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Volume

VALTER T. MOTTA
Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Lipídios,
Lipoproteínas e
Apoproteínas
LIPÍDIOS , LIPOPROTEÍNAS E
APOPROTEÍNAS

O s l i p í d i o s s ã o s u b s t â n c i a s o r g â n i c a s i n s o lú -
veis em água, porém solúveis em solventes
crons, lipopro teínas de densidade muito baixa
(VLDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL)
apolares. Estão presentes em todos os tecidos e e lipoproteínas de alta densidade (HDL). Nas ú l-
apresentam grande importância em vá r i o s as p e - timas décadas acumularam-se evidências relacio -
ctos da vida. Atuam como hormônios ou precur- nando os lipídios e lipoproteínas plasmáticas com
sores hormonais, combustível metabólico, comp o- a aterosclerose.
nentes estruturais e funcionais das biomembranas, No estudo das d esordens lipoprotéicas são e m-
isolante que permite a condução nervosa e previne pregados os seguintes testes de rotina:
a perda de calor. Os lipídios principais no plasma
h u mano são o colesterol, ésteres de colesterol, § Colesterol total.
triglicerídios, fosfolipídios e os ácidos graxos não
esterificados (NEFA). Na tabela 10.1 são classifi- § Triglicerídios.
cados os lipídios clin icamente importantes.
§ Colesterol-HDL.
Tabela 10.1. Classificação de lipídios importantes
clinicamente § Colesterol-LDL (por cálculo).
Derivados esteróis Ésteres do glicerol
Colesterol e seus ésteres Triglicerídios § Relação: colesterol total/colesterol-HDL.
Hormônios esteróides Fosfoglicerídios
Ácidos biliares Derivados da esfingosina § Relação: colesterol-LDL/colesterol HDL.
Vitamina D Esfingomielina
Ácidos graxos Glicoesfingolipídios § Aparência do soro após r efrigeração de 18 H a
Cadeia curta (2 a 4 C) Terpenos 4 o C.
Cadeia média (6 a 10 C) Vitamina A
Cadeia longa (12 a 26 C) Vitamina E § Lipoproteína (a) [Lp(a)].
Prostaglandinas Vitamina K
§ Apoproteína B (Apo B).
A s lipoproteínas s ã o p a r t í c u l a s q u e t r a n s p o r-
tam lipídios apolares (insolúveis em água) em seu Bibliografia consultada
núcleo. Estes complexos são constituídos por G L E W , R . H . , N I N O Y A M A , Y . Clinical studies in medical
quantid ades variáveis de colesterol e seus ésteres, biochemistry. 2 ed. Oxford : Oxford University Press,
1997.
triglicerídios, fosfolipídios e apoproteínas, s e n d o
solúveis no plasma devido à natureza hidrófila da LAKER, M. F. Clinical biochemistry for medical
s tud e n t s . L o n d o n : S a u n d e r s , 1 9 9 7 . p . 2 2 -4 2 .
parte protéica. Com base na densidade, as lip o -
proteínas plasmáticas são separadas em: quilomi-

121
122 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

C OLESTEROL TOTAL

O colesterol é o esterol mais abundante nos


tecidos humanos. Compõe as lipoproteínas de
teiga) tendem a aumentar a colesterolemia.
Dietas ricas em fibras reduzem levemente a
baixa densidade (LDL) e membranas celulares concentra ção do colesterol. O consumo de uma
sendo, também, substância pre c u r s o r a n a s í n t e s e a três unidades de álcool por dia causa signifi-
dos hormônios esteróides e ácidos biliares. O c o - c a n t e e l e v a ç ã o n o s t e o r e s d o c o l e s t e r o l-HDL.
lesterol é derivado do ciclopentano peridro fenan- Refeições recentes, como também a ingestão de
treno com ligação dupla entre C -5 e C -6, hidroxila colesterol na dieta, tem pequeno efeito sobre
no carbono 3 (colesterol livre) e cadeia alifática os níveis de colesterol plasmático a curto
de 8 carbonos no C-17. prazo.

§ Exercícios físicos. Quando executados de


CH3 fo rma regular tendem a aumentar o colesterol-
HDL com pequenas reduções também do co -
CH3
lesterol total plasmático.

HO
§ Idade. O colesterol plasmático eleva com a
idade o que, provavelmente, esteja relacionado
Colesterol livre com a dieta.
A ingestão de colesterol é, aproximadamente,
400 a 700 mg/d, enquanto a absorção situa-s e a o § Sexo. Em mulheres antes da menopausa o co -
redor de 300 mg/d. Somente 25% do colesterol lesterol plasmático está diminuído e o coleste-
plasmático é proveniente da dieta, o restante é rol-HDL está elevado. Estas diferenças desapa-
sintetizado (1 g/d), funda-mentalmente, pelo fí - recem após este período.
g ado, a partir do acetil CoA. Parte do colesterol
hepático é transformada em ácidos biliares excre- § Raça. Existem diferenças marcantes entre dife-
tados pela bile. Por outro lado, os sais de ácidos rentes raças. Por exemplo, os europeu s d o
biliares formam complexos com o colesterol pro - norte apresentam colesterol plasmático ele -
movendo maior excreção deste composto. O co - v ado, provavelmente devido mais a dieta e fa -
lesterol plasmático ocorre tanto na forma livre t o res ambientais que por diferenças genéticas.
(30% do total) como esterificado (70% do total).
Na forma esterificada, diferentes ácidos graxos
(provenientes da lecitina) estão unidos ao C-3. H IPERCOLESTEROLEMIA
O colesterol plasmático é afetado tanto por
Os níveis de colesterol plasmático iniciam o seu
fatores intraindividuais como interindividuais. As
aumento com o nascimento, mostrando uma leve
medidas da colesterolemia são influenciadas por: depressão na adolescência, sofrendo uma nova
elevação na idade adulta. Apesar de alguns estu -
§ Dieta. A quantidade e a composição da gordura dos avaliarem os teores lipídicos em crianças, não
da dieta afeta os níveis de colesterol plasmá - existem, até o momento, resultados prospectivos
t ico. Em particular, aquelas gorduras contendo
que permitam determi n a r v a l o r e s “ s e g u r o s ” o u
principalmente ácidos graxos poliinsaturados
desejáveis para este grupo.
(ex.: óleos vegetais e peixes) tendem a r eduzir Em aproximadamente 95% dos pacientes com
o colesterol circulante, enquanto aquelas
hipercolesterolemia primária, a anormalidade é
gorduras formadas em sua maior parte por gor-
devida a combinação de fatores dietéticos e vários
duras saturadas (ex.: gorduras animais e ma n - defeitos genéticos.
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 123

Aterosclerose. A lesão aterosclerótica no ho - Síndrome nefrótico. Apresenta valores eleva-


mem é caracterizada pelo acúmulo de lipídios dos de colesterol, fosfolipídios e triglicerídios;
dentro e ao redor das células do espaço intimal e s ã o c a u s a d o s p e l a e l e v a ç ã o s o m e n t e das VLDL ou
está associada com a proliferação celular e fibrose VLDL e LDL juntas.
que provocam o estreitamento do lúmem do vaso.
A deposição de lipídios é um evento precoce e o Diabetes mellitus. Q u a n d o n ã o -t r a t a d a e s t á
colesterol, presente na parede arterial, é derivado associada com a hipercolesterolemia e hipertrigli-
principalmente das lipoproteínas de baixa densi- ceridemia.
dade (LDL). As placas ateroscleróticas são, obvi-
amente, estruturas complexas. O colesterol-LDL é Outras causas. Hipotireoidismo. Cirrose biliar
somente uma das causas. Dentre os vários fatores primária.
que contribuem para as lesões ateroscleróticas
estão a lesão endotelial e a adesão plaquetária.
Amostras colhidas até 24 h após o infarto do mi o - H IPOCOLESTEROLEMIA
cárdio não apresentam alterações marcantes no
Abetaliproteínemia. Ausência completa de
colesterol plasmático. Medidas realizadas alguns
apoB.
dias ou até semanas após o infarto mo stram valo -
res diminuídos de colesterol.
Hipertireoidismo.
Hipercolesterolemia familiar (HF). É o mais
Doença de Tangier. Aumento do catabolismo
claro exemplo da associação entre os níveis das
d a a p o A -I.
LDL plasmáticas aumentadas e a aterosclerose. De
todas as hipercolesterolemias somente 1 em 25 são
Má-absorção e má-nutrição.
classificadas como HF. Esta desordem resulta de
defeito genético na produção ou natureza dos r e-
Macroglobulinemia de Waldenström.
c e p t o r e s a p o B1 0 0 de alta afinidade (ou na própria
e s t r u t u r a d a a p o B1 0 0 que não é reconhecida pelo
Leucemia mielocítica crônica.
receptor normal). Os heterozigóticos tem ao redor
de 50% da atividade receptora normal, e n q u a n t o Metaplasia mielóide.
os homozigóticos não apresentam atividade re-
ceptora. Muitos heterozigóticos são portadores de Mielofibrose.
xantomas tendinosos e mais de 50% tem sintomas
de doença arterial coronária na quarta ou quinta Mieloma.
década de vida. Nos homozigóticos, enfermidades
cardíac a s p o d e m e s t a r p r e s e n t e s j á n a s e g u n d a Pol i c i t e m i a v e r a .
década de vida.

Gravidez. A gravidez pode estar acompanhada de D ETERMINAÇÃO DO COLESTEROL TOTAL


moderado aumento do colesterol plasmático, pro -
vavelmente como resultado de alterações P a c i e n t e . Permanecer em jejum à exceção da
endócrinas. Esta alteração é fisiológica e volta ao água, durante12-14 h e abster-se de álcool durante
normal após o p a r t o . 24 h antes da prova. A última refeição antes do
teste não deve conter alime ntos ricos em coleste-
Pós-menopausa. Nesta fase as mulheres mo s - rol e o conteúdo de gordura total não deve ultra-
tram hipercolesterolemia com aumento do risco de passar os 30%. Se possível, suspender as drogas
enfermidade aterosclerótica. que afetam os resultados durante 24 h antes da
prova.
124 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Amostra. Soro o u plasma heparinizado i s e n t o s (amperometria) ou por reações produtoras de


de hemólise. A amostra permanece estável durante NADPH e monitorada em 340 nm. Estes métodos
sete dias em temperatura ambiente. podem sofrer a interferência da bilirrubina e da
vit amina C.
Interferências. Resultados falsamente elevados:
adrenalina, androgênios, anticoncpcionais orais, Valores de referência para o colesterol total em
ácido ascórbico, brometos, borato de adrenalina, adultos (mg/dL)
clorpropamina, corticoesteróides, fenitoína, iode- Desejável: <200
tos, levodopa, sulfonamidas e viomicina. Resulta- Limítrofes: 200 a 240
dos falsamente reduzidos: ácido aminossalicílico, Elevados: >240
clofibrato, heparina, niacina, tetraciclinas, tiazidas
e vitamina A. Bibliografia consultada

Métodos. Bastante usados foram os métodos que ABELL, L. L., LEVY, B. B., BRODIE, B. B., KENDALL, F. E. A
simplified method for the estimation of total cholesterol in serum
empregavam a reação de Liebermann e Burchard and demonstration of its specificity. J. Biol. Chem., 195:357-66,
q u e c o n s i s te na avaliação do colesterol pelo des - 1952.
envolvimento de cor com ácido sulfúrico e ani- ASSMANN, G., SCHULTE, H. Identification of individuals at high risk
d rido acético. Este método sofreu inúmeras modi- for myocardial infarction. Atherosclerosis, 110:S11-S21, 1994.
ficações sendo que muitas delas introduziram BALL, M., MANN, J. Lipids and heart diseases: a guide for the
várias fases até o desenvolvimento de cor final. primary care team. New York : Oxford Univ. Press, 1994. 172 p.

De um modo geral, estes métodos sofrem interfe - BURCHARD, H. Beitrage zur Kenntnits des cholesterins. Chem.
Zentralbl., 61:25-7, 1890.
rências da bilirrubina, turvação, lipemia, hemólise
e o u tros cromogênios não-específicos. Parte des- C A L B RE A T H , D o n a l d F . , C I U L L A , A n n a P . C l i n i c a l
c he m i s t r y . 2 e d . P h i l a d e l p h i a : S a u n d e r s , 1 9 9 1 . 468 p.
tas interferências foram eliminadas por métodos
CASTELLI, W. P., GARRISON, R. J., WILSON, P. W. F. ABBOTT.
que empregavam várias fases até o desenvolvi- R. D. KALOUSDIAN, S., KANNEL, W. B. Incidence of coronary
mento de cor final (Abell et al). heart disease and lipoprotein cholesterol levels. JAMA,
256:2835-8, 1986.
Enzimáticos. Atualmente, a maioria dos
DAVIES, M. J. Pathogenesis of atherosclerosis. Curr. Opin.
laboratórios empregam os métodos enzimáticos Cardiol., 7:541-5, 1992.
para a determinação do colesterol. Vários proces - GOLDSTEIN, J. L.., BROWN, M. S. Regulation of low density
sos foram propostos, mas os mais populares são os lipoprotein receptors: implications for pathogenesis and therapy of
hypercolestero lemia and atherosclerosis. Circulation, 76:504-7,
que utilizam a enzima colesterol esterase para 1987.
hidrolizar os ésteres de colesterol pr e s e n t e s n o
LIBBY, P., CLINTON, S. K. The role of macrophages in
soro formando colesterol livre e ácidos graxos. O atherogenesis. Curr. Opin. Lipidol., 4:355-63, 1993.
colesterol livre (presente no soro + produzido por LIEBERMANN, C. Under das oxychinoterpen. Dtsch. Chem.
hidrólise) é oxidado em presença de colesterol Geselsch., 18:1803-9, 1885.
oxidase formando coles -4-e n -3-one e água oxig e- Second Expert Panel: Detection, Evaluation, and Treatment of High
nada. A água oxigenada oxida certas substâncias Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II).
Circulation 89:1329-445, 1994.
p ara formar compostos coloridos medidos foto -
metricamente. A mais comum é a que produz um SHIPLEY, M. J., POCOCK, S. J., MARMOT, M. J. Does plasma
cholesterol concentration predict mortality from coronary heart
corante quinoneimina (reação de Trinder). A água disease in elderly people? 18 year follow up in a Whitehall study.
oxigenada também pode ser medida diretamente BMJ, 303:89-92, 1991.
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 125

TRIGLICERÍDIOS

O s ácidos graxos ocorrem, principalmente,


como ésteres de glicerol (acilgliceróis). A
nominadas quilomícrons. Estas partículas deixam
a célula da mucosa, provavelmente por pinocitose
classe dos acilgliceróis depende do número de reversa, e aparecem nos vasos linfáticos da região
ácidos graxos presentes na molécula: monoglic e- abdominal e, posteriormente, na circulação sistê-
rídios (um ácido graxo esterificado), diglicerídios mica. A liberação intestinal de quilomícrons per-
(dois ácidos graxos esterificados) e triglicerídios siste por várias horas após a ingestão de gorduras.
(três ácidos graxos esterificados). Os quilomícrons são transportados pelo sangue
a todos os tecidos do corpo, incluindo o tecido
O adiposo que é o principal local de captação. En -
contram-s e s o m e n t e p e q u e n a s q u a n t i d a d e s d e
H 2C O C R1
quilomícrons no sangue após jejum de 12-14 h o -
O
ras.
HC O C R2 Os triglicerídios plasmáticos são derivados de
O duas fontes, intestino e fígado. Os hepáticos d e-
H 2C O C R3 pendem fundamentalmente do estado nutricional
d o indivíduo. Deste modo, em jejum, os ácidos
Triglicerídio
graxos provenientes do tecido adiposo são capta-
dos pelo fígado e a seguir excretados como VLDL
Os triglicerídios (triacilglicerois) são sintetiza- (v. adiante). Após refeição, parte dos carboidratos
d o s no fígado e intestino e são as formas mais da dieta são convertidos em triglicerídios e são
importantes de armazenamento e transporte de secretados como lipoproteínas. É importante e n -
ácidos graxos; constituem as principais frações fatizar que, com exceção durante a absorção das
dos quilomícrons, das VLDL e pequena parte gorduras da dieta, o fígado é o principal provedor
(<10%) das LDL presentes no plasma sangüíneo. de triglicerídos ao plasma.
Os mono e diglicerídios são encontrados em
quantidades relativamente pequenas como inter-
mediários metabólicos na biossíntese e degradação H IPERTRIGLICERIDEMIA
dos lipídios contendo glicerol. A quase totalidade Os níveis de triglicerídios plas máticos variam com
das gorduras ingeridas na dieta são triglicerídios o sexo e a idade, mas, mais especificamente, com
formados por ácidos graxos saturados e insatura- a dieta. Além disso, fatores intraindividuais mu i-
dos. Alguns ácidos graxos piliinsaturados (ácidos tas vezes dificultam a interpretação de um único
linolénico, linolêico e araquidônico) não são sin - resultado deste constituinte.
tetizados no organismo e devem ser supridos na
dieta. Hipertrigliceridemia familiar. Este grupo de
Os triglicerídios da dieta são hidrolizados pela c o n d i ç õ e s e s t á associado com defeitos tanto na
ação das lipases pancreáticas e sais biliares para produção como no catabolismo das VLDL. Estes
formar 2-monoglicerídios e ácidos graxos livres. pacientes apresentam risco aumentado de doença
P o r d i f u s ã o , o s 2-monoglicerídios e os ácidos cardíaca isquêmica. Alguns pacientes tem quilo -
graxos entram no retículo endoplasmático das micronemia em adição as VLDL elevadas. Nestes
células da mucosa e são reesterificados a triglic e- c a s o s s ã o f r e q ü entes a presença de xantomas
rídos. eruptivos e ataques de pancreatite aguda. Com
Após reesterificação, os triglicerídios são asso- algumas exceções, nen huma interação foi
ciados a outros lipídios e proteínas específicas observada entre as subfrações do colesterol e os
(apoproteínas) para formar macromoléculas de- níveis de triglicerídeos.
126 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

§ Uremia

§ Gravidez
Colesterol
da dieta
§ Pancreatite (geralmente alcoólica)
HDL
nascente § Doenças do armazenamento do glicogênio

Intestino HDL
§ Disproteínemias, lupus eritematoso sistêmico
Delgado
Fígado LDL § Doenças de armazenamento (Gaucher, Ne u -
mann-Pick, deficiência de lecitina-colesterol
acil transferase)

D ETERMINAÇÃO DOS TRIGLICERÍDIOS

LDL P a c i e n t e . Permanecer em jejum por 12-14 h;


a b s t e r-se de álcool durante três dias antes da
p ro va. Quando possível e sob orientação médica
s u s pender as drogas que podem afetar os níveis
lip í d i c o s n o s a n g u e .

Amostra . Soro o u plasma heparinizado s e m he-


mólise.
AGL + glicerol AGL + glicerol
Interferências. Resultados falsamente elevados:
anticoncepcionais orais estrogênios-progestina,
estrogênios, corticoesteróides, β-bloqueadores,
Endógeno Endógeno diuréticos tiazídicos, colestiramina. Resultados
falsamente reduzidos: ácido ascórbico, asparagi-
nase, clofibrato, fenformin e metaformin.
Figura 10.1. Metabolismo dos triglicerídios endógenos
e exógenos. Métodos. A avaliação do glicerol liberado a par-
tir dos triglicerídios tem sido a base da maioria
Hipertrigliceridemia secundária: das determinações deste composto. Dois tipos de
reações são empregadas para este pro pósito: quí-
§ Alcoolismo micas e enzimáticas.

§ Excesso de ingestão calórica Métodos químicos. Nas determinações basea-


das nas reações químicas, inicialmente os triglic e-
§ Obesidade rídios são extraídos com a remoção de substâncias
interferentes, tais como, os fosfolípidios e a gli-
§ Diabetes mellitus co se. A seguir o glicerol é liberado dos triglicerí -
dios e quantificado por diversas reações diferen-
§ Hipotireoidismo tes. Estes métodos estão sendo abandonados.
Enzimáticos. Os métodos enzimáticos para a
§ Síndrome nefrótico quantificação dos triglicerídios inicialmente ne-
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 127

cessitam a hidrólise dos ácidos graxos do glicerol inicialmente oxidado pelo NAD+ em reação
realizada pela enzima lipase geralmente acomp a- catalisada pela glicerol 3-fosfato desidrogenase
nhada por uma protease. O papel da protease ainda (GPD) para formar NADH. O NADH formado
não é conhecido nesta reação, mas permite uma reage com o 2-p-iodofenil-3-nitrofenil-5-
melhor hidrólise dos triglicerídios. A α-quimio - feniltetrazolium pela ação da diaforase para
tripsina é a protease mais usada para este propó- produzir o co rante formaza n .
s i t o . T o d o s os métodos descritos a seguir apre - Um fator importante que afeta a exatidão da
sentam boa especificidade, sensibilidade e preci- medida dos triglicerídios é a presença de glicerol
são. livre endógeno no soro. Na maioria das amostras,
Existem vários ensaios para a determinação o glicerol endógeno contribui com 10 a 20 mg/dL
do glicerol liberado pela hidrólise dos triglicerí - sobre os valores obtidos.
dios. Em um deles, o glicerol livre liberado dos
triglicerídios pela lipase reage com o ATP em Valores de referência para os triglicerídios (mg/dL)
presença de glicerol quinase para produzir glicerol Desejável: <200
3-fosfato e ADP. O ADP formado nesta reação é Limítrofes: 200 a 499
re -fosforilado pelo fosfo enolpiruvato, em reação Elevado 400 a 10.000
catalisada pela piruvato quinase para formar ATP Alto risco >10.000
e piruvato. O piruvato é enzimaticamente reduzido
em presença de NADH pela lactato desidrogenase, Bibliografia consultada
produzindo lactato e NAD+ . O decréscimo da a b -
sorvância como resultado do consumo de NADH é STAMPFER, M. J., KRAUSS, R. M., MA, J. et al. A prospective
study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diame-
monitorado em 340 nm e é proporcional a con - ter, and risk of myocardial infarction. JAMA, 276:882-8, 1996.
centração dos triglicerídios na amostra.
MOTTA, V. T. Lipídios na clínica. Caxias do Sul : EDUCS, 1984.
Outro método enzimático comumente usado 95 p.
emprega a enzima L -α-glicerol fosfato oxidase NIH Consensus Development Panel on Triglycerides, High-Density
(GPO), que reage com o glicerol fosfato pela re a- Lipoproteins, and Coronary Heart Disease. Trigliceryde, high-
density lipoprotein, and coronary heart disease. JAMA, 269:505-
ção da lipase e glicerol quinase descrita acima. 10, 1993.
Em presença de GPO e O2 , o glicerol fosfato é
Second Expert Panel: Detection, Evaluation, and Treatment of High
oxidado para produzir diidroxiacetona fosfato e Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II).
peróxido de hidrogênio. O peróxido reage com um Circulation 89:1329-445, 1994.
cromogênio com desenvolvimento de cor. STINSHOFF, K., WEISSHAAR, D., STAEHLER, F. et al. Relation
O glicerol 3-fosfato produzido na reação between concentrations of free cholesterol and triglycerides in
human sera. Clin Chem., 23:1029-32, 1977.
catalisada pela glicerol quinase forma um
ZILVERSMIT, D. B. Atherogenic nature of triglycerides, postprandial
composto colorido – o formazan – proporcional ao lipidemia, and triglyceride-rich remant. Clin. Chem., 41:153-8,
teor de triglicerídios. O glicero l 3-fosfato é 1995.
128 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

C OLESTEROL HDL E LDL

A s lipoproteínas de alta densidade (HDL)


exercem importante papel na concentração do
mia, hiperlipoproteinemia tipo IV, hipertrigliceri-
demia, hipolipoproteinemia, após infarto do mi o -
colesterol nos tecidos. As HDL também atuam no cárdio, fumo, obesidade, sedentarismo, esteróides,
retorno do colesterol dos tecidos periféricos para androgênios, progestágenos, anabolizantes, tiazí-
o fígado, onde é removido na forma de ácidos dicos, bloqueadores β-adrenérgicos, neomicina,
biliares em processo denominado “transporte r e- a n t i-hipertensivo, infecções bacterianas e infe c-
verso do colesterol”. As HDL tem ação protetora ções virais.
contra a doença arterial coronária. Foi demons-
t rado que a prevalência da enfermidade coronari- É possível a avaliação do risco coronariano por
ana é mu ito maior em indivíduos com níveis redu- meio do sub-fracionamento da HDL através da
zidos de HDL, em relação aos indivíduos com eletroforese de gel de poliacrilamida, que podem
teores elevados. Vários estudos clínicos e epidi- ser identificadas as sub-frações 2a, 2b e 3a (H5,
miológicos confirmaram a relação inversa e inde- H4, H3) correspondentes a fração HDL2 , que
pendente entre a enfermidade coronariana e a apresentam corelação negativa com o risco
HDL. coronariano e, as sub-frações 3b 3c (H2,
Devido a impossibilidade da determinação H1),correspondentes ao HDL3 , mais densas e
direta das HDL pelo emprego da ultracentrifuga- menores, que possuem correlação de alto risco
ção (método de referência) realiza -se a medida do coronariano.
colesterol-HDL no plasma e soro. A maioria dos
métodos para esta avaliação está baseada na
precipitação das lipoproteínas contendo ApoB C OLESTEROL LDL
(LDL e VLDL) por meio de soluções polianiôni-
cas tais como o dextran sulfato/cloreto de magné- As lipoproteínas de baixa densidade (LDL) são
sio, fosfotungstato ou polietileno glicol. O teor de formadas, principalmente, ou talvez em sua totali-
colesterol no sobrenadante é determinado pelos dade, na circulação a partir das VLDL e, prova-
métodos correntes. Os níveis de colesterol HDL velmente, da degradação dos quilomícrons. É a
s ã o d e p e n d e n t e s d o s exo e idade. partícula lipídica mais aterogênica no sangue, pois
o colesterol LDL constitui ao redor de dois terços
Valores “cut off” para o risco coronariano do colesterol total plasmático. Os níveis elevados
baseado nos níveis do colesterol HDL de LDL estão diretamente associados no prognós-
(mg/dL) tico de risco de aterosclerose coronariana.
Risco coronariano positivo < 35 O colesterol LDL é determinado pelo emprego
Risco coronariano negativo > 60 d e a n t i-soro policlonal enzimático em partículas
de látex, removendo assim as HDL e VLDL da
amostra.
Valores elevados. Alcoolismo, cirrose biliar
Os valores de colesterol-LDL são também
(primária), hepatite crônica, hiper-α-lipoprotei-
o b tidos em mg/dL por cálculo pela fórmula de
nemia familiar. As drogas incluem ácido nicotí-
Friedewald:
nico, ciclofenil, cimetidina, estrogênios, etanol,
fenitoína, hidrocarbonetos clorados, l o vastatina e Colesterol LDL = Colesterol total - (colesterol
terbutalina. HDL + triglicerídios/5)
Obtém-se bons resultados com a aplicação
Valores reduzidos. Arteriosclerose, colestase,
desta fórmula, quando os triglicerídios são meno-
coronariopatia, diabetes mellitus, doença de Tan -
res que 400 mg/dL e em ausência de quilomícrons.
gier, doença renal, hepatopatia, hipercolesterole-
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 129

Valores de referência para o colesterol LDL Também é possível o fracionamento da LDL


(mg/dL) pela eletroforese em gel de poliacrilamida cujas
Desejável: <130 s u b -frações que apresentam correlações positivas
Limítrofe: 130 a 160 com o risco coronariano, especialmente quando
Elevado: >160 mg/dL predominam as sub-frações L2 e L1 que são de
tamanho pequeno e mais densas. Em indivíduos
normais predomina a sub-fração LDL3 maior e
Valores aumentados. Anorexia nervosa, dia- homogênea.
betes mélito, disglobulinemias, doença de
Cushing, gravidez, hepatopatia, hiperlipoprotei-
nemia do tipo II, insuficiência renal e porfiria. As R ELAÇÃO : COLESTEROL
drogas incluem androgênios, anticoncepcionais
LDL/ COLESTEROL HDL
orais, catecolaminas, corticosteróides glicogênicos
e diuréticos. Esta relação associa o colesterol total, colesterol
Valores reduzidos. Abetalipoproteinemia, art e- HDL e triglicerídios (ver cálculo do colesterol
LDL).
riosclerose, doença articular inflamatória, doença
pulmonar, estresse, hiperlipoproteinemia tipo I, Colesterol LDL (mg / dL)
Risco =
hipertireoidismo, hipoalbuminemia, mieloma Colesterol HDL (mg / dL)
múltiplo e síndrome de Reye. As drogas incluem
ácido nicotínico, clofibrato, colestiramina, estro - O risco coronariano obtido pela fórmula, para
gênios, neomicina, probucol e tiroxina. homens e mulheres, é mostrado a seguir:

Risco Homens Mulheres


R ELAÇÃO : COLESTEROL Metade da média 1,00 1,47
TOTAL / COLESTEROL HDL Média 3,55 3,22
2 x Média 6,25 5,03
Como um modo de visualizar a influência comb i- 3 x Média 7,99 6,14
nada de fatores de risco de doença coronaria na,
emprega-se a divisão do colesterol total pelo c o -
lesterol-HDL que resultam em valores emprega- Bibliografia consultada
dos diretamente como índice de risco coronari-
ano: ASSMAN, G., von ECKARDSTEIN, A., FUNKE, H. High density
lipoproteins, reverse transport of cholesterol, and coronary heart
Colesterol total (mg/ dL) disease. Insights from mutations. Circulation, 87(suppl. III):28-
Risco = 34, 1993.
Colesterol HDL (mg/ dL)
BALL, M., MANN, J. Lipids and heart diseases: a guide for the
primary care team. Oxford Univ. Press, 1994. 172 p.
A analogia foi estabelecida ao risco para h o -
mens e mulheres de acordo com a tabela: GRUNDY, S. M. Role of low-density lipoproteins in atherogenesis
and development of coronary heart disease. Clin. Chem.,
41:139-46, 1995.
Risco Homens Mulheres HUANG, Y. S. Lipids in infant nutrition. AOCS Press, 1998. 304 p.
Metade da média 3,43 3,27 I N N E R A R I T Y , T . L . , W E I S G R A B E R , K . H . , A R O L D . K. S.
Média 4,97 4,44 F a m i l i a l d e f e c t i v e a p o l i p o p r o t e i n B -100: low density
l i p o p r o t e i n w i t h a b n o r m a l r e c e p t o r b i n d i n g . Proc. Natl.
2 x média 9,55 7,05 A c a d . S c i . U S A 8 4 :6 9 1 9 -2 3 , 1 9 8 7 .
3 x média 23,39 11,04
KAPLAN, Alex, JACK, Rhona, OPHEIM, Kent E., TOIVOLA,
B e r t , L Y O N , A n d r e w W. C l i n i c a l c h e m i s t r y :
Para a aplicação da fórmula, o paciente não i n t e r p r e ta t i o n a n d t e c h n i q u e s . Baltimore : Williams &
Wilkins, 1995. 514 p.
pode estar padecendo de doenças que alteram os
KARPE, F., STEINER, G., UFFELMAN, K., OLIVECRONA, T.
níveis de lipoproteínas plasmáticas (enfermidade HAMSTEN, A. Postprandial lipoproteins and progression of
h e p á t ica, após enfarto do miocárdio etc.) coronary atherosclerosis. Atherosclerosis, 106:83-97, 1994.
130 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

LEAKE, D. S. Oxidised low density lipoproteins and atherogenesis. se l e c t i v e s e p a r a t i o n o f l i p o p r o t e i n s b y m a g n e t i c


Br. Heart J., 69:476-8, 1993. p r e c i p i t a t i o n . C l i n . C h e m . , 4 1 :S 1 3 5 , 1 9 9 5 .
MARGOLIS, S. “Low-density lipoprotein receptors and familial SMITH, E., SLATER, R. S. Relatioship between low density
hypercholesterolemia”. In: GLEW, R. H., NINOMIYA, Y. Clinical lipoprotein in aortic intima and serum lipid levels.
studies in medical biochemistry. 2 ed. New York : Oxford La nc e t , i :4 6 3 , 1 9 7 2 .
University Press, 1997. p. 202-17.
PATHASARATHY, S., STEINBERG, D., WITZTUM, J. L.
MOTTA, V. T. Lipídios na clínica. Caxias do Sul : EDUCS, 1984. T h e r o l e o f o x i d i s e d l o w-d e n s i t l i p o p r o t e i n s i n t h e
p a t h o genesis of atherosclerosis. Ann. Ver. Med.,
NAITO, H. K., KWAK, Y. S. Evaluation of a new high- 4 3 :2 1 9 -2 5 , 1 9 9 2 .
d e n s i t y l i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o l ( H D L -C ) t e c h n o l o g y :
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 131

L IPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

A s lipoproteínas são partículas esféricas que


transportam lipídios apolares (insolúveis em Lipoproteínas de densidade muito baixa
água) em seu núcleo. Estes complexos são cons - (VLDL, very low density lipoproteins). Transpor-
tituídos por quantidades variáveis de colesterol e tam triglicerídios de origem endógena desde o
seus ésteres, triglicerídios, fosfolipídios e proteí- fígado e, em menor quantidade, do intestino del-
nas (apoproteínas) sendo solúveis no plasma de- gado para os tecidos.
v ido à natureza hidró fila da parte protéica.
A c lassificação das lipoproteínas está funda- Lipoproteínas de densidade baixa (LDL, low
mentada nas propriedades físico-químicas de cada density lipoproteins). Ricas em colesterol que são
grupo, que diferem entre si na composição lipídica transportadas até as células.
e protéica. As lipoproteí nas plasmáticas em
humanos normais são: Lipoproteínas de alta densidade (HDL, high
density lipoproteins). Provavelmente atuam na ca-
Quilomícrons. É a principal forma de transporte p t a ção do colesterol ao nível celular, e c o n d u -
d os triglicerídios da dieta (exógeno) até os teci- zindo-o até o fígado onde é catabolizado e eli-
dos. minado.

Tabela 10.1. Classificação, propriedades e composição das lipoproteínas humanas.


Parâmetro Quilomícron VLDL LDL HDL
Densidade (g/mL) <0,93 0,93 - 1,006 1 , 0 0 6 - 1,063 1,063 - 1,21
D i â m e t ro ( n m ) >70 25 - 70 19,6 - 22,7 4 - 10
Mobilidade eletroforética Origem Pré-β β α
Composição (% do peso)
Colesterol livre 2 5 - 8 13 6
Colesterol esterificado 5 11 - 14 39 13
Fosfolipídios 7 20 - 23 17 28
Triglicerídios 84 44 - 60 11 3
Proteínas 2 4 - 11 20 50
Apolipoproteínas (% do total)
A- I 7,4 Traços - 67
A- I I 4,2 Traços - 22
B- 1 0 0 Traços 36,9 98 Traços
B- 4 8 22,5 Traços - -
C- I , C- I I , C- I I I 66 49,9 Traços 5 - 11
E-II, E-III, E-IV - 13 Traços 1 - 2
D - - - Traços
Local de síntese Intestino Intestino, fígado Intravascular Intestino, fígado
132 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

teínemias. Estes fatores incluem processos anabó-


licos como a absorção e síntese, junto a processos
A POLIPOPROTEÍNAS catabólicos como a mobilização, degradação e
excreção.
Os componentes protéicos das lipoproteínas, as apopro-
teínas, são uma família complexa de polipeptídios que
promovem e controlam o transporte dos lipídios no E NZIMAS ENVOLVIDAS NO
plasma e sua captação pelos tecidos. São divididas em
vários grupos, cujos membros mais importantes são: TRANSPORTE LIPÍDICO

ApoA. Sintetizada no fígado e intestino. Está inicial- Quatro enzimas de relevância em desordens clínicas são
mente presente nos quilomícrons na linfa, mas é descritas:
rapidamente transferida para as HDL.
Lecitina colesterol aciltransferase (LCAT).
ApoB. Está presente no plasma em duas formas: Transfere um grupo acila (resíduo de ácido graxo) da
apoB100 e apoB48 . A apoB100 é o componente protéico lecitina para o colesterol, formando o éster de colesterol.
das LDL e está também presente nos quilomícrons e No plasma, esta reação ocorre provavelmente nas HDL e
VLDL. A apoB48 é somente encontrada nos pode ser estimulada pela apoA-I.
quilomícrons. A apoB100 é reconhecida por receptores
específicos nos tecidos periféricos. Lipase lipoprotéica. Está ligada a superfície
endotelial dos capilares sangüíneos em vários tecidos
ApoC. Esta família de três proteínas (apoC-I, apoC-II e extra-hepáticos e atua na hidrólise dos triglicerídios
apoC-III) é sintetizada no fígado e in corporada pelas presentes nos quilomícrons e nas VLDL, formando gli-
HDL. cerol e ácidos graxos. Sua atividade aumenta após as
refeições, parcialmente como resultado da ativação pela
ApoE. É sintetizada no fígado, incorporada ao HDL e apoC-II.
transferida, na circulação, para os quilomícrons e
VLDL. É, provavelmente, a principal apoproteína Lipase hepática. Sua atividade é semelhante a da
envolvida na captação hepática dos quilomícrons lipase lipoprotéica.
remanescentes; liga-se aos receptores apoB nos tecidos.
Lipase hormônio-sensível. Presente nas células do
Apo(a). Está presente em quantidades equimoleculares tecido adiposo; controla a liberação de ácidos graxos do
a apoB100 nas lipoproteínas A, Lp(a). Tem elevado tecido adiposo para o plasma. É ativada pelas cateco-
conteúdo de carboidratos e uma seqüência de aminoáci- laminas, hormônio de crescimento e glicocorticóides e é
dos similar ao plasminogênio. inibida pela glicose e pela insulina.

M ETABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS


A estrutura das partículas lipoprotéicas é g e-
ralmente formada por um núcleo hidrofóbico de
ésteres de colesterol e triglicerídios. A camada PLASMÁTICAS
externa hidrófila é constituída por compostos p o -
lares tais como, proteínas solúveis, porção hidró- A descrição abaixo do metabolismo das lipoproteínas e
fila dos fosfolipídios e colesterol livre com seu apolipoproteínas é uma visão simplicada que emprega
grupo hidroxila (posição 3) direcionado para a um mínimo de detalhes para atender as finalidades deste
trabalho.
periferia do complexo.
As concentrações dos lipídios plasmáticos são
Metabolismo dos quilomícrons. Após uma refeição
índices estáticos do metabolismo lipoprotéico
contendo gorduras, os quilomícrons são formados na
utilizados no estudo do risco cardiovascular. O mucosa intestinal. Os ácidos graxos e o colesterol são
conhecimento dos fatores que determinam os n í - reesterificados no retículo endoplasmático para formar
veis lipídicos no sangue é fundamental para a triglicerídios e ésteres de colesterol apolares. Estes
compreensão da patofisiologia das hiperlipopro - compostos são “emp acotados” com a apoB48 , várias
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 133

apoA e lipídios polares (fosfolipídios e colesterol livre) Metabolismo das LDL. Possivelmente todas as LDL
e atingem a circulação sistêmica via ducto torácico. As são provenientes das VLDL. As partículas de LDL são
apoA são transferidas para as HDL e, simultaneamente, ricas em ésteres de colesterol, provavelmente derivadas
adquirem apoC e apoE das HDL. Os quilomícrons assim das HDL; a apoB100 é a única apolipoproteína presente.
modificados, interagem com a enzima lipase As LDL são removidas da circulação por dois processos:
lipoprotéica resultando na rápida hidrólise de grande um regulado e o outro não-regulado.
parte dos triglicerídios que compõem as partículas. Com O mecanismo regulado envolve a ligação das LDL a
a redução do tamanho das partículas, os componentes receptores apoB100 específicos presentes na superfície
mais hidrofílicos (apoC, colesterol não-esterificado e dos hepatócitos e de células dos tecidos periféricos. A
fosfolipídios) são transferidos para as HDL. Os partícula inteira de LDL é incorporada pela célula por
quilomícrons remanescentes pobres em triglicerídios, invaginação da membrana celular. Dentro da célula, a
são captados pelo fígado, onde são catabolizados. partícula funde-se com os lisosomas; a apoB é
desdobrada e os ésteres de colesterol são hidrolisados,
Metabolismo das VLDL. Os triglicerídios são tornando disponível o colesterol livre para as células. A
continuamente sintetizados no fígado e excretados na quantidade de colesterol intracelular regula:
forma de VLDL (“endógena”). Em menor extensão a
mucosa intestinal também secreta VLDL (“exógena”). A § A velocidade da síntese do colesterol através do
síntese hepática aumenta quando ocorre elevação na efeito dos teores do colesterol sobre a enzima HMG-
síntese dos triglicerídios. CoA redutase.
Quando inicialmente produzida, as VLDL consistem
principalmente de triglicerídios e algum colesterol não- § O número de receptores de LDL-apoB na superfície
esterificado, com apoB100 e menor quantidade de apoE. celular.
A apoC-II é então adquirida, principalmente, das HDL, e
os triglicerídios são removidos do “núcleo” das VLDL A via não-regulada envolve mecanismos receptor-
de maneira análoga, aquela dos quilomícrons. As independente de captação do colesterol pelas células que
partículas residuais são conhecidas como “VLDL estão presentes particularmente nos macrófagos. Estes
remanescentes” (ou IDL), que são rapidamente mecanismos são ativados quando os níveis de colesterol
convertidas em LDL ou removidas da circulação pelo plasmático estão alterados.
fígado.
134 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Tabela 10.2. Desordens hiperlipêmicas


Designação genética e classe lipopro -
Sinônimo Desordem primária
téic a e l e v a d a

Hiperlipemia exógena Tipo I Deficiência da lipase lipoprotéica familiar


(Quilomícron) D e f i c i ê n c i a d a a p o C- I I

Hiperlipemia endógena Tipo IV H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a f a m i l i a r ( m o derada)


(VLDL) Hiperlipidemia tipo-lipoproteína múltipla familiar
Doença de Tangier

Hiperlipemia Tipo V Hipertrigliceridemia familiar (severa)


(VLDL + quilomícron) Deficiência da lipase lipoprotéica familiar
D e f i c i ê n c i a d a a p o C- I I

Hipercolesterolemia Tip o IIa Hipercolesterolemia familiar (defeito dos receptores de LDL)


(LDL) Hiperlipidemia tipo-lipoproteína múltipla familiar
Hipercolesterolemia poligênica (incluindo hipercolesterolemia
exógena)

Hiperlipidemia combinada Tipo IIb Hiperlipidemia tipo-lipoproteína múltipla familiar


(LDL + VLDL)

Hiperlipidemia remanescente Tipo III Disbetalipoproteinemia familiar


-
Hiperlipoproteínemia lamelar (lipopro- Deficiência da lecitina-colesterol acil-transferase
teínas vesicular e discoidal)

rias da enfermidade. São doenças hereditárias,


cuja alteração lipídica constitui seu fenótipo.
H IPERLIPOPROTEÍNEMIAS As hiperlipidemias primárias foram classific a-
das por Fredrickson com posterior modificação
As hiperlipoproteínemias formam um grupo de por Beaumont e cols. em seis grupos diferentes
distúrbios caracterizados pelas anormalidades (tipo I, IIa, IIb, III, IV, V). Na tabela 5.2 é mo s -
quantitativas e/ou qualitativas das lipoproteínas trada a classificação das hiperlipidemias de
plasmáticas. São causadas por: a c o rdo com a classe ou classes lipoprotéicas
(quilomí cron, VLDL e LDL), com as quais estão
§ Fatores genéticos. a s s o c iad a s .
Os “tipos” de hiperlipoproteínemias não são
§ Fatores ambientais. entidades patológicas, mas grupos de desordens
que afetam as concentrações dos lipídios e lip o -
§ Combinação dos dois fatores acima. p r o t e í n a s p lasmáticas de modo semelhante, resul-
tando quadros lipoprotéicos similares. Portanto, a
§ Adquiridas (secundárias). classificação de um paciente em um dos “tipos”
hiperlipoproteinêmicos não é diagnóstico clínico
per se, envolvendo etiologia, patofisiologia e tra-
A s hiperlipidemias primárias constituem um tamento; em lugar disso é a definição de um qua-
grupo de enfermidades, nas quais os teores de l i- dro lipoprotéico, que talvez resulte de desordens
poproteínas plasmáticas são manifestações primá- diferentes.
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 135

A s hiperlipidemias secundárias são produzidas enquanto outros permanecem com significação


em pessoas normolipêmicas que adquirem certas incerta (Tabela 10.3).
enfermidades sistêmicas. Na maioria dos casos, as
características lipoprotéicas anormais não são Tabela 10.3. Fatores de risco na aterosclerose
suficientemente distintas para diferenciar as lip o-
Tabagismo
proteínemias secundárias das primárias. A seguir
são descritas as hiperlipidemias secundárias mais Hipertensão arterial
freqüentes. Hipercolesterolemia (colesterol LDL)
HDL colesterol reduzido (<35 mg/dL)
Tipo I. Diabetes mellitus insulinopênico, disglo -
Diabetes mellitus
bulinemia, lupus eritematoso e pancreatite.
Hipertrigliceridemia (>200 mg/dL)
Tipo II. Síndrome nefrótica, hipotireoidismo, e n - Obesidade (30% acima do peso ideal)
fermidade hepática obstrutiva, porfiria, mieloma Sedentarismo
múltiplo, cirrose portal, hepatite viral (fase
Gota e hiperuricemia
a g u da), mixedema, estresse, anorexia nervosa e
hipercalcemia idiopática. Estresse e tipo de personalidade
História familiar de doença arterial coronária precoce
Tipo III. Hipotireoidismo, disgamaglobulinemia,
mixedema, cirrose biliar primária e acidose dia- Os estudos epidemiológicos sugerem que ao
bética. redor de 75% dos casos de enfermidade arterial
coronariana (angina pectoris, enfarto do mi o -
Tipo IV. Diabetes mellitus, síndrome nefrótica, cárdio, morte súbita) são atribuíveis a três fatores
gravidez, anticoncepcionais orais, doença de ar- de risco capitais: tabagismo, hipertensão e hiper-
mazenamento de glicogênio, alcoolismo, doença colesterolemia, sendo cada fator de igual impor-
de Gaucher, doença de Niema n n -Pick, pancreatite, tância. Estes mesmos fatores de risco são eficazes
hipotireoidismo e disglobulinemia. na aterosclerose cerebral, apesar de seus pesos
relativos serem diferentes; neste caso a hiperten -
Tipo V. Diabetes mellitus insulinopênica, sín - são apresenta maior periculosidade. De grande
drome nefrótico, alcoolismo, mieloma, hipercal- significado na enfermidade v ascular periférica são
cemia idiopática, pancreatite, macroglobulinemia, os fatores: diabetes, tabagismo e hipertriglic e-
diabetes mellitus (não-insulino dependente). ridemia.
Como a aterosclerose é uma enfermidade mu l-
tifatorial, quanto maior o número de fatores de
F ATORES DE RISCO CORONARIANO risco presentes, maior a suscetibilidade. Apesar
deste capítulo ficar restrito às contribuições dos
Existem certos parâmetros que parecem guardar lipídios e lipoproteínas na aterogênese, deve ser
alguma relação, possivelmente de causa e efeito, lembrado que vários fatores são cooperativos e
com a doença arterial coronária e são conhecidos operam em conjunto no desenvolvimento da en -
como fatores de risco. Fatores de risco são atri- fermidade.
b u t o s a s sociados a um aumento substancial da
suscetibilidade individual para a doença coroná-
ria, e em especial, para o seu aparecimento pre - F ATORES DE RISCO MÚLTI P L O S
co ce.
A presença de vários fatores de risco - combin a-
Resultados de vários estudos prospectivos p o-
ção de elevados níveis de colesterol, pressão san-
pulacionais documentaram uma longa lista de
güínea aumentada e tabagismo - implica em um
fatores de risco à aterosclerose. A contribuição de
elevado risco e onde o tratamento de hiperlipid e-
alguns destes fatores são aceitos unanimemente,
mia é mais indicado.
136 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Outros fatores de risco listados na tabela 10.3 leitosa sobre um infranadante límpido após o teste
podem influenciar o desenvolvimento da atero s - de refrigeração. A desordem é provocada pela
clerose diretamente ou associado, no mínimo par- dificiência familiar de lipase lipoprotéica ou da
cialmente, com anormalidades no metabolismo A p o C-I I . X a n t o m a s s ã o e n c o n t r a d o s q u a n d o o s
dos lipídios e das lipoproteínas. triglicerídios excedem 2.000 mg/dL. Também
estão presentes dor abdominal aguda, lipemia
§ Obesidade e inatividade física são importantes retinalis, esplenomegalia e/ou hepatomegalia.
e, provavelmente, inter-relacionadas. Ambas
e s t ã o a s s o c i a das com os teores das HDL redu -
zidos, enquanto os indivíduos obesos possuem H IPERLIPEMIA ENDÓGENA ( T I PO IV)
amiúdes evidências de hiperlipidemia, pressão
sangüínea elevada e, ocasionalmente, diabetes É caracterizada pela elevação das VLDL com
mellitus. Foi demonstrado um constante au - t riglicerídios entre 160-1.000 mg/dL no plasma
mento na mortalidade por enfermidades card i- s an güíneo coletado em jejum. Pode ser familiar,
o v asculares em relação ao aumento de peso. mas é comumente encontrada por causas secundá-
rias. A amostra armazenada em refrigerador fica
§ Diabetes mellitus, muitas vezes está associada unifo rmemente turva sem a camada de quilomi -
com a aterosclerose em presença de outros f a- crons. A base patofisiológica desta desordem pa-
tores capitais. A ocorrência desta complicação rece ser um quadro heterogênio provocado tanto
está, provavelmente, relacionada com a dura- p e l a s u p e rprodução de VLDL, como da hipertri-
ção do diabetes e, supostamente, como uma gliceridemia induzida por carboidratos, alcoo-
manifestação de controle inadequado. Indiv í - lismo ou terapia por estrogênios/progestina ou,
duos diabéticos podem mostrar marcada hiper- ainda, devido ao impedimento da função do sis -
trigliceridemia e colesterol-HDL diminuído. tema de renovação da lipase lipoprotéico-mediada,
como na insufic iência renal crônica e diabetes
§ Gota e hiperuricemia estão freqüentemente mellitus.
associados com hipertrigliceridemia e obesi-
d ade.

H IPERLIPEMIA MISTA ( T I P O V)
C LASSIFICAÇÃO DAS HIPERLIPIDEMIAS É caracterizada pela presença de quilomícrons e
PELOS TESTES LABORATORIAIS excesso de VLDL na amostra de plasma em jejum,
com valores de triglicerídios acima de 1.000
Na tabela 10.4 são mostradas, de forma prática, as mg/dL e teores de colesterol que podem ser nor-
desordens no transporte lipídico em relação aos mais ou elevados. Esta síndrome apresenta um
testes do colesterol total, triglicerídios e aparência quadro metabólico múltiplo, muitas vezes secun -
do soro/plasma após refrigeração de 18 horas. dário à obesidade, diabetes ou alcoolismo, ocasio-
nalmente induzidos por estrogênios e raramente
familiar. O início dos sintomas ocorre a partir da
H IPERLIPIDEMIA EXÓGENA ( T I P O I) terceira ou quarta década de vida.
As causas secundárias de aumento das VLDL e
Esta desordem rara é encontrada em pacientes com quilomícrons são descritas na seção Triglicerídios
menos de 10 anos de idade. É caracterizada pela (ver acima).
presença maciça de quilomícrons (>1.000 mg/dL)
no plasma sangüíneo colhido em jejum. Difere da
hiperlipidemia do tipo V pela formação de camada
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 137

Tabela 10.4. Classificação simplificada das hiperlipedemias segundo os tes tes laboratoriais
Designação genérica e classe
Tipo Teores lipídicos (mg/dL) Aparência do soro após 18 h de refrigeração
lipoprotéica aumentada
Sobrenadante Infranadante

Hiperlipedemia exógena I T > 1.000 Leitoso Límpido


(Quilomícron) C = variável
Hi p e r l i p e m i a e n d ó g e n a IV T = 160 a 1.000 - Turvo
(VLDL) C = normal
Hiperlipemia mista V T > 1.000 Leitoso Turvo
(VLDL + quilomícron)
Hipercolesterolemia IIa T = normal - Límpido
(LDL) C > 240
Hiperlipidemia combinada IIb T > 160 - T ur v o
(LDL + VLDL) C > 240

T = Triglicerídios C = Colesterol
O tipo III não pode ser detectado por este esquema

Tabela 10.5. Painel para decisões de tratamento de adultos


usando pontos “cut-off” para o colesterol LDL
H IPERCOLESTEROLEMIA ( T I P O II A )
Tratamento Tratamento Objetivo do
Fator de risco
É p r o v o c a d a p e l a e l e v a ç ã o das LDL (ricas em dietético c o m d ro - tratamento
colesterol). Esta desordem pode ser genética ou gas
secundária a alterações como o hipotireoidismo, Ausente >160 >190 <160
síndrome nefrótica ou, ainda, de etiologia incerta,
Presente >130 >160 <130
provavelmente refletindo uma interação entre a
dieta e fatores poligênicos indefinidos. A ba s e Presença de
doença artério - >100 >130 <100
patofisiológica parece ser a combinação de produ-
ção excessiva e catabolismo defeituoso do coleste- coronariana
rol. Na hipercolesterolemia familiar (HF), o de-
feito celular foi identificado como uma deficiê n - Várias causas secundárias podem estar associ-
cia nos receptores B e E da superfície celular para adas com a elevação d as LDL (Tabela 10.6).
a LDL, que normalmente controla o metabolismo
do colesterol intracelular, assim como, a degrada-
ção da LDL. H IPERLIPIDEMIA COMBINADA ( T I P O II B)
Na tabela 10.5 são mostrados os riscos para a
Geralmente implica no aumento das LDL e VLDL.
a t e r o s c l e r o s e e o s p o n t o s “ c u t -off” (em mg/dL),
Em termos práticos sua presença é sugerida por
baseados parcialmente em dados de levantamentos
uma elevação nos teores de colesterol e triglicerí-
clínicos m o s t r a n d o o s b e n e f í c i o s d a r e d u ç ã o d o s
dios. Somente estes critérios são insuficientes
níveis de colesterol e enfatizando a importância
para distinguir as hiperperlipidemias do tipo IIb
do colesterol LDL como parâmetro para a decisão
das do tipo III. Entretanto, o tipo III é uma desor-
do tratamento.
dem bastante rara e para propósitos diagnósticos
ela pode s er ignorada neste contexto, a menos que
138 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

estejam presentes xantomas tuberosos e xantomas rico tanto em triglicerídios como em ésteres de
nas superfícies palmares. colesterol). É causada por uma apoE anormal
O defeito metabólico primário desta desordem (homozigótica), que não é normalmente reconhe-
parece ser uma superprodução de apoB e que r e- cida pelos receptores lipoprotéicos. Este é um
sulta em elevação das lipoproteínas contendo esta d is túrbio genético, mas é ocasionalmente encon-
apoproteína. Pacientes com superprodução simu l- trado em associação com hipotireoidismo ou
tânea de apoB e triglicerídios, apresentam as o b e s idade.
VLDL e os triglicerídios aumentados no plasma.
Quando não houver elevação na síntese das
VLDL-triglicerídios, pode ocorrer uma produção A VALIAÇÃO DAS APOLIPOPROTEÍNAS
direta de LDL com a conseqüente hipercolestero -
lemia. A grande prevalência do tipo de IIb é no- A determinação das apolipoproteínas aumenta a
t ada com o aumento da idade e obesidade. especificidade para a identificação dos fatores de
risco coronariano. O perfil de apoproteínas é indi-
cado para pacientes que apresentam um risco de
Tabela 10.6. Causas secundárias de elevação da LDL a t e r o s c l e r o s e, tais como:
Dieta rica em colesterol e gorduras saturadas
Hipotireoidismo § Pacientes com hipercolesterolemia: a apoB é
Síndrome nefrótica utilizada para confirmar o diagnóstico. Muitas
Disgamaglobu l i n e m i a , m i e l o m a m ú l t i p l o vezes a apoB aumentada é encontrada sem ele-
Obstrução hepática, enfermidade hepática vações do colesterol total ou do colesterol
Porfiria LDL.
Gravidez
Anorexia nervosa § Pacientes com níveis de colesterol HDL redu -
Diabetes zidos: a avalia ção de apoA1 é útil para indicar
Insuficiência renal crônica novos dados diagnósticos.
Drogas: estrogênios, androgênios (esteróides anabólicos),
β - bloqueadores, carbamazepina, progestinas § Crianças com antecedentes familiares de
hipercolesterolemia, cardiopatia isquêmica
precoce ou diabetes.

§ Mulheres que tomam anticoncepcional.


H I P E RLIPIDEMIA REMANESCE N T E ( TIPO
III) § Como medida preventiva em todos os indiv í -
duos adultos a cada cinco anos.
Esta forma está associada com en fermidade car-
diovascular periférica. Por esta razão a interven- Apolipoproteína A1. É a principal constituinte
ção é particularmente indicada. Um alerta para a das lipoproteínas antiaterogênicas (HDL), enzima
possível existência de hiperlipopro teinemia do que esterifica o colesterol celular, no qual é cap -
tipo III (disbetalipoproteinemia) é a presença de tado rapidamente pelas HDL e assegurando seu
xantomas na superfície palmar ou depósitos tube- retorno ao fígado para seu catabolismo. A dimi-
rosos nos cotovelos e joelhos, part icularmente se nuição de ApoA1 é um indicador do aumento de
“desapareceram” com terapia no passado. O dia - risco cardiovascular; também é responsável pela
gnóstico definitivo necessita da análise de isofor- eliminação insuficiente de colesterol tissular por
mas da apoE. O tipo III ocorre em 1:10.000 pes - via hepática. Deve ser considerado que existem
soas. outras causas que podem originar reduções das
A base patofisiológica desta enfermidade é o c o n c e n t r a ç õ e s d e apoproteínas como a insuficiê n-
acúmulo de VLDL remanescente (cujo núcleo é cia renal crônica e síndrome nefrótica, doenças
Lipídios, lipoproteínas e apoproteínas 139

hepatocelulares e colestáticas, tireóides, trata- L IPOPROTEÍNA ( A ) – L P ( A )


mento com corticóides, dietas ricas em carboi-
dratos e tabagismo. Alguns medicamentos como É uma partícula lipoprotéica com estrutura similar
os derivados de lovastatina e fibratos, ácido a LDL. Ambas têm como maior constituinte pro -
nicotínico, hidrocarbonetos clorados e fenitoína téico a apoB-100. Por apresentar homologia es -
elevam a ApoA1. trutural com o plasminogênio, bem como com a
LDL, inúmeras pesquisas mostraram a influência
Apolipoproteína B. Maior constituinte protéico pró -aterogênicas e pró -trombóticas da Lp(a); estu-
das lipoproteínas aterogênicas (LDL e, secundari- dos indicam que a Lp(a) inibe competitivamente a
amente, de VLDL). A ApoB atua como determi- ação do plasminogênio e possibilita assim o dis -
nante da união das LDL a seus receptores es pecíf- p aro dos efeitos aterogênicos. Deste modo, os
cos. As LDL circulantes em excesso são captadas v a lo res séricos elevados de Lp(a) constituem fator
pelos macrófagos produzindo as células espumo - de risco independente para doença aterosclerótica
sas, ponto de partida da placa de ateroma. Uma e intensificam o risco de outros fatore s como c o -
concentração elevada de ApoB favorece a forma- lesterol-LDL aumentado, hipertensão arterial, ta-
ção de aterosclerose. O aumento de ApoB é o bagismo etc. Os níveis de Lp(a) são determin ados
melhor índice para o e s t u d o d e r i s c o c a r d i o v a s cu- geneticamente, não sofrendo influências a mbien-
lar, principalmente, em presença de valores nor- tais nem dos teores das demais lipoproteínas.
mais de colesterol. A função fisiológica da Lp(a) é desconhecida,
Aumentos da ApoB são encontrados nas hiper- s e n d o c o nstituída pela Apo(a) e ApoB-100, que
lipoproteínemias dos tipos IIa, IIb e V, doença são elementos complementares de dois sistemas
coronariana do jovem, diabetes, hipotireoidismo, funcionais diferentes, e que, provavelmente, a
insuficiência renal e síndrome nefrótica, doença Lp(a) seria uma ponte entre os dois sistemas. Es -
hepática celular ou colestática, Cushing, disglo - truturalmente a Apo(a) faz parte do sistema de
bulinemia, gravidez, porfiria, anorexia nervosa, coagulação e fibrinolítico re gulando as proteases.
hipercalcemia infantil, esfingolipidoses, estresse A Apo(a) e Lp(a) competem com o plasmin o -
emocional, dietas ricas em carboidratos, conta- gênio. Esta propriedade da Apo(a) pode explicar a
ceptivos orais, abuso do álc ool, progestinas, este- associação de altas concentrações de Lp(a) com o
róides anabólicos, glicocorticóides, catecolami- infarto do miocárdio. Este risco aumenta conco -
n a s , β-bloqueadores e diuréticos. mitantemente com concentrações elevadas de
Valores reduzidos são comumente devido aos LDL. Por outro lado, também são encontrados
fármacos: estrogênios, colestiramina, fibratos, valores elevados em diabetes descompensado e
lovastatina, ácido nicotínico, tiroxina, neomicina hipotireoidismo intenso.
e p r o b u c ol. São encontrados também em patolo - Elevados níveis de Lp(a) estão associados com
gias como: abeta-lipoproteínemia, deficiência de o aumento de risco de:
α-lipoproteína (Tangier), hipo-β-lipoproteína
h e t erozigótica e homozigótica, deficiência de § Infarto do miocárdio.
LCAT e do cofator da lipase lipoprotéica (Apo C -
II), tireotoxicose, desnutrição, má absorção intes - § Doenças arterio -coronarianas prematuras (<55
tinal, estresse (queimaduras, doenças), grave alte- a n o s d e idade).
ração hepatocelular, doenças crônicas, mieloma,
s ín drome de Reye e dieta rica em lipídios poli- § Doenças cerebrovasculares.
insaturados.
Antes de instaurar uma terapia para redução de § Infarto agudo do miocárdio com histórico fa-
lipídios é importante estabelecer o valor basal da miliar de hipercolesterolemia.
relação de concentrações de ApoB/ApoA1. Os
valores desta relação são: homens, 0,40 a 1,10 e
para mulheres, 0,35 a 0,95.
140 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Não existem ainda testes de rotina confiáveis F OSFOLIPÍDIOS OXIDADOS


para esta determinação. Os existentes apresentam
resultados variáveis. Os fosfolipídios oxidados presentes nas paredes dos
vasos são altamente aterogênicos. Duas enzimas,
Valores de referência para a lipoproteína (a) (mg/dL) paroxonase e acetilhidrolase plaqueta-ativadora, são
Homens 2,2 a 50 capazes de degradar os fosfolipídios oxidados. Uma vez
Mulheres 2,1 a 57 degradados, os fosfolipídios perdem a capacidade de
agregar placas ateroscleróticas. Além disso, a HDL é
A Lp(a) parece não responder à terapia com antiinflamatória no estado basal, mas pode se converter
inibidores da enzima 3-hidroxi 3-metil coenzima A em pró-inflamatória durante a resposta à fase aguda. As
redutase. No entanto, a Lp(a) responde favoravelmente mesmas duas enzimas atenuam esta conversão.
ao tratamento com niacina e estrogênio. Deste modo, a paroxonase e acetilhidrolase
plaqueta-ativadora e talvez outras enzimas, influenciam
significativamente o metabolismo lipídico através de
seus efeitos sobre a oxidação dos lipídios. As variações
H IPO PROTEÍNEMIAS PRIMÁRIAS nos níveis destas enzimas podem explicar porque alguns
pacientes com teores elevados de HDL e concentrações
Nesta categoria três doenças familiares raras são men- baixas de colesterol total e LDL, desenvolvem doença
cionadas: coronariana.

Doença de Tangier. É ocasionada pelo aumento na Bibliografia consultada


velocidade de catabolismo da apoA-I. Somente traços de
HDL são detectados no plasma, enquanto o colesterol- BALL, M., MANN, J. Lipids and heart diseases: a guide for the
primary care team. Oxford Univ. Press, 1994. 172 p.
LDL está reduzido. Os ésteres de colesterol acumulam
no sistema linforeticular, provavelmente, pela FOGELMAN, A., SUPERKO, H. R. Lipoproteins and atherosclerosis
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