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CAPITULO 61
Robert Marcus
En ediciones previas. este capítulo se enfocaba a .las hormonas que participan en la ho
r
meostasis del calcio. los m�canismos por los cuales actúan para conservar las concentra
.a
ciones sanguíneas de Ca'+ dentro de límites normales. y las alteraciones de la fisiología del
om
Ca'+ relacionadas COII insuficiencia de esas hormonas o exCeso de las mismas. Durante los
años recientes. se ha observado una desviación de la importancia relativa de la prevalencia
de esos trastornos y la gravedad de los mismos. El hiperparatiroidismo primario se diagnos
s.c
tica con mayor frecuencia que en años previos. pero en la actualidad suele presentarse
como un trastorno leve que no requiere tratamiento por necesidad. En contraste. la fractura
por osteoporosis. en particular de la cadera. ha surgido como un importante problema de
ico
salud pública. y como un contribuidor de importancia a minusvalidez. mortalidad. y costos
de la atención en salud en países industrializados. Se ha obtenido considerable información
ed
respecto a la adquisición de hueso y a la pérdida subsecuente del mismo. asi corno en cuanto
a las contribuciones de factores genéticos. dieta. actividad fisica
re a las hormonas de la reproducción y ola salud del esqueleto. Se ha obtenido conoe/mien
sm
Cada vez hay más pruebas que apoyan el concepto de que la actividad fisica
ingestión adecuada de Ca'+, sea por medio de dieta o con complementos, y el uso oportuno
un
persiste como un destiflo formidable. Al igual que los estrógenos y el Ca'+, otros tratamientos
creados a últimas fechas. corno calcitonina y bisfosfonatos. actúan de manera primaria al
tornar lenta la resorción ósea más que mediante estimulación de formación de hueso nuevo.
w.
Aun cuando esos compuestos son adiciones útiles. no resuelven el problema de restituir la
masa ósea normal. En realidad. dado que el remodelamiento óseo es un proceso acoplado.
ww
los compuestos que suprimen la resorción ósea disminuyen finalmente la formación de hue
so. El desafio primario para la investigación fotura en este campo es crear medicamentos
que incrementen la masa ósea sin riesgos. El fiuoruro persiste como un compuesto en poten
cia útil, aunque tiene una ventana terapéutica muy estrecha. Estudios recientes que com
prenden dosis bajas permiten ser optimista en cuanto a que elfiuoruro
1411 compuesto útil para lograr incrementos significativos de la masa ósea y disminuir el
riesgo defractura. En la actualidad. hay considerable Interés por la creación de análogos de
la hormona paratiroidea y de la vitamina D,factores del crecimiento del esqueleto tradicionales
como la hormona del crecimiento y el factor del crecimiento parecido a la insulina l. y diver
sas proteínas morfogenétlcas óseas. como terapéuticas potenciales para osteoporosis.
Otro avance reciente es el reconocimiento de que la vitamina D puede tener una participa
ción importante como un factor de diferenciación celular en sistemas no relacionados de
manera directa con el metabolismo del calcio. El cale/triol. laforma hormonal de la vitamina
D, se muestra muy promisorio como tratamiento de la psoriasis. y se encuentra también en
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es-tudio para diversas enfermedades malignas. La utilidad terapéutica del calcitriol queda
limitada por sus efectos calcémicos. pero se encuentran en investigación análogos del calcitriol
no calcémicos. Esos análogos pueden ofrecer un nuevo método para tratar pacientes con
diversas enfermedades, que varían desde hiperparatiroidismo primario y secundario, hasta
cáncer y leucemia.
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99% se encuentra en el hueso. Hay pequeñas cantidades ladas por fármacos, hormonas, vitaminas y otros factores
.a
de Ca'+ en líquidos extracelulares y, en menor grado, den que alteran de manera directa el recambio óseo, o que in
tro de las células donde su concentración ionizada en si fluyen sobre la concentración de Ca'+ en el líquido inters
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tuaciones basales es de alrededor de 0.1 ,uM. En reacción ticial.
a estímulos hormonales, eléctricos o mecánicos, un incre Absorción y elíminación de calcio. En Estados Unidos,
mento temporal del flujo de Ca'+ aumenta su concentra alrededor de 75% del calcio de la dieta se obtiene a partir
s.c
ción hacia I ,uM, lo cual permite interacciones con proteínas de la leche y productos lácteos. La ración recomendada en
de unión a Ca'+ específicas, que activan muchos procesos. la dieta para adolescentes y adultos de hasta 24 años de
ico
La principal proteína de unión al Ca'+ en todos los orga edad es de 1 200 mgldía, y para adultos de mayor edad, de
nismos es la calmodulina, una proteína altamente conser 800 mgldía. Aun cuando la ingestión de calcio por varo
vada que se une a cuatro mol de Ca'+ por mol de proteína. nes estadounidenses se aproxima a la ración recomendada
ed
E! Ca'+ es esencial para muchos procesos importantes, entre en la dieta a todas las edades, las ingestiones medias por
ellos excitabilidad neuronal, liberación de neurotransmisor, niñas y mujeres no satisfacen las cifras recomendadas ha
sm
contracción muscular, integridad de membrana y coagula cia los 1 1 años de edad, y nunca se recuperan (Carroll y
ción de la sangre. Además, el Ca'+ muestra una función de col., 1983).
segundo mensajero para las acciones de muchas hormonas. En la figura 6 1 -1 se muestran los elementos del recamo
te
Para llevar a cabo esas diversas funciones, el Ca'+ debe bio diario de calcio en todo el organismo. Este elemento
estar disponible en la concentración apropiada. En plasma sólo entra en el organismo por el intestino. Dos mecanis
un
humano, este ion circula a una cifra de alrededor de 8.5 a mos contribuyen a este proceso relativamente ineficaz. En
10.4 mgldl (2.1 a 2.6 mM). De esto, casi 45% está unido a la parte proximal del duodeno ocurre transporte activo de
ap
proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, y aproxi pendiente de vitamina D . Además, lo que explica una
madamente 10% forma complejos con amortiguadores fracción grande de la captación total de Ca'+ en todo el
w.
aniónicos, como citrato y fosfato. La fracción restante, el intestino delgado es la difusión facilitada. También hay
Ca'+ ionizado, es el componente que ejerce efectos fisio una pérdida diaria obligatoria de calcio por el intestino, de
ww
lógicos y, cuando se reduce, origina síntomas de hipocal unos 150 mg/día, que refleja el mineral contenido en las
cemia. Por consecuencia, es imposible interpretar cualquier secreciones mucosas y biliares, así como en las células
valor dado de calcio plasmático total sin corregir para la intestinales desprendidas.
concentración de proteínas plasmáticas. Como aproxima La eficacia de la absorción intestinal de Ca'+ guarda re
ción, es posible esperar que un cambio en la concentración lación inversa con la ingestión de calcio, de modo que una
plasmática de albúmina de 1 mgldl desde un valor nomi dieta con bajo contenido de este elemento genera un in
nal de 4 gldl, modifique el calcio total hacia 0.8 mgldl. cremento compensatorio de la absorción fraccionaria de
La regulación de las concentraciones extracelulares de bido, en parte, a activación de vitamina D. La potencia de
Ca'+ se encuentra bajo control endocrino estrecho, que in esta respuesta disminuye de manera sustancial con la edad.
fluye sobre su entrada en el intestino y su salida por los Fármacos como los glucocorticoides y la difenilhidantoí
riñones, y que regula un reservorio esquelético grande para na deprimen el transporte intestinal de Ca'+. Algunos cons
retiros en momentos de necesidad. titutivos de la dieta, por ejemplo, fitato y oxalato, depri
men la absorción de Ca'+ al favorecer la formación de
Reservas de calcio. El esqueleto contiene 99% del cal complejos no absorbibles. Los estados patológicos vil1cu
cio corporal total en una forma cristalina que semeja al lados con esteatorrea, diarrea o mal absorción intestinal
mineral hidroxiapatita [CalO(PO,MOH),], pero el enreja crónica también favorecen la pérdida fecal de calcio.
do de cristales también contiene otros iones, entre ellos La excreción urinaria de Ca'+ es el resultado neto de la
Na+, K+, Mg'+ Y F·. E! contenido de estado estable de cal- cantidad filtrada en el glomérulo y la cantidad resorbida.
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resorción de 8 850 mg
una capa delgada de células de recubrimiento. En reacción a se
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ñales fisicas o bioquímicas, el reclutamiento de células precur
�oras de la médula ósea a un sitio en la superficie del hueso da
om
por resultado su fusión a los osteoclastos multinucleados carac
terísticos que resorben, o hacen una cavidad en el hueso. Prue
pérdida fecal de 650 mg excreción de 150mg
bas recientes identifican al menos algunas de esas señales como
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citocinas, en particular interleucinas
1 y 6, que son liberadas por
Fig. 61-1. Representación esquem6tica del recambio diario de calcio
osteoblastos (Boyce y col., 1989; Lowik y col., 1989; Feyen y
en todo el organismo. (Con autorización de Yanagawa y Lee, 1991.)
col., 1989; Ishimi y col., 1990). En el hueso cortical, la resor
ico ción crea túneles dentro de los conductos de Havers, en tanto la
resorción trabecular crea áreas festoneadas en la superficie ósea,
llamadas lagunas de Howship. Cuando termina la fase de resor
ed
Cada día se filtran unos 9 g de Ca'·. La resorción tubular
ción, persiste una cavidad que posee unos 60 ,um de profundi
es muy eficaz; más de 98% del Ca'· filtrado regresa a la dad, y que está bordeada en su punto más profundo por una línea
circulación. La eficacia de la resorción está altamente re de cemento, una región de fibrillas de colágeno organizadas de
m
calciuresis. En contraste, los diuréticos tiazídicos desaco fenotipo osteoblástico característico, y empiezan a reemplazar
un
hormona paratiroidea sobre los túbulos renales (Nordin y para que se complete.
Peacock, 1969). En personas normales, el calcio en la die Si el reemplazo del hueso resorbido fuera igual a la cantidad
ww
ta sólo influye levemente sobre el Ca'· urinario. Durante que se eliminó, el remodelamiento no conduciría a un cambio
la lactancia se secretan cantidades importantes de calcio neto de la masa ósea. Empero, persisten pequeños déficit óseos
Matriz
t:i nueva
[ill) calcificada
A B e o E F G
A, superficie trabecular en reposo; B, osteoclastos "1II1/inllcleados hacen una cavidad de unos 20 pm; e, losfagoci/os mononucleares completan
la rc:sorción hasta 60 ,um; D, se reclutan precursores de osteablas/os en la base de la cavidad de resorción; E, los osleoblastos secretan matriz
nueva; F, se sigue secretando matriz, con inicio de calcificación, y G, se completa la mineralización de la matriz nueva. El hueso ha vuelt,:, a un
estado latente, pero persiste un pequeño déficit de la masa ósea. (Con autorización de Marcus, 1987.)
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cuando se completa cada ciclo, lo cual refleja una ineficacia de de catecolaminas a partir de la médula suprarrenal, neurotrans
la dinámica de remodelamiento. Por consecuencia, la acumula misores en sinapsis, y algunos autacoides (p. ej., histamina a
ción durante toda la vida de déficit de remodelarniento, funda partir de las células cebadas), requiere Ca'·.
menta el fenómeno bien documentado de pérdida de hueso vin
culada con la edad, proceso que empieza poco después de que Sistema cardiovascular. El Ca2+ es esencial en el acoplamiento
cesa el crecimiento. Las alteraciones de la actividad de remode- entre excitación y conducción en el músculo cardiaco, así como
lamiento constituyen la vía final por la cual diversos estímulos, en la conducción de impulsos eléctricos en algunas regiones del
como la insuficiencia en la dieta, hormonas y fármacos. influ corazón, en particular, por el nodo auriculoventricular (AV). La
yen sobre el equilibrio óseo. Distintas perturbaciones de la di despolarización de fibras miocardicas abre canales de Ca2+ re
námica de remodelamiento pueden desencadenar un cambio en guladas por voltaje y genera la corriente "lenta" hacia adentro,
la velocidad de éste en todo el organismo. Las alteraciones del que sobreviene durante la meseta del potencial de acción. Esta
medio hormonal a menudo incrementan la activación o la velo corriente permite la penneación de suficiente Ca2+ para desen
cidad de aparición de unidades de remodelamiento. Los ejem.. cadenar la liberación de más de este elemento a partir del retícu
plos comprenden hipertiroidismo, hiperparatiroidismo e hipervi lo sarcoplásmico, lo cual origina la contracción. El paso de Ca2+
taminosis D. Otros factores pueden alterar la adecuación por canales similares en tejidos como el nodo AV transporta casi
r
.a
funcional osteoblástica, como dosis altas de corticosteroides o toda la corriente hacia adentro (despolarizante) en el transcurso
etanol. Por último, parece ser que la deficiencia de estr6genos del potencial de acción.
om
aumenta la capacidad de resorción osteoclástica (Marcus, 1987; El Ca2+ se encarga del inicio de la contracción en músculos
Dempster, 1 992). vasculares y otros músculos lisos y suele portar una fracción im
En cualquier momento, hay un déficit transitorio en el hueso, portante de corrientes despolarizantes en esos tejidos. Por ende,
s.c
llamado espacio de remodelamiento, que constituye sitios de los bloqueadores de los canales del Ca'· muestran profundas ac
resorción ósea que todavía no se han llenado. En respuesta a ciones sobre la contractilidad del músculo liso cardiaco y vascu
cualquier estimulo que altere la velocidad de aparición de nue lar, así corno en la conducción de impulsos dentro del corazón.
ico
vas unidades de remodelamiento, el espacio de remodelamiento Esos medicamentos tienen usos importantes en la terapéutica de
aumentará o disminuirá por consecuencia, hasta que se define angina, arritmias cardiacas e hipertensión (caps. 32, 33 Y 35).
un nuevo estado estable, y este ajuste se observará como un in
ed
centración de Ca'· en el liquido extracelular pueden no influir trado. El Ca'· participa en la coagulación de la sangre, pero el
sobre el sistema neuromuscular de manera detectable en clinica. ion no se utiliza para tratar trastornos de la coagulación. El clo·
un
Aun asi, cuando la hipercalcemia se hace grave, el umbral de ruro de calcio es una sal acidificante y favorecerá la diuresis; de
excitación de nervios y músculos está aumentado. Esto se mani cualquier modo, las sales de amonio son acidificantes mucho
fiesta en clínica por debilidad muscular, letargia e incluso coma. más eficaces.
ap
cree que el flujo de Ca2+ hacia el interior de las células se efec parestesias, in�remento de la excitabilidad neuromuscular, larin
túa por medio de difusión facilitada mediada por acarreador, y gospasmo, calambres musculares y convulsiones tonicoclónicas.
mediante intercambio de Ca2+ por Na+. Varios canales de Ca2+ A continuación se comentan algunas causas de la hipocalcemia.
en las membranas celulares están regulados por hormonas y La privación combinada de Ca2+ y vitamina D favorece mu
neurotransmisores, así como por el potencial de membrana. En cho la hipocalcemia. Esta combinación de fenómenos se obser
hígado y músculo estriado, la actividad de Ca2+ está controlada va en los diversos estados de malabsorción y sobreviene tam
en gran parte por el retículo endoplásmico y sarcoplásmico, res bién por dietas inadecuadas. Cuando se debe a malabsorción, la
pectivament�, que secuestran a este elemento. hipocalcemia se acompaña de una concentración disminuida de
El Ca2+ tiene importancia en el acoplamiento entre excitación fosfato; las proteínas plasmáticas totales están bajas y suele ha
y contracción muscular. El potencial de acción estimula la libe ber hipomagnesemia. Durante la deficiencia de Mg2+, la hipo
ración de Ca2+ a partir del retículo sarcoplásmico. El Ca2+ libera calcemia puede acentuarse por decremento de la secreción de
�
do activa la contracción al unirse a troponina, se suprime la ac hormona paratiro� acción de la misma (véase adelante).
ción inhibidora de esta última sobre la interacción entre actina y La hipocalcemia estimula la liberación de dicha hormona, qlJe
miosina. Hay relajación muscular cuando el Ca2+ se bombea de incrementa el recambio óseo, lo cual da por resultado aumento
regreso al retículo sarcoplásmico, lo cual restituye el bloqueo de la liberación de calcio desde el esqueleto hacia el líquido ex
por troponina. tracelular. En lactantes con malabsorción o ingestión inadecua
El Ca2+ se requiere para la exocitosis; de este modo, posee da de calcio, por lo general hay depresión de las cifras de Ca",
importancia en el acoplamiento entre estimulo y secreción en hipofosfatemia, y la enfennedad ósea resultante es el raquitismo
casi todas las glándulas exocrinas y endocrinas. La liberación (véase " Vitamina D").
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61 Fármacos que afectan la caLcificación y el recambio óseo 1619
El hipoparatiroidismo es más a menudo una consecuencia de diato de tetania de origen hipocalcémico, independientemente
intervención quirúrgica de tiroides o cuello, pero también puede de la causa. En la tetania manifiesta grave, los síntomas se con
deberse a trastornos genéticos o autoinmunitarios. En el hipopa trolan mejor por medio de administración de medicamentos por
ratiroidismo, la hipocalcemia se acompaña de hiperfosfiltemia, vi. intravenosa. El cloruro de calcio (CaCI,'2H,O) contiene 27%
lo que refleja decremento del efecto de la hormona paratiroidea de Ca"; es útil para tratar tetania y laringospasmo de origen
sobre el procesamiento renal de fósforo. Aun cuando otros pa hipocalcémico. La sal puede administrarse por vía intravenosa,
decimientos con hipocalcemia pueden relacionarse con opaci pem nunca se aplicará en los tejidos. Es irritante para el tubo
dad del cristalino, papile!t,,!!!a y calcificación de los ganglios digestivo. Las inyecciones de cloruro de calcio se acompañan
basales, esos padecimientos ocurren con mayor frecuencia en de vasodilatación periférica y sensación de ardor cutáneo. La
hipoparatiroidismo. El seudohipoporatiroidismo (PHP) se carac sal por lo general se administra por via intravenosa en un. con
teriza por múltiples defectos somáticos y falta de reacción a la centración de 10% (equivalente a 1.36 meq de Ca"'ml). La ve
hormona paratiroidea exógena. Las características somáticas locidad de inyección debe ser lenta (no más de 1 mVmin) para
comprenden cara redonda, estatura corta, y acortamiento de los evitar que una concentración alta de Ca" llegue al corazón y
huesos del metacarpo y el metatarso (osteodistrofia hereditaria origine síncope. La inyección puede acompañarse de decremen
deAlbright). En su forma clásica, el seudohipoparatiroidismo se to moderado de la presión arterial por vasodilatación. Dado que
debe a una proteína de unión a guaninnucleótido mutante que, el cloruro de calcio es una sal acidificanle, suele ser inaplicable
r
en situaciones normales, media la activación de adenilil ciclasa en la terapéutica de hipocalcemia causada por insuficiencia re
.a
inducida por hormona (cap. 2). Este tipo de seudohipoparatiroi nal. El gluceplalo de calcio en inyección (una solución a 22%;
dismo se ha relacionado con toda una gama de anormalidades 18 mg o 0.9 meq de Ca"'ml) se administra por via intravenosa,
om
bonnonales, pero ninguna es tan grave como la respuesta defi 5 a 20 mi para tratar tetania grsve de origen hipocalcémico; la
ciente de hormona paratiroidea. A últimas fechas, Levine y co inyección puede producir una sensación transitoria de honni
laboradores (1994) han revisado el seudohipoparatiroidismo. gueo. Cuando es imposible la vía intravenosa, las inyecciones
s.c
Durante los primeros días ulleriores a la extirpación de un pueden aplicarse por via intramuscular, hasta 5 mI, que tal vez
adenoma paratiroideo, con alguna frecuencia se observa hipo originen una reacción local leve. El gluconato de calcio en in
calcemia. Esto puede deberse a insuficiencia temporal de las yección (una solución al 10"10; 9 mg de Ca"'ml) es una fuente
ico
pamtiroides restantes para compensar el tejido adenomatoso fal· fácilmente disponible de calcio, y la administración de esta sal
tanteo En este caso, también se observa hiperfosfatemia, y el por via intravenosa es el tratamiento más adecuado en la letania
padecimiento consta de hipoparatiroidismo funcional. En suje· grsve de origen hipocalcémico. Los pacientes con hipocalcemia
ed
tos con osteopatía paratiroidea, la hipocalcemia posoperatoria de moderada a grave se tratan mediante suministro lento, por via
puede reflejar captación rápida de calcio hacia hueso, el llama intravenosa, de gluconato de calcio, 10 . 15 mglkg de peso cor
sm
do "síndrome de hueso hambriento". Aquí, la concentración sé poral de Ca" durante cuatro a seis horas. Dado que el frasco
rica de fosfato inorgánico también es baja, lo cual refleja su cap ámpula habitual de 10 mI de una solución al 10"10 sólo contiene
tación concurrente hacia el hueso, y la hipocalcemia persistente 90 mg de Ca'" es posible que se requieran muchos frascos ám
te
y grave quizás requiera administración de vitamina D y comple pula. No se empleará la vía intramusculbr, porque pueden for
mentos de calcio durante varios meses. marse abscesos en el sitio de la inyección.
un
A veces se observa tetania neonatal en lactantes de madres Para controlar síntomas más leves de hipocalcemia, bastan
con hiperparatiroidismo; en realidad, puede ser la tetania lo que los medicamentos por vi. oral, a menudo en combinación con
llame la atención con respecto al trastorno materno. Esle proble vitamina D o uno de sus metabolitos activos. Se dispone de
ap
ma por lo general es transitorio y desaparece cuando las parati muchas sales de Ca" por via oral. Las dosis promedio para pa
roides del lactante muestran reacción apropiada. cientes con hipocalcemia constan de gluconato de calcio, 15 g!
w.
La hipocalcemia se relaciona con insuficiencia renal avanzada día en dosis divididas; lactato de calcio, 4 g más 8 g de lactosa,
acompañada por hiperfosfatemia. Por razones oscuras, muchos con cada comida; así como carbonato o fosfato de calcio, 1 a 2 g
ww
enrennos con este padecimiento no presentan tetania a menos con las comidas.
que se trate la acidosis grave acompañante. Las concentraciones El carbonato y el acetato de calcio se utilizan para restringir
plasmáticas altas de fosfato inhiben la conversión de 25-hidroxi la absorción de fosfato en sujetos con insuficiencia renal cróni
colecalciferol en 1,25-dihidroxicolecalciferol (Haussler y McCain, ca, y la absorción de oxalato en quienes tienen enfermedad in·
1977). El uso excesivo de fosfato de potasio en el tratamiento de testinal inflamatoria. La administración aguda de calcio puede
cetoacidosis diabética puede causar hipocalcemia e hipomagne salvar la vida en personas con hiperpotasemia extrema. El glu
semia; se prefiere el cloruro de potasio. conato de calcio (10 a 30 mI en una solución al 10%) puede
El tluoruro de sodio forma una sal insoluble con Ca2+ y, si se revertir algunas de las acciones cardiotóxicas de la hiperpotase
ingiere en cantidades suficientemente grandes. puede inducir hi mia, en tanto otros esfuerzos están en proceso para disminuir las
pocalcemia y tetania (véase adelante). Asimismo, sObreviene cifras plasmáticas de K'.
hipocalcemia luego de transfusiones masivas de sangre citratada. El uso de complementos de calcio para prevenir osteoporosis
Zaloga y Chernow (1986) han revisado las diversas causas de la y tratarla se comenta más adelante.
hipocalcemia y la terapéutica de la misma.
Estados de hiper.aleemia. Esta última sobreviene en muchos
Tratamiento de la hipoealeemia y otras aplicationes terapéu padecimientos clínicos diversos y exige diagnóstico diferencial
ticas del caltio. Este elemento se utiliza en la terapéutica de y medidas correctivas apropiadas. La ingestión de grandes can·
estados de deficiencia del mismo y como complemento de la tidades de una sal de Ca2+ casi nunca causa por sí sola hipf'fcal.
dieta. Las sales de Ca2+ son específicas en el tratamiento inme- cernía; una excepción son los enfermos con hipotiroidismo que
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absorben este ion con mayor eficacia (Benker y col., 1 988). canismo similar explica la hipercalcemia que se observa en oca
Asimismo. el infrecuente trastorno con hipercalcemia deno siones en la sarcoidosis.
minado sindrome de . leche-álcalis depende de la ingestión El exceso de vitamina D puede causar hipercalcemia. En estas
concurrente de grandes cantidades de leche y polvos alcalini circunstancias, hay suficiente 2S-hidroxivitamina D para estimu
zantes. situación en la cual hay alteraciones de la excreción lar la hiperabsorción intestinal de Ca2+, lo cual genera
renal de Ca2+. hipercalcemia y supresión de la producción de hormona para
La causa más habitual de hipercalcemia en pacientes ambula tiroidea y de 1,25-dihidroxivitamina D. Así, la medición de la 25-
torios es el hiperparatiroidismo primario (HPT), que suele acom dihidroxivitamina D es diagnóstica. Algunos enfermos con hiper
pañarse de hipofosfatemia importante; esta última refleja decre tiroidismo muestran hipercalcemia leve, quizá debido a una acción
mento de la resorción de fósforo en los túbulos renales por directa de la hormona tiroidea sobre el recambio óseo. La inmovi
hipersecreción de hormona paratiroidea. Algunos individuos tie lización puede conducir a hipercalcemia en niños en crecimiento
nen cálculos renales y ulceración péptica. y algunos aun mues y adultos jóvenes, pero es una causa infrecuente de hipercalcemia
tran enfermedad esquelética paratiroidea clásica. No obstante, en sujetos de mayor edad, en quienes esta última suele relacio
en la actualidad, la mayoria de los enfermos tiene pocos sinto narse con estados de incremento del recambio óseo, como enfer
mas, si es que los presenta, y los que se manifiestan a menudo medad de Paget ósea o hipertiroidismo. En ocasiones, se nota hi
r
son vagos e ¡nespecíficos. El uso contemporáneo de valoracio percalcemia en la deficiencia suprarrenocortical, como en la
.a
nes inmunorradiométricas (lRMA) para la molécula intacta de enfermedad de Addison, o después de extracción de una neopla
om
hormona paratiroidea obvia muchas de las dificultades con las sia suprarrenocortical hiperfuncionante. Luego de trasplante re
valoraciones previas, y se relaciona con exactitud diagnóstica nal, aparece hipercalcemia debido a tejido paratiroideo hiperfun
mayor de 90% (Endres y col., 1991). cionante persistente que surgió por la insuficiencia renal previa.
s.c
Lahipercalcemia benignafamiliar (o hipercalcemia hipocal El diagnóstico diferencial de las diversas causas de hipercal
ciúrica familiar) es un trastorno hereditario caracterizado por cernía puede plantear dificultades, pero avances recientes en las
hipercalcemia, que regularmente se acompaña de excreción en pruebas séricas para honnoDa paratiroidea, proteína relacionada
ico
extremo baja de Ca2+ en la orina. La hipercalcemia por lo gene con esta última, 25·hidroxivitamÍna D, y 1 ,2S-dihidroxivitamina
ral es leve, y la hormona paratiroidea circulante muchas veces D, han facilitado el diagnóstico exacto en la mayoría de los pa
es normal o un poco alta. La importancia de hacer este diagnós cientes. La hipercalcemia de cualquier causa puede tener conse
ed
tico yace en que los individuos con diagnóstico erróneo de hi cuencias muy graves. La lesión predominante y más desastrosa
perparatiroidismo primario pueden ser enviados a exploración ocurre en los riñones, con reducciones de la función renal y ne
quirúrgica sin descubrimiento de un adenoma, y sin beneficio frocalcinosis.
sm
El diagnóstico se establece al demostrar hipercalcemia en fami muestran deshidratación grave porque la hipercalcemia ha alte
liares de primer grado. La base molecular para la hipercalcemia rado los mecanismos de concentración renales. De este modo, la
un
benigna familiar quizá es una mutación en el detector de Ca2+ reanimación con grandes volúmenes de solución salina isotóni
recién descubierto (Pollak y col., 1993). ca debe ser temprana y enérgica (6 a 8 Udía). Los compuestos
ap
La mayor parte de los casos de hipercalcemia descubiertos en que aumentan la secreción de Ca2+. como los diuréticos de asa,
hospitales se relaciona con una enfermedad maligna sistémica, pueden ayudar o contrarrestar el efecto de la expansión del volu
con metástasis óseas o sin ellas. La proteína relacionada con hor men plasmático por la solución salina, pero están contraindica
w.
mona paratiroidea (PTHrP) es una proteína primitiva, altamente do usarlos solos puesto que pueden agravar la deshidratación e
conservada, que puede expresarse de manera anormal en tejido hipercalcemia. Bilezikian ( 1 993) ha revisado el tratamiento de
ww
Los bis/as/anatas por vía intravenosa (etidronato, pamidro intestinal es un proceso activo, dependiente de energía, mo
nato) han resultado muy eficaces en la terapéutica de la hiper dificado por varios factores. La presencia de grandes can
calcemia. Esos compuestos actúan como inhibidores potentes tidades de Ca'+ o Al'+ puede conducir a la formación de
de la resorción ósea osteoclástica. El etidronato por via oral, que
grandes cantidades de fosfato insoluble y disminuir la ab
se prescribe en la enfermedad de Paget ósea, se ha utilizado para
sorción neta de fosfato. La vitamina D estimula la absor
tratar osteoporosis posmenopáusica y ha sido relativamente
ción de fosfato, efecto que se informa precede a su acción
ineficaz en la terapéutica de la hipercalcemia. Para este último
propósito, el etidronato (DIDRONEL I.V.) (7.5 mglkgldia) se admi
sobre el transporte de Ca'+ (Birge y Miller, 1 977). En adul
nistra por vía intravenosa durante varias horas, tres dias conse tos, se absorbe alrededor de 66% del fosfato ingerido, y el
cutivos o más. El pamidronato (AREOlA) se aplica por vía intra que se absorbe se excreta casi por completo hacia la orina.
venosa lenta, 60 a 90 mg durante cuatro a seis horas. Con los En niños en crecimiento, el balance de fosfato es positivo.
bisfosfonatos, la hipercalcemia desaparece en el transcurso de Las concentraciones plasmáticas de fosfato son más altas
varios días y la acción suele persistir varias semanas. en niños que en adultos. Esta "hiperfosfatemia" disminu
El nitrato de galio (GANITE) es un inhibidor potente de la re ye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, y esto se
sorción ósea que a últimas fechas se ha aprobado para uso en el ha propuesto como una hipótesis para explicar la "ane
tratamiento de hipercalcemia relacionado con enfermedad ma
mia" fisiológica de la niñez (Card y Brain, 1973).
ligna (Warrell y col., 1988). Algunas pruebas sugieren que tam
r
El fosfato se encuentra en plasma y líquido extracelu
bién puede estimular la función de osteoblastos. Es posible pro
.a
lar, en membranas celulares y en líquido intracelular, así
porcionarlo por vía intravenosa lenta a dosis únicas o múltiples
como en colágeno y tejido óseo. En el líquido extracelu
om
(200 mglm2 durante 24 h) en la terapéutica intensiva de la hiper
calcemia. La reacción es expedita y la normocalcemia puede lar, casi todo el fosfato existe en forma inorgánica como
durar una a dos semanas. Como fármaco contra la resorción, el los dos constitutivos, NaH,PO, y Na,HPO,; la proporción
entre fosfato disódico y monosódico es de 4: 1 a pH de
s.c
nitrato de galio también se ha administrado por medio de inyec
ciones subcutáneas diarias para conservar la masa ósea en suje 7040. Esta proporción varía con el pH; sin embargo, debi
tos con mieloma múltiple (Warrell y col., 1993). El nitrato de do a su concentración relativamente baja, el fosfato con
ico
galio no ha sido probado de manera extensa en otras formas de tribuye poco a la capacidad amortiguadora del líquido
hipercalcemia, de modo que su uso aprobado en la actualidad se extracelular. La concentración plasmática de fosfato inor
restringe a hipercalcemia por enfermedad maligna. El nitrato de
gánico varía con la edad (Greenberg y col., 1960). Las
ed
riesgo de precipitación de sales de fosfato de calcio en los teji La excreción renal de fosfato se ha estudiado de manera
dos blandos de todo el organismo despierta preocupación. A la extensa. Más de 90% del fosfato plasmático es sensible de
un
luz de respuestas satisfactorias a otros compuestos, es imposi filtración, del cual 80% se resorbe de modo activo. Casi
ble iecomendar la administración de fosfato de sodio por vía toda la resorción ocurre en el segmento inicial de los túbu
ap
intravenosa como un medio para tratar hipercalcemia. los proximales, con un componente menor en la parte rec
El ede/ato disódico (EDTA disódico; ENDRATE, otros) es un ta. Persisten las controversias con respecto a la magnitud
quelante que fonna complejos solubles con Ca2+. Se menciona
w.
co en fosfato dihidrógeno sódico. De esta manera, se pue túbulos renales genera un incremento de las concentraciones
den excretar grandes cantidades de ácido sin disminuir el plasmáticas de fosfato.
pH de la orina, hasta un grado que bloquearía el transporte Insuficiencia renal crónica., En este padecimiento, la reten
de H+ mediante un gradiente de concentración alto entre ción de fosfato es primaria y manifiesta el grado de alteración
la célula tubular y el liquido luminal. renal. La reducción de Ca" por la cifra aumentada de fosfato
estimula la hipersecreción de honnona paratiroidea, pero dado
que la función renal se encuentra a grandes rasgos alterada, per
Acciones del ion fosfato. Una vez que el fosfato entra en los
siste la hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia continua puede mo·
liquidos y los tejidos cOrPorales, ejerce poca acción farmacoló
dificarse mediante administración vigorosa de gel de hidróxido
gica. Si el ion se introduce en el intestino, el fosfato absorbido
de aluminio o complementos de carbonato de calcio.
se excreta con rapidez. Cuando se administrao cantidades gran
des por vía, gran parte puede escapar a la resorción. Dado que
esta propiedad genera un efecto catártico, las sales de fosfato se Aplicacion.. terapéuticas. Los fosfatos poseen utilidad tera·
emplean como laxantes leves. Se ha infonnado intoxicación por péutica limitada. El fosfato de sodio se ha empleado para dismi·
fosfato inorgánico después de ingestión de laxantes que contie· nuir la hipercalcemia (véase antes). Los fosfatos muestrao una
participación en la terapéutica del síndrome de disminución de
r
nen fosfato en adultos y niños (MeConnell, 1971). La ingestión
fosfato, y en el tratamiento prolongado de pacientes con osteo
.a
de grandes cantidades de fosfato dibidrógeno sódico disminuye
el pH urinario. Cuando se introduce un exceso de sales de fosfa malacia y por raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina
om
to por vía intravenosa u oral, pueden resultar róxicas al reducir D. Las sales de fosfato también son catárticos eficaces (cap. 38).
la concentración de Ca" en la circulación, y por precipitación
de fosfato de calcio en tejidos blandos (Yemava y col., 1987).
s.c
HORMONA PARATIROIDEA
Disminución de fosfato. El fosfato es un componente omni (PTH)
presente en los alimentos ordinarios; así, es poco probable que
ico
la inadecuación simple de la dieta cause disminución de fosfato. Historia. El descubrimiento de las paratiroides por lo general
Empero, el abuso sostenido de antiácidos que contienen alumi se atribuye a Sandstrom, quien en 1880 publicó un informe ana·
nio puede limitar gravemente la absorción de fosfato y dar por tómico que atrajo poca atención. Un decenio más tarde, Gley
ed
resultado disminución clínica del mismo, que se manifiesta como redescubrió las glándulas; detenninó las acciones de su extirpa
malestar general, debilidad muscular y osteomalacia. La hipo ción con el tiroides. Vassale y Generali extirparon después con
sm
fosfalemia familiar es un rasgo ligado a X debido a procesa buenos resultados sólo las paratiroides y notaron que prevenían
miento intestinal, o renal, o ambos, defectuoso de fosfato, que con rapidez tetania, convulsiones y muerte.
genera raquitismo y enimismo. La bipofosfatemia puede dismi MaeCallum y Voegtlin (1909) notaron por vez primera la ac
te
nuir de modo notorio el contenido de ATP y 2,3-difosfoglicerato ción de la paratiroidectomía sobre la concentración plasmática
en los eritrocitos. En bipofosfatemia grave, pueden sobrevenir de Ca". Pronto se apreció el vínculo entre Ca" plasmático redu
un
anemia hemolítica aguda y alteraciones de la oxigenación tisu cido y síntomas, y empezó a formarse un cuadro completo de la
lar (Jacob y Amsden, 1971), lo cual suscita la posibilidad de que función de las paratiroides. A la postre, se prepararon extractos
también haya agotamiento de las reservas celulares de otros activos de las glándulas (Berman, 1924; CoUip, 1925; Hanson,
ap
fosfatos de alta energía. 1925), y se demostró que aliviaban la tetania de origen hipocal
El fosfato presente en alimentos ordinarios es una fuente ade cémico en animales con paratiroídectomía, y que aumentaban la
w.
cuada del ion. El uso de ''tónicos'' costosos que contienen fosfatos concentración de Ca2+ en el plasma de animales nonnales. Por
orgánicos, no posee validez nutricional. vez primera, se apreció la relación entre anormalidades clínicas
ww
e hiperfunción paratiroidea.
Estados patológicos vinculados con alteraciones del metabo En tanto investigadores estadounidenses y británicos utiliza
lismo de fosfato. RlIlJuitislllo. A continuación se describen ron métodos fisiológicos para explorar la función de las parati·
las consecuencias de la deficiencia de vitamina D con respecto roides, patólogos alemanes y austriacos relacionaron los cam
al metabolismo tanto de fosfato como de calcio, al igual que bios en el esqueleto propios de la osteítis fibrosa quística con la
otras formas de raquitismo. Como se mencionó, la hipofosfatemia presencia de neoplasias paratiroideas. En una excelente revisión
familiar se debe a defectos de absorción, o de excreción, o de histórica, Albright (1948) rastreó la manera en la cual esos dos
ambas, de fosfato. tipos diversos de investigaciones llegaron finalmente a la mis
Osteomalacia. Se caracteriza por mineralización insuficiente ma conclusión.
de la matriz ósea. Puede ocurrir cuando la disminución sosteni
da de fosfato depende de inhibición de su absorción en el intes Propiedad.. quimicas. Las hormonas paratiroideas humanas,
tino (corno sucede con los antiácidos que contienen aluminio), o bovinas y porcinas son cadenas de polipéptidos únicas de 84
a consecuencia de hiperexcreción renal por hormona paratiroidea. aminoácidos., Sus masas moleculares se aproximan a 9 500 Da,
HiperparatiroidisMO pri",ario o secundario. En esos trastor y se ha establecido la secuencia de aminoácidos completa para
nos, el aumento de la secreción de hormona paratiroidea favore cada una. La actividad biológica se relaciona con la porción N
ce una reducción de la resorción de fosfato en los túbulos renales terminal del péptido; se requieren los residuos 1 a 27 para unión
y disminuye la concentración plasmática de fosfato inorgánico. óptima al receptor de hormona paratiroidea y actividad hormo
En contraste, en el hipoparatiroidismo o el seudahipoparatiroi nal. Los derivados que carecen del primer o segundo residuo se
dismo, la acción deficiente de la hormona paratiroidea sobre los unen a receptores de honnoDa paratiroidea, pero son casi inertes
Digitalizado paraCapítulo
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61 Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1623
(Aurbach, 1988). Las hormonas paratiroideas bovina y porcina en líquido extracelular. Los procesos regulados compren
difieren por siete residuos de aminoácidos, y el segmento ami den la absorción intestinal de Ca'+' movilización de Ca'+
noterminal de la hormona paratiroidea humana difiere de sus óseo, y excreción de este mineral en orina, heces, sudor y
equivalentes bovino y porcino en sólo cuatro y tres residuos,
leche (fig. 6 1 -3). Los efectos de la hormona paratiroidea
respectivamente. Las tres hormonas difieren poco en cuanto a
sobre sus tejidos blanco están mediados por un receptor
actividad biológica, pero son distinguibles en el aspecto inmu
de superficie celular acoplado a proteína G (cap. 2); por
nitario. Cort todo, muestran reacción cruzada con un antisuero
único, característica que se ha utilizado para crear radioinmuno
medio de clonación molecular, se ha establecido su secuen
valoraciones para la hormona. cia de aminoácidos predicha y probablemente siete topo
grafias transmembrana (Jüppner y col., 1991).
Síntesis, secreción e inmunovaloración. La hormona parati Regulación de la secreción. La concentración plasmáti
roidea se sintetiz� en una forma de prehormona. El producto de ca del Ca'+ es el factor más potente que regula la actividad
traducción de 1 15 aminoácidos que está destinado a convertirse secretora de las paratiroides. Cuando la concentración de
en hormona paratiroidea se denomina preproharmana parati Ca2+ es baja, aumenta la secreción de hormona paratiroi
roidea. Este péptido de cadena única se convierte con rapidez en dea, y si la hipocalcemia es sostenida, sobrevienen hiper-
prohormona paratiroidea mediante desdoblamiento de 25 resi
duos amino terminales a medida que el péptido se transfiere al
r
espacio intracistemal del retículo endoplásmico. La prohormona
.a
paratiroidea, que persiste un poco más tiempo que su precp.rsor
-----
om
; � � � -> . . .....
(20 min, en comparación con dos minutos) pasa al aparato de
Golgi y se convierte en hormona paratiroidea mediante desdo
blamiento de seis aminoácidos predominantemente básicos. La , ,
.,....... . .
"
,
... ... ...
s.c
hormona paratiroidea se encuentra dentro de gránulos secreto
/ "
\
hidroliza menos. Este mecanismo proporciona un aporte de
í
ed
\ � del Ca'+
mento de la síntesis de hormona paratiroidea, y la glándula
muestra hipertr-.,l'fia. Ni la preprohormona paratiroidea, ni la
prohormona paratiroidea aparece en plasma. Kronenberg y co
\ urinario
\
\
( I
I
:
te
\ I
\ I
laboradores (1994) han revisado la síntesis de hormona parati
\ t del fosfato
roidea y el procesamiento de la misma.
un
"
- --
ap
trofia e hiperplasia de la glándula. Cuando la concentra osteoblastos que primero han quedado expuestos a hor
ción de Ca'+ es alta, disminuye la secreción de hormona mona paratiroidea, lo cual sugiere que los osteoblastos tie
paratiroidea. Estudios in vitro muestran que el transporte nen importancia en la resorción ósea dependiente de dicha
de aminoácidos, la síntesis de ácidos nucleicos y proteí hormona (McSheehy y Chambers, 1986; Perry y col., 1987;
nas, el crecimiento citoplásmico y la secreción de hormo Takahashi y col., 1988).
na paratiroidea se estimulan mediante exposición a cifras La hormona paratiroidea recluta células precursoras
bajas de Ca'+ y quedan suprimidas por concentraciones hacia la formación de nuevas unidades de remodelarniento
altas durante un periodo prolongado. De este modo, el Ca'+ óseo. Los incrementos sostenidos de la hormona paratiroi
en sí parece regular el crecimiento de las paratiroides, así dea circulante originan cambios histológicos característi
como la síntesis de hormona y la secreción de la misma. cos en el hueso, entre ellos un aumento de la prevalencia
de sitios de resorción osteoclástica, y de la proporción de
Pruebas recientes indican que los cambios del Ca2+ circulante la superficie ósea que está cubierta con matriz no minera
regulan la secreción de hormona paratiroidea por medio de un lizada. Si bien las superficies osteoides excesivas pueden
detector de calcio relacionado con la membrana plasmática so indicar mineralización defectuosa, en este caso significan
r
.a
bre la superficie de células paratiroideas (Brown y col., 1993). un incremento de la superficie formadora de hueso, debi
La unión de Ca2+ a Su detector bloquea la secreción de hormona
do a un incremento general de la actividad de remodela
om
paratiroidea, en tanto la ocupación reducida del detector favore
miento.
ce la secreción de hormona. Aun no se establece la base molecu
Las acciones directas de la hormona paratiroidea sobre
lar para esas respuestas. La hipercalcemia se relaciona con dis
osteoblastos individuales incubados por lo general son in
s.c
minución de las cifras de AMP cíclico (cAMP) y la actividad de
proteincinasa C (PKC) intracelulares, y el Ca" circulante redu hibidoras e incluyen reducciones de la formación de colá
cido genera activación de la proteincinasa C. De cualquier modo, geno tipo 1, fosfatasa alcalina y osteocalcina. No obstante,
ico
no se ha elucidado el enlace preciso entre esos cambios y altera la reacción sensible de medición in vivo a la hormona pa
ciones de la secreción de hormona. Otros compuestos que incre ratiroidea no sólo refleja la acción de la hormona sobre
mentan las cifras de cAMP en las células paratiroideas, como células individuales, sino también el número total aumen
ed
los agonistas ,B-adrenérgicos y la dopamina, también incremen tado de osteoblastos activos debido al inicio de nuevas
tan la secreción de hormona paratiroidea, pero la reacción es de unidades de remodelamiento. De este modo, es posible que
mucho menor magnitud que la que se observa en hipocalcemia.
sm
centraciones de fosfato alteran el Ca2+ circulante. La hiper estimula la adenilil ciclasa e incrementa las concentracio
magnesemia e hipomagnesemia graves pueden inhibir la se nes de cAMP en osteoblastos, pero también hay pruebas
ap
creción de hormona paratiroidea (Rude y col., 1976). de una participación para el Ca2+ intracelular en la media
ción de las acciones de la hormona paratiroidea sobre el
La concentración extracelular de Ca'+ está controlada hueso.
w.
por un sistema de retroalimentación complejo, cuyo extre Efectos en los riñones. La hormona paratiroidea actúa
ww
mo aferente es sensible a la actividad de Ca'+ en el am sobre los riñones para aumentar la eficacia de la resorción
biente; el extremo eferente libera hormona paratiroidea. de Ca'+, inhibir la resorción tubular de fosfato, y estimular
La hormona actúa sobre diversos tejidos blanco periféri la conversión de la vitamina O a su forma hormonal, 1,25-
cos para movilizar Ca'+ hacia líquido extracelular y, así, dihidroxivitamina O, o calcitriol (fig. 6 1 -3; véase adelan
restituir las cifras a lo normal. te). Como resultado, el Ca'+ filtrado se retiene con avidez,
Efectos en el hueso. La acción de la hormona paratiroi y se observa incremento de su concentración plasmática;
dea sobre el hueso aumenta la liberación de Ca'+ hacia se excreta fosfato, y las cifras plasmáticas del mismo dis
líquido extracelular al incrementar la resorción ósea gene minuyen. Al mismo tiempo, se secreta calcitriol hacia la
ral, proceso que comprende la liberación de componentes circulación, el cual interactúa con receptores de alta afini
orgánicos, así como minerales, de la matriz. La célula blan dad específicos en intestino y esto contribuye al incremento
co esquelética para la hormona paratiroidea quizá es el de la concentración plasmática de Ca'+ al mejorar la efica
osteoblasto. Con la excepción de células de aves, no se cia de la absorción intestinal de este último.
han descrito receptores específicos para hormona parati Calcio. La hormona paratiroidea aumenta la resorción
roidea en osteoclastos; la incubación de esta última hor tubular de Ca'+ en un sitio distal (Agus y CQI., 1973). Cuan
mona con osteoclastos dispuestos en capas sobre hueso do la concentración plasmática de Ca'+ es normal, la extir
desvitalizado tampoco va seguida por un incremento de la pación de la glándula disminuye la resorción tubular de
resorción. Aparece capacidad de respuesta a hormona si Ca2+ y, así, incrementa la excreción de este ion en la orina.
los osteoclastos se cultivan en medio acondicionado de Cuando las cifras plasmáticas disminuyen por debajo de 7
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Capítulo 61 Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1625
mg/dl ( 1 . 75 mM), sobreviene un decremento de la excre do extracelular al reducir la velocidad de transporte de Ca2+ ha
ción de Ca'" porque la cantidad de este elemento filtrada cia la leche y la saliva.
a través de los glomérulos disminuye hasta el grado que el
catión se resorbe casi por completo a pesar de la capaci Regulación integrada de la concentración extracelular
dad tubular reducida, Cuando se administra hormona pa de CaH por la hormona paratiroidea. La respuesta de
ratiroidea a animales o seres humanos con hipoparatiroi las células paratiroideas a reducciones incluso moderadas
dismo, hay incremento de la resorción tubular de Ca'+ y del Ca'+ aparece en el transcurso de minutos, Para la regu
disminución de la excreción de este último, Dicha acción lación del Ca'+ de un minuto a otro, los ajustes de la mani
j unto con movilización del calcio desde el hueso e incre pulación renal de este catión son más que suficientes para
mento de la absorción desde el intestino dan por resultado conservar la homeostasis plasmática del calcio. En estrés
una concentración plasmática aumentada de Ca'+. Cuando más prolongado de origen hipocalcémico, la activación del
el valor aumenta por arriba de lo normal, la filtración glo sistema renal de l a-hidroxilasa incrementa la secreción
memlar incrementada de Ca'+ anula el efecto estimulante de calcitriol, que estimula de manera directa la absorción
de la hormona paratiroidea sobre la resorción tubular, y intestinal de calcio (fig. 6 1 -3). Además, se estimula la li
sobreviene hipercalciuria. beración aumentada de calcio lábil desde el hueso hacia el
Fosfato. La hormona paratiroidea aumenta la excre
r
líquido extracelular. En una exposición más prolongada y
.a
ción renal de fosfato inorgánico al disminuir su resorción. grave a hipocalcemia, la activación de nuevas unidades
Los enfermos con hiperparatiroidismo primario de manera remodeladoras de hueso ayuda a restituir las concentra
om
característica muestran resorción tubular baja de fosfato. ciones circulantes de Ca'+' aunque a expensas de la inte
gridad esquelética.
Las acciones renales de la hormona paratiroidea están media Cuando surge actividad plasmática de Ca'+' se suprime
s.c
das por cAMP (Aurbach, 1988). La adenilil ciclasa sensible a la secreción de hormona paratiroidea y disminuye la re
hormona paratiroidea está localizada en la corteza renal, y el sorción tubular de Ca'+. La reducción de la hormona para
cAMP sintetizado en respuesta a la hormona influye sobre los
ico
tiroidea circulante favorece la conservación renal de fos
mecanismos de transporte tubulares. Una porción del nucléotido
fato, y esos dos fenómenos disminuyen la producción de
cíclico sintetizado en este sitio se escapa hacia la orina, y su
valoración sirve como una medida de la actividad de las parati
ca\citriol, con lo que hay decremento de la absorción in
ed
roides y la capacidad de reacción de las mismas. testinal de Ca'+. Por último, se suprime el remodelamiento
Otros iones. La honnona paratiroidea reduce la excreción óseo. De este modo, es posible construir un modelo cohe
sm
renal de Mg2o/-. Este acción refleja el resultado neto del incre rente para la homeostasis del calcio con base en la partici
mento de la resorción renal de Mg2+, y de la movilización au pación de las dos hormonas, hormona paratiroidea y 1,25-
mentada del ion desde los huesos (Maclntyre y col., 1 963). La dihidroxivitamina O, y que comprende las contribuciones
te
hormona paratiroidea aumenta la excreción de agua, aminoáci jerárquicas de los riñones, el intestino y los huesos (fig.
dos, citrato, K bicarbonato, Na+, el- y S042-, en tanto disminu
j',
6 1 -3). Todavía no se establece la importancia en seres hu
un
ye la excreción de H+. Aun cuando los efectos de la hormona manos de otras hormonas, como la calcitonina, para este
paratiroidea sobre el metabolismo acidobásico renal son simila esquema, pero es probable que regulen el eje de Ca'+-pa
ap
La actividad de la hidroxilasa comprendida en este paso depen pocaleemia (véase antes) y es infrecuente. El estado de deficien
de de tres reguladores primarios: fosfato inorgánico, hormona cia aparece más a menudo después de intervenciones quirúrgi
paratiroidea, y Ca2+. Las reducciones del contenido circulante o cas en el tiroides o las paratiroides. Con menor frecuencia, el
tisular de fosfato aumentan con rapidez la producción de calci trastorno se deriva de una causa genética o auto inmunitaria. El
triol, en tanto la hiperfosfatemia la suprime. La hormona parati seudohipoparatiroidismo (PHP) es un trastorno que se manifies
roidea es un potente iniciador de la producción de calcitriol, mien ta por datos bioquímicos de hipoparatiroidismo, pero con cifras
tras que la hipercalcemia la suprime. De este modo, cuando la circulantes altas de honnona paratiroidea. En este padecimien
hipoca1cemia causa un incremento de la concentración de hor to, hay alteración grave de la capacidad de reacción de órgano
mona paratiroidea, tanto la disminución del fosfato inorgánico terminal a la honnona paratiroidea, a menudo por mutaciones
circulante (dependiente de honnona paratiroidea), como una ac del complejo de adenilil cielasa-proteína G (Chase y col., 1969;
ción más directa de la honnona sobre la hidroxilasa aumentan Levine y col., 1 994).
las cifras de calcitriol en la circulación. En todas las variedades de hipoparatiroidismo, se encuentran
Efectos diversos. La hormona paratiroidea disminuye la con· en clínica hipocalcemia y sus síntomas acompañantes. Los sín
centración de Ca2 en la leche y la saliva., Esas acciones son
j tomas más tempranos de hipocalCemia son parestesias en las
opuestas a las que se esperarían a partir de los cambios concu extremidades: La estimulación mecánica de nervios periféricos
rrentes de la concentración plasmática de Ca2+, Por ende, parece durante el examen flsico puede producir contracción de los
ser que la hormona también puede conservar el Ca2+ en el liqui- músculos estriados apropiados (signo de Chvostek). Esos sig-
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1626 Sección XllI Hormonas y sus antagonistas
nos y síntomas pueden ir seguidos de tetania, que consta de es posoperatoria transitoria puede significar alteración temporal del
pasmos musculares, en particular de las manos y los pies, así aporte sanguineo al tejido paratíroideo restante o avidez del es
como laringospasmo. A la postre, aparecen convulsiones gene queleto por el calcio. El hipoparatiroidismo permanente es una
ralizadas y otras manifestaciones del sistema nervioso central. complicación grave, pero poco habitual de la intervención qui
También hay afección del músculo liso. La hipocalcemia puede rúrgica paratiroidea, que requiere terapéutica de por vida con
acompañarse de espasmo de músculo ciliar, iris, esófago, intes vitamina D y complementos de calcio.
tino, vejiga urinaria y bronquios. Los cambios electrocardiográ
ficos y una taquicardia notoria indican afección del corazón. Usos cUnlcos de la hormona paratiroidea. En la actualidad,
También suele observarse espasmo vascular en los dedos de las esta hormona no posee un uso terapéutico válido. Aunque se
manos y los pies. En hipoparatiroidismo crónico, se encuentran utilizó en el pasado para aumentar la concentración plasmática
cambios ectodérmicos, que constan de pérdida de pelo, surcos y de Ca2+, esto puede lograrse con mayor seguridad y eficacia
fragilidad de las uñas de los dedos de las manos, defectos del mediante la administración de este mineral o de vitamina D, o
esmalte dental y cataratas; es posible que se observe calcifica de ambos. Se ha demostrado que la administración diaria de
ción de los ganglios basales en radiografías sistemáticas del crá PTH(I-34) quizá resulta útil en el tratamiento de sujetos con
neo. A menudo hay síntomas psiquiátricos como labilidad emo osteoporosis espinal. Si bien todavía es una estrategia experi
r
cional, ansiedad, depresión y delirios. mental, se han observado ganancias sustanciales de la masa ósea
.a
El hipoparatiroidismo se 'trata de manera primaria con vitami axil en personas con osteoporosis tratadas con PTH(1-34) a diario
na D (véase adelante). También pueden requerirse complemen (Marcus, 1 994). La PTH(I -34) puede utilizarse con fines diag
om
tos de Ca2+ en la dieta. nósticos para distinguir entre seudohipoparatiroidismo e hipo
paratiroídismo. Dado que en la primera enfermedad hay re
Hlperparatiroidismo. El hiperparatiroidismoprimario (HPT) sistencia de órgano blanco a la hormona, en individuos con
s.c
depende de hipersecreción de hormona paratiroidea por una glán seudohipoparatiroidismo no hay incremento de la excreción de
dula paratiroidea o más. Las concentraciones plasmáticas de Ca2+ cAMP en respuesta- a la administración intensiva del péptido.
en ocasiones pueden ser normales en hiperparatiroidismo pri Aun cuando esta prueba es útil para caracterizar anonnalidades
ico
mario, pero regulannente se encuentran altas. Las cifras plas específicas en pacientes o familias con seudohipoparatiroidismo,
máticas de fosfato inorgánico por lo general son normales bajas por 10 general puede hacerse el diagnóstico clínico mediante
° están disminuidas. La excreción urinaria de Ca2+ suele hallar medición de las concentraciones circulantes de honnona parati
ed
lo sería en estados de hipercalcemia de origen no paratiroideo. Tradicionalmente, se asignó a la vitamina D una participa
El hiperparatiroidismo secundario sobreviene como compensa ción pasiva en el metabolismo del calcio y se creía que su
un
ción de reducciones del Ca2+ circulante, y no se relaciona con presencia a concentraciones adecuadas permitía la absor
hipercalcemia. En esas circunstancias, la concentración de fos ci6n eficaz de calcio en la dieta. así como la expresión
ap
fato inorgánico es en particular baja (salvo cuando se relacíona completa de las acciones de la hormona paratiroidea. Hoy
con insuficiencia renal), y la actividad de fosfatasa alcalina séri
se sabe que la vitamina D tiene una función mucho más
ca es muy alta.
activa en la homeostasis del calcio. Aun cuando se deno
w.
brosa quistica. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con mona paratiroidea, es un importante regulador de las ci
hiperparatiroidismo primario tienen pocos datos en el esqueleto, fras plasmáticas de Ca2+. Las características que siguen de
si es que los presentan. Esos regularmente se restringen a una la vitamina D son congruentes con su naturaleza hormo
disminución moderada de la densidad mineral ósea general, so nal: se sintetiza en la piel, y bajo circunstancias ideales
bre todo en sitios donde hay hueso cortical. En contraste, los quizá no se requiere en la dieta; se transporta en la sangre
individuos con hiperparatiroidismo primario, por lo general hacia sitios distantes en el organismo, donde se activa por
muestran conservación razonable de la densidad del hueso tra medio de una enzima estrechamente regulada; su forma
becular (Bilezikian y col., 1994). activa se une a receptores específicos en tejidos blanco, lo
El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario se ha simpli
cual origina finalmente un incremento de la concentración
fica90 por la introducción de valoraciones inmunorradiométricas
de Ca2+ plasmático. Además, hoy se sabe que los recepto
específicas para la molécula de hormona paratiroidea intacta.
res para la forma activada de la vitamina D se expresan en
La combinación de hipercalcemia y una concentración alta de
hormona paratiroidea intacta basta para establecer el diagnósti muchas células del organismo, entre ellas células hemato
co de hiperparatiroidismo primario con exactitud de más de 90%. poyéticas, linfocitos, células epidérmicas, islotes pancreá
Tratamiento del hiperparatiroidismo primario. En manos de ticos, músculo y neuronas; esas receptores median diver
un cirujano paratiroideo experimentado, la resección de un ade sos efectos no relacionados con la homeostasis del Ca2+.
noma único (alrededor de 80% de los pacientes), o de las glán
dulas hiperplásicas (aproximadamente 15% de los sujetos), ge Historia. Vitamina D es el nombre que se aplicó a dos sustan
nera curación del hiperparatiroidismo primario. La hipocalcemia cias liposolubles relacionadas, colecalciferol y ergocalciferol,
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Capítulo 61 Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1627
que muestran en común la capacidad para prevenir raquitismo o D. La via de activación se muestra en la figura 61-6.
curarlo. Antes del descubrimiento de la vitamina D, un alto por DeLuca y Schnoes ( 1 976), asi como Fraser ( 1 988) han re
centaje de niños que vivían en zonas templadas urbanas presen visado este tema.
taban raquitismo. Algunos investigadores creyeron que la enfer
medad se debía a falta de aire fresco y de luz solar; otros afinnaron
25-Hidroxilación de la vitamina D_ El paso inicial en
que la enfermedad dependia de un factor en la dieta. Mellanby
la activación de la vitamina D ocurre en el hígado, y el
(1919) y Huldschinsky ( 1 9 19) mostraron que ambas ide... eran
correctas; la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o producto es el 25-hidroxicolecalciferol (25-0HD, o calci
la exposición a la luz solar prevenía la enfennedad o la curaba. fediol). El sistema de enzimas hepáticas que se encarga de
En 1924, se encontró que la radiación ultravioleta de raciones de la 25-hidroxilación de la vitamina D se relaciona con las
alimentos para animales era igual de eficaz para curar el raqui fracciones microsómica y mitocondrial de homogeneiza
tismo que la radiación del animal mismo (Hess y Weinstock, dos, y requiere la fonna reducida del fosfato de dinucleó
1924; Steenbock y Black, 1924). Esas observaciones conduje tido de nicotinamida y adenina (NADPH), y oxígeno mo
ron a la elucidación de las estructuras del colecalciferol y el lecular.
ergocalciferol, y a la postre al descubrimiento de que esos com
puestos requieren procesamiento adicional en el organismo para
r
l-Hídroxilación de la 25-hídroxicolecalciferol. Después
.a
hacerse activos. El descubrimiento de la activación metabólica
de la producción en higado, el 25-hidroxicolecalciferol
es atribuible de manera primaria a estudios efectuados en los
entra en la circulación, donde es transportado por la glo
om
laboratorios de DeLuca en Estados Unidos, y de Kodicek en In
glaterra (Kodicek, 1974; DeLuca y Schnoes, 1976).
bulina de unión a vitamina D. La activación final hacia
calcitriol ocurre de modo primario en los riñones, pero tam
bién tiene lugar en la placenta y las deciduas (Weisman y
s.c
Propiedades químicas y aparición. La radiación ultravioleta
de varios esteroles de origen animal y vegetal da por resultado col., 1 979), así como en macrófagos (Reichel y col., 1989).
su conversión a compuestos con actividad de vitamina D. El Los riñones constituyen la fuente predominante de calcitriol
ico
desdoblamiento del enlace entre los carbonos e 9 y e 10 es la en la circulación. El sistema de enzimas que se encarga de
alteración esencial producida por el proceso fotoquímico, pero la I -hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol se relacio
no todos los estero les que sufren este desdoblamiento poseen na con mitocondrias en los túbulos proximales. Es una
ed
actividad contra el raquitismo. La principal provitamina que se oxidasa con función mixta, y requiere oxígeno molecular
encuentra en tejidos de animales es el 7-deshidrocolesterol, que
y NADPH como cofactores. La citocromo P450, una fla
se sintetiza en la piel. La exposición de la piel a la luz solar
sm
6,7-cis que se acumula en la piel después de exposición a radia estrechos, que originan cambios de la secreción de calcitriol
ción ultravioleta (Holick, 1 98 1 ). Este isómero se convierte con apropiada para la homeostasis óptima del calcio. La acti
un
lentitud de manera espontánea en vitamina D, y puede propor vidad enzimática aumenta cuando hay deficiencia de vita
cionar una fuente sostenida de D] durante algún tiempo después. mina D, calcio y fosfato en la dieta; se estimula por medio
ap
El ergosterol, que se encuentra en plantas, es la provitamina de la honnona paratiroidea, y quizá también por la prolac
para la vitamina D, (ergoca1ciferol). El ergosterol y la vitamina tina y los estrógenos. Al contrario, su actividád queda su
D2 difieren del 7-deshidrocolesterol y de la vitamina D), respec
w.
PIEL
+ H9
UV
HO #
Colesterol Previtamina D3
H,C
j
r
TEMPERATURA
.a
CUTANEA
DIETA
om
OH j ABSORCION
INTESTINAL
HIGADO
s.c
CIRCULACION ------
ico
ed
25-Hidroxivitamina 03 Vitamina D3
[25-0H-D,J
sm
¡ HO
o/RIÑONES�
te
OH OH
un
ap
CH, CH,
w.
OH
ww
1,25-Dihidroxivitamina Dl 24R,25-0ihidroxivitamina Dl
[1,25-(OH),-D,J [24R,25-(OH),-D,J
Fig. 61-4. Fotobioginesis y vías Metabólicas ptlNl la producción de la vitamina D y el metabolismo de la misma.
Las letras y los números encerrados en círculos denotan enzimas específicas: 7, 7-deshidrocolesterol reductasa; 25, vitamina D-25 hidroxilasa;
la, 25-0HD- l a hidroxilasa; 24R. 25-0HD-24R hidroxilasa. (Con outorización de Holiek. 1981.)
Características fisiológicas, mecanismo más pruebas que indican que la vitamina D posee impor
de acción y propiedades farmacológicas tancia en varios otros procesos (véase adelante)_
Los mecanismos por los cuales la vitamina D actúa para
La vitamina D se caracteriza mejor como un regulador conservar concentraciones plasmáticas normales de Ca'+
positivo de la homeostasis del Ca" . La vitamina afecta el y fosfato constan de: facilitación de su absorción por el
metabolismo del fosfato de una manera paralela a la del intestino delgado, interacción con la hormona paratiroidea
Ca'+. Aun cuando se considera que la regulación de la ho para aumentar su movilización desde los huesos, y decre
meostasia del Ca'· es su función primaria, hay cada vez mento de su excreción por los riñones. Ha sido dificil valí-
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Capítulo 61 Fármacos que aféctan la calcificación y el recambio óseo 1629
21 22 21 22 2.
20
25 20 25
OH
23 23
" "
27
HO
"
CH,
HO'
,JPTH tPTH
Ergosterol Ergocalciferol tCa2·,t fosfato .Ca2+, . fosfato
r
.(estrógenos, prolactina)
.a
•
28 28 1 ,25-(OH)2D
om
OH
I
s.c
PROVITAMINA D, VITAMINA D,
ico
HO
ed
CH,
A
"
sm
HO'
Fig. 61·5. Estructuras deI 7·deshidrocolesterol, ergosterol, colecalciferoly ergocalciferol. Fig. 61·6. Regulación de la actividad de la la
te
hidroxilasa.
Se muestra el sistema de numeración para moléculas esteroides.
25-0HD, 25-hidroxicolecalciferol; 1 ,25-(OH),
un
dar una participación directa de la vitamina en la minerali nómenos demasiado veloces, como para explicarse por
zación ósea; más bien, la opinión que predomina es que acciones genómicas (Barsony y Marx, 1988).
ocurre formación de hueso normal cuando las concentra
ciones plasmáticas de Ca'+ y fosfato son adecuadas. Sin Absorción intestinal de calcio. Hace más de 50 años se de
embargo, ahora está claro que la vitamina D muestra ac mostró un defecto de la absorción de Ca1+ en ratas con deficien
ciones tanto directas como indirectas sobre las células que cia de vitamina D. La terapéutica de esos animales con la hor
intervienen en el remodelamiento óseo. mona activada origina, en el transcurso de dos a cuatro horas,
El mecanismo de acción del calcitriol semeja el de las incremento del movimiento de Ca2• desde la superficie mucosa
hormonas esteroides y tiroideas. El calcitriol se une a re hacia la serosa del intestino. Quedan por aclarar (os mecanis
mos que fundamentan este aspecto. Un fenómeno relativamente
ceptores citosólicos dentro de células blanco, y el comple
temprano es la introducción de una familia de proteínas peque
jo de receptor-hormona interactúa con el DNA , ya sea para
ñas de unión a Ca" (CaBP, o calbindina). Algunos investigado
aumentar o para inhibir la transcripción de genes. El aná
res proponen que la CaBP actúa para facilitar el paso del Ca'+
lisis estructural del receptor de calcitriol indica que perte por el borde en cepillo, y su difusión hacia la membrana basola
nece a la misma familiar de supergenes que los receptores teral de células de la mucosa; otros afinnan que la acumulación
de hormonas esteroides y tiroideas (Evans, 1988; Pike, de CaBP se correlaciona poco con el transporte de Ca2+ (Nemere
1992; cap. 2). El calcitriol también parece ejercer efectos y Norman, 1986 y 1 988). En su lugar, se propone que el calcitriol
que ocurren con tanta rapidez que se interpretan como fe- aumenta la captación endocitótica de Ca2+ desde la luz intestinal
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1630 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
hacia vesículas dentro del borde en cepillo de las células de la renciacióri de las mismas, así como sobre la producción de cito
mucosa. Esas vesículas se fusionan con lisosomas, que liberan cinas. Amento (1987) ha revisado sus efectos sobre el sistema
Ca2+ hacia la membrana basolateral para extrusión (Cancela y inmunitario. Uno de los enfoques de la investigación actual es la
col., 1988). No se han definido los mecanismos por los cuales el aplicación terapéutica potencial de la capacidad del calcitriol
calcitriol podría favorecer ese transporte mediado por vesículas. para inhibir la proliferación, e inducir la diferenciación de célu
Aun cuando el tiempo para que empiecen las acciones en ani las malignas (Haussler, 1 986). La posibilidad de disociar la ac
males con deficiencia de vitamina D sugiere la participación de ción hipercalcémica del calcitriol, de sus acciones sobre la dife
mecanismos genómicos, el ca1citriol también causa una estimu renciación celular ha estimulado la búsqueda de análogos que
lación rápida (en el transcurso de minutos), mediada por recep podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. El calcitriol inhi
tor, del transporte de Ca2+ en animales repletos de cifras norma be la proliferación de la epidermis y favorece la diferenciación
les de vitamina D (Cancela y col., 1988). de la misma, 10 cual establece una base para valorarlo como una
terapéutica potencial en la psoriasis vulgar (véase adelante; véa
Movilización del mineral óseo. Si bien los animales con de se también Ho1ick, 1993; Kragballe, 1992).
ficiencia de vitamina D muestran déficit obvios de mineral óseo, Boland (1986) ha revisado el vínculo entre vitamina D y la
hay pocas pruebas de que la vitamina D favorezca de modo di función del músculo estriado, y Luine y colaboradores (1987)
recto la mineralización; así, se cree que el depósito normal de han analizado los posibles efectos de la vitamina D en el cerebro.
r
.a
mineral se sostiene mediante conservación de concentraciones
plasmáticas óptimas de Ca2+ y fosfato, favoreciéndose así su Signos y síntomas de deficiencia_ La deficiencia de vi
om
absorción intestinal (Stem, 1980). De hecho, los niños con ra
tamina D se origina por absorción inadecuada de Ca'+ y
quitismo resistente a vitamina D, tipo n, se han tratado con bue
fosfato. El decremento subsecuente del Ca'+ plasmático
nos resultados mediante administraciones de Ca2+ y fosfato por
estimula la secreción de hormona paratiroidea, que actúa
s.c
vía intravenosa lenta (véase adelante). En contraste, la vitamina
D a dosis fisiológicas favorece la movilización de Ca2+ desde para restituir el Ca', plasmático a expensas del hueso; las
los huesos, y las dosis grandes causan recambio óseo excesivo. concentraciones plasmáticas de fosfato permanecen sub
ico
Aunque en animales con paratiroidectomía es posible disminuir normales debido a la acción fosfatúrica de la hormona pa
la resorción ósea inducida por calcitriol, la reacción se restituye ratiroidea circulante aumentada. En niños, un resultado es
cuando se corrige la hiperfosfatemia (Stem, 1980). De este modo, la falta de mineralización del hueso y la matriz de cartíla
ed
tanto la hormona paratiroidea como el calcitriol actúan de ma go recién formados, lo cual suscita el defecto del creci
nera independiente para aumentar la resorción ósea. miento conocido como raquitismo. Como consecuencia de
Se han definido parcialmente los mecanismos por los cuales
sm
caracterizan a los osteoclastos maduros (Mimura y coL, 1994). tremos. Es característico que haya debilidad muscular, en
La osteopetrosis es una enfermedad caracterizada por resorción particular de los músculos proximales grandes. No se en
w.
ósea deficiente, en la cual hay alteraciones profundas de la ca tiende por completo su base, pero puede reflejar hipofos
pacidad de respuesta de los osteoclastos al calcitriol y otros agen fatemia y acción inadecuada de la vitamina D sobre los
tes que producen resorción del hueso. Las células que se encar
ww
niños, también puede sobrevenir toxicidad luego de inges Como se mencionó, el hígado es el sitio de conversión
tión accidental de dosis para adulto. de vitamina D en 25-hidroxicolecalciferol, que circula con
La cantidad de vitamina D necesaria para causar hiper la misma proteína de unión. En realidad, el 25-hidroxico
vitaminosis varia mucho entre los individuos. Como aproxi lecalciferol muestra mayor afinidad por la proteína qúe el
mación gruesa, la ingestión continua de 50 000 U o más al compuesto original. El derivado 25-hidroxi posee vida
día, por una persona con función paratiroidea y sensibili media biológica de 19 días y constituye la principal forma
dad a la vitamina D normales, puede originar intoxicación. circulante de vitamina D. Las concentraciones normales
La hipervitaminosis D es en particular peligrosa en suje de estado estable de 25-hidroxicolecalciferol en seres hu
tos que están recibiendo digitálicos porque la hipercalce manos son de 15 a 50 ng/ml, aunque las cifras menores de
mia aumenta las acciones tóxicas de los glucósidos car 20 ng/ml pueden relacionarse con incremento de la hor
diacos (caps. 34 y 35). mona paratiroidea circulante y mayor recambio óseo. Se
estima que la vida media plasmática del calcitriol es de
Signos y síntomas. Los signos y síntomas iniciales de la toxi tres a cinco días en seres humanos, y 40% de una dosis
cidad por vitamina D son los relacionados con hipercalcemia administrada se excreta en el transcurso de 1 0 días (Mawer
(véase antes). La hipercalcemia con hipervitaminosis D se debe
r
y col., 1976). El calcitriol se hidroxila a 1 ,24,25-(OH),D,
únicamente a cifras de 25-hidroxicolecalciferol muy altas en la
.a
mediante una hidroxilasa renal inducida por el calcitriol y
circulación, y las concentraciones plasmáticas tanto de hormo
suprimida por los factores que estimulan a la 25-0HD,
om
na paratiroidea como de calcitriol están suprimidas.
En niños, un episodio único de hiperca1cemia moderadamen
la-hidroxilasa. Esta enzima también hidroxila el 25-hi
te grave puede suspender por completo el crecimiento durante droxicolecalciferol para formar 24,25-(OH),D,. Ambos
compuestos 24-hidroxilados son menos eficaces que el
s.c
seis meses o más, y es posible que el déficit de talla nunca se
corrija completamente. calcitriol, y probablemente constituyen metabolitos desti
La toxicidad por vitamina D puede manifestarse en el feto. nados a excreción. También ocurre oxidación de la cadena
ico
Hay una relación entre ingestión materna excesiva de vitamina lateral de calcitriol.
D ósensibilidad extrema a esta última y estenosis aórtica supra La vía de excreción primaria de la vitamina D es la bi
valvular congénita no familiar. En lactantes, esta anomalía suele lis; únicamente un porcentaje pequeño de una dosis admi
ed
relacionarse con otros estigmas de hipercalcemia. La hipercal nistrada se encuentra en la orina. La vitamina D y sus me
cernia materna también puede originar supresión de la función tabolitos sufren recirculación enterohepática extensa.
paratiroidea en recién nacidos, con hipocalcemia, tetania y cri
sm
cio, administración de glucocorticoides, y apoyo vigoroso con péutica anticonvulsiva prolongada. Con mayor frecuencia,
líquidos. Con este régimen, el Ca2+ plasmático disminuye a lo los fármacos inducen un estado de osteoporosis con re
un
normal, y el Ca2+ en los tejidos blandos tiende a movilizarse. cambio alto, a consecuencia de disminución de la absor
Hay mejoría notoria de la función renal, a menos que el daño de ción intestinal de Ca'+ (Weinstein y col., 1 984). Las con
ap
Absorción, destino y eliminación. La vitamina D por puesto que la fenilhidantoína y el fenobarbital aceleran el
lo general se administra por vía oral, y la absorción intes metabolismo de la vitamina D hacia productos inactivos
ww
tinal es adecuada en la mayor parte de las circunstancias. (Hahn y col., 1972). Con todo, las cifras plasmáticas de
Las vitaminas tanto D, como D, se absorben a partir del calcitriol permanecen normales en sujetos que reciben tra
intestino delgado, aunque la vitamina D, puede absorberse tamiento anticonvulsivo (Jubiz y col., 1 977). Los fárma
con mayor eficacia. La porción exacta del intestino que es cos también aceleran el metabolismo hepático de la vita
más eficaz en la absorción de vitamina D refleja el vehí mina K y reducen la síntesis de proteínas dependientes de
culo en el cual está disuelta la vitamina. La mayor parte de la vitamina K, como osteocalcina (cap. 20).
'
la vitamina aparece primero dentro de quilomicrones en Ia
linfa. Requerimientos humanos y unitage. El Committee on Nu
La bilis es esencial en la absorción adecuada de vitami trition de la American Academy of Pediatrics (Cornmittee on
na D; el ácido desoxicólico es el principal constitutivo de Nutrition, 1963) ha compilado un resumen exhaustivo y crítico
de los requerimientos profilácticos de vitamina D. Han transcu
la bilis a este respecto. Así, la disfunción hepática o biliar
rrido muchos años desde que, en 1919, Mellanby demostrara la
altera mucho la absorción de vitamina D.
eficacia del aceite de hígado de bacalao en la prevención de ra
La vitamina D absorbida circula en la sangre en rela
quitismo, enfermedad que se ha convertido en una rareza clínica
ción con proteína de unión a vitamina D, una a-globulina en Estados Unidos. Aunque la luz solar proporciona profilaxia
específica. La vitamina desaparece del plasma con una vida adecuada en el cinturón ecuatorial, en climas templados, la ra
media de 19 a 25 h, pero se almacena en depósitos de gra diación solar cutánea insuficiente durante el invierno puede exi
sa en periodos prolongados. gir complementos de vitamina D en la dieta.
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1632 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas
Anteriormente, la ración recomendada de vitamina D sólo hidroxidihidrotaquisterol es activo en ratas con nefrectomía, lo
podía alcanzarse al agregar complementos de vitamina D por cual indica que no requiere l-hidroxilación en riñones. Una com
vía oral a una dieta nonnal. Desde el advenimiento de la adición paración de las estructuras del dihidrotaquisterol y del 1 ,25-
de la vitamina a los. alimentos (en especial 1eche, proouctos lác� (OH),D muestra que el anillo A del dihidrotaquisterol presenta
teos, cereales y dulces), los individuos de todas las edades reci un giro, de modo que su grupo 3-hidroxil queda casi en la misma
ben cantidades variables e incluso excesivas de vitamina D, sin posición geométrica que el grupo l -hidroxil del I ,25-(OH),D. Por
una adición especial a la dieta. De este modo, los requerimien consecuencia. parece razonable suponer que el 25 -hidroxidi
tos de complementos varían no sólo con la edad, el embarazo y hidrotaquisterol podría interactuar con sitios receptores para 1.25·
la lactancia, sino también con la calidad de la dieta. Es posible (OH),D sin sufrir I -hidroxilación. De este modo, el dihidro
que sobrevenga toxicidad grave por ingestión excesiva de v¡ta� taquisterol evita los mecanismos renales de control metabólico.
mina D, e incluso apenas 1 800 U USP (véase adelante la equi El la-hidroxicolecalciferol ( l -OHD,) es un derivado sintéti
valencia) al día en lactantes pueden inhibir el crecimiento. Por co de la vitamina D3 hídroxílado en la posición la. Se hidroxila
ende, cualquier recomendación para complementos de vitamina con facilidad en la posición 25 por el sistema microsómico he·
D sólo debe efectuarse después de escrutinio cuidadoso de l. pático, para formar 1 ,25-(OH),D y, por ende, se introdujo como
dieta. un sustitutivo para este último compuesto . En valoraciones en
r
En lactantes tanto prematuros como normales, un total de 400 polluelos para estimular la absorción intestinal de Ca2+ y la mi·
.a
Vldía de vitamina D asegura la profilaxia completa coutra el neralización ósea, posee igual actividad que la del calcitrioL Dado
raquitismo y el crecimiento óptimo, independientemente de cómo que no requiere hidroxilación en los riñones, se ha utilizado para
om
se obtenga. Esta cantidad quizá también baste durante la adoles tratar osteodistrofia de origen renal. Este fármaco se encuentra
cencia y más allá. Hay algunas pruebas de que los requerimien disponible en Estados Unidos para propósitos experimentales.
tos de vitamina D aumentan durante el embarazo y la lactancia, Aná/ogos experimenta/es del ca/citrio/. El ca/cipo/río/ con
s.c
aunque en esas circunstancias también basta una ingestión dia tiene un doble enlace 22-23, un grupo funcional 24(S)-hidroxi, y
ria de 400 U (cuadro XIV- l ). carbones 25-27 incorporados en un anillo de ciclopropano. Este
La unidad USP es idéntica a la unidad internacional (IU), y es compuesto tiene afinidad de re'ceptor similar al del calcitriol.
ico
equivalente a la actividad biológica especifica de 0.025 /lg de pero muestra menos de 1 % de la actividad del ca1citriol en la
vitamina D, (esto es, 1 mg es igual a 40 000 U). regulación del metabolismo del calcio. El calcipotriol se ha es
Los procedimientos de biovaloración que se utiJizaban en el tudiado de modo extenso como una terapéutica potencial en pso·
ed
pasado dependían del alivio del estado de raquitismo, y todavía riasis. En estudios clínicos, se ha encontrado que el ca1cipotriol
se usan para propósitos experimentales. por via local es un tratamiento seguro y eficaz, un poco más
sm
péutico. El dihidrotaquisterol (DHT) es un análogo de la vitami gen que codifica para la hormona paratiroidea, pero muestra ac
na D que puede considerarse como un producto de la reducción tividad muy limitada en el intestino y los huesos. Por conse
un
de la vitamina O2 (y a veces se denomina OHT2); su fórmula cuencia� es un compuesto atractivo para uso en pacientes con
estructural es como sigue: producción excesiva de hormona paratlroidea, como ocurre en
insuficiencia renal crónica o incluso en el hiperparatíroidismo
ap
Aplicaciones terapéuticas
ww
r
mina D, puesto que el feto adquiere más de 85% de sus reservas La osteodistrofia de origen renal (raquitismo de origen re
.a
de calcio durante el tercer trimestre. nal) se relaciona con insuficiencia renal crónica, y se caracteriza
La dosis curativa de vitamina D en el tratamiento de raquitis por decremento de la conversión de 25-hidroxicolecalciferol en
om
mo establecido por completo es mayor que la dosis profiláctica. calcitriol. La retención de fosfato disminuye las concentracio
Mil unidades al día normalizarán las concentraciones plasmáti nes plasmáticas de Ca2+, lo cual da pie a hiperparatiroidismo
cas de Caz+ y fosfato en unos 10 días, y en alrededor de tres secundario. Además, la deficiencia de calcitriol altera la absor
s.c
semanas se observan datos radiográficos de curación. Aun así, a ción intestinal de Ca2+ y la movilización de Ca2+ desde los hue
menudo se prescribe una dosis diaria de 3 000 a 4 000 U para sos. El resultado por lo general es hipocalcemia (aunque en al
ico
obtener curación más rápida; esto posee importancia particular gunos individuos el hiperparatiroidismo prolongado y grave a la
en casos graves de raquitismo torácico cuando hay alteraciones postre puede conducir a hipercalcemia). El depósito de aluminio
respiratorias. en los huesos también participa en la génesis de la enfermedad
ed
Se sabe que algunos padecimientos generan absorción inade esquelética (cap. 37).
cuada de vitamina D. Cuando no se da terapéutica con comple Desde el punto de vista anatomopatológico, las lesiones son
mentos de vitamiria, puede aparecer una deficiencia manifiesta. características de hiperparatiroidismo (osteítis fibrosa), deficien
sm
La vitamina D puede tener utilidad profiláctica definida en tras cia de vitamina D (osteomalacia), o una mezcla de ambos. En
tornos como diarrea, esteatorrea, obstrucción biliar, y cualquier personas con insuficien.:;:ia renal crónica que no están recibien
otra anormalidad de la función gastrointestinal en la cual hay do diálisis, se ha hecho hincapié en la terapéutica de la hiperfos
te
disminución apreciable de la absorción. En esas circunstancias [atemia con compuestos de unión a fosfato y complementos de
puede utilizarse administración por vía parenteral. calcio; esos objetivos pueden lograrse mediante la administra
un
tornos se caracteriza por anormalidades de la síntesis de ca1citriol análogos de la vitamina D en pacientes que todavía no reciben
o de la reacción al mismo. diálisis es experimental, pero es útil en quienes se realizan diáli
El raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina D, en su sis. La administración de calcitriol aumenta las cifras plasmáti
w.
forma más característica, es un trastorno (ligado a X) del meta cas de Ca2+, disminuye la concentración de honnona paratiroi
bolismo del calcio y el fosfato (XLH). Si bien las cifras de dea, y ayuda a conservar la mineralización ósea y el crecimiento
ww
calcitriol son normales, se predeciría que fueran más altas para en niños (Ber! y col., 1 978; Chesney y col., 1979). El calcitriol
el grado de hipofosfatemia que se observa. Los pacientes pre por vía intravenosa puede ser eficaz en sujetos resistentes al tra
sentan mejoría clínica cuando reciben tratamiento con dosis gran tamiento por vía oral (Andress y col., 1 989). También es posible
des de vitamina D, regularmente en combinación con fosfatos utilizar con eficacia dihidrotaquisterol y l -OHD], puesto que no
inorgánicos. De cualquier modo, incluso con terapéutica a base se requiere hidroxilación renal para su actividad. Aun cuando el
de vitamina D, las concentraciones de ca1citriol pueden perma 25-hidroxicolecalciferol también puede resultar eficaz, es indis
necer más bajas que las esperadas. Se desconoce la mutación pensable utilizar dosis altas.
específica que da lugar a XLH. Se han descrito síndromes estre
chamente relacionados con XLH� entre ellos raquitismo hipo Hipoparatiroidismo. Se caracteriza por hipocalcemia e hiper
fosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH) y raquitismo fosfatemia (véase antes). Desde hace mucho se ha utilizado
hipofosfatémico Qutosómico dominante. Tambü�n se desconocen dihidrotaquisterol para tratar este padecimiento, ya que tiene
los mecanismos precisos de la transmisión y la fisiopatología de inicio de acción más rápido, duración de acción más breve, y
esos padecimientos variantes (Econs y Drezner. 1 992). mayor efecto sobre la movilización ósea que la vitamina D. El
El raquitismo dependiente de vitamina D es una enfermedad calcitriol es eficaz para tratar hipoparatiroidismo. y al menos
uutosómica recesiva causada por un error congénito del metabo algunas formas de seudohipoparatiroidismo en las cuales las con
lismo de la vitamina D, que comprende conversión defectuosa centraciones endógenas de calcitriol son anonnalmente bajas.
de 25-hidroxicolecalciferol en calcitriol. El padecimiento mues No obstante, la mayoría de los enfermos con hipoparatiroicismo
tra respuesta a dosis fisiológicas de calcitriol (Fraser y col., 1973). muestra respuesta a cualquier forma de vitamina D. El cakitriol
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1634 Sección X/ll Hormonas y sus antagonistas
puede ser el compuesto más adecuado en la terapéutica tempo tiroides de mamíferos tanto in vivo como en in vitro. y difieren
ral de la hipocalcemia en tanto se espera que una forma de vita de la hormona humana por los residuos de aminoácidos 1 3 y 16.
mina D de acción más lenta se haga eficaz. respectivamente. Desde el punto de vista terapéutico, la calcito
Dina de salmón parece ser más potente que la humana. debido en
Usos diversos de ]a vitamina D. Esos incluyen tratamiento parte a que se depura con mayor lentitud de la circulación.
de la hipofosfatemia que se observa en síndrome de Fanconi. El La calcitonina humana se procesa a partir de un propéptido de
uso de dosis grandes de vitamina D (más de \ O 000 Vldía) en 135 residuos de aminoácidos; se generan otros dos péptidos. pero
pacientes con osteoporosis es inútil y puede resultar peligroso. se desconoce su importancia biológica. El gen que codifica para
Sin embargo, se ha demostrado que la administración de 400 a la calcitonina contiene seis exones. La calcitonina en sí es codifi
800 U/día de vitamina D en ancianos frágiles de ambos sexos cada por el exón 4. En las células C, el RNA mensajero (mRNA)
suprime el remodelamiento óseo, protege la masa ósea y reduce se procesa de modo que los exones 1 a 4 están representados en
la incidencia de fracturas (véase adelante la sección sobre os la transcripción final. En el tejido neural, se elimina la secuencia
teoporosis). Estudios clínicos sugieren que el calcitriol puede que corresponde al exón 4. y quedan incluidas las que correspon
convertirse en un compuesto de importancia para la terapéutica den a los exones 1 a 3, 5 Y 6. Después de traducción y de desdo
de psoriasis (Holick, 1993, Kragballe, 1992). A medida que se blamiento proteolítico de una molécula precursora, se genera un
r
descubren estos usos no tradicionales de la vitamina D, adquiri péptido maduro de 37 aminoácidos, el péptido relacionado con el
.a
rá importancia la creación de análogos no calcémicos del calci gen que codifica para la calcitonina (CGRP), que imita a algunas
triol, que influyan sobre la diferenciación celular sin el riesgo de de las acciones de la calcitonina en algunas especies, pero causa
om
hipercalcemi'a. efectos parecidos a los de la hormona paratiroidea en otras, y á1
parecer actúa sobre receptores distintos a los que median las ac
ciones de la calcitonina. Dado que las células C del tiroides pro
s.c
CALCITONINA ducen poco o ningún péptido relacionado con el gen que codifica
para la calcitonina, es poco probable que funcione en la homeos
tasis del calcio. Este último péptido y sus sitios de unión están
ico
Historia y fuentes. En 1 962, Copp (Copp, 1 964) descubrió ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, donde
una hormona hipocalcémica, cuyos efectos en general se opo se cree sirven como un neurotransmisor. El péptido relacionado
nen a los de la hormona paratiroidea, y la denominó calcitonina. con el gen que codifica para la calcitonina se encuentra en mu
ed
Eso se demostró como resultado de perfusión de paratiroides y chas neuronas bipolares en ganglios sensitivos, y produce vaso
tiroides caninas con sangre hipercalcémica, que originó una ac dilatación notoria. Maclntyre y colaboradores (1 987) han revisa
sm
ción hipocalcémica aguda y transitoria que ocurrió mucho antes do la estructura de la calcitonina y el péptido relacionado con el
que la hipocalcemia propia de la paratiroidectomía total. Copp gen que codifica para dicha hormona. y la síntesis de los mismos.
concluyó que las paratiroides secretaban calcitonina en reacción En el plasma se encuentran múltiples formas de calcitonina,
te
a hipercalcemia, y que de esta manera normalizaban las concen entre ellas agregados de peso molecular alto o productos con
traciones plasmáticas de Ca2+. Munson y colaboradores (Hirsch enlace cruzado. Este hecho ha impedido la creación de inmuno
un
y col., 1963) notaron que la paratiroidectomia en ratas efectuada valoraciones útiles para la calcitonina. Se han introducido valo
mediante cauterización causaba hipocalcemia más grave que la raciones para el péptido monomérico intacto (Body y Health,
tiroparatiroidectomía y sospecharon la existencia de un princi 1983).
ap
tirocalcitonina. Hoy se sabe que ambos factores son 10 mismo. de la calcitonina están reguladas por la concentración de
y que la honnona se origina a partir del tiroides; empero. el nom Ca'+. Cuando el Ca'+ plasmático es alto, aumenta la secre
bre que se utiiiza regularmente es calcitonina (CT).
ww
altas (50 a 5 000 veces lo normal) de ca1citonina en el cientes en quienes las velocidades de recambio óseo son altas.
plasma, la orina y el tejido tumoral de pacientes con carci Si bien la calcitonina es eficaz en el tratamiento inicial de la
noma medular del tiroides. Las células tumorales se origi hipercalcemia, después de algunos días se observa escape de la
nan a partir de las células parafoliculares del tiroides, y la reacción. El uso de este compuesto no sustituye la reanimación
enérgica con líquidos, y la respuesta a otros medicamentos, como
enfermedad constituye un síndrome verdadero de exceso
los bisfosfonatos, puede ser más satisfactoria (véase antes la
de calcitonina. La medición de la reacción de la calcitonina
sección acerca de hipercalcemia).
plasmática a administraciones de gluconato de calcio y La calcitonina es eficaz en trastornos con remodelamiento
pentagastrina es el procedimiento estándar para detectar aumentado del esqueleto, como enfennedad de Paget, asi como
el padecimiento (Wells y col., 1 978). Dado que una forma en algunos individuos con osteoporosis (véase adelante). En la
de esta enfermedad se hereda como un rasgo dominante enfennedad de Paget, el uso crónico de calcitonina produce re
(neoplasia endocrina múltiple tipo II [MEN lID, los fami ducción a largo plazo de los síntomas y de la actividad de fosfa
liares de los pacientes deben ser objeto de exámenes repe tasa alcalina sérica. Con la terapéutica a largo plazo aparecen
tidos desde etapas tempranas de la niñez (Tashjian y col., anticuerpos contra calcitonina, pero esto no se relaciona por ne
1974). A últimas fechas, la localización de la mutación cesidad con resistencia clínica. Después de tratamiento inicial a
100 U/día, regularmente se obtienen resultados favorables cuando
r
para neoplasia endocrina múltiple tipo II en el protoonco
la dosificación se disminuye a 50 U tres veces a la semana. Las
.a
gén RET ofrece esperanzas con respecto a que las pruebas
acciones adversas de la calcitonina comprenden náusea, turne·
de detección genéticas suplantarán a las pruebas con cal
om
facción de las manos, urticaria y, rara vez, cólicos intestinales.
cio/pentagastrina (Donis-Kellery col., 1993; Carlson y col., Los efectos adversos parecen ocurrir con igual frecuencia con la
1994). calcitonina humana y con la de salmón. La calcitonina de sal
s.c
món está aprobada para uso clínico como CALCIMAR o MIACALCIN.
Mecanismo de acción. Los efectos hipoca1cémicos e Se han utilizando dosis por vía subcutánea o intramuscular des
hipofosfatémicos de la calcitonina dependen de modo pre de lOO hasta 8 Ulkg de peso cada 1 2 h para tratar hipercalcemia.
ico
dominante del bloqueo directo de la resorción ósea por En enfermedad de Paget, se utiliza una dosis inicial de lOO UI
día, con reducción a 50 U tres veces cada semana una vez que
osteoclastos (Maclntyre y col., 1 987). Algunos datos su
ha ocurrido reacción. La calcitonina de salmón también está apro
gieren que la calcitonina estimula la formación de hueso
ed
Aun cuando la calcitonina bloquea las acciones de la hormona la enfermedad de Paget es de 0.5 mg.
paratiroidea sobre la osteólisis, no actúa como un inhibidor glo
bal de esta última hormona. No bloquea la activación de la
te
mona paratiroidea. Los inhibidores de la síntesis de RNA y pro Bisfosfonato es el nombre adjudicado a un grupo de fár
teína no bloquean los efectos de la calcitonina. La calcitonina macos que se caracterizan por un enlace bisfosfonato
ap
ción urinaria de Ca2+, Mg2+ e hidroxiprolina. Asimismo, hay dis fonato que se creó para uso clínico fue el etidronato (fig.
minución de las concentraciones pla�máticas de fosfato, también 6 1 -7), el inhibidor más potente de la mineralización de
debido a incremento de la excreción urinaria de fosfato. Las ac este grupo. Experiencia clínica subsecuente ha mostrado
ciones renales directas de la calcitonina varían con la especie. que el bloqueo de la mineralización en realidad constituye
En seres humanos, la calcitonina favorece la excreción de Ca2+, una desventaja que conduce con el tiempo a osteomalacia
fosfato y Na'. Al menos parte de los efectos de la ca1citonina De este modo, se han creado bisfosfonatos de segunda y
sobre los riñones y el hueso está mediada por el cAMP (Murad tercera generación que minimizan este acción. La utilidad
y col., 1970; Heersche y col., 1 974; Chambers y col., 1985). La
clínica de los bisfosfonatos reside en su capacidad para
biovaloración de preparaciones de calcitonina se efectúa median
inhibir la resorción ósea. No se conoce por completo el
te evaluación de su capacidad para disminuir las cifras plasmá
ticas de Ca2+ en ratas. Las calcitoninas de salmón y de anguila
mecanismo por el cual ocurre este efecto contra la resor
son más potentes que las calcitoninas humana y porcina (véase ción, pero se cree que el bisfosfonato queda incorporado
antes). en la matriz ósea y que impregna a los osteoclastos duran
te la resorción. El osteoclasto queda entonces incapacita
Aplicaciones terapéuticas. La calcitonina disminuye las con do, y disminuye la resorción.
centraciones de Ca2+ y fosfato en pacientes con hipercalcemia; En la actualidad, se dispone de dos bisfosfonatos en
la acción de una dosis única dura de 6 a 10 h. Este efecto se Estados Unidos: el etidronato sódico (DlDRoNEL), que se
origina por decremento de la resorción ósea y es mayor en pa- utiliza para tratar enfermedad de Paget ósea y puede ad-
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1636 Sección X/JI Hormonas y sus antagonistas
r
P - C - P" nución del dolor óseo en el transcurso de varias semanas a me
.a
NaO / I ONa ses. La dosis inicial habitual del etidronato en la enfermedad de
OH Paget es de 5 mg/kg de peso. administrada una vez al día duran
om
PAMIDRONAlO te periodos de no más de seis meses. Ese tipo de terapéutica
puede inducir remisión duradera. Si hay recurrencia de los sín
tomas, resultan eficaces otros periodos de tratamiento. Cuando
s.c
O O
HO " II " / OH el etidronato se administra a dosis más altas ( l O a 20 mg/kgl
P - O - P" día), hay riesgo sustancial de osteomalacia. A dosis más bajas (5
NaO / ONe a 7.5 rnglkgldía), se ha observado en ocasiones osteomalacia
ico
PIROFOSFAlO focal. Ni el pamidronato ni la calcitonina inducen mineralización
defectuosa.
Fig. 61-7. EstructuI'IIs de los bis/os/onatos. La elección de la terapéutica óptima para enfermedad de Pa
ed
elpamidronato (AREDIA) (fig. 61 -7), que está aprobado para de analgesia esquelética y no produce osteomalacia. Algunas
el tratamiento de la hipercalcemia, pero se ha encontrado pruebas sugieren que el control de la enfermedad de Paget
un
que también es eficaz en la enfermedad de Pagel. El puede ser más eficaz cuando se utilizan bisfosfonato y calcito�
pamidronato sólo está disponible en Estados Unidos para nina en combinación (O'Donoghue y Hosking, 1987). A veces
administración por vía parenteral. En la terapéutica de hi
ap
r
ben casi por completo, en tanto los relativamente insolubles, en tetania; la diuresis se conserva alta por medio de reanimación
.a
corno la criolita (Na3A IF6) y el fluoruro que se encuentra en vigorosa con líquidos.
harina de huesos (fertilizante) (f1uoroapatita) se absorben poco.
om
La segunda vía de absorción más frecuente es por medio de los Intoxicación crónica. En seres humanos, las principales ma
pulmones. La inhalación del fluoruro presente en polvos y gases nifestaciones de la ingestión crónica de fluoruro excesivo son la
constituye la principal vía de exposición industrial. osteosclerosis y el esmalte moteado. La osteosclerosis es un fe
s.c
Se ha detectado f1uoruro en todos los órganos y tejidos y se nómeno en el cual hay incremento de la densidad del hueso a
concentra en huesos, tiroides, aorta y quizá riñones. El fluoruro consecuencia de actividad osteoblástica alta, así como por re
se deposita de manera primaria en huesos y dientes, y la carga
ico
emplazo de la hidroxiapatita por fluoroapatita que es más densa.
esquelética se relaciona con la ingestión y la edad. El almacena Aún se desconoce el mecanismo de su aparición. El grado de
miento en el hueso manifiesta el recambio esquelético; el hueso afección del esqueleto varía desde cambios apenas detectables
en crecimiento muestra mayor depósito que el de animales ma
ed
riñone's; de cualquier modo, aparecen pequeñas cantidades de lares. En su forma más grave es una enfermedad minusvalidante.
esta sustancia en sudor, leche y secreciones intestinales. Cuan El esmalte moteado,·o fluorosis dental, es una enfermedad
do la sudación es excesiva, la fracción de excreción total de bien reconocida y descrita por vez primera hace más de 60 años.
te
fluoruro en el sudor puede alcanzar casi la mitad. Alrededor de Los cambios macroscópicos en moteado muy leve constan de
90% del f1uoruro filtrado por los glomérulos se resorbe en los pequeñas áreas opacas, de color blanco papel, dispersas de ma
un
túbulos renales. nera irregular sobre la superficie de los dientes. En casos gra
ves, hoyuelos separados confluentes, de color pardo profundo a
ap
Acciones farmacológicas. Las del fluoruro, con la posible ex negro, dan al diente un aspecto corroído. El esmalte moteado se
cepción de sus acciones sobre los huesos y los dientes, pueden origina de una insuficiencia parcial de las células formadoras de
clasificarse como tóxicas. El fluoruro es un inhibidor de varios esmalte para elaborar esmalte y depositarlo. Es una reacción ines
w.
sistemas de enzima y disminuye la respiración tisular y la glu pecífica a diversos estímulos, uno de los cuales eS la ingestión
cólisis anaerobia. El fluoruro también es un anticoagulante útil de cantidades excesivas de fluoruro.
ww
in vitro porque se une al Ca2+. También inhibe la glucólisis en Dado que el esmalte moteado es una lesión vinculada con el
eritrocitos. Por ello, se agrega fluoruro a los tubos para especÍ desarrollo, la ingestión de fluoruro después de la erupción de los
menes destinados a cuantificaciones de la glucemia. dientes no genera efectos. El moteado es uno de los primeros
El fluoruro es un mitógeno para los osteoblastos y estimula la signos visibles de la ingestión excesiva de este elemento duran
formación de hueso (Baylink y col., 1970). De este modo, este te la niñez. El consumo continuo de agua que contiene alrededor
fánnaco ha resultado un compuesto atractivo para uso potencial de una parte por millón (ppm) de f1uoruro puede originar motea
en osteoporosis. Muchos de los enfennos tratados con sales de do muy leve en 10% de los niños; cuando hay 4 a 6 ppm, l.
fluoruro muestra incremento sustancial de la masa de hueso tra incidencia se aproxima a 100%, con notorio incremento de la
becular, en tanto el hueso cortical tiene poca respuesta, si es que gravedad.
la presenta (Briancon y Meunier, 1981). Queda por establecer si La fluorosis dental grave en el pasado ocurría con frecuencia
los incrementos del mineral óseo axil favorecen o no la fuerza alta en regiones del mundo (p. ej., Pompeya, Italia y Pike's Peak,
del hueso y protegen contra fractura (véase adelante "Osteopo Colorado) donde el abastecimiento local de agua tenía un conte·
rosis"). El radionúclido ISF se ha utilizado en la obtención de nido muy alto de fluoruro. El abastecimiento de agua en algunas
imágenes del esqueleto (Jones y col., 1973). regiones del suroeste americano árido contiene concentraciones
muy altas de fluoruro, y la fluorosis esquelética es frecuente en
Intoxicación aguda. La intoxicación aguda por fluoruro se ob animales que pastan en esas áreas. En la actualidad, los regla�
serva con alguna frecuencia. Regularmente depende de inges mentas federales de Estados Unidos exigen disminuir el conte
tión accidental de insecticidas o raticidas que contienen fluoruro. nido de fluoruro del abastecimiento de agua, o proporcion�r una
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1638 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas
r
incidencia de deficiencia dental. En la actualidad se encuentra se debe a enfennedad sistémica o a medicamentos como
.a
establecido en definitiva, con base en muchos estudios a gran glucocorticoides o difenilhidantoína. El método más satis
escala, que la reglamentación del contenido de fluoruro en el
factorio para tratar la osteoporosis secundaria es la supre
om
agua a I ppm es una medida segura y práctica de salud pública
sión expedita de la causa fundamental. Con todo, todos los
que reduce de manera sustancial la incidencia de caries en dien
tes pennanentes. mecanismos de la osteoporosis secundaria pueden relacio
s.c
Hay beneficios parciales para niños que empiezan a tomar narse en ténninos de alteraciones del remodelamiento óseo,
agua fluorurada a cualquier edad; empero, se obtienen benefi· de modo que es posible aplicar a esos padecimientos las
cios óptimos a edades previas a la erupción de los dientes per mismas estrategias terapéuticas apropiadas para la osteo
ico
manentes. La aplicación de soluciones de fluoruro por via local porosis primaria.
por personal de odontología, parece ser en particular eficaz en En 1 948, Albright y Reifenstein concluyeron que la os
dientes de erupción reciente, y permite reducir la incidencia de teoporosis primaria estaba compuesta de dos factores se
ed
caries hacia 30 a 40%. Debe considerarse la prescripción de com parados: uno relacionado con la pérdida menopáusica de
plementos de fluoruro en la dieta para niños menores de 12 años estrógenos, y el otro con el envejecimiento. Riggs y cola
sm
tales de apatita del esmalte. No se entiende por completo el me· a largo plazo, falta de adecuación de la dieta, así como
canismo de la prevención de caries mediante el fluoruro. No hay activación del eje paratiroideo con la edad. No se han pre
w.
pruebas convincentes de que este último, de cualquier fuente, sentado pruebas precisas de que esas dos enfennedades
reduzca la aparición de caries después de que los dientes perma sean en realidad distintas, y el modelo no explica el decre
nentes están por completo fonnados (por lo general, alrededor
ww
contienen médula ósea y grasa. Por varias razones, las alteracio timo decenio y después, lo cual adopta la forma de incre
nes del recambio óseo se observan primero y de manera más mento de calcio en la dieta o de complementos de calcio, o
extensa en el hueso axil más que en el esqueleto apendicular. vitamina D, o ambos. Para mujeres que están en la meno
Estas incluyen los hechos de que el remodelamiento óseo se lle
pausia, la administración oportuna de estrógenos es la in
va a cabo en las superficies de los huesos, que hay una densidad
tervención más potente para preservar el hueso y proteger
de superficie más alta en el hueso trabecular en comparación
contra fractura. De hecho, a cualquier edad, la prevención
con el cortical, y que las células precursoras de la mé'dula ósea
que finalmente participan en el recambio óseo yacen en estrecha del hipogonadismo, o la corrección del mismo es una con
proximidad con las superficies trabeculares. sideración importante. Con atención apropiada durante toda
la vida a esos factores preventivos, es posible lograr gran
Masa ósea. La densidad ósea y el riesgo de fractura a des reducciones del riesgo de fractura.
edades avanzadas reflejan el contenido mineral máximo Los fármacos que se utilizan para tratar osteoporosis
de los huesos durante el periodo de madurez del esqueleto actúan al disminuir la velocidad de resorción ósea, lo cual
(masa ósea máxima) y la velocidad subsecuente de pérdi toma lenta la velocidad de pérdida de hueso, o al favore
da de hueso. Durante la adolescencia, principalmente en el cer la formación de este último. Los únicos medicamentos
aprobados en la actualidad en Estados Unidos para uso en
r
transcurso de los años en que la rapidez del crecimiento es
.a
mayor, ocurren aumentos de importancia de la masa ósea osteoporosis son los que disminuyen la resorción. Dado
que explican alrededor de 60% de las cifras finales propias que el remodelamiento óseo es un proceso acoplado, los
om
del adulto. La adquisición de hueso está casi completa ha fármacos contra la resorción disminuyen finalmente la
cia los 1 7 años de edad en niñas, y hacia los 20 en niños. velocidad de formación de hueso. De este modo, la tera
La herencia es la causa de gran parte de la variación de la péutica contra la resorción no puede conducir a un aumen
s.c
adquisición ósea; otros factores incluyen estrógenos y an to sustancial de la masa ósea. Los incrementos moderados
drógenos circulantes, actividad fisica y calcio en la dieta. de la masa ósea que característicamente se observan en el
ico
Durante la vida adulta se pierde hueso. En las medicio transcurso del primer año de tratamiento contra�resorción,
nes radiográficas de los huesos del metacarpo efectuadas representan una constricción del espacio de remodelamien
por Gam y colaboradores ( 1 966), se describió una trayec to hasta alcanzar una nueva cifra de estado estable, des
ed
toria característica de la masa ósea durante toda la vida, pués de lo cual la masa ósea alcanza una meseta. Una con
por la cual la masa ósea se nivela en el transcurso del ter secuencia de este fenómeno es que los estudios terapéuticos
sm
cer decenio, permanece estable hasta los 50 años de edad en osteoporosis deben ser de duración suficiente para de
y después declina de manera progresiva. Ocurren trayec terminar si un incremento de la masa ósea manifiesta
torias similare� para varones, mujeres y todos los grupos algo más que una simple reducción del espacio de remo
te
étnicos. La exactitud fundamental de este modelo se ha delamiento. Parece ser que se requieren al menos dos años
confirmado ampliamente para el hueso cortical, aunque la para este propósito.
un
de estrógenos en el momento de la menopausia acelera la las caracteristicas fisiológicas del Ca'+ y su uso en la terapéutica
de los trastornos con hipocalcemia. El fundamento para utilizar
velocidad de pérdida de hueso durante varios años.
complementos de calcio con el fin de proteger la masa ósea va
w.
sistema reproductor e ingestión de calcio. La conserva de hueso. Estudios controlados indican que los complementos
ción óptima del hueso requiere suficiencia en las tres áreas, de calcio favorecen la adquisición de hueso en adolescentes
y la deficiencia en un área no se compensa mediante aten (Johnston y col., 1992; Lloyd y col., 1993), pero se desconoce
ción excesiva a otra. Por ejemplo, las atletas amenorreicas su efecto sobre la masa ósea máxima. La ingestión más alta de
pierden hueso a pesar de ejercicio frecuente y de alta in calcio en el transcurso del tercer decenio de la vida muestra re
tensidad (Marcus y col., 1985). lación positiva con la fase final de adquisición de hueso (Recker
y col., 1992). Hay controversias acerca de la función del calcio
en el transcurso de los primeros años después de la menopausia,
P reven ció n y tr ata mie nto de osteoporosis cuando el estímulo primario para la pérdida de hueso es la falta
de estrógenos. Aun cuando no se han informado acciones' del
Las consideraciones anteriores han dado pie a una estrate calcio sobre el hueso trabecular, se ha observado alguna 'reduc
ción de la pérdida de hueso cortical por medio de complementos
gia racional para prevenir osteoporosis. Se recomienda
de calcio, incluso en poblaciones caracterizadas por contenido
actividad fisica regular de intensidad razonable a todas las
alto de calcio en la dieta (Riis y col., 1987). En ancianos, los
edades. Para niños y adolescentes, el calcio adecuado en complementos de este mineral suprimen el recambio óseo, mUes
la dieta posee importancia para que la masa ósea máxima tran acción beneficiosa sobre la masa ósea, y en un estudio cH·
alcance la cifra apropiada para la dotación genética. Pue nico grande se ha demostrado que disminuyen la incidencia de
de requerirse atención al estado nutricional durante el sép- fracturas (Chapuy y col., 1992).
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1640 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
Los pacientes que son incapaces de aumentar el calcio en la col., 1977; Hutchinson y col., 1 979; Weiss y col., 1980). Estu
dieta por medio de recursos dietéticos solos o que no están dis dios recientes indican que el 1 7p-estradiol actúa sobre el hueso
puestos a hacerlo, pueden elegir una de muchas preparaciones al disminuir la producción osteoblástica de interleucina 6, lo cual
de calcio agradables y económicas. Se dispone de muchas sales interfiere con el reclutamiento de precursores de osteoclastos
de Ca2+ para usar en seres humanos; la que se prescribe con mayor (Girasole y col., 1992).
frecuencia es el carbonato. Otras sales disponibles incluyen Como terapéutica única, la dosis mínima eficaz de estrógenos
lactato, gluconato y citrato de calcio, así como hidroxiapatita. para la protección del esqueleto es de 0.625 mg/día de estrógenos
La contaminación por plomo de algunos lotes de hueso en polvo equinos conjugados. o su equivalente. Los estrógenos por vía tanto
disminuye la aceptabilidad de este producto. El citrato de calcio oral como transcutánea disminuyen el recambio óseo y conser
puede absorberse con mayor eficacia que otras sales. No obs van la masa ósea. La protección contra fractura de cadera parece
tante, la eficacia de la absorción de los productos con calcio requerir al menos cinco años de tratamiento (Weiss y col., 1980).
prescritos con mayor frecuencia es razonable, y para muchos El cese de los estrógenos origina a la postre pérdida de hueso, de
enfermos, el costo y el sabor agradable superan diferencias mo modo que la terapéutica debe ser a largo plazo. La práctica están
deradas de la eficacia. La dosificación tradicional de calcio es dar recomienda administración cíclica o continua de fármacos
de unos 1 000 mgldía, casi la cantidad que se encuentra en 946 progestacionales a mujeres con útero intacto. Las progestinas C-
r
mI de leche. Sumados a los 500 a 600 mg de calcio en la dieta 2 1 (p. ej., acetato de medroxiprogesterona) no interfieren con los
.a
que tipifican a la dieta de ancianos de ambos sexos, esto propor efectos de los estrógenos sobre el esqueleto, en tanto las proges
ciona una ingestión diaria total de unos 1 500 mg. Quizá se re tinas androgénicas (p. ej.. noretisterona) en realidad pueden in
om
quiera una cantidad mayor a ésta para superar las pérdidas intes crementar la masa ósea y proporcionan beneficio adicional para
tinales endógenas de calcio, pero las ingestiones diarias de el esqueleto cuando se agregan a los estrógenos (Christiansen y
2 000 mg o más, a menudo se acompañan de estreñimiento. Los Riis, 1 990). Para mujeres sin útero, el tratamiento con estrógenos
s.c
complementos de calcio se toman más a menudo con las comi es continuo y no requiere agregar una progestina.
das. El fundamento razonado para consumir parte del comple El momento óptimo para iniciar la restitución de estrógenos
mento al acostarse es suprimir los incrementos de la secreción es la menopausia en etapas tempranas. cuando se acelera el re
ico
de hormona paratiroidea a horas avanzadas de la noche, aunque cambio óseo. Comoquiera que sea, incluso para mujeres de más
no se ha valorado por completo la utilidad de este método. de 65 años de edad, se observan acciones beneficiosas de los
Vitamina D y sus análogos� Ya se comentó la participación estrógenos en el esqueleto. Muchas mujeres de mayor edad no
ed
fisiológica de la vitamina D y sus metabolitos, así como sus usos aceptarán el sangrado cíclico u otros efectos adversos anticipa
en el tratamiento de trastornos con hipercalcemia, raquitismo y dos de los estrógenos. De este modo, el inicio de terapéutica con
sm
osteomalacia. Los complementos moderados de vitamina D (400 estas hormonas en ancianas, en tanto es racional, debe indivi
a 800 lUldía) pueden mejorar la absorción intestinal de Ca'" dualizarse. En el capitulo 57 se presenta otra exposición acerca
suprimir el remodelamiento óseo, y mejorar la masa ósea en in de los estrógenos y las progestinas.
te
dividuos con estado marginal o deficitario de vitamina D. En Calcitonina (Cn. Ya se comentaron la participación fisioló
dos estudios europeos se ha demostrado que los complementos gica y el uso terapéutico de la calcitonina en la hipercalcemia y
un
de vitamina D reducen la incidencia de fracturas (Chapuy y col., enfermedad de Pagel. Como inhibidor potente de la resorción
1992; Heikinheimo y col., 1992). El uso de calcitriol para tratar ósea por osteoclastos, la calcitonina produce incrementos mo
osteoporosis difiere del aseguramiento de la adecuación nutrí derados de la masa ósea en pacientes con osteoporosis (Gruber
ap
cional de la vitamina D. Aquí, el fundamento razonado es supri y col., 1984; Civitelli y col., 1988; Mazzuoli y col., 1986). Los
mir de manera directa la función de las paratiroides, y reducir el aumentos son más notorios en pacientes con velocidades intrín
w.
recambio óseo. El calcitriol y otro metabolito polar de la vitami secas altas de recambio óseo (Civitelli y col., 1988), y se aproxi
na D, el la-hidroxicolecalciferol, se utilizan con frecuencia en man a l O a 1 5% antes de alcanzar una meseta. Esos constituyen
reducciones simples de1 espacio de 'remodelamiento. No está
ww
es probable que varios bisfosfonatos más nuevos que no bIo· tina androgénica, acetato de noretisterona, actúa de manera sinér
quean la mineralización lo suplanten en el futuro cercano. gica con los estrógenos para incrementar la masa ósea en muje·
Aun cuando el etidronato puede reducir,]a incidencia a corto res con osteoporosis (Christiansen y Riis, 1990). Todavía no se
plazo de fracturas vertebrales por compresión, en contraste con dispone de datos adecuados acerca de fracturas para llegar a una
los estr6genos, todavía no se ha demostrado que aminore el ries conclusión acerca de la utilidad clínica de este método (cap. 58).
go de fracturas de cadera o de otros huesos corticales. De este Hormona paratiroidea (PTH). Ya se describieron las accio
modo, no se ha demostrado que la protección del esqueleto me nes nocivas de la honnona paratiroidea sobre el esqueleto en
diante bisfosfonatos sea equivalente a la que se obtiene con es sujetos con hiperparatiroidismo grave. Se ha demostrado una
trógenos. Por ende. es necesario estimular a las mujeres que acción anabólica de la administración intermitente de dicha hor
pueden tomar estrógenos para que lo hagan. Se descoDOce si la mona sobre el hueso trabecular. Por consecuencia, en varios la
adición de etidronato a los estrógenos confiere mayor beneficio. boratorios se han examinado los efectos de la hormona parati�
El bisfosfonato podría resultar beneficioso en muchos pacientes roidea sobre la masa ósea en sujetos con osteoporosís. En esos
que no pueden tomar estrógenos o que no lo harán. Estos inclu estudiós, el análogo sintético hPTH(I-34) incrementó el mine
yen mujeres con antecedente de cáncer mamario y varones. La ral óseo axil, aunque las acciones sobre el hueso cortical fueron
terapéutica con bisfosfonato resulta muy útil en pacientes que desalentadores. La coadministración de hPTH(\-34) con estró
toman glucocorticoides a largo plazo. genos o andrógenos sintéticos condujo a incrementos notorios
r
.a
Diuréticos tiazldicos. Aunque no son estrictamente fánnacos del mineral axil, sin pérdida del hueso cortical. En espera de un
contra la resorción, las tiazidas reducen la excreción urinaria de estudiÓ clínico controlado, la hPTH(I-34) sigue siendo idónea
om
Ca" y refrenan la pérdida de hueso en sujetos con hiperca\ciuría. para estudios futuros (Marcus, 1994).
No está claro si resultarán útiles en personas sin hipercalciuria,
pero los datos sugieren que disminuyen el riesgo de fractura de
Métodos experimentales en el tratamiento de la osteo
s.c
cadera. La hidroclorotiazida, 25 rog una o dos veces al día, pue
de proporcionar reducciones sustanciales de la calciuria. Las porosls. La terapéutica contra la resorción conserva, con
dosis eficaces de tiazidas para disminuir la excreción urinaria de buenos resultados, al hueso más que aumentarlo. Los com
ico
Ca2+ regularmente son más bajas que las necesarias para contro· puestos que estimulan la formación de hueso nuevo son pro
lar la presión arterial. Véase, en el capítulo 29, una exposición blemáticos o aún están en etapa experimental, de modo que
más detallada con respecto a los diuréticos tiazídicos. las estrategias para incrementar la masa ósea en pacientes
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osteoblástica (Baylink y col., 1 970; Bríancon y Meunier, 1981). interés teórico, pero hasta la fecha únicamente se ha aplica
A dosis de 30 a 60 mg/día, el fluoruro aumenta la masa de hueso do de manera casual. La terapéutica empieza mediante la
un
trabecular en muchos enfermos. En un estudio cHnico controla administración de un compuesto que incrementa la veloci
do (Riggs y col., 1990), no se informó acción protectora contra dad de aparición de unidades remodeladoras activas, como
ap
fracturas vertebrales por compresión, aunque el fluoruro aumentó hormona paratiroidea, fósforo inorgánico, calcitriol O triyo
la densidad de la parte lumbar de la columna vertebral. En ese dotironina, durante varios días. A continuación, se adminis
mismo estudio, Riggs y colaboradores ( 1 990) mostraron aumento
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s.c
Agradecimiento
ico
El autor desea agradecer al Dr. Robert C. Haynes, Jr., autpr de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The
Pharmacological Basis 01 Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
ed
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