You are on page 1of 53

PELEPASAN OBAT

PENDAHULUAN
• Fase Biofarmsetika :
LDA : Liberation, Dissolution and Absorption
• Fase Farmakokinetika :
ADME: is an acronym in pharmacokinetics and
pharmacology for absorption, distribution,
metabolism, and excretion, and describes the
disposition of a pharmaceutical compound
within an organism.
PROFIL PELEPASAN OBAT
PROFIL PELEPASAN OBAT
PROFIL PELEPASAN OBAT
PROFIL PELEPASAN OBAT
DESINTEGRASI/WAKTU HANCUR
• Proses dan Uji disintegrasi diperuntukkan bagi bentuk sediaan padat oral,
lepas segera diuji sesuai dengan standar yang telah ditetapkan Farmakope
(FI, USP)
• Sediaan obat padat yang tidak ditentukan waktu hancurnya : Troches,
tablet kunyah, tablet sustained released (prolonged or repeated action)
• Proses disintegrasi (hancur), tidak mecerminkan disolusi sempurna dari
suatu tablet/obat.
• Complete disintegration menurut USP : "that state in which any residue of
the tablet, except fragments of insoluble coating, remaining on the screen
of the test apparatus in the soft mass have no palpably firm core.“
• Waktu hancur dinyatakan sempurna menurut Farmakope adalah keadaan
dimana sisa sediaan tablet pada kasa alat uji berupa masa lunak yang tidak
mempunyai inti yang jelas (kecuali penyalut tidak larut air) .
Desintegration tester
DISSOLUTION AND SOLUBILITY
• Dissolution adalah proses dimana zat obat padat menjadi terlarut di dalam suatu
pelarut
• Solubility adalah massa solut yang terlarut di dalam suatu massa atau volume
pelarut tertentu pada temperatur yang diberikan (eg, 1 g of NaCl dissolves in 2.786
mL of water at 25°C).
• Solubility : sifat yang statis sedangkan, dissolution : sifat yang dinamis.
• Di dalam sistem biologis, disolusi obat di dalam medium cair merupakan
prakondisi yang penting untuk proses absoprsi sistemik
• Kecepatan dari obat-obat yg, sukar larut dalam air/poor aqueous solubility yg
terlarut dari bentuk utuh atau bentuk terdisintegrasi di dalam saluran GI sering
mengendalikan absorpsi sitemik dari obat
• Oleh karena itu, uji disolusi dapat digunakan utk memprediksi ketersediaan hayati
dan dapat digunakan utk membedakan faktor - faktor
formulasi yang mempengaruhi ketersediaan hayati.
Tablet Nifedipin dengan data disolusi
sebagai berikut :
Versi 1
Faktor Koreksi Tunggal
1. Menit ke-10
– Serapan menit ke-10 = 0,286
0,286 = 0,01820x + 0,13827
X = 8,1170 µg/mL
X = 8,1170 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 8,1170 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 7,3053 mg
Faktor koreksi =0

% Terdisolusi = 7,3053 mg x100% = 12,1755 %
60mg
2. Menit ke-20
– Serapan menit ke-20 : 0,296
0,296 = 0,01820x + 0,13827
X = 8,6664 µg/mL
X = 8,6664 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 8,6664 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 7,7998 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 7,3053 mg
= 0,0406 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 7,79988+0,0406 = 7,8404
• % terdisolusi = = 13,0674%
7,8404 mg
x100%
60mg
3. Menit ke-30
– Serapan menit ke-30 : 0,347
0,347 = 0,01820x + 0,13827
X = 11,4687 µg/mL
X = 11,4687 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 11,4687 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 10,3218 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 7,8404 mg
= 0,0436 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 10,3218+0,0436 = 10,3654
• % terdisolusi = 10,3654 mg
x100% = 17,2752%
60mg
4. Menit ke-45
– Serapan menit ke-45 : 0,351
0,351 = 0,01820x + 0,13827
X = 11,6885 µg/mL
X = 11,6885 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 11,6885 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 10,519 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 10,3654 mg
= 0,0573 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 10,519+0,0573 = 10,5762
10,5762 mg
• % terdisolusi = x100% = 17,6282%
60mg
5. Menit ke-60
– Serapan menit ke-60 : 0,374
0,374 = 0,01820x + 0,13827
X = 12,9522 µg/mL
X = 12,9522 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 12,9522 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 11,657 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 10,5762 mg
= 0,0579 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 11,657+0,0579 = 11,7149
• % terdisolusi = 11,657 + 0,0579 mg x100% = 195248%
60mg
Versi 2
Faktor Koreksi Berganda
1. Menit ke-10
– Serapan menit ke-10 = 0,286
0,286 = 0,01820x + 0,13827
X = 8,1170 µg/mL
X = 8,1170 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 8,1170 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 7,3053 mg
Faktor koreksi =0

% Terdisolusi = 7,3053 mg
x100% = 12,1755 %
60mg
2. Menit ke-20
– Serapan menit ke-20 : 0,296
0,296 = 0,01820x + 0,13827
X = 8,6664 µg/mL
X = 8,6664 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 8,6664 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 7,7998 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 7,73053 mg
= 0,0406 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 7,79988+0,0406 = 7,8404
• % terdisolusi = 7,8404 mg
x100% = 13,0674%
60mg
3. Menit ke-30
– Serapan menit ke-30 : 0,347
0,347 = 0,01820x + 0,13827
X = 11,4687 µg/mL
X = 11,4687 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 11,4687 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 10,3218 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 7,8404 mg
= 0,0436 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 10,3218+0,0406+0,0436 = 10,406
• % terdisolusi = 10,406 mg
x100% = 17,343%
60mg
4. Menit ke-45
– Serapan menit ke-45 : 0,351
0,351 = 0,01820x + 0,13827
X = 11,6885 µg/mL
X = 11,6885 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 11,6885 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 10,519 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 10,406 mg
= 0,05781 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 10,519+0,0406+0,0436+0,05781
= 10,6611
10,6611 mg
• % terdisolusi = x100% = 17,7685%
60mg
5. Menit ke-60
– Serapan menit ke-60 : 0,374
0,374 = 0,01820x + 0,13827
X = 12,9522 µg/mL
X = 12,9522 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 12,9522 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 11,657 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 10,6611 mg
= 0,0592 mg
Jumlah kadar terdisolusi =
11,657++0,0406+0,0436+0,05781+0,0592 = 11,8582
% terdisolusi = 11,8582 mg = 19,7637%
x100%
60mg
Versi 3
Faktor Koreksi Berganda
• Sebenarnya versi 2 dan 3 tersebut hampir sama
menggunakan Faktor Koreksi Akumulasi
• Hanya saja terdapat perbedaan pada
penghitungan faktor koreksi
• Versi 2  perhitungan faktor koreksi 5ml/900 ml
dikalikan dg Kadar disolusi sebelumnya (telah
ditambah FK)
• Versi 3   perhitungan faktor koreksi 5ml/900
ml dikalikan dg Kadar disolusi sebelumnya
(sebelum ditambah FK)
1. Menit ke-10
– Serapan menit ke-10 = 0,286
0,286 = 0,01820x + 0,13827
X = 8,1170 µg/mL
X = 8,1170 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 8,1170 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 7,3053 mg
Faktor koreksi =0

% Terdisolusi = 7,3053 mg
x100% = 12,1755 %
60mg
2. Menit ke-20
– Serapan menit ke-20 : 0,296
0,296 = 0,01820x + 0,13827
X = 8,6664 µg/mL
X = 8,6664 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 8,6664 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 7,7998 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 7,73053 mg
= 0,0406 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 7,79988+0,0406 = 7,8404
• % terdisolusi = 7,8404 mg
x100% = 13,0674%
60mg
3. Menit ke-30
– Serapan menit ke-30 : 0,347
0,347 = 0,01820x + 0,13827
X = 11,4687 µg/mL
X = 11,4687 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 11,4687 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 10,3218 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 7,79988 mg
= 0,0433 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 10,3218+0,0406+0,0433 = 10,4057
• % terdisolusi = 10,4057 mg
x100% = 17,3428%
60mg
4. Menit ke-45
– Serapan menit ke-45 : 0,351
0,351 = 0,01820x + 0,13827
X = 11,6885 µg/mL
X = 11,6885 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 11,6885 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 10,519 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 10,3218 mg
= 0,05781 mg
Jumlah kadar terdisolusi = 10,519+0,0406+0,0436+0,05734
= 10,6605
10,6605 mg
• % terdisolusi = x100% = 17,7675%
60mg
5. Menit ke-60
– Serapan menit ke-60 : 0,374
0,374 = 0,01820x + 0,13827
X = 12,9522 µg/mL
X = 12,9522 x10-3 mg/mL
Kadar terdisolusi = 12,9522 x10-3 mg/mL x 900 mL x 1
= 11,657 mg
Faktor koreksi : Volume pemipetan 5 mL
FK = 5 mL/ 900 mL x 10,519 mg
= 0,05844 mg
Jumlah kadar terdisolusi =
11,657++0,0406+0,0436+0,05781+0,05844 = 11,8575
% terdisolusi = 11,8575 mg = 19,7624%
x100%
60mg
TUGAS
• TABLET UJI PARASETAMOL dengan persamaan
regresi : y = 0,066x + 0,049 dan R² = 0.999
No Waktu (menit) absorban
1 5 0,33934
2 10 0,64693
3 15 0,36028
4 20 0,56128
5 30 0,58336
6 45 0,56769
7 60 0,64967
8 90 0,66673
PRINSIP FISIKOKIMIA
KELARUTAN/SOLUBILITY
• Kelarutan adalah suatu parameter termodinamik
yang didefinisikan sebagai banyaknya materi
(obat) yang dapat terlarut dalam suatu solven
pada kesetimbangan
• Kelarutan berkaitan dengan disolusi (pelarutan)
yaitu laju larutnya suatu zat dalam satuan waktu
dalam seperangkat kondisi.
• Kelarutan merupakan parameter biofarmasetik
kritik untuk pemberian oral, karena obat harus
larut dalam cairan lambung sebelum diabsorpsi.
Pelarutan dari suatu partikel obat padat di dalam suatu pelarut. (CS
Konsentrasi obat di dalam lapisan “stagnant layer” diam, dan C = Konsentrasi
obat di dalam pelarut.
KELARUTAN/SOLUBILITY
HIDROFILISITAS/LIPOFILISITAS
• Koefisien partisi atau distribusi dari suatu obat
merupakan suatu ukuran relatif dari kecenderungan
senyawa untuk terbagi antara solven hidrofil dan lipofil,
dan ini mengindikasikan sifat hidrofilik/lipofilik material
tersebut .
• Lipofilisitas penting dalam biofarmasetik karena sifat
tersebut berefek terhadap partisi pada membran
biologis dan karenanya mempengaruhi permeabilitas
melalui membran yaitu berikatan atau berdistribusi
pada jaringan in vivo
HIDROFILISITAS/LIPOFILISITAS
BENTUK GARAM DAN POLIMORF
• Senyawa obat dapat berada dalam beragam
bentuk, termasuk garam, solvat, hidrat, polimorf
atau amorf.
• Bentuk padatan akan mempengaruhi sifat zat
padat tersebut antara lain kelarutan, laju disolusi,
stabilitas, higroskopisitas, dan juga memberi
dampak pada proses manufaktur dan kinerja
klinis.
• Bentuk garam dapat dipilih, yang mempunyai
kelarutan lebih besar, dan ini akan memperbaiki
laju disolusi dari zat aktif.
BENTUK GARAM DAN POLIMORF

Comparison of mean blood serum levels after the administration at chloramphenicol palmilate
suspensions using varying ratios of the stable (α) and the metastable (β) polymorphs. M, 100% α
polymorph; N. 25:75 β : α; 0, 50:50 β : α; P, 75:25 β : α; L, 100% β polymorph. (Reproduced from
Aguiar et at 1976, with permission.)
BENTUK GARAM DAN POLIMORF

The dissolution behaviour for erythromycin as anhydrate, monohydrate and
dihydrate, showing a progressively faster dissolution rate as the level ol hydrate
is increased.
STABILITAS
• Stabilitas kimia dari obat amat penting untuk
menghindarkan implikasi aktivitas farmakologik dan/atau
toksikologik.
• Profil stabilitas pH juga penting dari perspektif fisiologik
dengan pertimbangan rentang nilai pH yang terjadi in vivo,
khususnya dalam saluran cerna.
• Stabilitas fisik mengacu pada perubahan senyawa obat
padat yaitu termasuk transisi polimorfik,
solvatasi/desolvatasi.
• Ditingkat produk stabilitas menyangkut integritas sifat
mekanis ( kekerasan, friabilitas, swelling ) dan perubahan
pada tampilan produk .
SIFAT PARTIKEL DAN SERBUK
• Sifat ruah (curah) serbuk farmasetis termasuk
ukuran partikel, kerapatan, aliran, wettability,
dan luas permukaan.
• Beberapa sifat tersebut penting dari
pandangan proses pabrikasi (manufaktur) ,
misalnya kerapatan dan aliran, sedangkan sifat
lainnya dapat berpengaruh kuat pada laju
disolusi produk obat (ukuran partikel,
wettability, dan luas permukaan.
SIFAT PARTIKEL DAN SERBUK
SIFAT PARTIKEL DAN SERBUK
IONISASI DAN pKa
• Tetapan ionisasi merupakan sifat fundamental dari
senyawa kimia yang berpengaruh terhadap sifat
fisikokimia di atas.
• Adanya grup terionisasi menjadikan efek hubungan
kelarutan - pH, dan ini dapat digunakan untuk
memanipulasi sifat fisik dan perilaku biologik dari obat.
• Bagi senyawa yang terionkan, kelarutannya dalam air
lebih besar daripada yang tak terionisasi disebabkan
oleh polaritas yang lebih tinggi diberikan grup
fungsional terionisasi tersebut.
IONISASI DAN pKa
Persamaan Henderson – Hasselbalch:
Contoh
Asam salisilat pKa=3,0, dalam plasma pH 7,4 akan berada lebih
banyak sebagai bagian terion yang larut dalam air.

Di dalam lambung, pH 1,2, maka asam salisilat mempunyai rasio:
NILAI pKa BEBERAPA OBAT ASAM DAN
BASA
• Bahan tambahan (eksipien) ditambahkan
dalam suatu produk dapat mempengaruhi
absorpsi obat yaitu dengan cara :
1. menaikkan kelarutan obat sehingga dapat
menaikkan laju absorpsi obat
2. menaikkan waktu penahan obat dalam
saluran cerna, hingga dapat menaikkan
jumlah obat yang terabsorpsi
3. menaikkan difusi obat melintasi dinding usus.
4. memperlambat pelarutan (disolusi) segingga
dapat menurunkan absorpsi obat.
• Beberapa eksipien, seperti Na bikarbonat, dapat
merubah pH medium dari senyawa aktif obat
• Aspirin, sebagai asam lemah, yang ditambahkan
Na bikarbonat sebagai eksipien akan
meningkatkan kelarutan aspirin karena membuat
medium aspirin menjadi lebih basa sehingga
dapat meningkatkan disolusinya
• Setiap molekul obat yang berdifusi ke pelarutnya
(medium) ada bagian yang mengendap yaitu
paartikel yang sangat halus
• Namun akan dapat dengan cepat diabsorbsi jika
berkontak langsung dengan membran mukosa
tempat absorbsi