200 U/kg tres veces a la semana para conservar el he­
A p lica ciones terapéuticas. La eritropoyetina es muy eficaz matócrito por arriba de 30%. Los pacientes con insuficiencia
en el tratamiento de diversas anemias, en especial las relaciona­ renal progresiva que no requieren diálisis pueden tratarse con
das con respuesta eritropoyética inadecuada. Se utiliza de ma­ eritropoyetina, sin efectos adversos para la función renal (Esch­
nera sistemática en el tratamiento de pacientes con la anemia bach y col., 1 989). La tasa de respuesta es similar a la que se
propia de la nefropatía crónica. El fármaco reduce la necesidad observa en pacientes de diálisis, aunque la dosificación necesa­
de transfusiones durante un periodo de semanas, y puede nor­ ria para sostén puede ser más baja (25 a 50 Ulkg tres veces a la
malizar el hematócrito (Escbbach y col., 1987). La dosis míni­ semana).
m a eficaz es de 1 5 a 50 Ulkg de peso corporal, administrada tres La eritropoyetina ha recibido aprobación para el tratamiento
veces a la semana. Una dosis de 50 a 150 U/kg. por vía intrave­ de pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida
nosa o subcutánea tres veces a la semana, noonalizará el hema­ (SIDA) sometidos a tratamiento con zidovudina (AZT; Fischl y
t6crito en pacientes anéfricos en el curso de tres a cuatro meses col., 1990). En general, los pacientes con SIDA que tienen con­
(Eschbach y col., 1 987). Experiencia subsecuente con pacientes centraciones séricas basales altas de eritropoyetina no muestran
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1394 SccCllin . \11 F,inllUcos COII l/('ciril/ CIl/O slIngre .1' !os álgal1o� hCII/l/{ojJo.\'t'tu·(),\

Cuadro 53-1. Factores del crecimiento hematopoyéticos

ERITROPOYETINA (EPO)

Estimula la proliferación y maduración de progenitores eritroides comprometidos para aumentar
la producción de eritrocitos

FACTOR DE CELULAS MADRE (SCF, ligando C-kit, factor acero)


Estimula células madre pluripotenciales tempranas y comprometidas
Actúa de manera sinérgica con IL-l, IL-3, IL-6. GM-CSF, O-eSF, PIXY321, y EPO para aumentar
el número y el tamaño de colonias en cultivo
Actúa con la IL-7 para aumentar la formación de células B
Estimula a las células cebadas y los melanocitos

INTERLEUCINAS (IL-I A 12)


IL-I,IL-3, IL-5, IL-6,IL-9, IL-l1
Actúan de manera sinérgica entre si y con el SCF, GM-CSF, G-CSF, y EPO para estimular
el crecimiento de BFU-E, CFU-GEMM, CFU-G, CFU-M, CFU-E y CFU-Meg

r
Tiene muchas funciones inmunitarias. entre ellas estimulación del crecimiento de células

.a
cebadas B y células T
La IL-6 estimula la proliferación de las células del mie!oma humano

om
La IL-6 y la IL- l l estimulan a la BFU-Meg para aumentar la producción de plaquetas

IL-5

Controla la supervivencia y la diferenciación de eosinófilos

s.c
IL-1, IL-2, IL-4,IL-5, IL-7, IL-12

Estimulan el crecimiento y la función de células T, células B. células NK y monocitos
Coestimulan a células B, T Y LAK

IL-8,IL-10
ico
• Tienen muchas actividades inmunitarias. que comprenden las funciones de las células B y T
ed

La IL-8 actúa como un factor quimiotáctico para basófilos y neutrófilos

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOSIMACROFAGOS (GM-CSF)


Actúa de manera sinérgica con SCF, IL-I, IL-3 e IL-6 para estimular la CFU-G. CFU-M y
sm

CFU-Meg para aumentar la producción de neutrófilos y monocitos


Con la EPO puede favorecer la formación de BFU-E
Aumenta la emigración, fagocitosis, producción de superóxido y toxicidad mediada por células.
te

dependiente de anticuetpos, de neutrófilos. monocitos y eosinófilos


Impide la pToteinosis alveolar
un

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS (G-CSF)



Estimula a la CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos
ap


Aumenta las actividades fagocíticas y citotóxicas de neutrófilos

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MONOCITOSIMACROFAGOS (M-CSF, CSF-l)


Estimula a la CFU-M para aumentar los precursores de monocitos
w.

Activa y aumenta la función de monocitoslmacrófagos


Se requiere para la implantación embrionaria normal y la formación de la cavidad de la
ww

médula ósea

PIXY321 (Proteína de fusión GM-CSF/IL-3)


Estimula el crecimiento de BFU-E, CFU-GEMM, CFU-G, CFU-M y CFU-Meg en cultivo
Incrementa la producción de neutrófilos y plaquetas, según se observa en los primeros estudios
clínicos

BFU. unidad formadora de brotes; CFU, unidad formadora de colonias; E, eritrocito; G, granulocito; M,
macrófago; Meg, megacariocito; células NK, células asesinas naturales; células LAK, células asesinas activa­
das por Iinfocina.

respuesta al tratamiento con esta última. La eritropoyetina tam­ suficientes progenitores eritroides comprometidos para respon­
bién permite aminorar la anemia relacionada con quimioterapia der al fármaco. Los pacientes con anemia aplásica" o mielodis­
contra cáncer. En estas circunstancias. es necesario administrar plasia grave por lo general no mostrarán respuesta a la eritropo­
el fármaco sólo cuando el efecto supresor de la médula ósea por yetina.
la quimioterapia es operante. A veces, la eritropoyetina puede Este factor puede utilizarse en individuos programados para
ser eficaz en el tratamiento de sujetos con un trastorno hemato­ intervención quirúrgica electiva. a fin de disminuir la necesidad
poyético primario. Los resultados dependerán de la presencia de de transfusiones. La administración preoperatoria de er itr o-
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Capítl/lo 53 Fármacos hellwropuyl:fico.\ 1395

poyetina para aumentar la producción de eritrocitos permite mentos de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial
el almacenamiento de volúmenes mayores de sangre para trans­ cuando el hematócrito aumenta con rapidez. Esta complicación
fusión autóloga (Goodnough y col., 1989). También puede puede evitarse con el uso de dosis rnás bajas de eritropoyetina,
administrarse durante el perioperatorio para conservar una cifra para incrementar el hematócrito de Un modo más gradual, y dar
más alta de producción de eritrocitos durante eJ PDsoperatorio tjempo a que ocurra adaptación fisioJógka a] incremento de la
inmediato. Por último, Se ha demostrado eficacia de la eritro­ masa eritrocítica. Resulta esencial la vigilancia estrecha de la
poyetina en el tratamiento de la anemia relacionada con pre­ presión arterial durante todo el tratamiento. Puede ser necesario
madurez. titular la dosis de epoetín a, y ajustar el tratamiento antihiper­
La eritropoyetina humana recombinante está disponible como tensor del enfermo. A medida que ,el hematócrito mejora en pa�
epoetina (EPOGEN, PROCRIT) para inyección intravenosa o sub� cientes en diálisis, la eficacia de esta última puede disminuir, y
cutánea. Cuando se aplica por vía intravenosa, el epoetín a se hay incremento de la tendencia a la coagulación en el aparato
depura del plasma con una vida media de unas 10 h. Después de para diálisis y en el acceso vascular. Esto puede requerir ajuste
inyección subcutánea, se obtienen concentraciones plasmáticas cuidadoso de la heparinización durante la diálisis. La hiperten­
máximas en el transcurso de cinco a 24 h. Aun así, el fármaco no si6n, las crisis convulsivas y la hipercoagulabilidad no han sido
necesita administrarse más de tres veces a la semana para alcan� problemas importantes cuando se utiliza epoetín a en otras si�

r
zar respuesta adecuada. La dosis inicial recomendada es de50 a tuaciones clínicas.

.a
100 Ulkg tres veces a la semana en pacientes con insuficiencia
renal crónica. Es necesario tener cuidado de titular la dosis para

om
evitar un incremento excesivamente rápido del hematócrito en
FACTORES DEL CRECIMIENTO
etapas tempranas del tratamiento, o un aumento del hematócrito
MIELOIDES
hasta cifras de más de 36% durante tratamiento de sostén. El

s.c
hematócrito se cuantificará al menos una vez a la semana para
medir la respuesta inicial. Un incremento de más de cuatro pun� Son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la di­
tos porccntuaJes en unperiodo de dos semanas exige reducción ferenciación de una o más líneas de células mieloides. Tam­
de la dosis. Una vez que el hematócrito excede de 30%, se debe
reducir la dosificación semanal, y vigilar el hematocrito a inter­
ico
bién aumentan la función de granulocitos y monocitos
maduros. Se han producido formas recombinantes de Va­
valos regulares. rios de los factores del crecimiento, entre ellos GM-CSF
ed
La respuesta inicial al epoetín a puede retrasarse dos a seis (Lee y col., 1985), G-CSF (Wong y col., 1985), IL-3 (Yang
semanas en algunos enfermos. Si el hemat6crito no aumenta en y col., 1986), M-CSF o CSF-I (Kawasaki y col., 1985),
al menos cinco puntos porcentuales después de dos meses de
sm

SCF (Huang y col., 1990) y, en fecha más reciente, trom­


tratamiento, es posible incrementar la dosificaci6n de epoetín a,
bopoyetina (Lok y col., 1994; de Sauvage y col., 1994;
por lo general mediante aumentos de 25 Ulkg a intervalos men­
suales. La respuesta al epoetín a requiere reservas adecuadas de
Kaushansky y col., 1994). La PIXY 32 1 (Williams y Park,
te

hierro, puesto que la tasa de producción de eritrocitos se corre­ 1991) es una proteína de fusión de GM-CSF e IL-3 COn
laciona con el aporte de este metal a la médula eritroide. Los potencial de factor del crecimiento para líneas de células
un

individuos con insuficiencia renal crónica y reservas altas de mieloides y megacariocitos (cuadro 53-1).
hierro muestran respuesta predecible al epoetín a; la respuesta Los factores del crecimiento mieloides se producen de
ap

está disminuida en sujetos con reservas reducida s de hierro o manera natural en diversas células, entre ellas fibrobla�­
deficiencia de dicho elemento. En este último caso puede reque� tos, células endoteliales, macrófagos y cé l ulas T (fig.
rirse administrar complementos por vía oral. Es posible que se 53-2). Son activos en concentraciones en extremo bajas.
w.

necesite inyección de hierro dextrán, puesto que el hierro por El GM-CSF tiene capacidad para estimular la prolifera­
vía oral puede no satisfacer por sí solo las necesidades de la
ción, diferenciación y función de diversas líneas de célu­
ww

méduJa ósea en proliferación rápida. La inflamación también


las mieloides (fig. 53-l). Actúa de manera sinérgica con
puede interferir con el aporte de hierro hacia la médula ósea
eritroíde, y retrasar el incremento del hematócrito, o evitarlo.
otros factores del crecimiento, incluso eritropoyetina, a
Otros factores restrictivos comprenden intoxicación por alumi� nivel de la BFU. El GM-CSF estimula a la CFU-GEMM
nia, concentraciones altas de hormona paratiroidea, y osteítis (granulocito/eritrocito/macrófago/megacariocito), CFU­
fibrosa. GM, CFU-G, CFU-M, CFU-E y CFU-Meg (megacariocito)
La administración intravenosa o subcutánea de epoetín a no para incrementar la producción de células. También hay
ha mostrado nexo con reacciones alérgicas importantes, y no se aumento de la emigración, la fagocitosis, la producción de
han detectado anticuerpos contra el factor del crecimiento, in� superóxido y la toxicidad mediada por células, dependien­
cluso con la administración prolongada. Las reacciones cutá� te de anticuerpos, de neutrófilos, monocitos y eosinófilos.
neas locales o la artra{gia que se encuentran en un pequeño nú·
Esta actividad comprende la estimulación de la prod uc­
mero de pacientes pueden relacionarse con el uso de albúmina
ción de TNF, IL-I Y M-CSF.
humana en el preparado de epoetín a. Los sujetos con insufi�
ciencia renal pueden experimentar empeoramiento de la hiper�
La actividad del G-CSF es más específica. Su principal
tensión y, rara vez, crisis convulsivas. Este efecto adverso pare�
efecto es estimular la proliferación, diferenciación y fun­
ce relacionarse con la rapidez de expansión de la masa eritrocítica,
ción de la línea de granulocitos. Actúa de manera primaria
y el impacto de dicha expansión sobre el volumen y la viscosi­ sobre la CFU-G, aunque también tiene una participación
dad sanguíneos. En pacientes en diálisis se han observado incre- sinérgica con la IL-3 y el GM-CSF en la estimulación de
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1396 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos henwtopoyéticos

IL-4 mostim para acortar el periodo de neutropenia y reducir la


Célula B morbilidad en pacientes que reciben quimioterapia inten­
siva (Gerhartz y col., 1993). También estimulará la mielo·
poyesis en algunos individuos con mielodisplasia, anemia
aplásica o neutropenia relacionada con SIDA (Groopman
y col., 1987; Vadhan·Raj y col., 1987).

IL-3 El sargramostim (PROKINE, LEUKINE) se administra en inyec­


GM·CSF ción subcutánea o por infusión lenta y continua a razón de 125 a
500l'glm'/día. Las concentraciones plasmáticas de GM·CSF au·
·CSF
mentan con rapidez después de inyección subcutánea, y decli­
nan con vida media de dos a tres horas. Por vía intravenosa, el
goteo debe conservarse durante tres a seis horas. Después de
trasplante de médula ósea o de quimioterapia intensiva, el

r
sargramostim se administra a diario durante el periodo de neu­

.a
tropenia máxima hasta que se observa incremento sostenido del
Fig. 53-2. Interacciones entre citocina y célula.
recuento de granulocitos. L a biometría hemática frecuente re­

om
Los macrófagos, las células r, las células B y las células madre de la sulta esencial para evitar un incremento excesivo del recuento
médula ósea interactúan por medio de varias citocinas (lL [interleu­ de granulocitos. Es posible incrementar la dosis si el paciente no
cinas]·I, IL-2, IL-3, IlA, IFN [interferón]·y, GM·CSF y G·CSF) en muestra respuesta después de siete a 14 días de tratamiento. Con

s.c
respuesta a la exposición a bacterias o a un antígeno extraño. Véan­ todo, las dosis más altas se relacionan con efectos adversos más
se, en el cuadro 53-1, las actividades funcionales de esas diversas
pronunciados, entre ellos dolor óseo, malestar general, síntomas
citocinas.
parecidos a los de gripe, fiebre, diarrea, disnea y exantema.
ico Los pacientes pueden ser en extremo sensibles al GM-CSF, con
una reacción aguda a la primera dosis, que se caracteriza por
rubor, hipotensión, náusea, vómito y disnea, con disminución
otras líneas de células. El G-CSF aumenta las actividades
ed
de la saturación arterial de oxígeno por secuestro de granuloci­
fagocítica y citotóxica de los neutrófílos. Al contrario del tos en la circulación pulmonar. Con la administración prolonga­
GM·CSF, el G·CSF tiene poco efecto en los monocitos, da, pocos pacientes pueden presentar un síndrome de escape
m

macrófagos y eosinófílos. capilar, con edema periférico y derrames tanto pleurales como
pericárdicos.
es

Factor estimulante de colonias de granulocitos/macró­


fagos (GM-CSF). El GM-CSF humano recombinante Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
t

(sargramostim) es una glucoproteína de 127 aminoácidos El G·CSF recombinante (filgrastim) es una glucoproteína
un

producida en levaduras. Salvo por una leucina sustitutiva de 1 75 aminoácidos producida en Eseheriehia eolio Al con­
en la posición 23, y cifras variables de glucosilación, es trario del G-CSF natural, no está glucosilado y porta una
ap

idéntico al GM-CSF endógeno. Si bien el sargramostim, al metionina N-terminal adicional. El principal efecto del
igual que el GM-CSF natural, tiene una amplia gama de filgrastim es la estimulación de las CFU-G para incremen­
w.

actividades en células en cultivo, su efecto terapéutico pri­ tar la producción de neutrófilos (fig. 53-1). También au­
mario es la estimulación de la mielopoyesis. La aplicación menta las funciones fagocítica y citotóxica de los neutró·
clinica inicial del sargramostim fue en pacientes someti­ filos.
ww

dos a trasplante autólogo de médula Ósea. Al acortar la Se ha demostrado eficacia del filgrastim en el tratamiento
duración de la neutropenia, se redujo mucho la morbilidad de neutropenia grave consecutiva a trasplante autólogo de
por el trasplante, sin cambio de la supervivencia a largo médula ósea y quimioterapia en dosis altas (Lieschke y
plazo o el riesgo de inducir una recidiva temprana del pro­ Burgess, 1992).AI igual que el GM·CSF, el filgrastim acor·
ceso maligno (Brand y col., 1988; Rabinowe y col., 1993). ta el periodo de neutropenia grave y reduce la morbilidad
Está menos clara la función del tratamiento con GM·CSF aunada a infecciones bacterianas y micóticas. Cuando se
ante trasplame alogénico (homólogo). El efecto del factor usa como parte de un régimen de quimioterapia intensivo,
del crecimiento sobre la recuperación de neutrófílos es puede disminuir la frecuencia tanto de hospitalización por
menos pronunciado en quienes reciben tratamiento profi· neutropenia febril, como las interrupciones del protocolo
láctico para enfermedad de injerto contra huésped (EICH), de quimioterapia. También se ha probado que el G·CSF es
y los estudios no han logrado mostrar un efecto importan· eficaz en el tratamiento de neutropenias congénitas grao
te sobre la morbilidad por trasplante, la supervivencia a ves. En pacientes con neutropenia cíclica, el tratamiento
l ar go plazo, la aparición de E1CH, o recidiva de enferme­ con G·CSF, si bien no elimina el ciclo de neutropenia, au·
dad. No obstante, puede mejorar la supervivencia en re· mentará la concentración de neutrófilos y acortará lo sufi­
ceptores de trasplante que muestran fracaso temprano del ciente la duración del ciclo como para prevenir infeccio­
injerto (Nemunaitis y col., 1990). Se ha utilizado sargra- nes bacterianas recurrentes (Hammond y col., 1989). El
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCapítulo 53 Fármacos hematopovéticos 1397

tratamiento con filgrastim puede mejorar los recuentos de hematológicas malignas y anemia aplásica. Un régimen
neutrófilos en algunos pacientes c on mielodisplasia o daño de GM-CSF o G-CSF como parte del tratamiento de la
de la médula ósea (anemia aplásica moderadamente grave leucemia puede incrementar la destrucción de células, al
o infiltracióll tumoral de la médula ósea). También es po­ impulsarlas hacia la fase S del ciclo celular, en la cual ocu­
sible revertir parcial o totalmente la neutropenia de pa­ rre replicación del DNA. Al mismo tiempo, el tratamiento
cientes con SIDA que reciben zidovudina. con factores del crecimiento puede aumentar la tasa de
recidivas al estimular células precursoras malignas. En
El filgrastim (NEUPOGEN) se administra en inyección subcu­ pacientes con daño grave de la médula ósea, las combina­
tánea o por vía intravenosa rápida,1 a 20 I'glkgldía. La dosis ciones de factores del crecimiento, incluso G-CSF, GM­
inicial común en sujetos que reciben quimioterapia mielosu­ CSF, SCF e IL-3, pueden ser más eficaces que la terapéu­
presora es de S I'glkg/día. La distribución y la tasa de depu­
tica con un solo factor del crecimiento. Estudios clínicos
ración desde el plasma (vida media de 3.5 h) son similares para
acerca de la PIXY321, una proteína de fusión del GM­
ambas vías de administración. Es posible utilizar administración
CSF y la JL-3, han m ostrado un efecto en la producción de
intravenosa lenta y continua durante 24 h, para producir una con­
centración sérica de equilibrio dinámico del factor del crecimien­
neutrófilos comparable al del GM-CSF, junto con recu­
peración más rápida de la producción de plaquetas. Aún

r
to. Al igual que COn el tratamiento con GM-CSF, el filgrastim

.a
adminIstrado a diario después de trasplante de médula ósea o así, la eficacia terapéutica un poco mayor de la PIXY32l
quimioterapia intensiva aumentará la producción de granuloci­ puede relacionarse con mayor incidencia de efectos ad­

om
tos y acortará el periodo de neutropenia grave. Es necesario versos.
hacer biometrÍa hemática frecuente para evaluar la eficacia del Falta todavía derrnir las participaciones terapéuticas de
tratamiento. Puede requerirse ajuste de la dosificación con base otros factores del crecimiento. El M-CSF puede influir en

s.c
en la respuesta de granulocitos, y la duración del tratamiento la estimulación de la producción de monocitos y macrófa­
dependerá de la aplicación específica. En personas con trasplan­
gos, aunque con efectos adversos importantes, entre ellos
te de médula ósea y quimioterapia intensiva, puede requerirse
esplenomegalia y trombocitopenia. Debido a su efecto pri­
ico
administración diaria continua durante 14 a 21 dias o más, para
mario sobre precursores primitivos de la médula ósea, la
cDrregir la neutropenia. Con quimioterapia menos intensiva, es
posible que se requieran menos de siete días de tratamiento. IL-3 puede usarse en combinación con GM-CSF y G-CSF.
ed
En pacientes con SIDA que reciben zidovudina o sujetos con Se ha demostrado que la administración de IL-3, seguida
neutropenia cíclica, a menudo se requerirá tratamiento crónico de GM-CSF, proporciona una mayor respuesta de neutró­
con G-CSF. filos que el GM-CSF solo (Ganser y col., 1 992). Esta com­
sm

Las reacciones adversas al filgrastim comprenden dolor óseo binación también puede ser más eficaz para favorecer la
leve a moderado en quiet\es reciben dosis altas durante un perio­ liberación de células madre CD34+ de la médula ósea en
do prolongado, reacciones cutáneas locales después de la inyec­ pacientes en quienes se realiza féresis de células madre.
te

ción subcutánea y� rara vez, una vasculitis necrosante cutánea. Es necesario estudiar el SCF, así como la IL-l, IL-6, IL-9
Los individuos con antecedente de hipersensibilidad a proteínas
e IL-l l , solos y en combinaciones, así como con GM-CSF
un

producidas por E. co/i no han de re<:;ibir el fármaco. En quienes


y G-CSF. También es necesario estudiar la combinación
reciben filgrastim durante un periodo prolongado puede sobre­
de IL-3, seguida de GM-CSF en protocolos que incluyan
ap

venir granulocitosis notoria, con re<:;uentos de más de 100 0001


¡d. De cualquier modo, esto no se relaciona con morbilidad clí­
la readministración de células madre recolectadas, en cuan­
nica o mortalidad informada, y se r esuelve pronto una vez que to a su actividad favorecedora del crecimiento. Es posible
w.

se suspende el tratamiento. Se ha observado esplenomegalia leve que el CSF-l se utilice en el futuro en algunas formas de
a moderada en pa<:;ientes en tratamiento a largo plazo. osteopetrosis, y puede usarse el GM-CSF en caso de
ww

proteinosis alveolar.
Se están investigando varias otras aplicaciones clínicas del
GM-CSF y del G-eSF. Ambos factores del crecimiento Trombopoyetina. La clonación y expresión recientes de
aumentarán el número de células progenitoras de la mé­ una trombopoyetina humana reco mbinante, una citocina
dula ósea en la circulación. Esto es beneficioso cuando se que estimula de manera selectiva la megacariocitopoyesis,
prepara a los enfermos para féresis de células madre. Se es otro punto de referencia importante en la investigación
encuentran en proceso estudios clínicos que incorporan de las aplicaciones terapéuticas de los factores del creci­
este último procedimiento como parte del trasplante de miento hematopoyéticos (Lok y col., 1994, de Sauvage y
médula ósea. La administración postrasplante de células col., 1994, Kaushansky y col., 1994). Si estudios clínicos
madre recolectadas, junto con G-CSF o GM-CSF puede futuros cumplen la promesa temprana de la capacidad de­
reducir la gravedad de la neutropenia postrasplante. En el mostrada de esta nueva citosina para aumentar Con rapi­
futuro, quizá sea posible efectuar trasplantes autólogos con dez el recuento de plaquetas en animales, el uso combina­
el empleo de sólo las células madre reunidas mediante do de trombopoyetina con C-CSF o GM-CSF junto con
féresis. eritropoyetina, tendrá gran impacto en el tratamiento de
Aún se requiere investigar la función de los factores del enfermedades hematológicas primarias, y la anemia, neu­
crecimiento mieloide en el tratamiento de enfermedades tropenia y trombocitopenia relacionadas con quimiotera-
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1398 Sección XIl Fármacos CO// acci/m en la sangre)' los órganos hematopoyeticos

pia en dosis altas. La disponibilidad de trombopoyetina taron dudas acerca de este método sencillo para el tratamiento
debe ayudar a aliviar la trombocitopenia grave y reducir de la clorosis. La dosis de hierro empleada era mínima, y la
la necesidad de múltiples transfusiones de plaquetas, que ineficacia resultante desacreditó el tratamiento. No fue hasta los
en la actualidad son las principales limitaciones de mu­ decenios tercero y cuarto del presente siglo, a través de los es­
fuerzos de Faber y Gram, Bloomlield, Heath y colaboradores,
chos regímenes de quimioterapia.
así como de Reimann y colaboradores, cuando debieron reapren­
derse las enseñanzas de los antecesores.
Durante el último medio siglo se han dilucidado muchos as­
11. FARMACOS EFICACES EN LA ANEMIA
pectos del metabolismo del hierro en seres humanos. En 1937,
POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y McCance y Widdowson emitieron informes acerca del balance
OTRAS ANEMIAS HIPOCROMICAS de hierro que sugirieron absorción y excreción diarias limitadas
del elemento. Al mismo tiempo, Heilmeyer y Plotner (1937)
HIERRO Y SALES DEL HIERRO midieron la concentración plasmática del metal, y postularon su
función en el transporte. En 1947 LaureU presentó información
La deficiencia de hierro, o ferropenia, es la causa más fre­ similar acerca de la proteína de transporte de hierro plasmático,

r
cuente de anemia nutricional en seres humanos. Cuando a la cual denominó transferrina. Hahn y colaboradores (1943)

.a
la deficiencia es grave, se produce una anemia microcítica, introdujeron el uso de isótopos radiactivos de hierro como mé­
hipocrómica, característica. No obstante, el impacto de la todo de cuantificar la absorción, y demostraron la capacidad de

om
la mucosa intestinal para regular esta función. Durante el dece­
deficiencia de hierro no se limita al eritrón (Dallman, 1982).
nio siguiente, Huff y colaboradores (1950) emprendieron estu­
El hierro también es un componente esencial de la mio­
dios isotópicos acerca del intercambio interno de hierro. Tam­
globina, de enzimas del hem como los citocromos, la

s.c
bién se crearon mediciones clínicas prácticas del grado de
catalasa y la peroxidasa, y de enzimas metaloflavoproteí­ saturación de la transferrina y de la protoporfirina eritrocítica,
nas, entre ellas xantina oxidasa y la enzima mitocondrial para permitir la detección de eritropoyesis con deficiencia de
ico
a-glicerofosfato oxidasa. La deficiencia de hierro puede hierro, si bien la cuantificación del metal en la ferrltina plasmá­
afectar el metabolismo en los músculos, independiente­ tica y en la médula ósea puede revelar el estado de las reservas
mente del efecto de la anemia en el aporte de oxígeno. corporales (Bothwell y col., 1979).
ed

Esto bien puede reflejar un decremento de la actividad de


las enzimas mitocondriales dependientes de hierro. La de­ El hierro y el ambiente. En la naturaleza, el hierro se presen­
ta en gran parte en la forma de óxido o hidróxido férrico, o de
m

ficiencia de este metal también se ha relacionado con pro­


blemas conductuales y de aprendizaje en el niño, y con polímeros. En dicho estado, su biodisponibilidad biológica es
es

limitada a menos que se haga soluble mediante ácidos o quelan­


anormalidades del metabolismo de las catecolaminas y, po­
tes. Por ejemplo, para satisfacer sus necesidades, las bacterias y
siblemente, de la producción de calor (Pollit y Leibel, 1982;
algunos vegetales producen quelantes de alta afinidad que ex­
nt

Martínez-Torres y col., 1984). El conocimiento de la fun­ traen este elemento del entorno. Casi todos los mamíferos tie­
ción omnipresente del hierro ha estimulado considerable nen pocas dificultades para obtener hierro, dada su amplia in­
pu

interés por la detección temprana y precisa de la deficien­ gestión, y quizá una mayor eficiencia de su absorción. No
cia de hierro y su prevención. obstante, los seres humanos parecen ser una excepción. Aun cuan­
.a

do la ingestión total de hierro elemental en la dieta por lo gene­


Historia. Los médicos europeos utilizaron el hierro durante ral excede las cantidades requeridas, la biodisponibilidad del
w

toda la Edad Media y el Renacimiento, aunque con poco cono­ metal ingerido es limitada.
cimiento de causa. Si bien durante el siglo XVI empezó a recono­
ww

cerse la participación de la deficiencia de hierro en la entonces


prevaleciente "enfennedad verde" o clorosis de las mujeres ado­
Metabolismo del hierro. Las reservas corporales de hie­
lescentes. se atribuye apropiadamente a Sydenham la identifica­ rro se dividen entre compuestos que contienen hierro esen­
ción del hierro como un remedio específico que reemplazaría a cial y hierro excesivo, que se conserva en reservas. Desde
las sangrías y las purgas. Lemery y GeolTry, en 1713, proporcio­ un punto de vista cuantitativo, la hemoglobina domina la
naron pruebas más directas de la relación, al mostrar que el hie­ fracción esencial (cuadro 53-2). Esta proteína, con peso
rro estaba presente en la sangre (ceniza) (Christian, 1903). En molecular de 64 500 Da, contiene cuatro átomos de hierro
1832, el médico francés Pierre Blaud reconoció que el fracaso por molécula, lo que asciende a 1.1 mg de hierro por mili­
del tratamiento de la clorosis se debía al uso de dosis demasiado litro de eritrocitos (20 mM). Otras formas de hierro esen­
pequeñas del mineral, e infonnó la curación rápida de 30 pa­ cial incluyen mioglobina y diversas enzimas dependientes
cientes que recibieron una mezcla a partes iguales de sulfato
de hierro en hem y no hem. La ferritina es la proteína de
ferroso y carbonato de potasio en dosis que aumentaron hasta
almacenamiento de hierro, y existe como moléculas indi­
770 mg de hierro elemental al día. Durante muchos años, el so­
brino de Blaud distribuyó las "auténticas píldoras de Blaud" en
viduales o en forma agregada. La apoferritina tiene peso
todo el mundo. Hasta el último decenio del siglo XIX, el trata­ molecular de unos 450 000, y está compuesta de 24 sub­
miento de la anemia mediante la administración de hierro siguió unidades de polipéptidos; éstas forman una armazón ex­
los principios enunciados por Sydenham y Blaud. En esa época, terna dentro de la cual reside una cavidad de almacena­
las enseñanzas de Bunge, Quincke, von Noorden y otros susci- miento para óxido férrico fosfato hidratado polinuclear.
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Capirulo 53 Fármaco,\' IrcI/IO(()p(H,aic()s 1399

Cuadro 53-2. Contenido corporal de hierro corporal) (Finch y Huebers, 1982) La principal circula­
..

ción interna de este elemento comprende el eritrón y las


Varones Mujeres
células reticuloendoteliales (fig. 53-3). Cerca de 80% del
II1glkg de peso corporal hierro en el plasma va a la médula ósea eritroide para que­
dar integrado en eritrocitos nuevos; esos normalmente cir­
Hierro esencial culan unos 120 días, antes de someterse a catabolismo por
Hemoglobina 31 28
el sistema reticuloendotelial. En ese momento, una parte
Mioglobína y enzimas 6 5
Almacenamiento de hierro 13 4 del hierro regresa de inmediato al plasma unido a transfe­
Total 50 37
rrina, si bien otras se incorporan a las reservas de ferritina
de las células reticuloendoteliales, y regresan a la circula­
ción de manera más gradual. Estudios con isótopos indi­
can cierto grado de pérdida de hierro en este proceso, en
el cual las células defectuosas o partes no usadas del metal
Más de 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 que contienen se transfieren a las células reticuloendote­
000 átomos de este metal por molécula de ferritina). La liales durante la maduración, sin pasar por la sangre circu­

r
.a
ferritina agregada, denominada hemosiderína y visible al lante. Cuando hay anormalidades de la maduración de eri­
microscopio óptico, constituye cerca de 33% de las reser­ trocitos, la porción predominante de hierro asimilada por

om
vas normales, fracción que aumenta conforme lo hacen la médula ósea eritroide puede localizarse con rapidez en
las reservas. Los dos sitios predominantes de almacena­ las células reticuloendoteliales conforme los precursores
miento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los defectuosos de eritrocitos se desintegran; es lo que Se de­

s.c
hepatocitos, aunque también hay cierto almacenamiento nomina eritropoyesis ineficaz. Con la aplasia eritrocítica,
en el músculo (Bothwell y col., 1979). la tasa de recambio de hierro en el plasma puede estar re­
ico
El intercambio interno de hierro se logra mediante la ducida hasta 50% o más; en esas circunstancias todo el
proteína plasmática transferrina (Aisen y Brown, 1977). hierro va al hepatocito para almacenamiento.
Esta ,8¡-glucoproteína tiene peso molecular de alrededor La característica más notoria del metabolismo del hie­
ed

de 76 000, Y dos sitios de unión para hierro férrico. El hie­ rro es el grado en que se conservan las reservas corpora­
rro se libera de la transferrina para ocupar sitios intracelu­ les. Los varones normales sólo pierden \0% del total al
lares por medio de receptores de transferrina específicos
m

en la membrana plasmática. El complejo de hierro-trans­


es

ferrina se une al receptor, y el complejo ternario es capta­


do mediante endocitosis mediada por el receptor. El hierro HIERRO EN LA DIETA
14 ± 4 mg/dla;
nt

se disocia después, de una manera dependiente del pH, en cerca de 6 mg/1 000 kcal
un compartimiento vesicular intracelular acídico (los endo­
pu

somas), y el receptor regresa la apotransferrina a la super­


ficie celular, donde se libera hacia el medio extracelular
MUCOSA INTESTINAL
(Klausner, 1983).
.a

Absorción aproximada de 1 mg/día


Las células humanas regulan su expresión de ferritina
w

intracelular y de receptores de transferrina, en respuesta


al aporte de hierro. Cuando el hierro es abundante, se re­
ww

duce la síntesis de receptores de transferrina, y aumenta la


producción de ferritina. Por el contrario, en la deficiencia,
HIERRO
PLASMATICO
Fondo común de unos
3 mg; recambio

las células expresan mayor número de receptores de trans­
ferrina y reducen las concentraciones de ferritina para au­
/ap,ox;mado de 'OX/dla �
�IQUIDO INTERSTICIAL
mentar al máximo la captación y evitar desviación del hie­ MEDULA OSEA ERITROIDE

rro hacia reservas. El aislamiento de los genes que codifican


Captación de alrededOr
de 25 mg/dla
+
.-
la ferritina y el receptor de transferrina en el ser humano, I INTERCAMBIO EN EL
ha permitido definir mejor la base molecular de esta re­ + PARENQUIMA, ESPECIAL·
ERITROCITOS MENTE El HJGAl?O
gulación. Dependiendo de la magnitud del aporte de hie­ CIRCULANTES Cerca de 6 mg/dla
rro, la llamada proteína de unión a elemento con capaci­
dad de respuesta al hierro (IRE-BP) regula la tasa de
Fondo común de unos
2 100 mg; recambio
diario de 18 mg
t
RESERVAS DE FERRITINA
traducción y la estabilidad de los RNA mensajeros (mRNA)
que codifican la ferritina y el receptor de transferrina � RETICULOENDOTEUO
25 mg/día desde el eritrón
/
(Klausner, 1993).
El flujo de hierro a través del plasma asciende a un total Fig. 53·3. Vías del metabolismo del hierro en seres humanos (se omite
de 30 a 40 mg/día en adultos (unos 0.46 mglkg del peso la expresión).
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1400 Sección XlI Fúrmacos COII acciún en /a sangre ,' /n<; {u;t!,(/!/(J.\' hemalopoyéticns

año, es decir, cerca de 1 mgldía. Hasta 66% de este hierro eritropoyesis bajo el control general de un gen que está en
se excreta a partir del tubo digestivo como eritrocitos ex­ el cromosoma 6 (Peters y col., 1993). La absorción nor­
travasados, hierro en la bilis, y hierro en células de muco­ mal es de cerca de 1 mgldía en varones adultos, y de l A
sa exfoliadas. El otro 34% se explica por pequeños volú­ mgldía e n mujeres adultas. Ocurre incremento de la capta­
menes de hierro en la piel descamada y en la orina. Las ción y del aporte de hierro hacia la circulación cuando su
pérdidas fisiológicas de hierro en varones varían mucho, ingestión es deficiente, se agotan sus reservas, o la eritro­
desde 0.5mg en el individuo con deficiencia de hierro hasta poyesis está aumentada. Con todo, en situaciones norma­
1.5 a 2 mgldía cuando el mineral se consume en exceso. les, lo más que puede absorberse son 3 a 4 mg de hierro en
En mujeres sobrevienen pérdidas adicionales debido a la la dieta.
m¡rlstruación. Si bien la pérdida promedio �n mujeres que
menstruan es de alrededor de 0.5 mg al dla, 1 0% de las Necesidad diaria y disponibilidad de hierro en la
mujeres normales en edad fértil pierden más de 2 mg al dieta. La ración necesaria de este elemento está deter­
día. El embarazo impone una necesidad aún mayor del minada por las pérdidas fisiológicas obligatorias, y las ne­
metal (cuadro 53-3). Otras causas de pérdida de hierro son cesidades impuestas por el crecimiento. De este modo, los

r
la donación de sangre, el uso de antiinflamatorios que ori­ varones adultos requieren sólo 13 Ilglkg/día (cerca de

.a
ginan hemorragia de la mucosa gástrica, y enfermedad 1 mg), si bien las mujeres que menstruan requieren alrede­
gastrointestinal con hemorragia concomitante. Son mucho dor de 211lglkgldía (cerca de l A mg). Durante los últimos

om
más raras la hemosiderinuria que aparece luego de hemó­ dos trimestres del embarazo, la ración diaria recomendada
lisis intravascular, y la siderosis pulmonar, en la cual el aumenta a cerca de 80 Ilglkg (5 a 6 mg), y el lactante tiene
hierro se deposita en los pulmones y deja de estar disponi­ necesidades similares debido a su crecimiento rápido. Esas

s.c
ble para el resto del organismo. cantidades requeridas (cuadro 53-4) deben considerarse
Lo limitado de las pérdidas fisiológicas de hierro subra­ en el contexto del volumen de hierro en la dieta disponible
ico
ya la primordial importancia de la absorción como factor para absorción.
determinante del contenido corporal. Lamentablemente, la En países industrializados la dieta contiene típicamente
naturaleza bioquímica del proceso de absorción se entien­ alrededor de 6 mg de hierro por 1 000 kcal; por tanto, la
ed

de apenas en términos generales. Después de la acidifica­ ingestión diaria promedio de varones adultos es de 12 a 20
ción y digestión parcial de los alimentos en el estómago, mg, y de mujeres adultas de 8 a 15 mg. Son alimentos con
m

su contenido del metal se presenta a la mucosa intestinal alto contenido del mineral (más de 5 mgllOO g) algunas
en la forma de hierro inorgánico o hierro hem. Esas frac­ vísceras (p. ej., hígado y corazón), la levadura de cerve­
es

ciones son captadas por las células de absorción del duo­ za, el germen de trigo, la yema de huevo, las ostras y al­
deno y la parte alta del intestino delgado, y el hierro se gunas frutas y leguminosas secas (habas, frijoles); tienen
nt

transporta de manera directa hacia el plasma o se almace­ bajo contenido de hierro (menos de 1 mgl 100 g) la leche
na como ferritina en las mucosas. La absorción parece es­ y productos lácteos, así como la mayor parte de los ve­
pu

tar regulada por un solo factor de transcripción hematopo­ getales no verdes. El contenido de este metal en los ali­
yético (NF-E,), que enlaza el transporte intestinal con la mentos depende también de su preparación, puesto que
.a

aumenta también cuando éstos se cocinan en utensilios de


hierro.
w

No obstante la importancia evidente del contenido de


hierro en la dieta, tiene mayor trascendencia nutricional la
ww

Cuadro 53-3. Necesidad de hierro durante el embarazo


biodisponibilidad del metal contenido en los alimentos
Promedio, Límites, (Hallberg, 1 98 1). El hierro hem es mucho más utilizable,
mg mg
y su absorción es independiente de la composición de la
Pérdida externa de hierro 170 150 a 200
dieta. La fracción hem, que constituye sólo 6% del metal
Expansión de la masa eritrocítica 450 200 a 600
en la dieta, representa 30% del hierro absorbido. Aun así,
Hierro fetal 270 200 a 370
la disponibilidad de la fracción no hem merece mayor aten­
Hierro en la placenta y el cordón 90 30 a 170
ción, puesto que representa con mucho el volumen mayor
Pérdida de sangre en el m o mento 150 90 a 3 1 0
de hierro en la dieta de individuos de nivel socioeconómi­
del parto co bajo. En una dieta vegetariana, el hierro no hem se ab­
Necesidad total* 980 580 a l 340 sorbe muy poco, a causa del efecto inhibidor de diversos
Costo del embarazot 680 440 a l 050 componentes de la dieta, en particular los fosfatos (Layrisse
y Martínez-Torres, 1971). Se sabe que dos sustancias faci­
• No incluye la pérdida de sangre durante el parto.
litan la absorción del hierro no hem: ácido ascórbico y car­
t Hierro perdido por la madre; no incluye la expansión de la masa
eritrocítica.
ne. El ascorbato forma complejos con el hierro, reduce el
Fuente: según el Council on Foods and Nutrition, 1968. Cortesla delJour­ hierro férrico a ferroso, o lleva a cabo ambos procesos a la
na/ of the American MedicaJ Association. vez. Si bien la carne facilita la absorción de hierro al esti-
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Capítulo 53 Fármacos hcmatopoyéticos 1401

Cuadro 53-4. Ingestión y absorción diarias de hierro

Requerimiento Hierro disponible en una dieta


de hierro. inadecuada y una adecuada. Factor de seguridad.
Sujeto ¡;.glkg ¡;.glkg hierro disponible/requerido

Lactante 67 33 a 66 0.5 a l

Niño 22 48 a 96 2a4

Adolescente (varón) 21 30 a 60 1.5 a 3

Adolescente (mujer) 20 30 a 60 1.5 a 3

Adulto (varón) 13 26 a 52 2a4

Adulto (mujer) 21 18 a 36 1 a2

Media a final del embarazo 80 1 8 a 36 0.22 a 0.45

r
.a
om
mular la producción de ácido gástrico, es posible que tam­ seguro; la diferencia entre el aporte en la dieta y las racio­
bién participe algún otro efecto, todavía no identificado. nes necesarias se refleja en el volumen de las reservas de
Una u otra de estas sustancias puede aumentar la disponi­ este elemento. Estas últimas serán bajas o nulas cuando el

s.c
bilidad varias veces. De este modo, las valoraciones del balance de hierro sea precario, y altas cuando sea favora­
hierro en la dieta deben incluir no sólo el volumen ingeri­ ble (cuadro 53-2). De este modo, en lactantes mayores de
do, sino también una estimación de su disponibilidad con tres meses, y en embarazadas que han superado el primer
ico
base en la ingestión de sustancias que aumentan o inhiben trimestre, las reservas de hierro son insignificantes. Las
su absorción y las reservas del metal (fig. 53-4; Monsen y reservas de hierro en mujeres que menstruan son cerca de
col., 1 978). 33% de las que se encuentran en varones adultos, lo que
ed

En el cuadro 53-4· se comparan las raciones necesarias indica el grado en que la pérdida diaria promedio adicional
con la cantidad de hierro disponible en la dieta. Resulta de unos 0.5 mg de hierro afecta el balance de este com­
m

evidente que el embarazo y la lactancia representan perio­ ponente.


dos de balance negativo. Las mujeres que menstruan tam­
es

bién tienen riesgo, si bien el balance de hierro en varones Deficiencia de hierro. La prevalencia de anemia ferro­
adultos y mujeres que no menstruan es razonablemente pénica depende del nivel económico de la población, y de
nt

los métodos que se utilicen para su valoración. En países


no industrializados pueden estar afectados hasta 20 a 40%
pu

de los lactantes y las embarazadas (WHO Joint Meeting,


1 975), si bien los estudios realizados en Estados Unidos
o Reservas
.a

20 sugieren que la prevalencia de anemia por deficiencia de


hierro en mujeres y varones adultos es de apenas 0.2 a 3%
w

*'
w-
o ;:¡ 1 5
(Cook y col., 1 986). Se ha alcanzado mejor balance de
ww

hierro mediante la práctica de enriquecimiento del flúor,


Zw '" 250 mg
por el uso de fórmulas enriquecidas con hierro para lac­
OI
� � 10 ".
".
tantes, y por medio de la prescripción de complementos
... ... ... ...
00 ... ... 500mg durante el embarazo.
U'J a: .o
_-_
_-
-_-_-_-- :: _ _ _ Se produce anemia ferropénica cuando la ingesta de hie­
ce a:
« � 5
t:,:-:_:. _ _-:-o- - - - - -o 1 000 mg
rro resulta insuficiente para satisfacer las necesidades nor­
males (deficiencia de hierro nutricional), a pérdida de san­
o+-------�--� gre, y a alguna interferencia en la absorción de hierro. En .
Baja Media Alta
Estados Unidos, casi todas las ferropenias nutricionales
DISPONIBILIDAD DE HIERRO NO HEM
son leves. Grados moderados a graves de deficiencia sue­
len deberse a pérdida de sangre del tubo digestivo o, en
Fig. 53-4. Efecto del estado en cuanto a hierro sobre la absorción del
hierro no hem en los alimentos.
mujeres; del útero. El aprovechamiento del hierro de los
alimentos suele deteriorarse en casos de gastrcctomía par­
Porcentajes de hierro absorbido durante dietas de biodisponibilidad
cial o mal absorción en el intestino delgado.
baja, media y alta en individuos con reservas de hierro de O, 250, 500
Y 1 000 mg. (Según Monsen et aL, 1 978. © American Journal of
Clinical Nutrition. Cortesía de la American Society for Clinical El reconocimiento de la deficiencia de hierro se fundamenta
Nutrition.) en una apreciación de la secuencia de fenómenos que conducen
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1402 Secci/m XII Fármacos COI! acciol/ el! la sangre y los órganos helllolopoyélicos

a agotamiento de las reservas (Hillman y Finch, 1 99 1). Un ba­ ratorio, como cuantificación de la saturación de transferrina, pro­
lance negativo origina primero reducción de las reservas y, cpn toporfirina eritrocítica y ferritina plasmática, para distinguir en­
el tiempo, un decremento paralelo del hierro en los eritrocitos y tre la ferropenia y otras causas de microcitosis. Estas medicio­
las enzimas relacionadas con el metal (fig. 53-5). En adultos, el nes son de especial utilidad cuando los eritrocitos circulantes
agotamiento de las reservas puede expresarse por valores de fe­ todavía no son microcíticos debido a la naturaleza reciente de la
rritina plasmática de menos de 1 2f.ig/L, y por la falta de hemosi­ pérdida de sangre, pero el aporte de hierro está limitando la eritro­
derina reticuloendotelial en el material aspirado de médula ósea. poyesis. Es más dificil distinguir entre la ferropenia verdadera y
La critropoyesis con deficiencia de hierro, definida como aporte la eritropoyesis con deficiencia de hierro debida a inflamación.
subóptimo de hierro al eritrón, se identifica por saturación dis­ En esta última situación, las reservas de hierro en realidad están
minuida de transferrina a menos de 1 6% o por un incremento aumentadas, pero está bloqueada la liberación del metal de las
anormal de la protoporfirina eritrocítica. La anemia ferropénica células reticuloendoteliales; la concentración plasmática de hie­
se relaciona con decremento identificable de la concentración rro está disminuida, y su aporte a la médula ósea eritroide se
de hemoglobina en la sangre. Sin embargo, la variación fisioló­ torna insuficiente. En estas circunstancias, el aumento de las
gica de las cifras de hemoglobina es tan grande, que sólo 50% reservas puede demostrarse de manera directa mediante examen

r
de los individuos con eritropoyesis ferropénica se identifican con de material aspirado de la médula ósea, o deducirse de la cuan­

.a
base en la anemia (Cook y col., 1976). Además, durante la lac­ tificación de una concentración alta de ferritina en el plasma
tancia y la niñez los valores "normales" de hemoglobina y hie­ (Lipschitz y col., 1974).

om
rro difieren, a causa del aporte más restringido del metal en pre­
escolares (Daliman y col., 1980).
La importancia de la deficiencia leve de hierro radica más en Tratamiento de la deficiencia de hierro

s.c
la identificación de la causa fundamental de la deficiencia que
en cualquier síntoma relacionado con el estado deficiente. Dada Principios terapéuticos generales. La respuesta de la
la frecuencia de la ferropenia durante la lactancia y en la mujer anemia ferropénica al tratamiento depende de varios fac­
menstruante O la embarazada, la necesidad de una valoración
exhaustiva en esos casos suele estar determinada por la grave­
ico tores, entre ellos la causa y gravedad de la deficiencia, la
presencia de otras enfermedades complicantes, y la capa­
dad de la anemia. No obstante, la deficiencia de hierro en varo­
cidad del enfermo para tolerar el hierro medicinal y absor­
ed
nes o mujeres posmenopáusicas exige la búsqueda de un sitio de
hemorragia. berlo. El tratamiento eficaz va seguido de incremento de
Aun cuando la anemia microcítica es el indicador más fre­ la tasa de producción de eritrocitos. La magnitud del in­
m

cuente de la deficiencia de hierro, se requieren pruebas de labo- cremento es proporcional a la gravedad de la anemia y la
est
un

Agotamiento Eritropoyesis con Anemia


Normal de hierro deficiencia de hierro ferropénica
ap

Reservas de hierro
w.

Hierro en el eritrón
ww

. 3+ o o
Transferrina 330 ± 30 390 410
mi (mM) (59 ± 5) 1701 1731
Ferritina 100 ± 60 <10

1 1 5 ± 50 <40
(21 ± 9) ( <7)

Sideroblastos, % 40 a 60 40 a 60 <10

Protoporfi rina en los E


J./g/100 mi de E 30 30 200
(pmol/L de E) 10.531 10.531 13.51

E ritroc itos Normal Normal

Pig. 53-5. Cambios secuenciale�· (de izquierda a derecha) en la aparición de deficiencia de hierro en adultos.

Los rectángulos encierran resultados anormales de pruebas. Fe médula ósea RE, hemosiderina reticuloendotclia!; E, eritrocitos. (Tomado de
Hillman y Finch, 1991, según modificaciones de Bothwell y Finch, 1962. Cortesía de F. Á. Davis Co.)
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Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1403

cantidad de hierro que queda a disposición de la médula hemoglobina debe considerarse como una respuesta positiva,
ósea. Los estudios efectuados por HiIlman y Henderson siempre y cuando ningún otro cambio en el estado clínico pueda
(1969) dan cierta idea de la importancia de la relación en- explicar la mejoría. También se supone que el enfermo no habrá
,
tre el aporte de hierro y la producción de la médula ósea. recibido transfusión durante ese periodo.
Si la respuesta al hierro por vía oral resulta inadecuada, es
Al realizar flebotomías en sujetos normales, la eritropoyesis
necesario reconsiderar el diagnóstico. Se llevará a cabo una va­
se redujo a menos de 33% de la tasa normal cuando la
loración de laboratorio completa. y han de valorarse factores
concentración plasmática de hierro era de menos de 12.5 como la presencia de una enfennedad inflamatoria concurrente
11M (70 ,ug/dl). Por 10 contrario, la producción aumentó a o apego inadecuado a la prescripción. Resulta evidente que debe
más de tres veces la tasa basal cuando la concentración buscarse alguna causa de hemorragia continua. Cuando no se
plasmática del metal fue de 1 3.4 a 26.9 ,uM (75 Y l 50 ,ug/ encuentre otra explicación. deberá considerarse una valoración
di). Las tasas más altas de eritropoyesis ocurrieron en per­ de la capacidad del paciente para absorber el hierro por vía oral.
sonas con incremento de la destrucción de eritrocitos y Si no ocurre respuesta favorable, no se justifica prolongar tres o
concentraciones altas de hierro en el plasma; esta situa­ cuatro semanas más el tratamiento.
ción se observa en pacientes con eritropoyesis ineficaz o Una vez que se demuestre respuesta a la administración oral,

r
cuando está ocurriendo hemólisis de eritrocitos maduros. el tratamiento deberá continuar hasta que la hemoglobina se

.a
normalice. Puede extenderse cuando sea deseable establecer re­
La magnitud de la respuesta de la médula ósea también
servas del metal, 10 cual, sin embargo, puede requerir un perio­

om
es un reflejo de la gravedad de la anemia y, por inferencia,
do considerable, puesto que la tasa de absorción de hierro por el
del grado de estimulación de precursores de la médula ósea intestino disminuirá mucho confonne se reconstituyen las reser­
por la eritropoyetina. Esto presupone, por supuesto, que la vas del elemento. El uso profiláctico de hierro por vía oral se

s.c
médula ósea tiene capacidad de respuesta normal. Una reservará para pacientes de alto riesgo, entre ellos embarazadas,
enfermedad intrínseca de la médula ósea o, con mayor fre­ mujeres con pérdida excesiva de sangre menstrual, y lactantes.
cuencia, una enfermedad complicante (como ·un trastorno Los complementos de hierro pueden ser útiles para lactantes en
ico
inflamatorio) pueden disminuir la reacción al tratamiento. crecimiento rápido que llevan dietas subestándar, y para adultos
La hemorragia continua también interferirá con la respuesta con una causa identificada de pérdida crónica de sangre. Salvo
en cuanto a hemoglobina, aunque los reticulocitos prolife­ en lactantes, en quienes se utilizan de manera sistemática fór­
ed

mulas complementadas, no es recomendable el empleo de mez­


rarán. La capacidad del paciente para tolerar y absorber el
clas de vitaminas y minerales de libre venta (no prescritos) para
hierro administrado es otro factor importante en la deter­
m

prevenir la deficiencia de hierro.


minación de la tasa de respuesta. La tolerancia gastroin­
testinal al mineral tiene límites claros. Además, el intesti­
es

no delgado regula su absorción y puede limitar su entrada Tratamiento con hierro por vía oral. El sulfato ferroso

al torrente sanguíneo. Este fenómeno impone un máximo por vía oral, el más económico de los preparados de hie­
nt

a la cantidad del metal que puede suministrarse por vía rro, es el más adecuado para tratar la deficiencia de dicho
oral. En presencia de anemia moderada, las dosis orales elemento (eallender, 1 974; BothweU y col., 1979). Las
pu

máximas proporcionarán 40 a 60 mg/día de hierro a la sales ferrosas se absorben unas tres veces mejor que las
médula ósea eritroide, cantidad suficiente para la produc­ férricas, y la discrepancia se hace aún mayor ante dosi­
.a

ción de eritrocitos a una tasa dos a tres veces mayor que 10 ficaciones altas (Brise y HaUberg, 1962). Las variaciones
normal. en el tipo de sal ferrosa que se utilice influyen relativa­
w

mente poco en la biodisponibilidad, y las sales sulfato,


ww

fumarato, succinato, gluconato y otras, se absorben casi


La respuesta al tratamiento con hierro puede valorarse con igual.
base en el ritmo de producción de reticulocitos y la rapidez de
aumento de la concentración de hemoglobina o el hematócrito.
A sólo cuatro a siete días de iniciado el tratamiento, se observa El sulfato ferroso (sulfato de hierro, FEosoL, otros) es la sal
un incremento modesto del Índice de reticulocitos. Después de hidratada, FeSO, . 7H,O, que contiene 20% de hierro. También
una semana de tratamiento debe constatarse un incremento sus· se cuenta con sulfato ferroso seco (JO% de hierro elemental). El
ceptible de los valores de hemoglobina o de hematócrito. Si la fomarala ferroso (FEOSTAT, otros) contiene 33% de hierro y es
concentración de hemoglobina previa al tratamiento se ha redu­ moderadamente hidrosoluble, estable y casi insípido. El gluco­
cido en más de 30 g/L, se observa un incremento promedio de natoferroso (FERGON, otros) se ha utilizado con buenos resulta­
hemoglobina de 2 gIL/día con las dosis terapéuticas habituales dos en el tratamiento de la anemia ferropénica. El gluconato con­
de hierro, administradas por vía oral o parenteral. Cabe hacer tiene 12% de hierro. El complejo de polisacárido-hierro (NIFEREX,
notar que esta cantidad es menor que los 6 gIL/día (tres a cuatro otros), un compuesto de ferrihidrita y carbohidrato. es otra pre­
veces la basal) que la médula ósea eritroide puede alcanzar cuan­ paración con absorción comparable. La dosis efectiva de todos
do el aporte de hierro es óptimo, lo que indica que cualquier vía esos preparados se basa en el contenido de hierro.
de administración puede proporcionar suficiente hierro para Otros compuestos de hierro tienen utilidad en el enriqueci­
eritropoyesis máxima. No es posible juzgar la eficacia del trata­ miento de alimentos. El hierro reducido (hierro metálico, hierro
miento, a sólo tres a cuatro semanas de haberlo iniciado. En ese elemental) es igual de eficaz que el sulfato ferroso, siempre y
momento, un aumento de 20 giL o más de la concentración de cuando el material empleado tenga partículas pequeñas. El ferrum
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1404 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los árganos hematopoyéticos

reductum, y las sales fosfato de hierro, de particulas grandes, Cuadro 53-S. Respuesta promedio a la administración
tienen mucho menor biodisponibilidad (Cook y col., 1973), y su oral de hierro
empleo para el enriquecimiento de alimentos sin duda es la cau­
Absorción Incremento de
sa de parte de la confusión respecto a la eficacia. Se ha demos­
Dosis total, estimada la hemoglobina,
trado que el edetato férrico tiene biodisponibilidad adecuada, y
mg de hierro giL de sangre
ofrece ventajas en cuanto a la conservación del aspecto y sabor al día % mg al día
normales de los alimentos (Viteri y col., 1978).
En las tabletas de hierro tiene mayor importancia la cantidad 35 40 14 0.7
del metal que la masa de la sal total. También es esencial que la 105 24 25 1.4
cubierta de la tableta se disuelva con rapidez en el estómago. 195 18 35 1.9
Dado que el hierro regularmente se absorbe en la parte alta del
390 12 45 2.2
intestino delgado, sorprenden los infonnes de que ciertos prepa­
rados de liberación tardía resultan eficaces, y se ha dicho que lo
son aún más que el sulfato ferroso cuando se toman con las co­
midas. Con todo, varian los infonnes acerca de la absorción cuan­

r
do se utiliza este tipo de preparados. A pesar de que se cuenta

.a
rro cuatro veces al día. La hora en que se dé la dosis es impor­
con diversas fónnulas de liberación tardía, la infonnación res­
tante. Las tasas altas y sostenidas de producción de eritrocitos
pecto a su biodisponibilidad es limitada, por lo que su eficacia

om
requieren un aporte ininterrumpido de este elemento. Las dosis
resulta cuestionable. �
orales deben darse a intervalos regulares, para conservar una
Se han comercializado diversas sustancias diseñadas para
concentración alta en el plasma.
aumentar la absorción de hierro, entre ellas fánnacos que actúan

s.c
La duración del régimen depende de la tasa de recuperación
en la superficie, carbohidratos, sales inorgánicas, aminoácidos
de hemoglobina, y del deseo de crear reservas de hierro. La pri­
y vitaminas. Una de las más conocidas es el ácido ascórbico;
mera depende de la gravedad de la anemia. Con una tasa diaria
cuando está presente en un volumen de 200 mg o más, dicho
ico
de reparación de 2 g de hemoglobina por litro de sangre entera,
ácido aumenta en por lo menos 30% la absorción del hierro me­
la masa eritrocítica por lo general se reconstituye en el transcur­
dicinal. Aún así, la captación aumentada se relaciona con un in­
so de uno a dos meses. De este modo, un individuo con hemo­
cremento importante de la incidencia de efectos adversos (Hall­
ed

globina de 50 gIL puede alcanzar un complemento normal de


berg y col., 1966); por tanto, la adición de ácido ascórbico parece
150 gIL en unos 50 días, si bien es posible que en un individuo
plantear pocas ventajas sobre el incremento del volumen de hie­
con hemoglobina de 100 giL, sólo se requiera la mitad de ese
m

rro administrado. No es recomendable utilizar preparados que


tiempo. La creación de reservas de hierro es otra cuestión, y re­
contienen otros compuestos con acciones terapéuticas propias,
es

quiere muchos meses de administración oral. La tasa de absor­


como vitamina B12, folato o cobalto. puesto que es dificil inter­
ción disminuye con rapidez tras la recuperación luego de ane­
pretar la respuesta a la combinación.
mia Y. después de tres a cuatro meses de tratamiento, las reservas
nt

La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica


pueden aumentar a un ritmo no mucho mayor de 100 mg al mes.
es de unos 200 mg de hierro al día (2 a 3 mglkg), administrados
Gran parte de la estrategia de tratamiento continuo depende del
pu

en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 1 5 a 30 kg


balance futuro estimado de hierro del individuo.. Las personas
pueden tomar 50% de la dosis promedio para adultos, si bien los
con dieta inadecuada pueden requerir tratamiento continuo con
preescolares y los lactantes pueden tolerar dosis relativamente
dosis bajas. El individuo cuya hemorragia ha cesado no requeri­
.a

grandes, por ejemplo, 5 mglkg. La dosis utilizada es un término


rá más tratamiento después de que la hemoglobina VUelva a lo
medio práctico entre el efecto terapéutico deseado y los efectos
w

normal. En sujetos con hemorragia continua, está claramente


tóxicos. Para profilaxia, y ante una deficiencia nutricional leve
indicado el tratamiento a largo plazo y en dosis altas.
ww

del metal. pueden utilizarse dosis modestas. Cuando el objetivo


es prevenir la ferropenia en embarazadas. por ejemplo, dosis de
15 a 30 mg de hierro al dia resultan suficientes para satisfacer la Efectos adversos de los preparados de hierro para admi­
ración diaria recomendada de 3 a 6 mg durante los últimos dos nistración oral. La intolerancia a las formulaciones de
trimestres. Cuando el propósito es tratar anemia ferropénica, pero hierro para administración oral depende principalmente del
las circunstancias no demandan prisa, puede utilizarse una dosis volumen de hierro soluble en la parte alta del tubo digesti­
total de unos 100 mg (35 mg tres veces al dial. vo, y de factores psicológicos. Son efectos secundarios
En el cuadro 53-5 se presentan 18.S respuestas esperadas para pirosis, náusea, molestias en la parte alta del estómago,
diferentes regímenes de dosificación por via oral. No obstante, estreñimiento y diarrea. Una norma adecuada, particular­
esos efectos varían según la gravedad de la anemia ferropénica mente si hay antecedentes de intolerancia, es iniciar el tra­
y la hora de ingestión del hierro respecto a las comidas. La bio­
tamiento con una dosis pequeña, demostrar que no haya
disponibilidad del que se ingiere con los alimentos tiende a ser
síntomas con esas cifras y, después, aumentar gradualmente
50 o 33% de la que se observa en ayuno (Grebe y col., 1975).
Los antiácidos también reducen su absorción si se toman a la
la dosificación hasta el nivel deseado. Cqn,una dosis de
misma hora. Siempre es preferible administrar el metal en es­ 200 mg de hierro al dia, dividida en tres porciones iguales,
tado de ayuno, si bien es necesario reducir la dosis, debido a aparecen síntomas en cerca de 25% de los individuos, en
efectos adversos gastrointestinales. Los pacientes que requieren comparación con una incidencia de 13% en quienes reci­
tratamiento máximo, para estimular una respuesta rápida o contra­ ben placebo; la cifra aumenta hasta 40% cuando se dupli­
restar hemorragia continua, pueden recibir hasta 120 mg de hie- ca la dosificación. La náusea y el dolor en la parte alta del
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Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1405

abdomen son manifestaciones cada vez más frecuentes la capacidad total de unión al metal (63 ,uM; 3.5 mg/L), se admi­
cuando la dosificación es grande. El estreñimiento y la dia­ nistrará deferoxamina; las dosificaciones y las vías de adminis­
rrea, quizá relacionados con cambios de la flora bacteria­ tración se detallan en el capitulo 66. El choque, la deshidrata­
ción y las anonnalidades acidobásicas deben tratarse de la manera
na intestinal inducidos por el hierro, no son más prevale­
convencional. Tiene mayor importancia la prontitud del diag­
cientes con dosificaciones más altas; lo mismo sucede con
nóstico y el tratamiento. Con el tratamiento eficaz temprano, la
la pirosis. Si se administra una fórmula líquida, la solu­ mortalidad por intoxicación por hierro puede reducirse desde 45%
ción puede depositarse con un gotero en la parte posterior hasta !/Irededor de 1 %.
de la lengua, para evitar pigmentación transitoria de los
dientes. Tratamiento con hierro por via parenteral. La admi­
La toxicosis causada por la administración continua y nistración parenteral de hierro es equivalente de la admi­
prolongada de hierro, con la producción resultante de su nistración oral (Bothwell y col., 1979). La tasa de respues­
sobrecarga (hemocromatosis), ha sido tema de diversos ta al tratamiento parenteral es similar a la que se logra
informes de casos (p. ej., véase Bothwell y col., 1 979). después de las dosis orales habituales (Pritchard, 1966).
Las pruebas disponibles sugieren que el individuo normal Una ventaja es que pueden crearse con rapidez reservas
es capaz de controlar la absorción del metal a pesar de

r
de hierro, algo que requeriría meses en lograrse por la vía

.a
ingestión alta, y sólo los individuos con trastornos funda­ oral. Las indicaciones más importantes de la administra­
mentales que aumentan la absorción son quienes tienen ción parenteral se refieren a entidades patológicas como

om
peligro de hemocromatosis. Sin embargo, datos recientes el esprue, que impide la absorción de hierro en el tubo
indican que esta última puede ser un trastorno genético digestivo, o estados de nutrición parenteral. El tratamien­
relativamente frecuente, que se diagnostica en 0.5% de la to parenteral también puede estar indicado cuando la ad­

s.c
población.
ministración oral tendría efectos adversos en una enfer­
medad inflamatoria del intestino y, rara vez, cuando la
Intoxicación por hierro. Los volúmenes grandes de sales
ico
intolerancia al hierro por vía oral impide el tratamiento
ferrosas de hierro son tóxicos. Sin embargo, los fallecimientos
eficaz. En estados morbosos crónicos, como artritis reu­
son raros en adultos. Casi todas las muertes ocurren durante la
matoide, la administración parenteral de hierro puede re­
niñez, en particular entre los 1 2 y los 24 meses de edad (Bothwell
ed

y col., 1979). La ingestión de apenas 1 a 2 g de hierro puede


sultar subóptima, debido al bloqueo inflamatorio del trans­
causar la muerte, pero la mayor mortalidad se produce por in­ porte reticuloendotelial de hierro. Se han sugerido otras
m

gestión de 2 a 1 0 g. La frecuencia de la intoxicación por hierro indicaciones para el régimen parenteral, que no parecen
se relaciona con su disponibilidad en el hogar, particularmente basarse en criterios objetivos suficientes, entre ellos la
es

el medicamento que sobra después de un embarazo. La cubierta creencia infundada de que la respuesta a la administración
de azúcar coloreada de muchas de las tabletas disponibles en el parenteral es más rápida que a la oral, y que los pacientes
nt

comercio les da el aspecto de dulces. Todos los preparados de sometidos a diálisis (que absorben perfectamente el hierro
hierro deben conservarse en frascos "a prueba de niños". por vía oral) se tratan mejor mediante la vía parenteral.
pu

Los signos y síntomas de intoxicación grave pueden sobreve­ Una excepción posible sería la necesidad de usar hierro
nir en el transcurso de 30 min, o retrasarse varias horas después
por vía parenteral inicialmente en sujetos con nefropatía
de la ingestión. En su mayor parte consisten en dolor abdomi­
.a

que reciben eritropoyetina. De otro modo, el aporte de hie­


nal, diarrea o vómito de contenido gástrico pardo o sanguino­
lento en el que se encuentran píldoras. Despierta preocupación rro puede convertirse en el factor limitante de la rapidez
w

particular la palidez o la cianosis, laxitud, somnolencia, hiper­ de respuesta de la médula ósea (Eschbach y col., 1987).
ww

ventilación por acidosis, y colapso cardiovascular. Si no sobre­


viene la muerte en el transcurso de seis horas, puede haber un El hierro dextrán inyectable (INFED) es el preparado parente­
periodo transitorio de recuperación aparente, seguido de falleci­ ral que se encuentra hoy en uso general en Estados Unidos. Es
miento en 12 a 24 h. La lesión corrosiva del estómago puede un complejo de hidróxido férrico con dextranos de 5 000 a 7 000
culminar en estenosis pilórica o cicatrización gástrica. La gas­ daltones en una solución que contiene 50 mg/ml de hierro. Por
troenteritis hemorrágica y el daño hepático son datos notorios vía intramuscular, una porción variable ( 1 0 a 50%) puede que­
en la necropsia. En la valoración de niños que se piensa han dar fiia a nivel local durante muchos meses. El resto entra en la
ingerido hierro, pueden efectuarse una prueba de color para su sangre, en su mayor parte por medio de la circulación linfática,
detección en el contenido gástrico, y una cuantificación urgente y aumenta la concentración plasmática del metal durante días o
de la concentración plasmática del. metal. Si esta última es de hasta dos semanas, por la presencia del complejo hierro dextrán.
menos de 63 ,uM (3.5 mg/L), el niño no estará en peligro inme­ Durante este periodo, la cuantificación del hierro plasmático no
diato. No obstante, se deberá inducir el vómito cuando haya hie­ indica el volumen del metal presente en la transferrina. Antes de
rro en el estómago, y obtener una radiografía para valorar el nú­ que éste quede disponible para el organismo, es necesario que el
mero de pildoras que quedan en el intestino delgado (las tabletas hierro dextrán sea fagocitado por las células endoteliales, y que
de hierro son radiopacas). El hierro presente en la parte alta del el elemento se libere de la molécula de azúcar del dextrán. Una
tubo digestivo puede precipitarse mediante lavado con solución porción del hierro procesado regresa pronto al plasma y queda
de bicarbonato de sodio o fosfato, aunque el beneficio clínico es disponible para la médula ósea eritroide; no obstante, una por­
cuestionable. Cuando la concentración plasmática sea mayor que ción aún mayor permanece temporalmente atrapada dentro de
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1 406 Sección Xlf Fármacos con acción en la sangre y los órganos hemat()p()yético,�

las células reticuloendoteliales (Henderson y Hillman, 1969). tor disuasivo para el uso de hierro dextrán. Por tanto, debe haber
Eso� depósitos de hierro dextrán se convierten de manera gra­ indicaciones específicas para la administración de hierro por vía
dual en una forma utilizable del elemento. Si bien todo el hierro parenteral.
se usa a la postre (Kemoff y col., 1975), es un proceso que lleva
muchos meses y, mientras tanto, el hierro dextrán dentro de las
células reticuloendoteliales puede confundir al médico que in­
COBRE
tenta valorar las concentraciones del metal.
La inyección intramuscular de hierro dextrán puede efectuar­
se con una dosis de prueba inicial de 0.5 mI. Si no se observan La deficiencia de cobre es en extremo rara en seres huma­
reacciones adversas, es posible administrar la inyección según nos (Evans, 1 973). El volumen presente en los alimentos
el esquema que sigue, hasta alcanzar el volumen total necesario es más que suficiente para proporcionar el complemento
calculado. En general, la dosis diaria no debe exceder de 0.5 mi corporal necesario de un poco más de 100 mg. No hay
(25 mg de hierro) para lactantes de menos de 4.5 kg, 1 mi (50 pruebas de que alguna vez se requiera agregar cobre, con
mg de hierro) para niños de menos de 9 kg, Y 2 mI ( 1 00 mg de fines profilácticos o terapéuticos, a la dieta normal. Inclu­
hierro) en otros pacientes. El hierro dextrán debe inyectarse sólo so en estados clínicos relacionados con hipocupremia (es­
en la masa muscular del cuadrante superior externo de la nalga,

r
prue, enfermedad celiaca, síndrome nefrótico), por lo ge­
mediante la técnica de trayectoria en Z (desplazamiento lateral

.a
neral no son demostrables los efectos de la deficiencia de
de la piel antes de la inyección). Con todo, las reacciones loca­
este metal. No obstante, se ha descrito anemia por defi­
les, entre ellas molestias que persisten largo tiempo en el sitio

om
de inyección, y pigmentación local de la piel, así como la pre­
ciencia de cobre en individuos que se han sometido a irr­
ocupación respecto a cambios malignos en dicho sitio (Weinbren tervención quirúrgica de derivación intestinal (Zidar y col.,
y col., 197 8), hacen que la via intramuscular resulte inapropia­ 1977), en quienes reciben nutrición parenteral (Dunlap y

s.c
da, salvo cuando la intravenosa es inaccesible. col., 1974), en lactantes desnutridos (Holtzman y col., 1970;
La técnica de administración intravenosa consiste en la in­ Graham y Cordano, 1 976) y en pacientes que ingieren vo­
yección inicial de 0.5 mI de hierro dextrán durante un periodo de
ico
lúmenes excesivos de zinc (Hoffman y col., 1988). Si bien
cinco minutos, luego de 10 cual se vigila al paciente durante una un trastorno hereditario que afecta el transporte de este
hora, en previsión de signos o síntomas de anafilaxia. Se dan elemento en seres humanos (enfermedad de Menkes;
entonces dosis diarias de 2 mi hasta alcanzar la dosis total cal­
ed

síndrome del pelo acerado) se relaciona con actividad re­


culada. Es indispensable introducir el fármaco con lentitud, y
ducida de varias enzimas dependientes del cobre, esta
suspender de inmediato la administración si el enfermo se queja
enfermedad no se relaciona con anormalidades hematoló­
m

de entumecimiento peribucal, hormigueo, dolor de espalda o


dolor precordial. Conforme a otro método, después de una dosis
gicas.
es

de prueba para excluir posible anafilaxia como se describió, la En animales de experimentación la deficiencia de co­
dosis total necesaria para reconstituir la masa eritrocÍtica y las bre interfiere con la absorción y la liberación del hierro
reservas histicas puede diluirse en 250 a 1 000 mI de solución
nt

de células reticuloendoteliales (Lee y col., 1976). La ane­


de cloruro de sodio a 0.9%, y administrarse por vía intravenosa mia microcítica concomitante se relaciona tanto con un
lenta durante varias horas. Esa dosis (en mg) puede calcularse
pu

decremento de la disponibilidad de hierro para los normo­


con la fórmula que sigue: blastos como con (lo que quizá es aún más importante)
producción mitocondrial disminuida de hem. Es posible
.a

Hierr peso
que el defecto especifico en este último caso sea un de­
[ ] [ [ J] [
O 1
" ·' 4x 00
[:'r.] ]
w

0.66 c al x 1 00 - cremento de la actividad de citocromooxidasa. En anima­


(:;:� ; O�í 1 .8
les de experimentación deficientes se han observado otros
ww

efectos patológicos que afectan los sistemas esquelético,


Donde Hgb es la cifra de h emoglobina obtenida en valoracio­ cardiovascular y nervioso (O'Dell, 1976). En seres huma­
nes clínicas. Elfactor de p eso (0.66 [peso corporal (kg)]) puede nos, los datos que resaltan han sido leucopenia, en parti­
sustituirse por (0.3 [peso corporal (lb)]) si el peso del enfermo cular granulocitopenia, y anemia. Las concentraciones
se mide en libras. Esos cálculos no toman en consideración el plasmáticas de hierro son variables, y la anemia no siem­
retraso en la utilización del material inyectado, ni la posibilidad pre es microcítica. Cuando se obtiene una concentración
de pérdida continua de hierro. baja de cobre en presencia de leucopenia y anemia, y en
Las reacciones al hierro administrado por vía intravenosa in­ una situación que conduce a deficiencia del elemento, es
cluyen cefalalgia, malestar general, fiebre, linfadenopatia gene­
apropiado un intento terapéutico de complementación. Se
ralizada, artralgias. urticaria y, en algunos pacientes con artritis
han administrado dosis diarias de hasta 0.1 mg/kg de sul­
reumatoide, exacerbación de la enfermedad. Es posible que so­
fato cúprico por vía oral, o pueden agregarse l a 2 mg/día
brevenga flebitis tras la administración prolongada de solucio­
nes concentradas, o cuando se utiliza por error un preparado in­
a la solución de nutrimentos para administración parente­
tramuscular que contiene 0.5% de fenol. No obstante, causa ral. La deficiencia de cobre suele coincidir con múltiples
mayor preocupación la reacción anafiláctica que, aunque rara, deficiencias nutricionales, de modo que puede ser dificil
puede ser mortal a pesar de tratamiento. Si bien se han notifica­ de verificar su participación específica en la producción
do sólo algunos casos, el riesgo de muerte sigue siendo un fac- de anemia.
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Capítulo 53 hirmacos hematopoyéticos 1407

PIRIDOXINA dición del índice de reticulocitos y la concentración de hemo­


globina. Se ha sugerido que el paciente ocasional que es resis­
En 1956, Harris y colaboradores describieron el primer tente a la piridoxina por vía oral puede mostrar respuesta a la
caso de anemia con capacidad de respuesta a la piridoxi­ administración parenteral de fosfato de piridoxal (Hines y Love,
na. Informes rubsecuentes sugirieron que la vitamina podría 1975). No obstante, la piridoxina por vía oral, 200 a 300 mg/día,

mejorar la hematopoyesis en hasta 50% de los sujetos con produce concentraciones intracelulares de fosfato de piridoxal
iguales a las generadas mediante el tratamiento con la vitamina
anemias sideroblásticas hereditarias o adquiridas (Horri­
fosforilada, o mayores (Solomon y Hillman, 1 979b). La pirido­
gan y Harris, 1968). Es característico que esos pacientes
xina se estudia más a fondo en el capítulo 62.
muestren deterioro de la síntesis de hemoglobina y acu­
mulación de hierro en las mitocondrias perinucleares de
células precursoras eritroides, los denominados sideroblas­ RIBOFLAVINA
tos con anillo. La anemia sideroblástica hereditaria es un
rasgo recesivo ligado a X , con penetrancia y expresión En pacientes con agotamiento de proteínas e infecciones
variables. Los varones afectados muestran típicamente una complicantes, se informó una aplasia eritrocítica pura que
población doble de eritrocitos normales y células microcí­ muestra respuesta a la administración de riboflavina (Foy

r
ticas e hipocrómicas en la circulación. En contraste, la y col., 1961). Lane y colaboradores ( 1 964) indujeron defi­

.a
anemia sideroblástica adquirida idiopática y la sideroblas­ ciencia de riboflavina en seres humanos, y demostraron que
tosis que se observa en relación con diversos fármacos, sobrevino una anemia hipoproliferativa en el transcurso de

om
estados inflamatorios, trastornos neoplásicos y síndromes un mes. Sin lugar a dudas, en el ser humano es baja o nula
preleucémicos, muestran un cuadro morfológico variable. la incidencia de aplasia eritrocítica por deficiencia de ribo­
Además, estudios de eritrocinética demuestran una gama

s.c
flavina. Se le ha visto en combinación con infección y de­
de anormalidades que va desde un defecto hipoproliferativo ficiencia de proteína, las cuales pueden producir una ane­
con poca tendencia a la acumulación de hierro, hasta una mia hipoproliferativa. Con todo, parece razonable incluir
ico
eritropoyesis notoriamente ineficaz, con sobrecarga de hie­ riboflavina en el tratamiento nutricional de pacientes con
rro en los tejidos (Solomon y Hillman, 1 979a). desnutrición generalizada macroscópica. La riboflavina se
analiza en mayor detalle en el capítulo 62.
ed

El tratamiento con piridoxina por vía oral genera beneficio


comprobado en la corrección de anemias sideroblásticas rela­
cionadas con los antifimicos isoniazida y pirazinamida. que ac­ III. VITAMINA B12, ACIDO FOLleO y
m

túan como antagonistas de la vitamina B6> Una dosis diaria de TRATAMIENTO DE ANEMIAS
50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interfe­
es

MEGALOBLASTICAS
rir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la complemen­
tación sistemática con piridoxina (cap. 4 8). En contraste. si se
La vitamina B" y el ácido fólico son esenciales en la die­
nt

da ésta para contrarrestar la anonnalidad sideroblástica relacio­


ta. La deficiencia de cualquiera de los dos da por resulta­
nada con la administración de levodopa, disminuye la eficacia
pu

do síntesis defectuosa de DNA en cualquier célula en la


de esta última para controlar la enfermedad de Parkinson. El tra­
tamiento con piridoxina no corrige las anormalidades sideroblás­
cual esté ocurriendo replicación y división cromosómica.
ticas producidas por cloranfenicol y plomo . . Puesto que los tej idos con tasa mayor de recambio celular
.a

� Los pacientes con anemia sideroblástica adquirida idiopática muestran los cambios más notorios, el sistema hematopo­
por lo general no muestran respuesta a la piridoxina por vía oral,
w

yético es especialmente sensible a las deficiencias de esas


y quienes parecen tener anemia con capacidad de respuesta a la vitaminas. Un signo temprano de deficiencia es una ane­
ww

piridoxina requieren tratamiento prolongado con dosis grandes mia megaloblástica. Se producen eritrocitos macrocíticos
de la vitamina (50 a 500 mgldía). Desafortunadamente, los re­ anormales, y sobreviene anemia grave. El reconocimiento
sultados de estudios posteriores no reforzaron el entusiasmo tem­ de este patrón de hematopoyesis anormal (hace más de
prano por el tratamiento con piridoxina (Chillar y col., 1976;
100 años) permitió la clasificación diagnóstica inicial de
Solomon y HilIman, 1979a). Además, cuando un paciente con
esos enfermos como con "anemia perniciosa", y dio pie a
anemia sideroblástica muestra respuesta, la mejoría sólo es par­
investigaciones que más tarde condujeron al descubrimien­
cial, puesto que persisten los sideroblastos con anillo como de­
fecto eritrocítico, y el hematócrito rara vez vuelve a lo normal.
to de la vitamina B" y el ácido fólico. Incluso hoy, la anor­
Sin embargo, dada la baj a toxicidad de la piridoxina por vía oral, malidad característica de la morfología de los eritrocitos
resulta apropiado integrarla en el esfuerzo terapéutico. tiene importancia para el diagnóstico y como guía tera­
Como se muestra en estudios de sujetos normales, la pirido­ péutica después de la administración de las vitaminas.
xina por vía oral, 100 mg tres veces al día, produce incremento
máximo de la piridoxincinasa eritrocítica, y de la principal enzi­ Historia. El descubrimiento de la vitamina B'2 y el ácido fólico
ma dependiente de piridoxal fosfato, aminotransferasa glutámi­ constituye un evento histórico relevante que se inicia hace más
co-aspártica (Solomon y Hillman, 197 8). Para un esfuerzo tera­ de 170 años y que significó la entrega de dos premios Nobel.
péutico adecuado, es necesario administrar el fármaco al menos Las primeras descripciones de lo que debieron ser anemias
durante tres meses, si bien se vigila la respuesta a través de me- megaloblásticas aparecÍt'ron en el trabajo de Combe y Addison,
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1408 Sección XI! Fármacos con acción en la sangre y los órganos hemotopoyélicos

quienes publicaron una serie de informes de casos a partir radores, quienes aislaron el factor a partir de vegetales de hojas
de 1 824; todavía es frecuente que se llame anemia perniciosa grandes.
addisoniana a la anemia megaloblástica. Si bien Combe sugi­ Investigación más reciente ha demostrado que ni la vitamina
rió que el trastorno podría tener cierta relación con la digestión, 812 ni el ácido fólico purificados en productos alimenticios, son
fue Austin FI int quien en 1860 describió por vez primera la atro­ la coenzima activa en seres humanos. Durante los procedimien­
fia gástrica grave y llamó la atención respecto a su posible vín­ tos de extracción, las formas lábiles activas se convierten en
culo con la anemia. En 1 872, Biermer acuñó el nombre de congéneres estables de la vitamina 8 1 2 y el ácido fólico, ciano­
anemia perniciosa progresiva, y este ténnino vívido ha persis­ cobalarnina y ácido pteroilglutámico, respectivamente. Esos con­
tido. géneres deben modificarse in vivo para que resulten eficaces. Si
Después de que, en 1925, Whipple observó que el hígado es bien se ha aprendido mucho acerca de las vías metabólicas in­
fuente de una potente sustancia hematopoyética para perros con tracelulares en las cuales estas vitaminas funcionan como los
deficiencia de hierro, Minot y Murphy llevaron a cabo experi­ cofactores requeridos, persisten muchas preguntas por respon­
mentos que les hicieron acreedores al premio Nobel, y que de­ der. La más importante es la relación entre la deficiencia de vita­
mostraban la eficacia de la alimentación con hígaao para revertir mina 812 y las anormalidades neurológicas que conlleva este
la anemia perniciosa. Años después, eastle definió la necesidad trastorno (Chanarin y col., 1 985).
tanto de factor intrínseco, una sustancia secretada por las células

r
Relaciones entre vitamina B" y ácido fólico. En la fi­

.a
parietales de la mucosa gástrica, como de factor extrínseco, ma­
teria similar a vitamina presente en extractos de hígado crudo. gura 53-6 se resumen las principales funciones de la vita­

om
No obstante, hubieron de pasar casi 20 años para que Rickes y mina B " y el ácido fólico en el metabolismo intracelular.
colaboradores, así como Smith y Parker, aislaran la vitamina 812 La vitamina 812 intracelular se conserva como dos coen­
y la cristalizaran; después. Dorothy I-Iodgkin estableció su es­ zimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobala­
tnlctura cristalina mediante difracción con rayos X, y más tarde

s.c
mina (Linnel! y col., 1 97 1 ). Esta última (desoxiadenosil­
recibió el premio Nobel por este trabajo.
B,,) es un factor para la mutasa mitocondrial que cataliza
Mientras se realizaban esfuerzos por purificar el factor ex­
la isomerización de L-metilmalonil-CoA hacia succinil­
trínseco, Wills y colaboradores describieron una anemia macro­ ico
cítica en mujeres hindúes que respondian a un factor presente en
CoA, importante reacción en el metabolismo tanto de car­
extractos de hígado crudo, pero no en las fracciones purificadas bohidratos como de lípidos (Weissbach y Taylor, 1968).
que se sabía eran eficaces en la anemia perniciosa (Wills y col., Esta reacción no guarda relación directa con las vías me­
ed

1937). Este factor, denominado inicialmente factor de Wills, y tabólicas que comprenden al rolato. En contraste, la metil­
más tarde vitamina M, es lo que hoy conocemos como ácido cobalamina (CH,B,,) apoya la reacción de metionina sinlc­
fólico. Este nombre fue acuñado en 1941 por Mitchell y colabo-
m

tasa, que es esencial para el metabolismo nonnal del rol ato


t es
un

Plasma
ap
w.
ww

Serina Glicína
CHa812 5.1
r Homocisteína

Metionina
f
Bu

, I
Desoxiadenosil Bu

r-'\
Succinil· ��;J�
CoA �

Fig_ 53-6. Interrelaciones y funciones metabólicas dI! la vitamina Bu Y el ácido fólico.

Véasc [a explicación en el texto, y en la figura 53-9 [as estructuras de las diversas coenzimas de folalo. FrGLU es el ácido formiminoglutámico,
que surge del catabolismo de la histidina. Tcll es la Iranseobalamina 11.
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Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1409

(Weir y Scott, 1983). Los grupos metil aportados por el Se entienden menos los mecanismos de los cuales de­
metiltetrahidrofolato (CH,H,PteGlu,) se utilizan para for­ penden las lesiones neurológicas propias de la deficiencia
mar metilcobalamina, que actúa entonces como donador de vitamina B" (Reynolds, 1976; Weir y Scott, 1983). E!
de grupo meti! para la conversión de homocisteína en daño de la vaina de mielina es la lesión más evidente en
metionina. Esta interacción entre folato y cobalamina es esta neuropatía. Dicha observación condujo a la sugeren­
esencial para la síntesis normal de purinas y pirimidinas y, cia temprana de que la reacción de metilmalonil-CoA
por tanto, de DNA. La reacción de metionina sintetasa se mutasa dependiente de desoxiadenosil-B", un paso en el
encarga en gran parte del control del reciclaje de cofacto­ metabolismo del propionato, se relaciona con la anormali­
res folato; la conservación de concentraciones intracelu­ dad. Sin embargo, otras pruebas sugieren que hay más pro­
lares de folilpoliglutamatos y, por medio de la síntesis de babilidades de que la causa sea una deficiencia de metio­
metionina y su producto S-adenosilmetionina, la conser­ nina sintetasa y bloqueo de la conversión de metionina en
vación de diversas reacciones de metilación. S-adenosilmetionina (Scott y col., 198 1).
Puesto que el metiltetrahidrofolato es el principal con­ E! óxido nitroso (monóxido de dinitrógeno; N,O), usa­
génere del folato que llega a las células, la transferencia do para anestesia (cap. 14), puede causar cambios megalo­
del grupo metil a la cobalamina es esencial para el aporte blásticos en la médula ósea, y una neuropatía que semeja

r
adecuado de tetrahidrofolato (H,PteGlu,), el sustrato de la de la deficiencia de vitamina B" (Chanarin y col., 1985).

.a
diversas fases metabólicas. El tetrahidrofolato es un pre­ Estudios con N,O han demostrado reducción de la metio­

om
cursor para la formación de folilpoliglutamatos intracelu­ nina sintetasa y concentraciones reducidas de metionina y
lares; también actúa como aceptor de una unidad de un S-adenosilmetionina. Esta última se requiere para reaccio­
carbono en la conversión de serina en glicina, con la for­ nes de metilación, incluso las necesarias para la síntesis de

s.c
mación resultante de 5, I O-metilentetrahidrofolato (5,10- fosfolípidos y mielina. Es un dato importante que la neu­
CH,H,PteGlu). Este último derivado dona el grupo meti­ ropatía inducida por N,O puede evitarse en parte con la
leno al desoxiuridilato (dUMP) para la síntesis de timidilato inclusión de metionina en la dieta. En odontólogos expues­
ico
(dTMP), una reacción de importancia extrema en la sínte­ tos a N,O usado como anestésico se ha informado una neu­
sis de DNA. En el proceso, el 5, IO-CH,H,PteGlu se con­ ropatía similar a la que se presenta en la deficiencia de
vierte en dihidrofolato (H,PteGlu). El ciclo se completa vitamina B" (Layser, 1978).
ed

entonces mediante la reducción de H,PteGlu en H,PteGlu


mediante la dihidrofolato reductasa, el paso que queda blo­
m

queado por antagonistas del folato como el metotrexato VITAMINA B"


(cap. 5 1). Varias otras vías también conducen a la síntesis
es

de 5, IO-metilentetrahidrofolato (fig. 53-6). Esas vías tie­ Propiedades químicas. La fórmula estructural de la vitamina
nen importancia en el metabolismo de ácido formimino­ B 12 se muestra en la figura 53-7 (Pratt, 1 972). Las tres porciones
nt

glutámico (FIGLU), y tanto de purinas como de pirimidinas principales de la molécula son:


(véanse las revisiones efectuadas por Weir y Scott, 1983;
pu

1. Un grupo planar de núcleo corrio: una estructura en anillo


Chanarin y col., 1985).
similar a la de porfirina, con cuatro anillos pirrol reducidos
En presencia de una deficiencia de vitamina B" o fola­
enlazados a un átomo de cobalto central, y extensamente sus­
.a

to, la síntesis disminuida de metionina y S-adenosilmetio­ tituidos con residuos metil, acetamida y propionamida.
nina interfiere con la biosíntesis de proteínas, diversas 2. Un nucleótido 5,6-dimetilbenzimidazolil, que se enlaza casi
w

• reacciones de metilación, y la síntesis de poliaminas. Ade­ en ángulo recto con el núcleo corrin unido al átomo de cobal­
ww

más, la célula responde a la deficiencia al redirigir las vías to y a la cadena lateral propionato del cuarto anillo pirrol.
metabólicas del folato para proporcionar volúmenes cre­ 3. Un grupo R variable: cuyo tipo más importante se encuentra
cientes de metiltetrahidrofolato; esto tiende a preservar las en los compuestos estables cianocobalamina e hidroxocoba­
reacciones de metilación esenciales, a expensas de la sÍn­ lamina y las coenzimas activas metilcobalamina y 5-deso­
tesis de ácidos nucleicos. Con la deficiencia de vitamina xiadenosilcobalamina.
B" aumenta la actividad de la metilentetrahidrofolato re­
Los términos vitamina B'2 y cianocobalamina se aplican como
ductasa, lo que dirige los folatos intracelulares disponi­
nombres genéricos sinónimos para todas las cobamidas activas
bles hacia el fondo común de metiltetrahidrofolato (que en seres humanos. Los preparados de vitamina 8 12 para uso te­
no se muestra en la figura 53-6). A continuación, el metil­ rapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocobalamina, pues­
tetrahidrofolato queda atrapado por la falta de suficiente to que sólo esos derivados permanecen activos después de al­
vitamina B" para aceptar grupos metil y transferirlos, y macenamiento.
los pasos subsecuentes del metabolismo del folato que re­
quieren tetrahidrofolato quedan privados de sustrato. Este Funciones metabólicas. Las coenzimas activas metilco­
proceso proporciona una base común para la aparición de balamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales
anemia megaloblástica con deficiencia de vitamina B" o para el crecimiento y la replicación celulares. La metilco­
ácido fólico. balamina se requiere para la formación de metionina y su
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1 4J O Sección XII Fármacos COII acción en la sangre y los órganos hemaropoyéricos

derivado S-adenosilmetionina a partir de homocisteina. dependen de la sintesis en su propio tubo digestivo, o de la


Además, cuando las concentraciones de vitamina 8]2 son ingestión de productos animales que contegan vitamina B".
inadecuadas, el folato queda "atrapado" como metiltetra­ La ración diaria recomendada, de 3 a 5 ¡¡g, debe obtenerse
hidrofolato para causar una deficiencia funcional de otras de subproductos animales en la dieta. Al mismo tiempo,
formas intracelulares requeridas de ácido fólico (véallse los vegetarianos estrictos rara vez presentan deficiencia
las figs. 53-6 y 53-7, Y la exposición anterior). Las anor­ de vitamina B". Cierta cantidad de ésta está presente en
malidades hematológicas que se observan en pacientes con legumbres que se han contaminado con bacterias capaces
deficiencia de vitamina B " son resultado de este proceso de sintetizar la vitamina, y los vegetarianos por lo general
(Herbert y Zalusky, 1 962). La 5-desoxiadenosilcobalamina enriquecen sus dietas con una amplia variedad de vitami­
se requiere para la isomerización de L-metilmalonil-CoA nas y minerales.
hacia succinil-CoA (fig. 53-6).
Absorción, distribución, eliminación y requerimientos
Fuentes naturales. Los seres humanos dependen de diarios. La vitamina B " de la dieta, en presencia de áci­
fuentes exógenas de vitamina B " . En la naturaleza, las do gástrico y proteasas pancreáticas, se libera a partir de
fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen una proteína de unión salival, y se une de inmediato al

r
.a
en el suelo, aguas negras, agua o la luz intestinal de ani­ factor intrínseco, una glucoproteina con masa molecular
males, y que sintetizan la vitamina. Los productos vegeta­ de 59 000 Da. El complejo vitamina B ,,-factor intrínseco

om
·les no contienen vitamina 812 a menos que estén contami­ alcanza entonces el íleon, donde interactúa con un recep­
nados con esos microorganismos, de modo que los animales tor específico en células de la mucosa ileal, y se transporta
hacia la circulación. Para el transporte ileal de vitamina

s.c
B" se requieren factor intrínseco, bilis y bicarbonato de
sodio (a pH adecuado) (Allen y Mehlman, 1 973; Herzlich
y Herbert, 1 984). La aparición de deficiencia de vitamina
ico B " en adultos por lo regular no depende de una dieta defi­
ciente; más bien, por lo general refleja un defecto de la
absorción gastrointestinal (fig. 53-8). La anemia pernicio­
ed

1 sa addisoniana clásica se origina por pérdida de la función


de las células parietales gástricas, y producción reducida
m

de la glucoproteína factor intrínseco gástrico, en general


denominada factor intrínseco de Castle en reconocimiento
es

de las relevantes aportaciones de este autor en este campo.


Las células parietales pueden dejar de funcionar debido a
t

la presencia de autoanticuerpos citotóxicos (de Aizpurua


un

y col., 1 983).
Diversas enfermedades o defectos intestinales pueden
ap

interferir con la absorción del complejo factor intrínseco­


2 vitamina B". La combinación de aclorhidria gástrica y
secreción disminuida de factor intrínseco a consecuencia
w.

L de atrofia o intervención quirúrgica gástrica es una causa


frecuente de deficiencia de vitamina B " en adultos. La
ww

necesidad de proteasas pancreáticas para liberar vitamina


B " a partir de proteínas de unión, de modo que después
Congéneres de la vitamina 8'2 pueda unirse al factor intrínseco, explica la malabsorción
Nombre permisivo Gn¡po R de la vitamina en trastornos pancreáticos (Herzlich y
Herhert, 1 984). Los anticuerpos contra el factor intrinseco
Cianocobalamina -eN o contra el complejo de factor intrinseco-vitamina B " tam­
(vitamina Bu)
bién pueden participar en las alteraciones de la captación
Hidroxocobatamina -OH por células ileales. La proliferación bacteriana, o ciertos
parásitos intestinales, pueden impedir que un aporte ade­
Metilcobalamina ..eH, cuado de vitamina B" alcance el íleon. Por último, es po­
sible que cualquier daño de las células de la mucosa ileal
5' ·Desox iadenos ilcobala mina -5' Oesoxiadenos il
por enfermedad o procedimientos quirúrgicos interfiera con
la absorción.
Fig. 53-7. Estructuras y nomenclatura de los congéneres de la vitami­ Una vez absorbida, la vitamina B" se une a la transco­
na BI1' balamina 11, una ¡'l-globulina plasmática, para transporte
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Capítulo 53 Fármacos hemolopoyéticos 1411

DIETA
de la vilamina. Este proceso puede ayudar a explicar por
1I Reservas hepáticas de B'2
qué los pacientes presentarán deficiencia de vitamina 8'2
Complejo 3-8 ",g 1 . 1 0 mg en el transcurso de tres a cuatro años después de interven­
2 de factor
ción quirúrgica gástrica mayor, aun cuando no se espera­
intrínseco-B"
ría que una ración diaria requerida de 1 a 2 ,ug agotara las
5
reservas hepáticas de más de 2 a 3 mg durante este tiempo.
4 Te I
II-B'2 ----( '-:6=- y
El aporte de vitamina BI2 disponible para los tejidos guarda
111-8"

7 Tejidos
relación directa con el tamaño del fondo común de almacena­
miento hepático y la cantidad de vitamina B12 unida a transcoba­
812 lamina 11 (lig. 53-8). Dado que es dificil medir la cantidad de
+ C� vitamina B12 en el hígado, la mejor medida sistemática de defi­
� ciencia de vitamina B t :z. es la concentración plasmática de esta
Desoxiadenosil-8u última. Los individuos normales tienen concentraciones plas­
máticas de la vitamina de 1 50 a 660 pM (unos 200 a 900 pglml).

r
Debe sospecharse la deficiencia siempre que la concentración

.a
Fig. 53-8. Absorción y divtribuci6n de la vitamina B'1- disminuya por debajo de 1 5 0 pM. La correlación es excelente,

om
salvo cuando aumentan las concentraciones plasmáticas de
La deficiencia de vitamina B12 puede originarse por cualquiera de
transcobalamina 11 y Ill: por ejemplo, a consecuencia de hepato­
los defectos congénitos o adquiridos que siguen: aporte insuficiente
cil la dieta ( 1 ) ; secreción deficiente de factor intrínseco (anemia per­ patía o de un trastorno mieloproliferativo. En vista de que la
(2); enfermedad ileal vitamina Bll unida a esas proteínas de transporte tiene una tasa

s.c
niciosa clásica) (3); falta congénita de transco­
balamina Il (Tcll) (4), o agotamiento rápido de las reservas hepáti­ de recambio muy lenta y, por tanto, está relativamente no dispo­
cas por interferencia con la resorción de vitamina Bu excretada en 'la nible para las células, los tej idos pueden hacerse deficientes en
bilis (S). La utilidad de las mediciones de la concentración de vita­ un momento en que la concentración de vitamina BI2 en el plas­
mina 8'2 en el plasma para estimar el aporte disponible para los teji­
ico ma es nonnal o incluso alta (Retief y col., 1967). Se ha observa­
dos, puede disminuir por hcpatopatía, y la aparición de cantidades do falta congénita de lranscobalamina JI en por lo menos dos
anormales de transcobalaminas 1 y 1II (Tc 1 y nI) en el plasma (6).
familias (Hakami y col., 1 97 1 ; Hitzig y col., 1 974). Hubo ane­
ed
Por último, la formación de metilcobalamina requiere transporte nor­
mia megaloblástica a pesar de concentraciones relativamente
mal hacia células (7), y aporte adecuado de ácido f61ico en la fonna
normales de vitamina BI2 en el plasma. Se observaron respues­
de CH3H4PteGlul.
m

tas clínicas con dosis de vitamina B I 2 por vía parenteral que com­
pensaban con creces la eliminación renal.
es

Se han informado defectos del metabolismo intracelular de


vitamina BI2 en niños con aciduria metiLmalónica y homocisti­
hacia los tejidos. En el plasma hay también otras dos nuria. Los mecanismos comprendidos pueden incluir incapaci­
t

transcobalaminas (J y III), cuyas concentraciones se rela­ dad de las células para transportar vitamina BI2 o para acumular­
un

cionan con la tasa de recambio de granulocitos; pueden la, debido a fracaso para sintetizar un aceptor intracelular, un
defecto en la fonnación de desoxiadenosilcobalamina, o una falta
representar proteínas de almacenamiento intracelular que
ap

congénita de metilmalonil-CoA isomerasa (Cooper, 1 976).


se liberan con la muerte celular (Scott y col., 1 974). La
vitamina B " unida a transcobalamina II se elimina con
w.

rapidez del plasma, y se distribuye preferentemente hacia Deficiencia de vitamina B,,_ Se reconoce en clínica por
las células del parénquima hepático_ El hígado es un depó­ su impacto en los sistemas tanto hematopoyético como
ww

sito de almacenamiento para otros tejidos. En adultos nor­ nervioso. La sensibilidad del sistema hematopoyético se
males, hasta 90% de las reservas corporales de vitamina relaciona con su tasa alta de recambio de células. Otros
B", entre 1 y 1 0 mg, están en el hígado. La vitamina B " se tejidos con tasas altas de recambio celular (p. ej., mucosas
almacena como coenzima activa, con una tasa de recam­ y epitelio cervical) muestran necesidades igual de grandes
bio de 0.5 a 8 ,u g/día, dependiendo del sitio de las reservas de la vitamina_
corporales (Heyssel y col., 1 966). Se estima que la ración A causa de aporte inadecuado de la vitamina B", la re­
diaria mínima requerida de la vitamina es de apenas 1 ,ug plicación de DNA se vuelve muy anonna\. Una vez que
(Sullivan y Herbert, 1 965; FAO/WHO Expert Group, una célula madre hematopoyética queda comprometida para
1 960)_ En el cuadro XIV- l se presentan las raciones reco­ ingresar en una serie programada de divisiones celulares,
mendadas en la dieta_ el defecto de la replicación cromosómica da por resultado
Cada día se secretan en la bilis aproximadamenle 3 ,ug incapacidad de las células en maduración para completar
de cobalaminas, 50 a 60% de lo cual representa análo­ divisíones nucleares, si bien la maduración citoplásmica
gos de cobalamina no destinados a resorción. Este ciclo continúa a un ritmo relativamente nonnal. Esto origina la
enterohepático es importante, puesto que la interferencia producción de células con morfología anonnal, y muerte
con la resorción por enfermedad intestinal puede dar por de células durante la maduración, fenómeno denominado
resultado agotamiento continuo de las reservas hepáticas hematopoyesis ineficaz (Finch y col., 1 956)_ Esas anonna-
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1412 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

lidades se identifican con facilidad mediante examen de la La inyección de cianocobalamina (REDlSOL, RUBRAMIN pe,
médula ósea y la sangre periférica. Los cambios suelen ser otros) es una solución acuosa clara, de un color rojo característi­
más notorios para la serie eritrocítica. La maduración de co. La inyección de cianocobalamina es segura cuando se admi­

precursores eritrocíticos es altamente anormal (eritropoyesis nistra por vía intramuscular o subcutánea profunda, pero nunre
debe darse por vía intravenosa. Se han emitido raros informes
megaloblástica). Las células que salen de la médula ósea
de exantema transitorio y anafilaxia después de la inyección. Si
también son anormales, y aparecen en sangre periférica
un paciente señala sensibilidad previa a inyecciones de vitami­
muchos fragmentos de célula, poiquilocitos y macrocitos.
na B'2' debe llevarse a cabo una prueba cutánea intradérmica
El volumen eritrocítico medio aumenta a cifras de más de antes de administrar la dosis completa.
1 1 0 fl (um'). Cuando la deficiencia es notoria, puede haber La cianocobalamina se emplea en dosis de I a I 000 p.g. Su
afección de todas las líneas celulares, y sobreviene panci­ captación, almacenamiento y utilización en los tejidos depen­
topenia pronunciada. den de la disponibilidad de transcobalamina II (véase antes).
Un estado de deficiencia de vitamina B 1 2 puede diag­ Dosis de más de 100 p.g se depuran con rapidez del plasma ha­
nosticarse mediante cuantificación de las cifras plasmáti­ cia la orina, y la administración de cantidades mayores de vita­
cas de vitamina B12• La medición de metilmalonato en el mina BI2 no dará por resultado mayor retención de la vitamina.
La administración de I 000 p.g es útil en la práctica de la prueba

r
suero o la orina, y la observación de reticulocitosis des­
de Schi1Iing. Después de la administración oral de vitamina B'2

.a
pués de un intento terapéutico con vitamina B 1 2, pueden
marcada con isótopos, el compuesto que se absorbe puede recu­
confirmar el diagnóstico. Es posible usar la prueba de
perarse cuantitativamente en la orina si se aplican 1 000 ¡lg de

om
Schilling para cuantificar la absorción ileal de vitamina cianocobalamina por vía intramuscular. Este material no marca­
B 1 2• Además, una prueba de Schilling efectuada después do satura el sistema de transporte y los sitios de unión en los
de la administración oral de factor intrínseco puede ayu­ tejidos, de modo que durante las 24 h siguientes se excreta más

s.c
dar a delinear el mecanismo de la anormalidad de la ab­ de 90% de la vitamina marcada y n9 marcada.
sorción (Schilling, 1953). Diversos preparados multivitáminicos se comercializan como
complementos nutricionales o para el tratamiento de la anemia.
La deficiencia de vitamina BI2puede ocasionar daño irre­
ico
versible del sistema nervioso. Se observan tumefacción Muchos de ellos contienen hasta 80 ¡lg de cianocobalamina, en

progresiva de neuronas mielinizadas, desmielinización y algunos casos combinada con concentrado de factor intrínseco
obtenido de estómago de cerdo u otros animales domésticos. Una
ed

muerte de células neuronales en la médula espinal y la


unidad oral de factor intrínseco se define como la cantidad de
corteza cerebral. Esto causa una amplia gama de signos y
material que se unirá a 1 5 ¡lg de cianocobalamina y los transpor­
m

síntomas neurológicos, entre e\los parestesias de las ma­


tará. Casi todos los preparados multivitamínicos complementa­
nos y los pies, disminución de los sentidos de vibración y dos con factor intrínseco contienen 0.5 unidades orales por table­
es

posición, con inestabilidad resultante, disminución de los ta. Si bien la combinación de vitamina B ' 2 y factor intrínseco
reflejos tendinosos profundos y, en etapas más tardías, para administración oral parecería ideal para pacientes con defi­
ciencia de dicho factor, estas formulaciones no son confiables.
nt

confusión, malhumor, pérdida de memoria e incluso pér­


dida de la visión central. El paciente puede mostrar ideas Los anticuerpos contra factor intrínseco humano pueden contra­
restar con eficacia la absorción de la vitamina B.2• Con el trata­
pu

delirantes, alucinaciones o incluso una psicosis manifies­


ta. Dado que el daño neurológico puede disociarse de los miento prolongado, algunos pacientes presentan fenómeno re­
cambios del sistema hematopoyético, la deficiencia de vi­ fractario al factor intrínseco por vía oral, quizá relacionado con
.a

producción de un anticuerpo intraluminal contra la proteína de


tamina B 12 debe considerarse como una posibilidad en pa­
cerdo (Ramsey y Herber!, 1965). Los pacientes que toman esos
w

cientes con demencia y trastornos psiquiátricos, incluso


preparados deben someterse a revaloración periódica a fin de iden­
en ausencia de anemia (Lindenbaum y col., 1988).
tificar cualquier signo de recurrencia de la anemia perniciosa.
ww

Se ha informado que la hidroxocobalamina, 100 p.g por vía


Tratamiento con vitamina B12• La vitamina B'2 está disponi­ intramuscular, tiene efecto más sostenido que la cianocobalami­
ble en forma pura para inyección o administración oral, o en na; una sota dosis conserva las concentraciones plasmáticas de
combinación con otras vitaminas y minerales para darse por vía vitamina BI2 dentro de límites nonnales durante hasta tres me­
oral o parenteral. El preparado debe elegirse siempre con base ses. Aún aSÍ, algunos enfermos muestran reducciones de la con­
en el reconocimiento de la causa de la deficiencia. Aun cuando centración plasmática de vitamina BI2 en el transcurso de 30
los preparados en presentación oral pueden usarse para comple­ días, similar a lo que se observa después de administrar cianoco­
mentar dietas deficientes, tienen relativamente poca utilidad en balamina. Además, la administración de hidroxocobalamina ha
el tratamiento de enfermos con deficiencia de factor intrínseco o dado por resultado la formación de anticuerpos contra el com­
enfermedad Heal. Si bien cantidades pequeñas de vitamina B'2 plejo de transcobalamina lI-vitamina B " (Skouby y col., 1971).
pueden absorberse mediante difusión simple, no es posible con­
fiar en la vía oral para el tratamiento eficaz en pacientes con
deficiencia notoria de vitamina BI2 y hematopoyesis anormal o
La vitamina BI2 tiene una reputación inmerecida como
déficit neurológicos. Por tanto, el preparado más conveniente "tónico para la salud", y se ha usado en diversos estados
para tratar un estado de deficiencia de vitamina BI2 es la ciano­ morbosos. El uso eficaz de la vitamina depende del diag­
cobalamina, y debe administrarse por vía intramuscular o sub­ nóstico exacto y de una comprensión de los principios ge­
cutánea profunda. nerales del tratamiento:
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Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1 41 3

1. La vitamina B" debe administrarse con fines meramente l a presencia d e una deficiencia n o complicada d e vitamina
profilácticos cuando haya una probabilidad razonable S 12'
de deficiencia. La falta de esta vitamina en la dieta ve­ Por el contrario, los enfermos con cambios neurológicos o
leucopenia o trombocitopenia graves en relación con infección
getariana' estricta, su malabsorción predecible en pa­
o hemorragia, requieren tratamiento urgente. Es probable que
cientes sometidos a gastrectomía, y ciertas enfermeda­
las personas de mayor edad con anemia grave (hematócrito de
des del intestino delgado, constituyen esas indicaciones.
menos de 20%) tengan hipoxia hística, insuficiencia cerebro­
Cuando la función gastrointestinal es normal, puede vascular e insuficiencia cardiaca congestiva. El tratamiento efi­
estar indicada la administración oral de un complemento caz no debe esperar a la práctica de pruebas diagnósticas deta­
profiláctico de vitaminas y minerales, incluso vitamina lladas. Una vez confirmada la eritropoyesis megaloblástica, y
B". De otro modo, el paciente debe recibir inyecciones reunida la cantidad suficiente de sangre para mediciones poste­
mensuales de cianocobalamina. riores de las cifras de vitamina BI2 y ácido fólico, el paciente
2. La facilidad relativa del tratamiento con vitamina B" debe recibir inyecciones intramusculares de 100,ug de cianoco­
no debe evitar una investigación completa de la causa b.l.mina, y 1 a 5 mg de ácido fólico. Durante la primera o pri.

de la deficiencia. El diagnóstico inicial suele estar su­ meras dos semanas siguientes, se administrarán a diario inyec­
ciones intramusculares de 100,ug de cianocobalamina, junto con

r
gerido por una anemia macrocítica o un trastorno neu­

.a
un complemento diario por vía oral de 1 a 2 mg de ácido fólico.
ropsiquiátrico inexplicable. La comprensión completa
Dado que no ocurrirá incremento efectivo de la masa eritrocítica

om
de la causa de la deficiencia de vitamina B" compren­
durante l O a 20 días, los enfermos con notorio decremento del
de estudios de aporte en la dieta, absorción gastrointes­ hematócrito e hipoxia hística también deben recibir una transfu­
tinal y transporte. sión de dos a tres unidades de eritrocitos aglomerados. En caso
El tratamiento siempre ha de ser lo más especifico po­

s.c
3. de insuficiencia cardiaca congestiva, puede efectuarse fleboto­
sible. Si bien existen muchos preparados multivitamí­ mía para extraer un volumen igual de sangre entera, o adminis­
nicos, el uso de regímenes vitamínicos de "escopeta­ trar diuréticos para prevenir sobrecarga de volumen.
ico
La respuesta terapéutica a la vitamina B 12 se caracteriza
zo" en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B",
puede ser peligroso. Dicha estrategia conlleva el peli­ por diversos cambios subjetivos y objetivos. Los pacientes sue­

gro de administrar tal cantidad de ácido fólico que se len informar incremento de la sensación de bienestar durante
ed

las primeras 24 h que siguen al inicio del tratamiento. De mane­


produzca recuperación hematológica, con el consecuen­
ra objetiva, la memoria y la orientación pueden mostrar mejoría
te enmascaramiento de una deficiencia continua de vi­
notoria, aunque la recuperación completa de la función mental
m

tamina B12, y el surgimiento o agravamiento de un po­


puede llevar meses o, en realidad nunca ocurrir. Además, in­
sible daño neurológico. cluso antes de que quede de manifiesto una respuesta hematoló­
es

4. Si bien la prueba terapéutica clásica que consiste en gica obvia, el paciente puede informar incremento de la fuerza,
dar cantidades pequeñas de vitamina Bl2 puede ayudar mej or apetito y disminución de las molestias en la boca y la
nt

a confirmar el diagnóstico, los ancianos con enferme­ lengua.


dad aguda pueden no tolerar retrasos en la corrección El primer cambio hematológico objetivo es la desaparición de
pu

de una anemia grave. Esos pacientes requieren transfu­ la morfologia megaloblástica de la médula ósea. Al corregirse la
siones sanguíneas complementarias y tratamiento in­ eritropoyesis ineficaz, la concentración plasmática de hierro dis­
minuye en grado notorio conforme el metal se utiliza en la for­
.a

mediato, tanto con ácido fólico como con vitamina B12,


mación de hemoglobina. Esto suele ocurrir en el transcurso de
para asegurar una pronta recuperación.
las primeras 48 h. La corrección completa de la maduración de
w

5. El tratamiento a largo plazo con vitamina Bl2 debe va­


precursores en la médula ósea, con producción de un mayor nú­
ww

lorarse a intervalos de seis a 1 2 meses en pacientes que


mero de reticulocitos, empieza hacia el segundo o tercer días, y
por lo demás están sanos. En caso de otra enfermedad, alcanza un máximo tres a cinco días más tarde. Cuando la ane­
o situaciones que puedan aumentar la necesidad de la mia es moderada a grave, el índice máximo de reticulocitos será
vitamina (p. ej., embarazol, la revaloración deberá efec­ tres a cinco veces mayor que la cifra normal; es decir, un recuen­
tuarse con mayor frecuencia. to de reticulocitos de 20 a 40%. La capacidad de la médula ósea
para sostener una alta tasa de producción determina la tasa de
Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. El método recuperación del hematócrito. Los pacientes con deficiencia de
terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. hierro complicante, una infección u otro estado inflamatorio, o
Los individuos con anemia perniciosa no complicada, en quie­ nefropatía, pueden no ser capaces de corregir la anemia. Por tan­
nes la anormalidad se restringe a anemia leve o moderada to, es importante vigilar el índice de reticulocitos durante las pri­
sin leucopenia, trombocitopenia ni signos o síntomas neuroló­ meras semanas. Si dicho índice no continúa a cifras altas, pese a
gicos mostrarán respuesta a la administración de vitamina B12 un hematócrito de menos de 35%, se cuantificarán de nuevo las
§ola. Además, el tratamiento puede retrasarse hasta haber cifras plasmáticas de hierro y ácido fólico, y se revalorará al pa­
excluido otras causas de anemia megaloblástica, y haber efec­ ciente en busca de alguna enfermedad que pueda estar inhibiendo
tuado suficientes estudios de la función gastrointestinal para la respuesta de la médula ósea.
revelar la causa fundamental de la enfermedad. En estas circuns­ El grado y la rapidez de disminución de los síntomas y signos
tancias, una prueba terapéutica con volúmenes pequeños de neurológicos dependen de la gravedad y la duración de las anor­
vitamina BI2 por vía parenteral (1 a 10 ,ug/día) puede confirmar maljdades. Las que sólo han estado presentes algunos meses tie-
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1414 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hemafopo)'éticos

nen probabilidades de desaparecer con rapidez relativa. Cuando ACIDO FOLlCO


un defecto ha estado presente muchos meses, o años, es posible
que nunca se recupere por completo la función normal.
Propiedades qulmicas y funciones metabólicas. En la figura
Tratamiento a largo plazo con vitamina B12. Una vez inicia­
53-9 se muestra la fórmula estructural del ácido pteroilglutámico
do, el tratamiento con vitamina BI2 debe conservarse de por vida.
(PteGlu). Las porciones importantes de la molécula incluyen un
Es necesario que esto quede claro para el paciente y la familia,
anillo pteridina enlazado por un puente metiJeno al ácido pa­
así como establecer un sistema que asegure inyecciones men­
raaminobenzoico, que está unido mediante un enlace amida al
suales continuas de cianocobalamina. Una inyección de 100 Ilg
ácido glutámico. Si bien el ácido pteroilglutámico es la forma
de cianocobalamina cada cuatro semanas por via intramuscular
fannacéutica frecuente del ácido rótico, no es el principal con­
basta para conservar cifras plasmáticas normale's de vitamina
génere folato en los alimentos ni la coenzima activa para el me­
BI2 y aporte adecuado para los tejidos. Los pacientes con sínto­
tabolismo intracelular. Después de la absorción, el PteGlu se
mas y signos neurológicos graves pueden tratarse con dosis
reduce con rapidez en las posiciones 5, 6, 7Y8 hacia ácido te­
mayores de vitamina BI2 durante el periodo que sigue inmedia­
trahidrofólico (H4PteGlu), que actúa entonces como un aceptor
tamente al diagnóstico. Pueden prescribirse dosis de 100l'gldía
de diversas unidades de un carbono. Estas se fijan en la posición
O varias veces a la semana durante varios meses, con la esperan­
5 o 10 del anillo pteridina y pueden establecer puentes con esos

r
za de estimular una recuperación más rápida y más completa. Es

.a
átomos para formar un nuevo anillo de cinco miembros. En
importante vigilar las concentraciones de vitamina BI2 en el plas­
la figura 53-9 se enumeran las formas más importantes de la
ma, y hacer biometría hemática a intervalos de tres a seis meses

om
coenzima que se sintetizan por medio de esas reacciones. Cada
para confinnar la utilidad del tratamiento. Dado que el fenóme­
una tiene una función específica en el metabolismo intracelular,
no refractario ante este último puede aparecer en cualquier mo­
que se resumen como sigue (véas e también el apartado "Re­
mento, la valoración debe continuar durante toda la vida del en­

s.c
laciones entre vitamina BI2 y ácido fólico", así como la
fenno.
fig. 53-6):
Otros usos terapéuticos de la vitamina B,Jo La vitamina B I 2
se ha utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades, en­
ico
tre ellas neuralgia del trigémino. esclerosis múltiple y otras neu­ 1. Conversión de homocisteína en m etionina. Esta reacción re­
T patías, diversos trastornos psiquiátricos, crecimiento o nutri­ quiere CH3H4PteGlu, como donador de metil, y utiliza vita­
O
ción inadecuados, y como "tónico" para pacientes que se quejan
ed

mina BI2 como cofactor.


de cansancio o fatigabilidad fácil. No hay pruebas de la validez 2. Conversión de serina en glicina. Esta reacción requiere
de ese tipo de tratamiento en ninguna de dichas enfermedades. tetrahidrofolato como aceptor de un grupo metileno prove­
m

Se ha constatado cierta eficacia de un régimen de sostén de vita­ niente de la serina. y utiliza piridoxal fosfato como cofactar.
mina BI2 para el tratamiento de la aciduria metilmal6nica en ni­ Esto da por resultado la formación de 5, IO-CH,H.PteGlu, una
es

ños (Cooper, 1 976). coenzima esencial para la síntesis de timidilato.


nt
pu
.a

Monohepta�
Pteroil glutamato
w

OH ,
11
COOH
ww

3N ér6 'i-1H2 - �H -o- CO-NH- �:


H2N+-YA/1 B
J
, I
eH2
2

I
CO-NH-Xo--,

Posición Radical Congénere


N' -CH3 CH3H,PteGlu Metiltetrahidrofolato
N' -CHO 5·CHOH,PteGlu Acido foHnico (factor citrovorum)
N'o -CHO 1 Q·CHOH4PteGlu 1 O-Form i Itetrahid rofolato
N5-10 -CH- 5,1 Q·CHH,PteGlu 5,10· Meteniltetrahid rofolato
N5-10 -CH,- 5,1 Q-CH2H,PteGlu 5.10·Metilentetrahidrofolato
N' - CHNH CHNHH,PteGlu Formimi notetrahidrofolato
N'O -CH20H CH,OHH,PteGlu Hidroximetiltetrahidrofolato

Fig. 53-9. Estructuras y nomenclatura del ácido pteroilglutámico (ácido /ólico) y congéneres.

X representa residuos adicionales de glutamato; los poliglutamatos son las formas de almacena�iento y activa de la vitamina. A menudo se
.
omiten los subíndices que designan el número de residuos de glutamato, porque esta cifra es vanable.
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Capítulo 53 Fármacos "ellJa/opoyé/ieos 1415

3 . Síl/te.,is de timidilato. El 5, I O�CH2H4PteGlu dona un grupo Dieta Hlgado


metileno y equ i val e ntes reductores a l desoxiuridilato para la
síntesis de timidilato: un paso que limita la tasa en la síntesis
CH3H4PteGlul_8
de DNA. PteGlut
4. Metabolismo de histidilla. El H.. PteGlu también actúa como
aceptor de un grupo formimino en l a conversión de ácido
formiminoglutámico en ácido glutámico.
4 ¡,...... H, O H,PteGlu,
5. Síntesis de purinas. Dos pasos en l a síntesis de nucleótidos
2
purina (o purínicos) requieren la participación de derivados
Proteínas de unión
del ácido fólico. La glicinamida ribonucleótido es objeto de
formilación por el 5 , I O-CI-IH4PteGlu; el 5-aminoimidazol-4-
3 en el plasma ......

carboxamida ribonucleótido es objeto de formilación por el


I O-CHOI-l4PteGlu. Mediante esas reacciones se incorporan
átomos de carbono en las posiciones 8 y 2, respectivamente,

r
en el anillo purina en crecimiento.

.a
6. Utilización o generación de formato. Esta reacción reversi­
ble utiliza H,PteGlu y I O-CHOH,PteGlu. I Tejido

om
Necesidad diaria. Muchas fuentes de alimentos tienen Fig. 53-10. Absorción y distribución de derivados del fo/ato.
alto contenido de folatos. en especial los vegetales verdes

s.c
Las fuentes alimentarias de poliglutamatos de rol ato se hidrolizan en
frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la monoglutamato, se reducen y sufren metilación a CH1H.PteGlul du­
cocción prolongada puede destruir hasta 90% del conte­ rante transporte gastrointestinal. La deficiencia de folato suele de­

nido de folato en esos alimentos. Por lo general, una dieta ico pender de: aporte inadecuado en la dieta (�), y e e
n f rm edad del intes­
tino delgado (2). En pacientes con uremia. alcoholismo, o enfermedad
estadounidense estándar proporciona 50 a 500 �g de fo­
hepática, puede haber defectos en la concentración de proteínas de
lato absorbjble al día, aunque los individuos que consu­ unión a folato en el plasma (3), y el flujo de CHJH.PtcGlu, hacia la
ed
men gran cantidad de vegetales frescos y carnes ingerirán bilis para resorción y transporte hacia los tej idos (4) (el ciclo entero­
hasta 2 mgldía. En el adulto normal, la ración diaria mí­ hepático de folalo). Por último, la deficiencia de vitamina 812 atra­ "

pará" folato como CH3H.PteGlu (5), lo que reduce la disponibilidad


m

nima se ha estimado en 50 �g, si bien la mujer embaraza­


de H4PlcGluI para sus funciones esenciales en la síntesis de purina y
da O en lactación, y los pacientes con tasas altas de recam­ pirimidina.
es

bio de células (como los que padecen anemia hemolítica)


pueden requerir hasta 1 00 a 200 �g o más al día. En el
t

cuadro XIV-I se presentan las raciones recomendadas de


un

folato. to, tienen mayor afinidad por los análogos no metilados.


No se comprende del todo bien la participación de esas
proteínas de unión en la homeostasia del folato. En casos
ap

Absorción, distribución y eliminación. Al igual que con de deficiencia de folato, y en ciertos estados morbosos (p.
la vitamina 8", el diagnóstico y tratamiento de deficien­ e). , uremia, cáncer y alcoholismo), es detectable un incre­
w.

cias de ácido fólico dependen de la comprensión de las mento de la capacidad de unión, pero se requiere investi­
vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vi­ gar más el modo en que la unión afecta el transporte y el
ww

tamina (fig. 53-1 0). Los folatos presentes en los alimentos aporte a tejidos.
se encuentran en gran parte en forma de poliglutamatos Mediante los alimentos, y un ciclo enterohepátieo de la
reducidos (Tamura y Stokstad, 1 973), y la absorción re­ vitamina, se conserva un aporte constante de CH,H,PteGlu.
quiere transporte y el efecto de una pteroil-y-glutamil El hígado reduce y metila de manera activa el PteGlu (y el
carboxipeptidasa relacionada con membranas de células H, o H,PteGlu), y después transporta el CH,H,PteGlu ha­
de la mucosa (Rosenberg, 1 976). Las mucosas del duode­ cia la bilis para su resorción por el intestino y su liberación
no y la parte alta del yeyuno tienen alto contenido de subsecuente en los tejidos (Steinberg y col., 1 979). Esta
dihidrofolato reductasa, y capacidad para causar metilación vía puede proporcionar 200 �g o más de folato al día para
de todo o casi todo el folato reducido que se absorbe. Dado recirculación hacia los tejidos. La importancia del ciclo
que la mayor parte de la absorción se produce en la por­ enterohepático es sugerida por estudios en animales que
ción proximal del intestino delgado, con cierta frecuencia muestran reducción rápida de la concentración plasmática
ocurre deficiencia de folato en caso de enfermedades del de folato después de drenaje de bilis o ingestión de alco­
yeyuno. Los esprues no tropical y tropical son causa fre­ hol, que al parecer bloquea la liberación de CH,H,PteGlu a
cuente de deficiencia de rolato y anemia megaloblástica. partir de células del parénquima hepático ( H illman y col.,
Una vez que se absorbe, el folato se transporta con rapi­ 1 977).
dez hacia los tejidos, en la forma de CH,H,PteGlu. Si bien Después de captación hacia las células, el CH,H,PteGlu
ciertas proteinas plasmáticas se unen a derivados del fola- actúa como donador de metil para la formación de metil-
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1416 Sección XII Fármacos COII acció" en la sangre y los órganos hematopoyéricos

cobalamina, y como fuente de H4PteGlu y otros congéne­ aparecer en una a cuatro semanas, dependiendo de los há­
res del folato, como se describió. Este se almacena dentro bitos alimentarios del individuo, y las reservas de la vita­
de las células en la forma de poliglutamatos (Baugh y mma.
Krumdieck, 1 969).
La deficiencia de folato se diagnostica mejor con base en
Deficiencia de folato. Se trata de una complicación fre­ mediciones del folato en plasma y en eritrocitos, mediante el
cuente de enfermedades del intestino delgado, que inter­ uso de valoración microbiológica o una técnica de unión com­
fieren con la absorción de folato a partir de los alimentos, y petitiva. La concentración plasmática de folato es en extremo

su recirculación por el ciclo enterohepático. En casos de sensible a los cambios de la ingestión de la vitamina en la dieta,

alcoholismo agudo o crónico, puede haber restricción gra­ y a la influencia de inhibidores del metabolismo o el transporte
de folato, como el alcohol. Las concentraciones plasmáticas
ve de la ingestión diaria de folatos en los alimentos, y los
normales de folato varían de 9 a 45 nM (4 a 20 ng/rnl); por deba­
efectos tóxicos del alcohol sobre las células del parénqui­ jo de 9 nM se considera que hay deficiencia de folato. La con­
ma hepático pueden alterar el ciclo enterohepático de la centración plasmática disminuye con rapidez hasta cifras indi­

r
vitamina; esto es quizá la causa más frecuente de eritropo­ cativas de deficiencia en el transcurso de 24 a 48 h de ingestión

.a
yesis megaloblástica con deficiencia de folato. Sin embar­ constante de alcohol (Eichner y Hillman, 1971, 1973). La con·
go, también es la que se presta más al tratamiento, en vista centración plasmátíca de folato regresará pronto a lo nonna1 una

om
de que la reinstitución de una dieta normal basta para supe­ vez que se suspenda esa ingestión, aun cuando la médula ósea
rar el efecto del alcohol. Los estados morbosos que se ca­ todavía sea megaloblástica. Estas fluctuaciones rápidas tienden
racterizan por una tasa alta de recambio celular, como las a disminuir la utilidad clínica de la concentración plasmática de

s.c
folato. El volumen de este último en los eritrocitos, o la sufi­
anemias hemolíticas, también pueden complicarse por de­
ciencia de las reservas en linfocitos (según se mide mediante la
ficiencia de folato. Además, los medicamentos que inhiben
prueba de supresión con desoxiuridina), pueden usarse para diag­
la dihidrofolato reductasa (p. ej., metotrexato, trimetoprim)
ico
nosticar deficiencia de larga evolución de ácido fólico (Herbert
o que interfieren con la absorción y el almacenamiento de y col., 1973). Un resultado positivo en una u otra prueba mues­
folato en los tejidos (p. ej. , ciertos anticonvulsivos, anti­ tra que debió haber un estado de deficiencia durante un tiempo
ed

conceptivos orales) son capaces de disminuir la concentra­ que bastó para que se produjera una población de células con
ción de folato en el plasma, y a veces pueden causar una reservas deficientes de folato.
m

anemia megaloblástica (Stebbins y col., 1973; Stebbins y El ácido fálico (FOLVITE) se comercializa en preparados para
Bertino, 1 976). administración oral, solo o en combinación con otras vitaminas
es

La deficiencia de folato se reconoce por su impacto sobre o minerales, y en una solución acuosa inyectable.
el sistema hematopoyético. Al igual que con la vitamina La leucovorina (ácidofolinico, 5-CHOH4PteGlu,factor citro­
nt

B12, este hecho refleja una mayor necesidad, relacionada vorum) también se surte para administración oral o parenteral
2
como la sal de Ca + (WELLCOVORIN). El principal uso del ácido
con tasas altas de recambio celular. La anemia mega­
folínico consiste en evitar la acción de inhibidores de la dihidro­
pu

loblástica originada por deficiencia de folato no puede dis­


folato reductasa, como metotrexato (cap. 5 1 ). No está indicado
tinguirse de la que depende de una deficiencia de vitamina en el tratamiento de la deficiencia de ácido fólico. El leucovorín
B 12' Este dato es de esperar, debido a la vía común final de
.a

nunca debe usarse para tratar anemia perniciosa u otras anemias


las principales funciones metabólicas intracelulares de las megaloblásticas consecutivas a deficiencia de vitamina B\2' Al
w

dos vitaminas. Al mismo tiempo, es muy improbable que igual que el del ácido fólico, aunque su uso puede producir una
la deficiencia de folato se relacione con anormalidades respuesta aparente del sistema hematopoyético, puede enmas­
ww

neurológicas. De este modo, la observación de anormali­ carar la aparición o empeoramiento de un eventual daño neuro­
dades características del sentido vibratorio y de posición, lógico.
así como de las vías motoras y sensoriales, va en contra de
la presencia de una deficiencia aislada de ácido fólico. Efectos adversos. Se han notificado reacciones a la in­
La anemia megaloblástica consecutiva a la privación de yección parenteral, tanto de ácido fólico como de leuco·
folato se manifiesta mucho más rápidamente que la causa­ vorín. Si un enfermo señala antecedentes de reacción ano
da por interrupción de la absorción de vitamina B12 (p. ej., tes de administrarle el fármaco, se requiere cautela. Por
intervención quirúrgica gástrica). Esta observación pone vía oral el ácido fólico no suele ser tóxico. Incluso con
de manifiesto que las reservas de folato son limitadas in dosis de 1 5 mg/día, no se han emitido informes valederos
vivo. En el estudio clásico de Herbert, en el que un solo de efectos adversos. El ácido fólico en volúmenes grandes
individuo normal se mantuvo en una dieta escasa en folato puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbi­
durante varios meses, apareció eritropoyesis megaloblás­ tal, la fenilhidantoína y la primidona, así com<> incremen­
tica después de J O a 1 2 semanas (Herbert, 1 962). Estudios tar la frecuencia de crisis convulsivas en niños suscepti­
subsecuentes señalan que la tasa de inducción de eritropo­ bles (Reynolds, 1968). Si bien algunos estudios no han
yesis megaloblástica varía según la población estudiada y apoyado esas afirmaciones, la Food and Drug Administra­
los antecedentes del individuo en cuanto a dieta (Eichner tion recomienda que las tabletas de ácido fólico por vía
y col., 1 9 7 1 ) . Un estado de deficiencia de folato puede oral se limiten a 1 mg o menos.
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Capitulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1417

Principios generales del tratamiento. El uso terapéuti­ tratamiento de individuos con anemia megaloblástica aguda debe
co de ácido fólico se limita a la prevención y el tratamien­ empezar con inyecciones intramusculares tanto de vitamina 8]2
to de deficiencias de la vitamina. Como en el caso de la como de ácido fólico. Dado que se requiere tratamiento antes de

B", el uso eficaz de esta vitamina depende del diagnóstico definir la causa exacta de la enfennedad, es importante evitar el
,
problema potencial de una deficiencia combinada tanto de vita­
exacto y de una comprensión de los mecanismos que ope­
mina B 12 como de ácido fólico. Cuando hay deficiencia de am­
ran en un estado morboso específico. Es necesario respe­
bos, el tratamiento con sólo una vitamina no suscitará una res­
tar los principios generales que siguen:
puesta óptima. El esprue no tropical de larga evolución es un
ejemplo de una enfermedad en la cual suele haber deficiencia
1. La administración profiláctica de ácido fólico se em­ combinada de vitamina B 12 Y folato. Cuando esté indicado, se
prenderá únicamente cuando haya una indicación clara aplicarán por vía intramuscular tanto vitamina BI2 (100 }lg) como
para su uso. Se requieren complementos cuando la ra­ ácido fólico ( 1 a 5 mg), y se mantendrá al paciente en un régimen

ción necesaria no se satisface con las fuentes normales de complementos diarios por vía oral de 1 a 2 mg de ácido fólico
durante una o dos semanas después. Las recomendaciones para
en la dieta. El embarazo, por las mayores demandas del
la administración de vitamina B12 son como se describió.
feto o de la lactación (cada día se pierden hasta SO ¡,tg
La administración oral de folato suele ser satisfactoria en pa­
de folato en la leche materna), es indicación para admi­

r
cientes que no tienen enfermedad aguda, independientemente

.a
nistrar complementos de folato. La forma más común de la causa del estado de deficiencia. Incluso las personas con
de suministrar los complementos en tales circunstan­
esprue tropical o no tropical, y un defecto demostrable de la ab­

om
cias, consiste en un preparado multivitamínico que con­ sorción de ácido fólico, mostrarán respuesta adecuada a ese tipo
tiene 400 a SOO ¡,tg de ácido pteroilglutámico. Los pa­ de tratamiento. Las anormalidades de la actividad de la pteroil­
cientes con un estado morboso caracterizado por cifras y-glutamil carboxipeptidasa, y de la función de células de la

s.c
altas de recambio celular (p. ej. , anemia hemolítica) mucosa, no impedirán la difusión pasiva de volúmenes suficien­
también han de recibir profilaxia con ácido fólico, por tes de PteGlu a traves de la barrera mucosa si la dosificación es

lo general una a dos tabletas de 1 mg/día. Los someti­ adecuada, y la ingestión continua de alcohol u otros fánnacos
ico
tampoco evitará una respuesta terapéutica adecuada. Los efec­
dos a nutrición parenteral total también deben recibir a
tos de casi todos los inhibidores del transporte de folato o de la
diario un complemento de ácido fólico. En embaraza­
dihidrofolato reductasa se superan con facilidad mediante la ad­
ed

das que en un parto previo dieron a luz un niño con


ministración de dosis fannacológicas de la vitamina. El ácido
malformación del tubo neural, se ha informado que el folínico (factor citrovorum) es la forma apropiada de la vitamina
uso de 4 mg de ácido fólico al día es eficaz para preve­
m

para uso en protocolos de quimioterapia, incluso el "rescate"


nir la recurrencia (MRC Vitamin Study Research Group, luego de la administración de metotrexato. Quizá la única situa­
es

1991). ción en que la administración ora] de folato resultará ineñcaz, es


2. Al igual que en el caso de la vitamina B " , cualquier cuando hay deficiencia grave de vitamina C. El paciente con
individuo con deficiencia de folato y anemia megalo­ escorbuto puede padecer anemia megaloblástica a pesar de au­
nt

blástica ha de someterse a valoración cuidadosa para mento de la ingestión de folato y concentraciones normales o

establecer la causa fundamental del estado de deficien­ altas de la vitamina en el plasma y las células.
pu

La respuesta terapéutica puede vigilarse mediante estudio del


cia. Esto incluirá valoración de los efectos de medica­
sistema hematopoyético, de manera idéntica a como se descri­
mentos, el volumen de ingestión de alcohol, los antece­
.a

bió en el caso de la vitamina B12• Antes de 48 h de iniciar el


dentes ¡le viaje del paciente, y la función del tubo
tratamiento apropiado, desaparece la eritropoyesis megaloblás­
digestivo.
w

tica y, conforme empieza eritropoyesis eficaz, la concentración


3. Es necesario que el tratamiento siempre sea lo más es­ plasmática de hierro disminuye a cifras normales o aun inferio­
ww

pecífico posible. Deben evitarse los preparados multi­ res. El recuento de reticulocitos empieza a aumentar al segundo
vitamínicos a menos que haya buenas razones para sos­ o tercer día, y alcanza un máximo hacia el quinto o séptimo; el.
pechar deficiencia de varias vitaminas. índice de reticulocitos refleja el estado proliferativo de la médu­
4. Se requiere tener en mente el potencial de tratar de modo la Ósea. Por último, el hematócrito empieza a aumentar durante
erróneo con ácido fólico a un paciente que tiene defi­ la segunda semana.
ciencia de vitamina B". La administración de grandes Es posible utilizar el patrón de recuperación como base para
emprender un ensayo terapéutico. Con este fin, el paciente ha de
dosis de ácido fólico puede originar mejoría aparente
recibir una inyección parenteral diaria de 50 a 100 }lg de ácido
de la anemia megaloblástica, en vista de que el PteGlu
fálico. Dosis mayores de 100 ¡<g/día conllevan el riesgo de indu­
se convierte mediante la dihidrofolato reductasa en
cir una respuesta hematopoyética en sujetos con deficiencia de
H4PteGlu; esto evita la "trampa" de metilfolato. No vitamina Bn. si bien la administración oral de la vitamina puede
obstante, el tratamiento con folato no evita ni alivia los no ser confiable a causa de una eventual malabsorción intestinal.
síntomas neurológicos de la deficiencia de vitamina B 1 2. Varias otras complicaciones también pueden interferir con el en­
Y éstos pueden progresar y tornarse irreversibles. sayo terapéutico. El paciente con esprue y deficiencias de otras
vitaminas o hierro puede no mostrar respuesta a causa de esas
Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. Como se faltas de adecuación. En casos de alcoholismo. la presencia de
describió en detalle en la sección referente a la vitamina 8 1 2• el hepatopatía, inflamación o deficiencia de hierro, puede actuar para
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1418 Sección Xl! Fármacos con acción en la sangre )' los órganos hematopoyéticos

disminuir la respuesta proliferativa de la médula ósea y para evi­ tuaciones clínicas se refiere a la disponibilidad reciente de
tar la corrección de la anemia. Por ello, el ensayo terapéutico diversos factores del crecimiento y la diferenciación de
para la valoración del paciente con una deficiencia potencial de células madre Producidas mediante estrategias de DNA
ácido fólico no ha ganado mayor aceptación.
recombinante. Los estudios clínicos con muchos de esos
factores, entre ellos GM-CSF y G-CSF, son promisorios.
La constante investigación acerca de la existencia y los
PERSPECTIVAS mecanismos de acción de muchos fármacos reguladores,
permitirá el tratamiento combinado o secuencial apropia­
La perspectiva más interesante respecto al logro de un con­ do de cualquier defecto hematopoyético que fundamente
trol eficaz a bajo costo de la hematopoyesis en varias si- un estado patológico dado.

Véase una descripción más completa de las anemias en los capítulos 302, 303, 304, 305, 306, 307 Y 308 en Harrison:
Principios de Medicina Interna, 1 3' ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994; en el capítulo 59 de ese tratado
se proporciona información respecto a trastornos de los leucocitos.

r
.a
om
BIBLIOGRAFIA

AlIen. RH.. and Mehlman, C.S. Isolation of gastric vitamin B I :rbinding trapenía caused by copper deficiency. Ann. lntern. Med., 1974,
proteins using affinity chromatography. 1. Purification and properties

s.c
800470-476.
of human intrinsic factor. J. Biol. Chem., 1973, 248:3660-3669. Eichner, E.R., and Hillman, RS. The evolution of anemia in alcoholic
Baugh, C.M., and Krumdieck. c.L. Naturally occurring folates. Ann. N. Y. patients. Am. 1. Med., 1971, 50:2 1 8-232.
Acad. Sci.. 1969, 186:7-28. Bichner, E.R.• and Hillman, R.S. The effect of alcohol on the serum fo­
ico
Bradley, T.R, and Metealf, D. The growth of mouse bone marrow cells late leve!. J. Clin. Invest., 1973, 52 :584-59 1 .
in vitro. Ausl. J. Exp. Biol. Med. Sci., 1966, 44:287-299. Eichner, E.R, Pierce, H.l., and Hillman. RS. Folate balance in dietary
Brandt, S.1., Peters, W.P., Atwater, S.K., Kurtzberg, J., Borowitz, M.1., induced megaloblastic anemia. N. Engl. J. Med., 1971, 284:933-938.
ed

Jones, RB., Shpall, EJ., Bast, R.C., Jr., Gilbert, C.J., and Oette, D.H. Eschbach, J.W., Egrie, J.c., Downing, M.R., Browne, J.K., and Adam­
Effect of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimu­ son, J.W. Correetion of the anemia of end stage renal disease with re­
lating factor on hematopoietic reconstitution after high-dose combinant human erythropoietin: results of a combined phase 1 and 11
m

chemotherapy and autologous bone marrow transplantation. N. Engl. c1ínical tria!. N. Engl. J. Med 1987, 316:73-78.
.•

J. Med.. 1988, 318:869-876. Eschbach, J.W., Kelly, M.R., Haley, N.R., Abels, R.l., andAdamson, J.W.
es

Brise, H., and Hallberg, L. Absorbability of different iron compounds. Treatment of the anemia of progressive renal failure with recombinant
Acta Med. Scand.. 1962, 171 Suppl. 376:23-38. (See also related ar­ human erythropoietin. N. Engl. J. Med.. 1989, 321: 1 58-163.
nt

ticles by these authors, pp. 7-22 and 5 1 -58.) FAO/WHO Expert Group. Requirements of ascorbic acid. vitamin D,
Camot, P., and Deflandre, C. Sur I'activité hémopoiétique de sérum au vitamin B12. folate and iron. WHO Tech. Rep. Ser., 1970, 452:3-75.
cours de la régenéraüon du sango CR. Acad. Sci. (Il/), 1906, Finch, C.A., Colman, D.H., Motulsky, A.G., Donohue, D.M., and Reiff,
pu

143:384-386. RH. Erythrokinetics in pernicious anemia. Blood. 1956, 11:807-


Chillar, R.K., Johnson, C.S., and Beutler, E. Erythrocyte pyridoxine ki­ 820.
ElIgI. J. Med.,
.a

nase levels in patients with sideroblastic anemia. N. Fischl, M., Galpin. J.E., Levine, J.D .• Groopman, lE., Henry, D.H.,
1976, 295:881 -883. Kennedy, P., Miles, S., Robbins. W., Starrett, B., Zalusky, R., Abels,
w

Christian, RA. A sketch of the history of the trealment of chlorosis with R.l, Tsai. H.C., and Rudnick, S.A. Recombinant human erythropoi­
icon. Med. Lib. Hist. J., 1903, 1 : 1 76-180. etin therapy for AIDS patients treated with AZT: a double-blind,
ww

Cook, J.D., Finch. S.A., and Smith, N.J. Evaluation of the iron status of placebo-controlled clinical study. N. Engl. J. Med.. 1990,
a population. Blood, 1976, 48:449-455. 322 : 1 488- 1493.
Cook, J.D., Minnich. V., Moore, C.V., Rasmussen. A., Bradley, W.B., and Ford, C.E., Hamerton, J.L., Bames, D.WH., and Loutit, J.T. Cytological
Finch, C.A. Absorption of fortification iron in bread. Am. J. CUno Nutr., identification of radiation chimeras. Nature, 1956, 177:452-454.
1973, 26,861-872. Fo)', H., Kondi, A .• and MacDougall, L. Pure red-cell aplasia in maras­
Cook, J.D., Skikoe, B.S., Lynch, S.R., and Reusser, M.E. Estimates of mus and kwashiorkor treated with riboflavin. Br. Med. J., 1961,
iroo sufficieocy io the U.S. population. Blood, 1986, 68: 726-73 1 . 1,937-941.
Dallman, P.R., Siimes, M.A .. and Stekel, A. lron deficiency in infancy Gaoser, A., Lindemann, A., Duman, D.G., Seipelt, G., Hess, U., Geissler,
and childhood. Am. J. CUno Nutr., 1980, 33:86- 1 1 8. G .. Kanz, L., Frisch, J., Schulz, G., Herrmann, F., Mertelsmann, R.,
O' Andrea, A.D., Lodish, H.E, and Wong, G.G. Expression c10ning of the and Hoelzer, D. Sequential in �'ivo treatment with two recombinant hu­
murine erythropoietin receptor. CeJ!o 1989, 57:277-285. man hematopoietic growth factors (interleukin-3 and granulocyte­
De Aizpurua, HJ., Cosgrove, L.J., Ungar, B., and Toh. B.H. Autoanti­ macrophage colony-stimulating factor) as a oew therapeutic modality
bodies cytotoxic to gastric parietal cells io serum of patients with per­ to stimulate hematopoiesis. Results of a phase 1 study. Blood 1992,
.

nicious anemia. N. Engl. J. Med., 1983, 309:625-629. 79:2583-259 1 .


de Sauvage, EJ., Hass, P.E., Spencer, S.D., Malloy, B.E., Gurney, A.L., Gerhartz, H.H.. Engellhard, M., Meusers, P., Brittinger. G. . Wilmanns,
Spencer, S.P., Darbonne, W.c., Henzel, W.1., Woog, S.c., Kuang, WJ., W.. Schlimok. G., Mueller. P., Huhn, D., Musch, R.. Seigert, w., Ger­
OJes, KJ., Hultgren. B., Solberg, L.A.. Jr., Goeddel, D.V., and Eaton, hartz. D., Hartlapp, J.H., Theil, E., Huber, c.. Peschl. c.. Spann, W,
D.L. Stimulation of megakaryocylopoiesis and thrombopoiesis by (he Emmerich, B., Schadek, c., Westerhausen, M., Pecs, H.W.. Radtke, R.
c-Mpl ligand. Nature, 1994, 369:533-538. Engert, A., Terhardt, E., Schick, H., Binder, T., Fuchs. R., Hasford, 1..
Dunlap, W.M., James, G.W., m, and Hume, D.M. Anemia and neu- Brandmaier, R., Stern. A.c., Jones, T.c., Ehrlich. HJ .. Stein, H., Par-
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capitlllo 53 Fármacos hematopoyéticos 1419

wareseh. M .. Tiemann. M.. and Lennert. K. Randomized. double-blind. Lawrenee. J.H. Plasma and red cell iron tumover in normal subjects
plaeebo-eontrolled. phase III study of reeombinant human granulocyte­ and in patients having various hematopoietic disorders. 1 CUno ¡nvest.,
maerophage eolony-stimulating factor as adjunet to induetion treatment 1950, 29:104 1 - 1 052.
of high-grade malignan! non-Hodgkin's Iymphomas. Blood. 1993, Jacobs. K., Shoemaker, e., Rudersdorf, R., Neill, S.O., Kaufman, R.1.,
82:2329-tJ 39. Mufson, A, Seehra, J., Jones, S.S., Hewick. R., Fritsch, E.F., Kawakita,
Ooodnough. L.T.. Rudnick. S., Price. T.H .. Bailas. S.K .. Collins, M.L.. M., Shimizu, T., and Miyake, T. Isolation and charactenzation of ge­
Crowley, J.P.. Kosmin, M .. Kruskall. M.S .. Lenes. B.A.. Menitove, J.E., nomie and cONA clones of human erythropoietin. Nature, 1985,
Silberstein. L.E., Smith. K.J.. Wallas, CH.. Abels. R., and Von Tress, 313:806-8 10.
M. Inereased preoperative eolleetion of autologous bload with reeom­ Jaeobsen, L.O., Ooldwasser, E., Freed, W., and Plzak. L. Role of the kid­
binant human erythropoietin therapy. N. Engl. J. Med., 1989, ney in erythropoiesis. Nature, 1957, 179:633-634.
32/ : 1 163-1 168. Jacobsen, L.O.• Marks, E.K.• Oaston, E.O., Robinson, M .• and Zirkle,
Orebe, O., Martinez-Torres, c.. and Layrisse, M. Effect of meals and R.E. The role of the spleen in' radiation injury. Proc. Soco Exp. Biol.
aseorbie aeid on the absorption of a therapeutic dose of iron as ferrous Med., 1949, 70:740-742.
and ferrie salts. Curro Ther. Res., 1975, 17:382-397. Kaushansky, K., Lok, S .• HolIy, R.O .• Sroudy, v.c.. Lin, N., Bailey, M.C.,
Oroopman. J.E., Mitsuyasu, R.T.. DeLeo, M.1., Oette, D.H.. and Oolde, Forstrom, J.W., Buddle. M.M., Dort, P.J., Hagen, F.S., Roth, 0.1.• Pa­
D.W. Effect of recombil"lant human granulocyte maerophage colony payannopoulou.T.• and Foster, D.C. Promotion of megakaryocyte prog­
stimulating factor on myelopoiesis in the aequired immunodeficieney enitor expansion and differentiation by the c-Mpl ligand thrombopoi­

r
syndrome. N. Engl. J. Med.. 1987, 31 7:593-598. etin. Nature, 1994, 369:568-571.

.a
Hahn, P.F., Bale. w.F., Ross, J.F.. Balfour, W.M., and Whipple, O.H. Ra­ Kawasaki, E.S., Ladner, M.B., Wang. A.M., Van Ardsell, J., Warren, M.K.,
dioaetive iron absorption by the gastrointestinal tract: influence of ane­ Coyne, M.Y.. Schweickart, V.L., Lee, M.-T. • Wilson, K.1., Boosman,

om
mia, anoxia and anteeedent feeding; distribution in growing dogs. J. A., Stanley, E.R., Ralph, P., and Mark, D.F. Molecular c10ning of a
Exp. Med., 1943, 78: 169- 188. eomplementary DNA eneoding human macrophage-specific colony­
Hakami, N . • Nieman, P.E.• Canellos, G.P., and Lazerson, J. Neonatal stimulating factor (CSF-l). Science, 1985, 230:291 -296.
megaloblastic anemia due to inherited transeobalamin 11 deficiency in Kemoff, L.M., Oommisse, J., and du Toit, E.D. Utilization of iron dex­

s.c
two sibJings. N. Engl. J. Med., 1971, 285: 1 163- 1 1 70. tran in recurrent ¡ron deficiency anaemia. Br. J. Haemotol., 1975,
Hallberg. L., Ryttinger, L., and Stslvell, L. Side eft'ects of oral iron ther­ 30:41 9-424.
apy. A double blind study of different iron compounds in tablet formo KJausner, R.O.• Rouault, T.A., and Harford, I.B. Regulating (he fate
ico
Acta Med. Scand., 1966, 171. Suppl. 459:3- 1 0 of mRNA: the control of cellular iron metabolísm. Cell, 1993,
Hammond, W.P., IV, Priee, T.H., Souza, L.M., and Dale, D.e. Treatment 72:19-28.
of eyclie neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor. N. Lane, M., Alfrey, c.P., Megel. e.E., Doherty, M.A., and Doherty, 1. The
ed

Engl. J. Med., 1989, 320:1 306- 1 3 1 1 rapid induetion of human riboflavin deficiency with galactoflavin. J.
Henderson, P.A., and Hillman, R.S. Characteristics of iron dextran uti­ CUno ¡nvest., 1964, 43:357-373.
lization in mano Blood, 1969, 34:357-375. Layzer, R.B. Myeloneuropathy after prolonged exposure to nitrous ox­
m

Herbert, V. Experimental nutrítional folate deficiency in mano Trans. As­ ide. Lancet, 1978, 2: 1 227- 1 230.
soco Am. Physicians, 1962, 75:307-320. Lee, F.. Yokota, T., Otsuka, T., OemmeIl, L.• Larson, N., Luh, J., Ara!,
es

Herbert, V., Tisman, O.• Go. L.T., and Brenner, L. The dU suppression K, and Rennick. D. Isolation of cONA for a human granulocyte­
2
lest using 1 �J-UdR to define biochemicaJ megaloblastosis. Br. J. maerophage eolony-stimulating factor by functionaJ expression in
nt

Haemotol., 1973, 24:713-723. mammalian eells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:4360-4364.
Herbert, V.• and Zalusky, R. Interrelations of vitamin SI2 and folie acid Lin. EK .• Suggs. S., Lin, e.H., Browne, J.K., SmaJling, R .• Egne, J.c.,
metabolism: folie acid c1earance studies. J. CUno [nvesl., 1962, Chen, K.K .. Fox. O.M .. Martin. F.. Stabinsky. Z., Badrawi. S.M.,
pu

41:1263-1 276. Lai, P.-H.. and Ooldwasser. E. CJoning and expression of the human
Heyssel, R.M .• Bozian. R.e., Darby. W.1., and Bell, M.C. Vitamin BI2 erythropoietin gene. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:
turnover in man: the assimilation of vitamin B 1 2 from natural foodstuff
.a

7580-7584.
by man and estimates of minimal daíly dietary requirements. Am. J Lindenbaum, J., HeaJton, E.B., Savage, D.G., Brust, J.C., Garrett, T.1.,
Podell. E.R., Mareell, P.D., Stabler, S.P.. and AlIen, R.H. Neuropsy­
w

CUno Nutr., 1966, /8:176-184.


Hillman. R.S., and Henderson, P.A. Control of marrow produclion by the chiatrie disorders eaused by cobaJamin deficieney in the absence of
ww

level of iron supply. J. CUn. 1nvest., 1969, 48:454-460. anemia or macrocytosis. N. Engl. J. Med., 1988, 318: 1 720-1728.
HilIman, R.S., McOuffin, R.• and Campbell, e. Alcohol interference with Linnell, J.c., Hoftbrand, A.V., Peters, T.I.• and Matthews. D.M. Chro­
the foJate enterohepatie cycle. Trans. Au()(·. Am. Physicians, 1977, matographic and bioautographic estimation of plasma eobalamins in
90: 145- 1 56. various disturbanees of vitamin B l 2 metabolismo CUno Sci., 1971,
Hines, J.D., and Love. D.L. Abnormal vitamin B6 metabolism in sider­ 40: 1 - 1 6.
oblastic anemia: effeet of pyridoxal phosphate (PLP) therapy. CUno Lipschitz, D.A., Cook, J.O., and Fineh, e.A. A c1inical evaluation of
Res., 1975, 23:403A. serum ferrilin as an index of iron stores. N. Engl. J. Med., 1974,
Hitzig, WH.. Dohmann, U., Pluss, H.J., and Viseher. D. Hereditary 290: 1 2 1 3 - 1 2 1 6.
transcobal:tmin 11 deficieney: cHnical findings in a new family. J. Pe­ Lok, S., Kaushansky. K, Holly, R.O., Kuijpen. 1.L., Lofton-Day, CE.,
diafr., 1974, 85:622-628. Oort, P.J., Orant, F.J. . Heipel, M.O., Burkhead. S.K .. Kramer, J.M.,
Hoffman, H.N., 11, Phyliky, R.L., and Fleming, CR. Zine-induced cop­ Bell. L.A., Sprechem, CA.. Blumberg, H., Johnson, R., Prunkard, D.,
per deficieney. Gastroenterolog....� 1988, 94:508-5 12. Chingo A.F.T.. Mathewes, S.L., Bailey. M.C.. Forstrom, J.W, Buddle.
Holtzman, N.A., Charaehe, P.. Cordano, A., and Oraham, G.O. Distribu­ M.M .. Osborn, S.O., Evans, SJ .. Sheppard, P.O .. Presnell, S.R..
tion of serum copper in copper deficieney. Johns Hopldns Med. J, O'Hara, P.J .. Hagen. F.S .. Roth. O.J .. and Foster, D.C. Cloning and ex­
1970, 126:34-42. pression of munne thrombopoietin eDNA and stimulation of platelet
Huang. E., Nocka. K., Beier. D.R., Chu. T.Y., Buck, J . . Lahm, H.W. . production ill vivo. Natl/re. 1994, 369:565-568.
Wellner. D., Leder. P., and Besmer, P. The hematopoietic growth fac­ Monsen, E.R.. Hallberg, L.. Layrisse. M., Hegsted, D.M., Cook. J.D ..
tor K 1 is encoded al the S I Jocus and is the ligand of the e-kit recep­ Mertz, W., and Fineh. C.A. Estimation oí" available dietary iron. Am.
tor, the gene produet of the W locus. Cell, 1990, 63:225-233. J. Chn. Nwr., 1978, 3 / : 1 34 - 1 4 1 .
Huff. R.L. Hennessy, T.O . • Austin, R.E.• Oareia. J.F.. Roberts, B.M .. and Nemunaitis. J., Singer, J.W, Buckner, C.D. . Durnam, D., Epstein. c.,
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

1420 S(!ccii)ll Xl] Fármacos eOIl acción en fa sangre> l' los (jrglll/Os !Jematopoyéric(Js

Hill, R.. Storb, R., Thomas, E.D., and Applebaum, ER. Use of re· Weinbren, K., Salm, R., and Greenberg, G . Intramuscular injections of
combinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor iron compounds and oncogenesis in mano Br. Med. J., 1978, 1:683-685.
in graft failure aftee bone marrow transplantation. Blood, 1990, Weissbach, H., and Taylor, RT. Metabolic role of vitamin BI2' Vitam.
76:245-253. Horm., 1968, 26:395-4 12.
Petees, L.L.. Andrews, N.C., Eicher, E.M., Davidson. M.B., Orkin, S.H., WilJiams, D.E., and Park, L.S. Hematopoietic effects of a granulocyte­
and Lux, S.E. Mouse microcytic anemia caused by a defect in the gene macrophage colony-stimulating factor/interleukin-3 fusion proteirn
encoding the globin enhancer-binding proteio NF-E2. Nature, 1993, Cancer. 1991, 67:2705-2707.
362:768-770. WiIIs, L., Clutterbuck, P.w., and Evans, P.D.F. A new factor in the pro­
Pritchard, l.A. Hemoglobin regeneration in severe iron deficiency ane­ duction and cure of macrocytic anaemias and its relation to other
mia. Response to orally and parenterally administered iron prepara­ haemopoietic principies curative in pemicious anaemia. Biochem. J.,
tiaos. JAMA. 1966, 195:71 7-720. 1937, 3/:2136-2147.
Rabinowe, S.N., Meuberg, D.• Bierman. P.J., Vose, J.M., Nemunaitis. J., Wong. G.G., Witek, J.c., Temple, P.A., Wilkens, K.M., Leary, A.C.,
Singer, J.W., Freedman, A.S., Mauch, P, Demetri, G., Oneuo, N., Luxenberg, D.P., Jones, S.S., Brown, E.L., Kay, R.M., Orr, E.c., Shoe­
GilIis, S., Oeue, D., Buckner, D., Hansen, J.A., Ritz, J., Annitage, 1.0., maker, c., Golde, D.W., Kaufman, RJ., Hewick, R.M., Wang, E.A.,
Nadler, L.M., and Applebaum, ER. Long�tenn follow�up of a phase and Clark, S.c. Human GM-CSF: molecular c10ning of the comple­
III study of recombinant human granulocyte�macrophage colony-stim­ mentary DNA and purification ofthe natural recombinant proteins. Sci­
ulating factor after autologous bone marr(lW transplantation for Iym­ ence, 1985, 228:810-815.

r
phoid malignancies. B/ood, 1993, 81:1903-1908. Yang, Y.c., Ciarletta, A.B., Temple, P.A., Chung, M.P., Kovacic, S.,

.a
Ramsey, c., and Herbert, V. Dialysis assay for intrinsic factor and its an­ Witek-Giannotti, J.S., Leary, A.c., Kriz, R., Donahue, R.E., Wong,
tibÓdy: demonstration of species specificity of antibodies to human and G.G., and Clark, S.c. Human IL-3 (multi-CSF): identification by ex­

om
hog, intrinsic factor. J. Lab. CUno Med., 1965, 65: 143-152. pression eloning of a novel hematopoietic growth factor related to
Reissmann, K.R Studies on the mechanism of erythropoiet:e stimulation murine IL-3. Cell, 1986, 47:3-10.
in parabiotic rats during hypoxia. B/ood, 1950, 5:372-380. Youssoufian, B.H., Longmore, O., Neumann, D., Yoshimura, A., and

s.c
Retief, EP., Gottlieb, C.W., and Herbert, V. Delivery of CO�i1B 12 to ery­ Lodish, RE Structure, function, and activation of the erythrocyte re­
throcytes from a and {3 globulin of nonnal, B Irdeficient, and chronie ceptor. Blood, \�3, 81:2223-2236.
myeloid leukemia serum. B/ood, 1967, 29:837-85 1 . Zidar, B.L., Shadduck, RK., Zeigler, Z., and Winkelstein, A. Observa�
ico
Reynolds, E.H. Mental effeets of anticonvulsants and folie acid metabo­ tions on the anemia and neutropenia of human copper deficiency. Am.
Iism. Brain, 1968, 91:197-214. J. Hematol., 1977, 3:177-185.
Schilling, RE lntrinsie factor studies. 11. The effect of gastrie juice on
the urinary excretion of radioaetivity after the oral administration of MONOGRAF1AS y REVISIONES
ed

radioactive vitarnin B12. J. Lab. CUno Med., 1953, 42:860-866.


Seott, J.M., Bloornfield, EJ., Stebbins, R, and Herbert, V. Studies on de­ Aisen, P., and Brown, E.a. The iron-binding funetion of transfemn in
rivation of transcobalamin III from granulocytes. J. CUno 1nvest., 1974, iron metabolismo Semin. Hematol., 1977, 14:31-53.
m

53:228-239. Bothwell, T.H., Charlton, RW., Cook, J.D., and Fineh, C.A. 1ron Me­
Scott, J.M., Dinn, J.J., Wilson, P., and Weir, D.G. Pathogenesis of suba­ tabolism in Man. Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1979.
es

cute combined degeneration: a result of methyl group deficieney. BothwelJ, T.H., and Pinch, C.A. 1ron MelaboJism in Man. Little, Brown
Lancet, 1981, 2:334-337. & CO., Boston, 1962.
nt

Skouby, A.P., Hippe, E., and Olesen, H. Antibody to transcobalamin Il Callender, S.T. Treatment of iron deficiency. In, 1ron in Biochemistry and
and BI2 binding eapacity in patients treated with hydroxycobalamin. Medicine. (Jacobs, A., and Worwood" M., eds.) Academic Press, lne.,
New York, 1974, pp. 529-542.
pu

Blood, 1971, 38:769-774.


Solomon, L.R., and Hillman, RS. Vitamin B6 metabolism in human Chanarin, l., Deacon, R., Lumb, M., Muir, M., and Perry, J. Cobala­
red blood cells. 1. Variation in normal subjects. Enzyme, 1978, minfolate intcrrelationships: a critical review. B/ood, 1985,
.a

23:262-273. 66:479-489.
Solomon, L.R, and HiIlman, R.S. Vitamin B6 metabolism in idiopathic Cooper, B.A. Megaloblastic anaemia and disorders affecting utilization
w

sideroblastic anaemia and related disorders. Br. J. HaematoJ., 1979&, of vitamin BI2 and folate in childhood. CUno Haematol., 1976.
42:239-253. 5:631-659.
ww

Solomon, L.R., and HilIman, R.S. Vitamin B6 metabolism in anaemic and Couneil on Foods and Nutrition. lron deficiency in the United States.
alcoholic mano Br. J. Haematol., 1979b, 41:343-356. JAMA, 1968, 203:407-412.
Stebbins, R, Scott, J., and Herbert, V. Drug-induced megaloblastic ane­ Dallman, P.R. Manifestattons of iron deficiency. Semin. Hematol., 1982,
mias. Semin. Hematol., 1973, 10:235-25 1 . / 9 : 1 9-30.
Steinberg, S., Campbell, c.. and Hillman, R.S. Kinetics of the normal fo­ Erslev, A.J. Humoral regulation of red cell production. Blood, 1953,
late enterohepatic cyele. J. CUno 1nvest., 1979, 64:83-89. 8:349-387.
Sullivan, L.W., and Herbert, V. Studies on the minimum daily require­ Evans, G.w. Copper homeostasis in the mammalian system. Physiol. Rev.,
ment for vitamin B 12: hematopoietic responses to 0.1 mierogm. of 1973, 53:535-570.
cyanocobalamin or coenzyme Bl2 and comparison oC their relative po­ Finch, c.A., and Huebers, H. Perspectives in iron metabolism. N. Engl.
tency. N. Engl. J. Med., 1965, 272:340-346. J. Med., 1982, 306: 1520-1528.
Tamura, T., and Stokstad, E.L.R The availability of food folate in mano Oraham, G.G., and Cordano, A. Copper deficiency in human subjects. In,
Br. J. Haematol., 1973, 25:513-532. Trace Elements in Human Health and Disease. Vol. 1, Zinc and Cop­
Vadhan·Raj, S., Keating, M., LeMaistre, A., Hittelman, W.N., MeCredie, per. (Prasad, A.S., and Oberleas, D., eds.) Academic Press, Ine., New
K., Trujillo, 1.M., Brox'meyer, H.E., Henney, c., and Guttennan, 1.V. York, 1976, pp. 363-372.
Effects of recombinant human granulocyte-macrophage eolony-stimu­

Hallberg, L. Bioavailability of dietary iron in mano Annu. Rev Nutr., 1981,
lating factor in patients with myelodysplastic syndromes. N. Engl. J. / : 1 23-147.
Med .• 1987, 3/7:1545-1552. Heilmeyer, L., and Plotner, K. Das Serumeisen und die Eisenman­
Viteri, EE., Garcia-Ibanez, R., and Torun, B. Sodium iron NaFeEDTA as gelkrankheit. Gustav Fischer Verlag, Jena, 1937.
an iron fortificatÍon compound in Central America. Absorption stud­ Herzlich, B., and Herbert, V. The role of the pancreas in eobalamin (Vi­
ies. Am. J. Clin. Nutr., 1978, 31:961-97 1 . tamin Bn) absorption. Am. J. Gastroenterol., 1984, 79:489-493.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capitulo 53 Fármaco,l' hel/lo!oj)oyético.\' 1421

HiJlman. R.S., and Finch, CA. Red Cell Manual. 6th ed. F. A. Davis Co., Moore, M.A.S. The elinical use of colony-stimulating factors. Annu. Rev.
Philadelphia, 1992. ImmunoL, 1991, 9:159- 1 9 1 .
Horrigan, D.L.. and Harris, J.W. Pyridoxine-responsive anemias in man. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects:
Vitam. Horm., 1968, 26:549-57 1 . results of the Medical Researeh Couneil Vitamin Study. Lancer, 1991,
Klausner, Rb., Ashwell, G., Van Renswoude, J., Harford, 1.B., and 338: 131-137.
Bridges, K-R. Binding of apotransferrin to 1<.562 cells: explanation of O'Dell. B.L. Biochemistry of copper. Med. CUno North Am., 1976,
the transferrin cycle. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 1983. 60:687-703.
80:2263-2266. Pollit, E., and Leibel, RL. (eds.). lron Defidency: Brain Bíochemístry
Lajtha, L.G.• Pozzi, L.v., Schofield, R, and Fox, M. Kinetic properties and Behavior. Raven Press. New York, 1982.
of haemopoietic stem celIs. Cell Tissue Kinet., 1969, 2:39-49. Pratt, J.M. lnorganic Chemistry of Vitamin BJ2, Academic Press, lne.,
Laurel!, C.B. Studies on the transportation and metabolism of ¡ron in the New York, 1972.
body. Acta Phy.�iol. Scand. Suppl., 1947, 46: 1 - 129.. Quesenberry, P.• and Levitt. L. Hematopoietic stem cells. N. Engl. J. Med. .
Layrisse, M., and Martinez-Torres, C. Food iron absorption: iron sup­ 1979, 301:755-761: 8 1 9-823; 868-872.
plementation of food. Prog. Hematol., 1971, 6:137-160. Reynolds, E.H. Neurological aspects of folate and vitamin B12 metabo­
Lee, a.R., WiIliams, D.M., and Cartwrighl, G.E. Role of copper in lism. Clin. Haematol., 1976, 5:661-696.
iron metabolism and heme biosynthesis. In, Trace Elements in Hu­ Rosenberg, I.H. Absorption and malabsorption of folates. CUno Haema­
man Health and Disease. Vol. 1, Zinc and Copper. (Prasad, A.S., /01., 1976, 5:589-618.

r
and Oberleas, D., eds.) Academic Press, Ine., New York. 1976, pp. Stebbins, R, and Bertino, J.R. Megaloblastic anemia produeed by drugs.

.a
373-390. CUno Haematol. . 1976, 5:619-630.
Lieschke, 0.1., and Burgess, A.W. Granulocyte colony-stimulating factor Weir, D.G., and Seon, J.M. Interrelationships of folales and cobalamins.

om
and granulocyte-maerophage eolony-stimulating factor (1). N. Engl. J. In, Nutriríon in Hematology. (Lindenbaum. J., ed.) Conremporary Is­
Med.. 1992, 327:28-35. sues in CJinical Nulrition. Vol. 5. ChurchilJ Livingstone. New York
Martinez-Torres. c., Cubeddu, L., DiIlmann, E., Brengelmann, G.L., 1983, pp. 1 2 1 - 1 42.
Leets, l., Layrisse, M., Johnson, D.G., and Finch, C.A. Effeet of ex­ WHO Joint Meeting. Control of nutritional anaemia with special refer­

s.c
pasure to low temperature on nonnal and iron deficient subjeets. Am. enee to iron deficieney. World Health Organization Technical RepoIl
J. Ph:vsiol.. 1984, 246:R380-R383. Series No. 580, WHO, Geneva, 1975.
Metcalf, D. The granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Sci­
ico
ence, 1985, 229:16-22.
ed
m
es
nt
pu
w .a
ww